Clopidogrel

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE CLOPIDOGREL

Composizione:

Principio attivo: clopidogrel;

1 compressa rivestita con film contiene 75 mg di clopidogrel (come sale bisolfato di clopidogrel);

Eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, croscarmellosa sodica, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, stearato di magnesio, talco, biossido di silicio colloidale, olio di ricino idrogenato, rivestimento filmogeno SOL Code IC-S-279 (Brown) (contenente biossido di titanio (E 171) e ossido di ferro rosso (E 172)), alcool isopropilico, diclorometano.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rivestite con film, arancioni, rotonde, biconvesse.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antiaggreganti piastrinici. Codice ATC B01AC04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il clopidogrel è un profarmaco. Uno dei metaboliti del clopidogrel è un inibitore dell'aggregazione piastrinica. Per formare il metabolita attivo che inibisce l'aggregazione piastrinica, il clopidogrel deve subire biotrasformazione mediata dagli enzimi del citocromo CYP 450. Il metabolita attivo del clopidogrel inibisce in modo selettivo il legame dell'adenosindifosfato (ADP) ai suoi recettori P2Y12 sulla superficie delle piastrine e l'attivazione successiva del complesso glicoproteico IIb/IIIa indotta dall'ADP e, di conseguenza, inibisce l'aggregazione piastrinica. Poiché il legame è irreversibile, le piastrine che interagiscono con il clopidogrel rimangono modificate per tutta la loro vita (che dura circa 7-10 giorni), mentre il ripristino della normale funzionalità piastrinica avviene con una velocità pari alla velocità di rinnovamento delle piastrine. L'aggregazione piastrinica indotta da altri agonisti diversi dall'ADP è anch'essa inibita, poiché il farmaco blocca l'attivazione piastrinica mediata dall'ADP rilasciato.

Poiché il metabolita attivo si forma sotto l'azione degli enzimi del citocromo CYP 450, alcuni dei quali sono polimorfici o inibiti da altri farmaci, non tutti i pazienti sviluppano un'inibizione sufficiente dell'aggregazione piastrinica.

Effetti farmacodinamici. Già dal primo giorno di somministrazione, con dosi giornaliere ripetute di 75 mg di clopidogrel, si osserva un significativo rallentamento dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP. Questo effetto aumenta progressivamente e si stabilizza tra il 3° e il 7° giorno. A regime stazionario, il livello medio di inibizione dell'aggregazione con una dose giornaliera di 75 mg varia dal 40 % al 60 %. L'aggregazione piastrinica e la durata del sanguinamento tornano ai livelli iniziali in media entro 5 giorni dal termine del trattamento.

Efficacia e sicurezza clinica. La sicurezza e l'efficacia del clopidogrel sono state valutate in 7 studi in doppio cieco che hanno coinvolto oltre 100000 pazienti: lo studio CAPRIE – confronto tra clopidogrel e acido acetilsalicilico (AAS), e gli studi CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT e ACTIVE-A, che hanno confrontato clopidogrel e placebo, entrambi in combinazione con AAS e altra terapia standard.

Infarto miocardico (IM), ictus recente o malattia aterosclerotica periferica documentata. Nello studio CAPRIE sono stati inclusi 19185 pazienti con aterotrombosi, manifestatasi con recente infarto miocardico (<35 giorni prima), recente ictus ischemico (da 7 giorni a 6 mesi prima) o malattia documentata delle arterie periferiche (MAP). I pazienti sono stati randomizzati per ricevere clopidogrel 75 mg/giorno o AAS 325 mg/giorno e sono stati seguiti per un periodo da 1 a 3 anni. Nel sottogruppo con infarto miocardico, la maggior parte dei pazienti ha ricevuto AAS nei primi giorni successivi all'infarto miocardico.

Il clopidogrel ha ridotto in modo significativo l'incidenza di nuovi eventi ischemici rispetto all'AAS (punto finale combinato costituito da infarto miocardico, ictus ischemico e morte vascolare). Nell'analisi secondo il principio di intenzione al trattamento, si sono verificati 939 eventi nel gruppo clopidogrel e 1020 nel gruppo AAS (riduzione relativa del rischio [RRR] - 8,7 %, [IC 95 %: 0,2 – 16,4]; p = 0,045). Ciò significa che, su 1000 pazienti trattati per 2 anni, ulteriori 10 [IC: 0 – 20] pazienti hanno evitato lo sviluppo di un nuovo evento ischemico. L'analisi della mortalità totale come punto finale secondario non ha rilevato differenze significative tra la terapia con clopidogrel (5,8 %) e AAS (6 %).

L'analisi dei sottogruppi in base alla patologia specifica (infarto miocardico, ictus ischemico e MAP) ha mostrato che l'effetto maggiore (statisticamente significativo con p = 0,003) si è verificato nei pazienti con MAP (soprattutto in quelli che avevano avuto un infarto miocardico) (RRR = 23,7 %; IC: 8,9 – 36,2), mentre un effetto minore (non statisticamente diverso dall'AAS) si è osservato nei pazienti con ictus (RRR = 7,3 %; IC: -5,7 – 18,7 [p=0,258]). Nei pazienti inclusi nello studio in base a un recente infarto miocardico, l'effetto del clopidogrel era numericamente inferiore ma non statisticamente diverso da quello dell'AAS (RRR = -4 %; IC: -22,5 – 11,7 [p=0,639]). Inoltre, l'analisi dei sottogruppi per età indica che l'effetto favorevole del clopidogrel nei pazienti di età ≥75 anni è stato inferiore rispetto a quello nei pazienti ≤75 anni.

Poiché lo studio CAPRIE non aveva potenza statistica sufficiente per valutare l'efficacia nei singoli sottogruppi, non è chiaro se esistano effettivamente differenze nella riduzione relativa del rischio tra pazienti con diverse patologie o se la differenza sia casuale.

Sindrome coronarica acuta.

Nello studio CURE sono stati inclusi 12562 pazienti con sindrome coronarica acuta senza elevazione del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q patologica), nei quali negli ultimi 24 ore si era verificato un episodio di dolore toracico o sintomi di ischemia. I pazienti avevano alterazioni all'ECG che indicavano nuova ischemia o un aumento dell'attività degli enzimi cardiaci o dei livelli di troponina I o T di almeno il doppio rispetto al limite superiore della norma. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere clopidogrel (dose di carico – 300 mg, poi 75 mg/giorno, n=6259) o placebo (n=6303), entrambi in combinazione con AAS (75−325 mg una volta al giorno) e altra terapia standard. La durata del trattamento è stata fino a 1 anno. Nello studio CURE, 823 (6,6 %) pazienti hanno ricevuto anche terapia concomitante con antagonisti dei recettori glicoproteici GPIIb/IIIa. Oltre il 90 % dei pazienti ha ricevuto eparina. Tale terapia concomitante non ha avuto un impatto statisticamente significativo sulla frequenza relativa di emorragie con clopidogrel e placebo.

Il numero di pazienti che hanno raggiunto il punto finale primario [morte cardiovascolare (MCV), infarto miocardico (IM) o ictus] è stato di 582 (9,3 %) nel gruppo clopidogrel e di 719 (11,4 %) nel gruppo placebo. La riduzione relativa del rischio è stata del 20 % (IC 95 % 10 % – 28 %; p=0,00009) nel gruppo clopidogrel (17 % con trattamento conservativo, 29 % se ai pazienti è stata eseguita angioplastica coronarica transmurale percutanea con o senza stent e 10 % se è stato eseguito un bypass aortocoronarico). La prevenzione di nuovi eventi cardiovascolari (punto finale primario) si è verificata con una riduzione relativa del rischio del 22 % (IC: 8,6 – 33,4), 32 % (IC: 12,8 – 46,4), 4 % (IC: -26,9 – 26,7), 6 % (IC: -33,5 – 34,3) e 14 % (IC: -31,6 – 44,2) nei periodi 0−1, 1−3, 3−6, 6−9 e 9−12 mesi dello studio, rispettivamente. Pertanto, dopo più di 3 mesi di trattamento, l'effetto favorevole osservato nel gruppo clopidogrel + AAS non è più aumentato, mentre il rischio di emorragie è rimasto (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L'uso del clopidogrel nello studio CURE ha ridotto la necessità di terapia trombolitica (RRR = 43,3 %; IC: 24,3−57,5 %) e di inibitori dei recettori glicoproteici GPIIb/IIIa (RRR = 18,2 %; IC: 6,5–28,3 %).

Il numero di pazienti che hanno raggiunto il punto finale combinato primario (MCV, IM, ictus o ischemia refrattaria) è stato di 1035 (16,5 %) nel gruppo clopidogrel e di 1187 (18,8 %) nel gruppo placebo. La riduzione relativa del rischio è stata del 14 % (IC 95 %: 6–21 %, p=0,0005) nel gruppo clopidogrel. Tale effetto è stato principalmente dovuto a una riduzione statisticamente significativa della frequenza di IM [287 (4,6 %) nel gruppo clopidogrel e 363 (5,8 %) nel gruppo placebo]. Non si sono osservate variazioni nella frequenza di ricoveri ripetuti per angina instabile.

I risultati ottenuti nei gruppi di pazienti con diverse caratteristiche (ad esempio, angina instabile o IM senza onda Q patologica, rischio da basso ad alto, diabete, necessità di rivascolarizzazione, età, sesso) sono stati coerenti con i risultati dell'analisi primaria. In particolare, un'analisi aggiuntiva di 2172 pazienti (17 % dell'intero gruppo CURE) ai quali era stato impiantato uno stent (Stent-CURE) ha mostrato che, rispetto al placebo, il trattamento con clopidogrel ha determinato una significativa RRR (26,2 %), a favore del clopidogrel nella prevenzione del punto finale primario (MCV, IM, ictus), nonché una significativa RRR (23,9 %) per il secondo punto finale combinato primario (MCV, IM, ictus o ischemia refrattaria). Inoltre, il profilo di sicurezza del clopidogrel in questo sottogruppo di pazienti non ha sollevato particolari preoccupazioni. Pertanto, i risultati dell'analisi aggiuntiva del gruppo di pazienti sono coerenti con quelli dell'intero studio.

L'effetto favorevole del clopidogrel è stato dimostrato indipendentemente dall'uso concomitante di altri farmaci cardiovascolari (come eparina/basse molecole di eparina, inibitori dei recettori glicoproteici GPIIb/IIIa, farmaci ipolipemizzanti, beta-bloccanti e inibitori dell'ACE). L'efficacia del clopidogrel non è dipendente dalla dose di AAS (75−325 mg una volta al giorno).

Infarto miocardico con elevazione del tratto ST.

In pazienti con IM acuto con elevazione del tratto ST, la sicurezza e l'efficacia del clopidogrel sono state valutate in due studi randomizzati, controllati con placebo, in doppio cieco, CLARITY e COMMIT, e in un'analisi prospettica del sottogruppo CLARITY (CLARITY PCI).

Nello studio CLARITY sono stati inclusi 3491 pazienti con IM acuto con elevazione del tratto ST verificatosi nelle ultime 12 ore e nei quali era prevista terapia trombolitica. I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (dose di carico – 300 mg, poi 75 mg/giorno, n=1752) o placebo (n=1739), entrambi in combinazione con AAS (dose di carico – 150−325 mg, poi 75−162 mg/giorno), un agente fibrinolitico e, se necessario, eparina. Il follow-up dei pazienti è durato 30 giorni. Il punto finale primario era l'occlusione dell'arteria correlata all'infarto, evidenziata all'angiogramma prima dell'ospedalizzazione, esito fatale o recidiva di IM prima dell'angiografia coronarica. Per i pazienti ai quali non è stata eseguita l'angiografia, il punto finale primario era l'esito fatale o la recidiva di infarto miocardico entro l'ottavo giorno o prima dell'ospedalizzazione. Nel gruppo di pazienti, il 19,7 % erano donne, il 29,2 % avevano ≥ 65 anni. Nel complesso, il 99,7 % dei pazienti ha ricevuto agenti fibrinolitici (specifici per fibrina – 68,7 %, non specifici per fibrina – 31,1 %), l'89,5 % eparina, il 78,7 % beta-bloccanti, il 54,7 % inibitori dell'ACE e il 63 % statine.

Il punto finale primario è stato raggiunto dal 15 % dei pazienti nel gruppo che ha ricevuto clopidogrel e dal 21,7 % nel gruppo che ha ricevuto placebo. Pertanto, la riduzione assoluta è stata del 6,7 % con un vantaggio del 36 % a favore del clopidogrel (IC 95 %: 24–47 %; p < 0,001), principalmente dovuto alla riduzione dei casi di occlusione dell'arteria correlata all'infarto. Tale vantaggio è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti predefiniti per età, sesso, localizzazione dell'infarto e tipo di terapia con fibrinolitici o eparina.

L'analisi del sottogruppo CLARITY PCI ha coinvolto 1863 pazienti con IM acuto con elevazione del tratto ST sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI). I pazienti che hanno ricevuto una dose di carico di 300 mg di clopidogrel (n=933) hanno avuto una riduzione significativa della frequenza di MCV, IM o ictus dopo PCI rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo (n=930) (3,6 % e 6,2 % rispettivamente, odds ratio [OR]: 0,54; IC 95 %: 0,35–0,85; p=0,008). I pazienti che hanno ricevuto una dose di carico di 300 mg di clopidogrel hanno avuto una riduzione significativa della frequenza di MCV, IM o ictus entro 30 giorni dopo PCI rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo (7,5 % e 12,0 % rispettivamente, OR: 0,59; IC 95 %: 0,43–0,81; p=0,001). Tuttavia, questo punto finale combinato, valutato nella popolazione generale dello studio CLARITY, non è stato statisticamente significativo come punto finale secondario. Non è stata osservata una differenza significativa nella frequenza di emorragie maggiori o minori tra i due trattamenti (2,0 % con trattamento precoce con clopidogrel contro 1,9 % con placebo, p>0,99). I risultati di questa analisi confermano l'efficacia dell'uso precoce della dose di carico di clopidogrel in pazienti con IM acuto con elevazione del tratto ST e la strategia di trattamento precoce di routine con clopidogrel in pazienti sottoposti a PCI.

Il disegno bifattoriale dello studio COMMIT ha incluso 45852 pazienti nei quali, nelle ultime 24 ore, si sono manifestati sintomi sospetti per IM, confermati da deviazioni dai valori normali degli esiti dell'ECG (ad esempio, elevazione o depressione del tratto ST o blocco di branca sinistra del fascio di His). I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (75 mg/giorno, n=22 961) o placebo (n=22 891) in combinazione con AAS (162 mg/giorno) per 28 giorni o fino all'ospedalizzazione. I punti finali combinati primari erano esito fatale per qualsiasi causa e prima recidiva di infarto miocardico, ictus o esito fatale. Nel gruppo di pazienti, il 27,8 % erano donne, il 58,4 % avevano ≥ 60 anni (26 % ≥ 70 anni) e il 54,5 % ricevevano fibrinolitici.

Il clopidogrel ha ridotto in modo statisticamente significativo il rischio relativo di esito fatale per qualsiasi causa del 7 % (p = 0,029) e il rischio relativo della combinazione di recidiva di infarto, ictus o esito fatale del 9 % (p = 0,002), corrispondente a una riduzione assoluta dello 0,5 % e dello 0,9 % rispettivamente. Tale effetto è stato osservato in pazienti di diverse età e sesso, indipendentemente dall'uso di fibrinolitici, ed è stato osservato entro le prime 24 ore.

Uso della dose di carico di 600 mg di clopidogrel in pazienti con sindrome coronarica acuta sottoposti a PCI.

Studio CURRENT-OASIS-7 («Uso della dose ottimale di clopidogrel e aspirina per ridurre gli eventi ricorrenti – Organizzazione per la valutazione delle strategie nei sindromi ischemici-7»)

Questo studio randomizzato a fattori ha coinvolto 25086 pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) che richiedevano un precoce intervento coronarico percutaneo (PCI). I pazienti sono stati randomizzati per ricevere una dose doppia (600 mg nel primo giorno di trattamento, poi 150 mg/giorno dal 2° al 7° giorno, poi 75 mg/giorno) o una dose standard (300 mg nel primo giorno di trattamento, poi 75 mg/giorno) di clopidogrel e una dose elevata (300–325 mg/giorno) di AAS o una dose bassa (75–100 mg/giorno) di AAS. 24835 pazienti con SCA hanno eseguito angiografia coronarica e 17263 pazienti sono stati sottoposti a PCI. Tra i 17263 pazienti sottoposti a PCI, rispetto alla dose standard, la dose doppia di clopidogrel ha ridotto la frequenza del punto finale primario (3,9 % e 4,5 % rispettivamente; rapporto di rischio corretto [HR]: 0,86; IC 95 %: 0,74–0,99, p=0,039) e ha ridotto significativamente la trombosi dello stent (1,6 % e 2,3 % rispettivamente, HR: 0,68; IC 95 %: 0,55–0,85; p=0,001). Le emorragie maggiori si sono verificate più frequentemente con la dose doppia rispetto alla dose standard di clopidogrel (1,6 % e 1,1 % rispettivamente; HR: 1,41, IC 95 %: 1,09–1,83, p=0,009). In questo studio, la dose di carico di clopidogrel di 600 mg ha dimostrato un'efficacia costante sia nei pazienti di età ≥75 anni che in quelli di età <75 anni.

ARMYDA-6 MI («Terapia antitrombotica per ridurre il danno miocardico durante angioplastica e infarto miocardico»)

Questo studio prospettico randomizzato internazionale multicentrico ha valutato il trattamento precoce con 600 mg rispetto a 300 mg di clopidogrel come dose di carico in condizioni di PCI d'urgenza in pazienti con infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST.

I pazienti hanno ricevuto clopidogrel come dose di carico di 600 mg (n=103) o clopidogrel come dose di carico di 300 mg (n=98) prima della PCI, poi 75 mg/giorno dal giorno successivo alla PCI fino a 1 anno. I pazienti che hanno ricevuto clopidogrel come dose di carico di 600 mg hanno avuto una dimensione dell'infarto significativamente inferiore rispetto a quelli che hanno ricevuto clopidogrel come dose di carico di 300 mg. Con l'uso di clopidogrel come dose di carico di 600 mg, si è osservato un trombolisi di grado <3 post-PCI meno frequente (5,8 % e 16,3 % rispettivamente, p=0,031), un miglioramento della FEVS alla dimissione (52,1 ±9,5 % e 48,8 ±11,3 % rispettivamente, p=0,026) e una riduzione degli eventi avversi cardiovascolari maggiori al 30° giorno (5,8 % e 15 % rispettivamente, p=0,049). Non si sono osservate emorragie o complicanze nel sito di accesso aumentate (punti finali secondari al 30° giorno).

Studio HORIZONS-AMI («Risultati coordinati di rivascolarizzazione e stent per infarto miocardico acuto»)

Questo studio di analisi retrospettiva è stato condotto per valutare se clopidogrel come dose di carico di 600 mg garantisce un'inibizione più rapida e maggiore dell'attivazione piastrinica. I risultati hanno mostrato tassi di mortalità non corretti significativamente inferiori al 30° giorno (1,9 % e 3,1 % rispettivamente, p=0,03), infarto ricorrente (1,3 % e 2,3 % rispettivamente, p=0,02) e trombosi dello stent esatta o probabile (1,7 % e 2,8 % rispettivamente, p=0,04) con clopidogrel come dose di carico di 600 mg, senza tassi più elevati di eventi emorragici. Secondo l'analisi multivariata, clopidogrel come dose di carico di 600 mg è stato un predittore indipendente di una frequenza inferiore di eventi avversi cardiovascolari maggiori al 30° giorno (HR: 0,72 [IC 95 %: 0,53–0,98], p=0,04). La frequenza di emorragie maggiori (non correlate a bypass aortocoronarico) è stata del 6,1 % nel gruppo clopidogrel come dose di carico di 600 mg e del 9,4 % nel gruppo clopidogrel come dose di carico di 300 mg (p=0,0005). La frequenza di emorragie minori è stata dell'11,3 % nel gruppo clopidogrel come dose di carico di 600 mg e del 13,8 % nel gruppo clopidogrel come dose di carico di 300 mg (p=0,03).

Uso prolungato (12 mesi) di clopidogrel in pazienti con infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST dopo PCI.

Studio CREDO («Studi clinici di clopidogrel per ridurre eventi avversi durante il follow-up»)

Questo studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo è stato condotto negli Stati Uniti e in Canada per valutare i vantaggi del trattamento prolungato (12 mesi) con clopidogrel dopo PCI.

Sono stati inclusi nello studio 2116 pazienti, randomizzati per ricevere clopidogrel come dose di carico di 300 mg (n=1053) o placebo (n=1063) 3–24 ore prima della PCI. Tutti i pazienti hanno ricevuto anche 325 mg di AAS. Successivamente, tutti i pazienti in entrambi i gruppi hanno ricevuto clopidogrel 75 mg/giorno fino al 28° giorno. Dal 29° giorno al 12° mese, i pazienti nel gruppo clopidogrel hanno ricevuto 75 mg/giorno di clopidogrel, mentre nel gruppo di controllo hanno ricevuto placebo. Entrambi i gruppi hanno ricevuto AAS per tutta la durata dello studio (81–325 mg/giorno). Dopo 1 anno, si è osservata una riduzione significativa del rischio combinato di mortalità, IM o ictus con clopidogrel (riduzione relativa del 26,9 %, IC 95 %: 3,9 %–44,4 %; p=0,02; riduzione assoluta del 3 %) rispetto al placebo. Dopo 1 anno, non si è osservato un aumento significativo della frequenza di emorragie maggiori (8,8 % nel gruppo clopidogrel contro 6,7 % nel gruppo placebo, p=0,07) o emorragie minori (5,3 % nel gruppo clopidogrel contro 5,6 % nel gruppo placebo, p=0,84). Gli autori dello studio hanno concluso che la prosecuzione del trattamento con clopidogrel e AAS per almeno 1 anno determina una riduzione statisticamente e clinicamente significativa di eventi trombotici gravi.

Studio EXCELLENT («Efficacia degli stent Xience / Promus rispetto allo stent Cypher per ridurre le perdite tardive dopo stent»)

Questo studio prospettico aperto randomizzato è stato condotto in Corea per valutare se una terapia antiaggregante doppia (DAPT) di 6 mesi non è inferiore a una DAPT di 12 mesi dopo l'impianto di stent eluting.

Lo studio ha incluso 1443 pazienti sottoposti a impianto, randomizzati a una DAPT di 6 mesi (AAS 100–200 mg/giorno e clopidogrel 75 mg/giorno per 6 mesi, poi solo AAS fino a 12 mesi) o a una DAPT di 12 mesi (AAS 100–200 mg/giorno e clopidogrel 75 mg/giorno per 12 mesi). Non si è osservata una differenza significativa nella frequenza di insuccesso della vascolarizzazione bersaglio (mortalità cardiaca, IM o rivascolarizzazione della vascolarizzazione bersaglio combinati), che era il punto finale primario tra i gruppi DAPT di 6 e 12 mesi (HR: 1,14; IC 95 %: 0,70–1,86; p=0,60). Inoltre, lo studio non ha mostrato una differenza significativa nel punto finale di sicurezza (combinazione di esito fatale, IM, ictus, trombosi dello stent o emorragia maggiore secondo TIMI) tra i gruppi DAPT di 6 e 12 mesi (HR: 1,15; IC 95 %: 0,64–2,06; p=0,64). Gli autori dello studio hanno concluso che una DAPT di 6 mesi non era inferiore a una DAPT di 12 mesi per quanto riguarda il rischio di insuccesso della vascolarizzazione bersaglio.

Decalaggio nell'uso degli inibitori dei recettori P2Y12 nella sindrome coronarica acuta (SCA).

La transizione da un inibitore P2Y12 più potente a clopidogrel in combinazione con AAS dopo la fase acuta in pazienti con SCA è stata valutata in due studi randomizzati sponsorizzati da ricercatori (ISS), gli studi TOPIC e TROPICAL-ACS, con dati sugli esiti clinici.

Il beneficio clinico ottenuto con inibitori P2Y12 più potenti, ticagrelor e prasugrel, negli studi di riferimento, è stato determinato da una riduzione statisticamente significativa della frequenza di eventi ischemici ricorrenti (inclusa trombosi acuta e subacuta dello stent, infarto miocardico e rivascolarizzazione di emergenza). Sebbene i dati sul beneficio per eventi ischemici siano stati costantemente confermati durante il primo anno, la riduzione della frequenza di eventi ischemici ricorrenti dopo SCA è stata maggiore nei primi giorni dall'inizio del trattamento. Al contrario, analisi post hoc hanno dimostrato un aumento statisticamente significativo del rischio di emorragie con inibitori P2Y12 più potenti, che si verificano principalmente durante la fase di mantenimento dopo il primo mese dopo SCA. Gli studi TOPIC e TROPICAL-ACS sono stati pianificati per studiare la possibilità di ridurre la frequenza di eventi emorragici mantenendo l'efficacia di clopidogrel.

Studio TOPIC («Durata dell'inibizione piastrinica dopo sindrome coronarica acuta»).

Questo studio randomizzato aperto ha incluso pazienti con SCA che richiedevano intervento coronarico percutaneo (PCI). I pazienti che assumevano aspirina e un inibitore P2Y12 più potente e che non presentavano eventi avversi dopo un mese sono stati o passati alla combinazione di aspirina e clopidogrel in dosi fisse (terapia antiaggregante doppia con de-escalation [DAPT]), o hanno continuato il trattamento secondo lo schema precedente (DAPT invariata).

In totale, sono stati analizzati i dati di 645 su 646 pazienti con STEMI (infarto miocardico con elevazione del tratto ST) o NSTEMI (infarto miocardico senza elevazione del tratto ST), o angina instabile (DAPT con de-escalation (n = 322), DAPT invariata (n = 323)). La visita di follow-up a 1 anno è stata effettuata in 316 pazienti (98,1 %) nel gruppo DAPT con de-escalation e in 318 pazienti (98,5 %) nel gruppo DAPT invariata. La mediana del follow-up per entrambi i gruppi è stata di 359 giorni. Le caratteristiche della coorte studiata erano simili nei due gruppi.

Il punto finale primario, che era una combinazione di eventi come esito fatale per eventi cardiovascolari, ictus, rivascolarizzazione di emergenza ed eventi emorragici ≥ grado 2 secondo i criteri BARC (Bleeding Academic Research Consortium), è stato raggiunto in 43 pazienti (13,4 %) nel gruppo DAPT con de-escalation e in 85 pazienti (26,3 %) nel gruppo DAPT invariata (p < 0,01). Questa differenza statisticamente significativa è stata principalmente dovuta a un numero inferiore di eventi emorragici; non è stato riportato alcun differenza per i punti finali di eventi ischemici (p = 0,36), mentre gli eventi emorragici ≥ grado 2 secondo i criteri BARC si sono verificati meno frequentemente nel gruppo DAPT con de-escalation (4,0 %) rispetto al 14,9 % nel gruppo DAPT invariata (p < 0,01). Gli eventi emorragici, definiti come tutti gli eventi secondo i criteri BARC, si sono verificati in 30 pazienti (9,3 %) nel gruppo DAPT con de-escalation e in 76 pazienti (23,5 %) nel gruppo DAPT invariata (p < 0,01).

Studio TROPICAL-ACS («Test della risposta all'inibizione piastrinica con terapia antiaggregante prolungata per sindromi coronariche acute»)

Questo studio randomizzato aperto ha incluso 2610 pazienti con SCA con risultato positivo per biomarcatori, nei quali è stata eseguita con successo PCI. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere prasugrel 5 o 10 mg/giorno (giorni 0–14) (n = 1306), o prasugrel 5 o 10 mg/giorno (giorni 0–7), seguito da de-escalation a clopidogrel 75 mg/giorno (giorni 8–14) (n = 1304) in combinazione con AAS (< 100 mg/giorno). Al 14° giorno è stata valutata la funzione piastrinica (PFT). I pazienti che hanno ricevuto solo prasugrel hanno continuato il trattamento con prasugrel per 11,5 mesi.

Nei pazienti nei quali è stata eseguita la de-escalation, è stata valutata l'alta reattività piastrinica (HPR). Se l'HPR era ≥ 46 unità, i pazienti sono stati riportati a prasugrel 5 o 10 mg/giorno per 11,5 mesi; se l'HPR era < 46 unità, i pazienti hanno continuato clopidogrel 75 mg/giorno per 11,5 mesi. Pertanto, nel gruppo con de-escalation guidata, erano presenti pazienti che assumevano prasugrel (40 %) o clopidogrel (60 %). A tutti i pazienti è stata continuata l'aspirina e il follow-up è stato effettuato per un anno.

Il punto finale primario (combinazione della frequenza di esiti fatali per cause cardiovascolari, IM, ictus ed emorragie ≥ grado 2 secondo i criteri BARC a 12 mesi) è stato raggiunto, dimostrando almeno un'efficacia non inferiore di clopidogrel. In 95 pazienti (7 %) nel gruppo con de-escalation guidata e in 118 pazienti (9 %) nel gruppo di controllo (p per dimostrare almeno un'efficacia non inferiore = 0,0004) si è verificato uno degli eventi del punto finale. La de-escalation guidata non ha portato a un aumento del rischio combinato di eventi ischemici (2,5 % nel gruppo de-escalation rispetto al 3,2 % nel gruppo di controllo; p per dimostrare almeno un'efficacia non inferiore = 0,0115), né per il punto finale secondario chiave – frequenza di eventi emorragici ≥ grado 2 secondo i criteri BARC (5 % nel gruppo de-escalation rispetto al 6 % nel gruppo di controllo (p = 0,23)). La frequenza cumulativa di tutti gli eventi emorragici (gradi 1–5 secondo i criteri BARC) è stata del 9 % (114 eventi) nel gruppo con de-escalation guidata rispetto all'11 % (137 eventi) nel gruppo di controllo (p = 0,14).

Terapia antiaggregante doppia in piccolo IM acuto o TIA con rischio medio e alto

La terapia antiaggregante doppia con combinazione di clopidogrel e AAS per la prevenzione dell'ictus dopo piccolo IM acuto o TIA con rischio medio e alto è stata valutata in due studi randomizzati sponsorizzati da ricercatori (ISS) — CHANCE e POINT — con dati sugli esiti di sicurezza ed efficacia clinica.

CHANCE(Uso di clopidogrel in pazienti ad alto rischio con eventi cerebrovascolari acuti non invalidanti)

In questo studio clinico randomizzato in doppio cieco multicentrico controllato con placebo hanno partecipato 5170 pazienti cinesi con TIA acuta (punteggio sulla scala ABCD2 ≥ 4) o piccolo ictus acuto (punteggio sulla scala NIHSS ≤ 3). I pazienti in entrambi i gruppi hanno ricevuto AAS in modalità aperta nel primo giorno (in dosi da 75 a 300 mg a discrezione del medico curante). I pazienti assegnati casualmente al gruppo clopidogrel-AAS hanno ricevuto clopidogrel come dose di carico di 300 mg nel primo giorno di trattamento, poi clopidogrel 75 mg/giorno dal 2° al 90° giorno di trattamento, e AAS 75 mg/giorno dal 2° al 21° giorno dello studio. I pazienti assegnati casualmente al gruppo AAS hanno ricevuto una versione placebo di clopidogrel dal 1° al 90° giorno di trattamento e AAS 75 mg/giorno dal 2° al 90° giorno di trattamento.

L'indicatore primario di efficacia è stato qualsiasi nuovo evento di ictus (ischemico ed emorragico) nei primi 90 giorni dopo piccolo IM acuto o TIA ad alto rischio. Tali eventi si sono verificati in 212 pazienti (8,2 %) nel gruppo clopidogrel-AAS rispetto a 303 pazienti (11,7 %) nel gruppo AAS (rapporto di rischio [RR] 0,68; IC 95 %: 0,57–0,81; p < 0,001). L'IM si è verificato in 204 pazienti (7,9 %) nel gruppo clopidogrel-AAS rispetto a 295 pazienti (11,4 %) nel gruppo AAS (RR 0,67; IC 95 %: 0,56–0,81; p < 0,001). L'ictus emorragico si è verificato in 8 pazienti in ciascuno dei due gruppi (0,3 % in ciascun gruppo). Emorragia moderata o grave si è verificata in 7 pazienti (0,3 %) nel gruppo clopidogrel-AAS e in 8 (0,3 %) nel gruppo AAS (p = 0,73). La frequenza di qualsiasi evento emorragico è stata del 2,3 % nel gruppo clopidogrel-AAS rispetto all'1,6 % nel gruppo AAS (RR 1,41; IC 95 %: 0,95–2,10; p = 0,09).

POINT(Inibizione dell'aggregazione piastrinica in nuovi eventi TIA e piccolo ictus ischemico)

In questo studio clinico randomizzato in doppio cieco multicentrico controllato con placebo hanno partecipato pazienti di tutto il mondo (4881 persone) con TIA acuta (punteggio sulla scala ABCD2 ≥ 4) o piccolo ictus acuto (punteggio sulla scala NIHSS ≤ 3). Tutti i pazienti in entrambi i gruppi hanno ricevuto AAS in modalità aperta dal 1° al 90° giorno di trattamento (in dosi da 50 a 325 mg, a seconda della prescrizione del medico curante). I pazienti assegnati casualmente al gruppo clopidogrel hanno ricevuto clopidogrel come dose di carico di 600 mg nel primo giorno di trattamento, poi 75 mg/giorno dal 2° al 90° giorno di trattamento. I pazienti assegnati casualmente al gruppo placebo hanno ricevuto una versione placebo di clopidogrel dal 1° al 90° giorno di trattamento.

L'indicatore primario di efficacia è stata la combinazione di eventi ischemici maggiori (IM, IM o esito fatale per evento vascolare ischemico) al 90° giorno. Tali eventi si sono verificati in 121 pazienti (5,0 %) nel gruppo clopidogrel in combinazione con AAS rispetto a 160 pazienti (6,5 %) che hanno ricevuto AAS come monoterapia (RR 0,75; IC 95 %: 0,59–0,95; p < 0,02). L'indicatore secondario di efficacia è stato l'ictus ischemico. Si è verificato in 112 pazienti (4,6 %) che hanno ricevuto clopidogrel in combinazione con AAS rispetto a 155 pazienti (6,3 %) che hanno ricevuto AAS come monoterapia (RR 0,72; IC 95 %: 0,56–0,92; p = 0,01). L'indicatore primario di sicurezza è stata emorragia maggiore. Si è verificata in 23 su 2 432 pazienti (0,9 %) che hanno ricevuto clopidogrel in combinazione con AAS e in 10 su 2 449 pazienti (0,4 %) che hanno ricevuto AAS come monoterapia (RR 2,32; IC 95 %: 1,10–4,87; p = 0,02). Emorragie minori si sono verificate in 40 pazienti (1,6 %) che hanno ricevuto clopidogrel in combinazione con AAS e in 13 pazienti (0,5 %) che hanno ricevuto AAS come monoterapia (RR 3,12; IC 95 %: 1,67–5,83; p = 0,001).

Analisi della dinamica degli studi CHANCE e POINT

Non sono stati riscontrati vantaggi in termini di efficacia con la prosecuzione della terapia antiaggregante doppia (DAPT) oltre 21 giorni. È stata analizzata la dinamica degli eventi ischemici gravi e delle emorragie massicce nei gruppi di trattamento allo scopo di analizzare l'impatto di un corso DAPT a breve termine.

Dinamica degli eventi ischemici gravi e delle emorragie massicce nei gruppi di trattamento negli studi CHANCE e POINT

Fibrillazione atriale.

Negli studi ACTIVE-W e ACTIVE-A, studi separati all'interno del programma ACTIVE, sono stati inclusi pazienti con fibrillazione atriale (FA) che presentavano almeno un fattore di rischio per eventi vascolari. Sulla base dei criteri di inclusione, i medici hanno arruolato pazienti nello studio ACTIVE-W se erano candidati alla terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) (ad esempio warfarin). I pazienti inclusi nello studio ACTIVE-A erano quelli che non potevano ricevere la terapia con AVK a causa di controindicazioni o rifiuto di tale trattamento.

Lo studio ACTIVE-W ha dimostrato che la terapia anticoagulante con antagonisti della vitamina K era più efficace rispetto al trattamento con clopidogrel e ASA.

Lo studio ACTIVE-A (n = 7554) era uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha confrontato clopidogrel 75 mg al giorno + ASA (n = 3772) con placebo + ASA (n = 3782). La dose raccomandata di ASA era compresa tra 75 e 100 mg al giorno. I pazienti hanno ricevuto il trattamento per un periodo fino a 5 anni.

I pazienti randomizzati nel programma ACTIVE avevano una FA documentata, ovvero una forma permanente di FA o almeno 2 episodi di FA parossistica negli ultimi 6 mesi, e almeno uno dei seguenti fattori di rischio: età ≥ 75 anni oppure età compresa tra 55 e 74 anni con diabete mellito che richiede trattamento farmacologico, o infarto miocardico documentato, o cardiopatia ischemica documentata; trattamento precedente per ipertensione arteriosa sistemica; ictus, attacco ischemico transitorio (AIT) o embolia sistemica senza coinvolgimento del sistema nervoso centrale precedentemente documentati; disfunzione del ventricolo sinistro con frazione di eiezione del ventricolo sinistro <45% o malattia documentata dei vasi periferici. Il punteggio medio sulla scala CHADS2 era 2 (intervallo 0-6).

Tra i principali criteri di esclusione figuravano ulcera documentata negli ultimi 6 mesi; emorragia intracerebrale anamnestica, trombocitopenia grave (numero di piastrine <50×109/l); necessità di utilizzo di clopidogrel o anticoagulanti orali (ACO) o intolleranza a una di queste due sostanze.

Il 73% dei pazienti inclusi nello studio ACTIVE-A non poteva ricevere AVK a causa della valutazione del medico, dovuta all'impossibilità di monitorare il rapporto normalizzato internazionale (INR), alla predisposizione a cadute o traumi cranici o alla presenza di un fattore di rischio specifico per emorragia; nel 26% dei pazienti la decisione del medico era basata sul rifiuto del paziente di assumere AVK.

Il 41,8% dei pazienti erano donne. L'età media era di 71 anni, il 41,6% dei pazienti aveva un'età ≥ 75 anni. Nel complesso, il 23% dei pazienti assumeva antiaritmici, il 52,1% beta-bloccanti, il 54,6% inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina e il 25,4% statine.

Il numero di pazienti che hanno raggiunto l'endpoint primario (tempo fino al primo evento di ictus, infarto miocardico, embolia sistemica senza coinvolgimento del sistema nervoso centrale o morte) è stato di 832 (22,1%) nel gruppo che assumeva clopidogrel + ASA e di 924 (24,4%) nel gruppo placebo + ASA (riduzione relativa del rischio del 11,1%, IC 95%: 2,4-19,1%; p = 0,013), principalmente a causa della significativa riduzione dell'incidenza di ictus. Gli ictus si sono verificati in 296 (7,8%) pazienti che assumevano clopidogrel + ASA e in 408 (10,8%) pazienti che assumevano placebo + ASA (riduzione relativa del rischio del 28,4%; IC 95%: 16,8-38,3%, p = 0,00001).

Pediatria

In uno studio di aumento della dose condotto su 86 neonati o lattanti di età inferiore a 24 mesi con rischio di trombosi (PICOLO), il clopidogrel è stato somministrato in dosi sequenziali di 0,01, 0,1 e 0,2 mg/kg ai neonati e ai lattanti e in dose di 0,15 mg/kg solo ai neonati. Alla dose di 0,2 mg/kg, l'inibizione media dell'aggregazione piastrinica era del 49,3% (aggregazione piastrinica indotta da ADP 5 μM), valore paragonabile a quello osservato negli adulti che assumevano clopidogrel alla dose di 75 mg/giorno.

In uno studio randomizzato in doppio cieco con gruppi paralleli (CLARINET), 906 bambini (neonati e lattanti) con cardiopatia congenita cianotica sottoposti a intervento palliativo con creazione di uno shunt sistemico-polmonare sono stati randomizzati per ricevere clopidogrel 0,2 mg/kg (n = 467) o placebo (n = 439) in associazione con la terapia di base fino al momento del secondo intervento chirurgico. Il tempo medio tra l'intervento palliativo con creazione dello shunt e la prima somministrazione del farmaco in studio era di 20 giorni. Circa l'88% dei pazienti assumeva contemporaneamente ASA (da 1 a 23 mg/kg/giorno). Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi riguardo al raggiungimento dell'endpoint primario combinato, costituito da morte, trombosi dello shunt o intervento chirurgico cardiaco entro il 120° giorno di vita dopo l'evento causato da trombosi, con valori di 89 [19,1%] nel gruppo clopidogrel e 90 [20,5%] nel gruppo placebo (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L'effetto collaterale più comune sia nel gruppo clopidogrel che nel gruppo placebo è stata l'insorgenza di emorragie, ma non sono state osservate differenze significative tra i gruppi riguardo alla frequenza di insorgenza. Durante il successivo periodo di osservazione a lungo termine, 26 pazienti con shunt ancora presente al raggiungimento dell'età di 1 anno hanno ricevuto clopidogrel fino al raggiungimento dell'età di 18 mesi. Durante questo periodo di osservazione, il profilo di sicurezza del farmaco non è cambiato.

Negli studi CLARINET e PICOLO è stato utilizzato un preparato reidratato di clopidogrel. In uno studio di biodisponibilità relativa condotto su adulti, il preparato reidratato di clopidogrel ha mostrato un grado simile e una velocità leggermente superiore di assorbimento del metabolita circolante principale (inattivo) rispetto alla formulazione tablet registrata.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di una singola dose e dosi ripetute di 75 mg al giorno di clopidogrel, il farmaco viene rapidamente assorbito. Le concentrazioni massime medie nel plasma del clopidogrel inalterato (circa 2,2–2,5 ng/ml dopo una singola dose orale di 75 mg) sono state raggiunte circa 45 minuti dopo l'assunzione della dose. L'assorbimento è almeno del 50%, come indicato dall'escrezione urinaria dei metaboliti del clopidogrel.

Distribuzione

Il clopidogrel e il metabolita principale (inattivo) circolante si legano reversibilmente in vitro alle proteine plasmatiche umane (98% e 94% rispettivamente). Questo legame rimane insaturo in vitro in un ampio intervallo di concentrazioni.

Metabolismo

Il clopidogrel è ampiamente metabolizzato nel fegato. In vitro e in vivo esistono due principali vie metaboliche: una coinvolge le esterasi e porta all'idrolisi con formazione di un derivato inattivo dell'acido carbossilico (che costituisce l'85% di tutti i metaboliti circolanti nel plasma), mentre l'altra coinvolge gli enzimi del citocromo P450. Inizialmente il clopidogrel viene trasformato nel metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. Il metabolismo successivo del 2-oxo-clopidogrel porta alla formazione di un derivato tiolico – il metabolita attivo. Questo metabolita attivo si forma principalmente grazie all'enzima CYP2C19, con il coinvolgimento di diversi altri enzimi del sistema CYP, come CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. Il metabolita attivo del clopidogrel (derivato tiolico), isolato in vitro, si lega rapidamente e in modo irreversibile ai recettori piastrinici, impedendo così l'aggregazione piastrinica.

Il valore Cmax del metabolita attivo è circa doppio dopo somministrazione di una dose di carico singola di 300 mg di clopidogrel rispetto a quanto osservato dopo 4 giorni di dose di mantenimento di 75 mg. Il Cmax viene raggiunto circa 30-60 minuti dopo l'assunzione del farmaco.

Eliminazione

Entro 120 ore dopo somministrazione orale di clopidogrel marcato con 14C nell'uomo, circa il 50% della radioattività viene eliminata con le urine e circa il 46% con le feci. Dopo somministrazione orale di una singola dose di 75 mg, l'emivita del clopidogrel è di circa 6 ore. L'emivita del metabolita principale (inattivo) circolante nel sangue è di 8 ore dopo somministrazione singola e ripetuta.

<Farmacogenetica. CYP2C19 è coinvolto nella formazione sia del metabolita attivo che del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinetica del metabolita attivo del clopidogrel e gli effetti antiaggreganti, misurati mediante aggregazione piastrinica ex vivo, variano in base al genotipo CYP2C19.

L'allele CYP2C19*1 corrisponde a un metabolismo completamente funzionante, mentre gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 corrispondono a un metabolismo non funzionante. Gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 sono responsabili della maggior parte degli alleli con funzione ridotta nei pazienti di razza caucasica (85%) e mongoloide (99%) con metabolismo ridotto. Altri alleli associati a metabolismo assente o ridotto sono più rari. Tra questi figurano CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8. Un paziente con metabolismo ridotto ha due alleli non funzionali, come indicato sopra. Secondo dati pubblicati, i genotipi CYP2C19 corrispondenti a metabolismo ridotto si riscontrano nel 2% dei pazienti caucasici, nel 4% dei pazienti di razza nera e nel 14% dei pazienti di nazionalità cinese. Attualmente esistono test che permettono di determinare il genotipo CYP2C19.

In uno studio incrociato condotto su 40 volontari sani, 10 per ciascuno dei quattro gruppi corrispondenti a un particolare fenotipo metabolico CYP2C19 (ultrarapido, estensivo, intermedio e ridotto), sono stati valutati farmacocinetica ed effetti antiaggreganti dopo somministrazione di una dose di 300 mg seguita da 75 mg al giorno e di una dose di 600 mg seguita da 150 mg al giorno. Ciascuno di questi regimi terapeutici è stato applicato per un totale di 5 giorni (fino al raggiungimento dello stato stazionario). Non sono state osservate differenze significative nei livelli plasmatici del metabolita attivo e nell'inibizione media dell'aggregazione piastrinica (IAP) tra soggetti con metabolismo ultrarapido, estensivo e intermedio. Nei soggetti con metabolismo ridotto, la concentrazione plasmatica del metabolita attivo è risultata ridotta del 63-71% rispetto ai soggetti con metabolismo estensivo. Dopo l'applicazione del regime 300 mg/75 mg, gli effetti antiaggreganti nei soggetti con metabolismo ridotto erano meno marcati, con un valore medio di IAP (ADP 5 μM) del 24% (24 ore) e del 37% (giorno 5) rispetto al 39% (24 ore) e al 58% (giorno 5) nei soggetti con metabolismo estensivo e al 37% (24 ore) e al 60% (giorno 5) nei soggetti con metabolismo intermedio. Quando ai soggetti con metabolismo ridotto è stato applicato il regime 600 mg/150 mg, la concentrazione plasmatica del metabolita attivo è risultata più alta rispetto al regime 300 mg/75 mg. Inoltre, i valori di IAP sono stati del 32% (24 ore) e del 61% (giorno 5), superiori a quelli dei soggetti con metabolismo ridotto che ricevevano 300 mg/75 mg e simili a quelli ottenuti negli altri gruppi, distinti in base al fenotipo metabolico CYP2C19, con il regime 300 mg/75 mg. Sulla base degli studi sugli effetti clinici, il regime posologico appropriato per questo gruppo di pazienti non è stato determinato.

Analogamente ai risultati sopra riportati, in una meta-analisi di 6 studi che consideravano lo stato stazionario di 335 pazienti trattati con clopidogrel, è stato dimostrato che la concentrazione plasmatica del metabolita attivo era ridotta del 28% nei soggetti con metabolismo intermedio e del 72% nei soggetti con metabolismo ridotto; l'inibizione dell'aggregazione piastrinica (ADP 5 μM) era anch'essa ridotta, con una differenza nei valori di IAP rispettivamente del 5,9% e del 21,4% rispetto ai soggetti con metabolismo estensivo.

L'impatto del genotipo CYP2C19 sui risultati clinici nei pazienti trattati con clopidogrel non è stato studiato in studi prospettici randomizzati controllati. Tuttavia, sono stati condotti numerosi analisi retrospettive per valutare questo effetto in pazienti trattati con clopidogrel per i quali erano disponibili i risultati del genotipaggio: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) e ACTIVE-A (n = 601). Inoltre, sono disponibili i risultati di diversi studi di coorte pubblicati.

Nell'analisi di TRITON-TIMI 38 e di 3 studi di coorte (Collet, Sibbing, Giusti), il gruppo combinato di soggetti con metabolismo intermedio e ridotto ha mostrato una maggiore incidenza di eventi cardiovascolari (decesso, infarto miocardico e ictus) o trombosi dello stent rispetto ai soggetti con metabolismo estensivo.

Nell'analisi di CHARISMA e di uno studio di coorte (Simon), nei soggetti con metabolismo ridotto si è osservata una maggiore incidenza di eventi rispetto ai soggetti con metabolismo estensivo.

Nelle analisi di CURE, CLARITY, ACTIVE-A e in uno studio di coorte (Trenk), l'incidenza di eventi cardiovascolari non differiva significativamente in base alle caratteristiche metaboliche.

Nessuna di queste analisi includeva un numero sufficiente di pazienti per poter rilevare differenze nei risultati clinici nei pazienti con metabolismo ridotto.

Categorie speciali di pazienti. La farmacocinetica del metabolita attivo del clopidogrel non è stata studiata nelle seguenti categorie speciali di pazienti.

Insufficienza renale. Dopo somministrazione regolare di 75 mg di clopidogrel al giorno in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 5-15 ml/min) l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP era meno marcata (25%) rispetto allo stesso effetto in volontari sani, mentre il tempo di sanguinamento era prolungato in modo simile a quello dei volontari sani che assumevano 75 mg di clopidogrel al giorno. La tollerabilità clinica è stata buona in tutti i pazienti.

Insufficienza epatica. Dopo somministrazione regolare di 75 mg di clopidogrel al giorno per 10 giorni in pazienti con grave insufficienza epatica, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP era simile a quella dei volontari sani. Anche il prolungamento medio del tempo di sanguinamento era simile in entrambi i gruppi.

Appartenenza razziale. La prevalenza degli alleli CYP2C19 che determinano un'attività metabolica intermedia e debole di CYP2C19 varia in base all'appartenenza razziale/etnica (vedere la sezione «Farmacogenetica»). Esistono dati limitati sui pazienti di razza mongoloide che permettano di valutare il significato clinico del genotipaggio di questo CYP in termini di risultati clinici.

Dati preclinici.

Gli effetti collaterali più frequentemente osservati negli studi preclinici sugli animali erano alterazioni epatiche. Queste si manifestavano con dosi che determinavano concentrazioni plasmatiche di clopidogrel circa 25 volte superiori a quelle osservate nell'uomo con la dose clinica di 75 mg al giorno e erano conseguenza dell'effetto del farmaco sugli enzimi coinvolti nel metabolismo epatico. Con l'uso terapeutico di clopidogrel nell'uomo non è stato osservato alcun effetto sugli enzimi coinvolti nel metabolismo epatico.

Con l'assunzione di alte dosi di clopidogrel in ratti e babbuini si è osservata una scarsa tollerabilità gastrica (gastrite, lesioni erosive gastriche e/o vomito).

Con la somministrazione di clopidogrel a topi per 78 settimane e a ratti per 104 settimane a dosi fino a 77 mg/kg/giorno (circa 25 volte superiori alle concentrazioni osservate nell'uomo con la dose clinica di 75 mg/giorno) non è stata osservata alcuna evidenza di azione cancerogena del farmaco.

Sono stati condotti numerosi studi di genotossicità del clopidogrel in vitro e in vivo, ma non hanno evidenziato alcuna azione genotossica del farmaco.

Il clopidogrel non ha influenzato la funzione riproduttiva nei ratti e non ha mostrato azione teratogena né nei ratti né nei conigli. Con la somministrazione a ratti durante l'allattamento, il clopidogrel ha causato un lieve ritardo nello sviluppo della prole. Studi farmacocinetici speciali con clopidogrel marcato radioattivamente hanno dimostrato che la sostanza attiva e i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno. Pertanto, non si può escludere né un effetto diretto del farmaco sulla prole (lieve tossicità) né un effetto indiretto (a causa del deterioramento delle caratteristiche organolettiche del latte).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione secondaria delle manifestazioni di aterotrombosi

Clopidogrel è indicato:

• negli adulti che hanno avuto un infarto miocardico (inizio del trattamento: entro alcuni giorni, ma non oltre 35 giorni dall'insorgenza), ictus ischemico (inizio del trattamento: entro 7 giorni, ma non oltre 6 mesi dall'insorgenza) o che presentano malattia delle arterie periferiche;
• negli adulti con sindrome coronarica acuta:
  • con sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q), compresi i pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo con impianto di stent, in combinazione con acido acetilsalicilico (AAS);
  • con infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST, in combinazione con acido acetilsalicilico nei pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo (compresi i pazienti con impianto di stent), oppure nei pazienti trattati con terapia farmacologica standard e per i quali è indicata la terapia trombolitica/fibrinolitica.

Attacco ischemico transitorio (AIT) di grado di rischio medio o alto o ictus ischemico minore (II)

Clopidogrel in combinazione con AAS è indicato:

• negli adulti con AIT di grado di rischio medio o alto (ABCD21 ≥ 4) o ictus ischemico minore (punteggio NIHSS2 ≤ 3) entro 24 ore dall'evento AIT o II.

[1] Età, pressione arteriosa, sintomi clinici, durata e diagnosi di diabete mellito.

2 Scala dell'ictus del National Institute of Health.

Prevenzione degli eventi aterotrombotici e tromboembolici nella fibrillazione atriale

Clopidogrel in combinazione con AAS è indicato negli adulti con fibrillazione atriale che presentano almeno un fattore di rischio per eventi vascolari, nei quali è controindicato il trattamento con antagonisti della vitamina K (AVK) e che hanno un basso rischio di sanguinamento, per la prevenzione degli eventi aterotrombotici e tromboembolici, inclusi l'ictus.

Per ulteriori informazioni, vedere la sezione «Proprietà farmacologiche».

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Insufficienza epatica grave.

Emorragia patologica acuta (ad esempio, ulcera peptica o emorragia intracranica).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Medicinali il cui uso è associato a un aumento del rischio di emorragia. A causa dell'effetto additivo potenziale, esiste un rischio aumentato di complicanze emorragiche; pertanto, l'uso concomitante di tali medicinali con clopidogrel richiede cautela (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Anticoagulanti orali. L'uso concomitante di clopidogrel con anticoagulanti orali non è raccomandato poiché tale combinazione può aumentare l'intensità delle emorragie (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Sebbene l'assunzione di clopidogrel alla dose di 75 mg al giorno non alteri il profilo farmacocinetico della S-varfarina o il rapporto internazionale normalizzato (INR) nei pazienti in trattamento a lungo termine con varfarina, l'uso concomitante di clopidogrel e varfarina aumenta il rischio di emorragia a causa dell'effetto indipendente sui processi emostatici.

Inibitori dei recettori glicoproteici IIb/IIIa. Clopidogrel deve essere somministrato con cautela ai pazienti che ricevono inibitori dei recettori glicoproteici IIb/IIIa (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Acido acetilsalicilico (AAS). L'acido acetilsalicilico non altera l'effetto inibitorio di clopidogrel sull'aggregazione piastrinica indotta da ADP, ma clopidogrel potenzia l'effetto dell'acido acetilsalicilico sull'aggregazione piastrinica indotta da collagene. Tuttavia, l'uso concomitante di 500 mg di AAS due volte al giorno per un giorno non ha causato un aumento clinicamente significativo del tempo di sanguinamento prolungato a causa di clopidogrel. Poiché è possibile un'interazione farmacodinamica tra clopidogrel e acido acetilsalicilico con aumento del rischio di emorragia, l'uso concomitante di questi medicinali richiede cautela (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Nonostante ciò, clopidogrel e AAS sono stati usati in combinazione fino a 1 anno (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Eparina. In base ai dati di uno studio clinico condotto su volontari sani, clopidogrel non richiede aggiustamenti della dose di eparina e non altera l'effetto dell'eparina sulla coagulazione. L'uso concomitante di eparina non ha modificato l'effetto inibitorio di clopidogrel sull'aggregazione piastrinica. Tuttavia, poiché è possibile un'interazione farmacodinamica tra clopidogrel ed eparina con aumento del rischio di emorragia, l'uso concomitante di questi medicinali richiede cautela (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Agenti trombolitici. La sicurezza dell'uso concomitante di clopidogrel, agenti trombolitici fibrino-specifici o non fibrino-specifici ed eparina è stata studiata in pazienti con infarto miocardico acuto. La frequenza di emorragie clinicamente significative è stata simile a quella osservata con l'uso concomitante di agenti trombolitici ed eparina con AAS (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). In uno studio clinico condotto su volontari sani, l'uso concomitante di clopidogrel e naprossene ha aumentato il numero di emorragie gastrointestinali occulte. Tuttavia, a causa della mancanza di studi sull'interazione del medicinale con altri FANS, non è ancora chiaro se il rischio di emorragie gastrointestinali aumenti con tutti i FANS. Pertanto, è necessaria cautela nell'uso concomitante di FANS, in particolare inibitori della COX-2, con clopidogrel (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Altri antiaggreganti. L'uso concomitante di medicinali antiaggreganti aumenta il rischio di emorragia a causa di un effetto additivo. Se un paziente è in trattamento concomitante con altri antiaggreganti, qualsiasi segno o sintomo di emorragia richiede una valutazione immediata (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). È necessario usare con cautela gli SSRI in associazione con clopidogrel, poiché gli SSRI influenzano l'attivazione piastrinica e aumentano il rischio di emorragia.

Uso concomitante con altri medicinali.

Induttori del CYP2C19

Poiché clopidogrel viene trasformato nel suo metabolita attivo in parte tramite CYP2C19, l'uso di medicinali che riducono l'attività di questo enzima probabilmente porterà a una riduzione della concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel nel plasma.

La rifampicina è un forte induttore del CYP2C19, che porta sia a un aumento del livello del metabolita attivo di clopidogrel sia a un'inibizione delle piastrine, con conseguente possibile aumento del rischio di emorragia. Come misura precauzionale, si deve evitare l'uso concomitante di forti inibitori del CYP2C19 (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Inibitori del CYP2C19

Poiché clopidogrel viene trasformato nel suo metabolita attivo in parte tramite CYP2C19, l'uso di medicinali che riducono l'attività di questo enzima probabilmente porterà a una riduzione della concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel nel plasma. Il significato clinico di questa interazione non è chiaro. Pertanto, come misura precauzionale, si deve evitare l'uso concomitante di forti e moderati inibitori del CYP2C19 (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).

I medicinali che sono forti o moderati inibitori del CYP2C19 includono omeprazolo, esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, carbamazepina ed efavirenz.

Inibitori della pompa protonica (IPP). Omeprazolo alla dose di 80 mg una volta al giorno, quando usato contemporaneamente a clopidogrel o entro 12 ore tra le assunzioni dei due medicinali, riduce la concentrazione del metabolita attivo nel sangue del 45% (dose di carico) e del 40% (dose di mantenimento). Questa riduzione è accompagnata da una riduzione dell'inibizione dell'aggregazione piastrinica del 39% (dose di carico) e del 21% (dose di mantenimento). Si prevede che esomeprazolo abbia un'interazione analoga con clopidogrel.

Sulla base di studi osservazionali e clinici, i dati riguardo alle conseguenze cliniche di queste interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche in termini di sviluppo di eventi cardiovascolari maggiori sono contrastanti. Come misura precauzionale, non si devono usare contemporaneamente omeprazolo o esomeprazolo con clopidogrel (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Una riduzione meno marcata della concentrazione del metabolita nel sangue è stata osservata con pantoprazolo o lansoprazolo.

Con l'uso concomitante di pantoprazolo alla dose di 80 mg una volta al giorno, le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo sono diminuite del 20% (dose di carico) e del 14% (dose di mantenimento). Questa riduzione è stata accompagnata da una riduzione media dell'inibizione dell'aggregazione piastrinica del 15% e dell'11% rispettivamente. I risultati ottenuti indicano la possibilità di uso concomitante di clopidogrel e pantoprazolo.

Non ci sono evidenze che altri medicinali che riducono la produzione di acido gastrico, come ad esempio gli antagonisti H2 o gli antiacidi, influenzino l'attività antiaggregante di clopidogrel.

Terapia antiretrovirale potenziata. Nei pazienti con infezione da HIV che ricevono terapia antiretrovirale potenziata (TAR), il rischio di eventi vascolari è elevato.

È stato osservato un significativo riduzione dell'inibizione piastrinica nei pazienti con HIV in trattamento con TAR potenziata da ritonavir o cobicistat. Sebbene il significato clinico di questi dati non sia definito, sono stati riportati casi spontanei di pazienti con HIV in trattamento con TAR potenziata da ritonavir che hanno sviluppato fenomeni occlusivi ricorrenti dopo deostruzione o eventi trombotici nonostante un trattamento con dosi elevate di clopidogrel. L'uso concomitante di clopidogrel e ritonavir può portare a una riduzione media dell'inibizione piastrinica. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di clopidogrel con TAR potenziata.

Combinazione con altri medicinali. Sono stati condotti diversi studi clinici con clopidogrel e altri medicinali per valutare potenziali interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche. Non è stata osservata alcuna interazione farmacodinamica clinicamente significativa con l'uso concomitante di clopidogrel con atenololo, nifedipina o con entrambi i medicinali. Inoltre, l'attività farmacodinamica di clopidogrel è rimasta quasi invariata con l'uso concomitante di fenobarbital e estrogeni.

Le proprietà farmacocinetiche della digossina o della teofillina non sono state alterate dall'uso concomitante con clopidogrel.

Gli antiacidi non hanno influenzato il livello di assorbimento di clopidogrel.

I risultati dello studio CAPRIE indicano che fenitoina e tolbutamide, che sono metabolizzati dall'enzima CYP2C9, possono essere usati in sicurezza in associazione con clopidogrel.

Medicinali substrato dell'enzima CYP2C8. È stato dimostrato che clopidogrel aumenta l'esposizione al repaglinide in volontari sani. Studi in vitro hanno dimostrato che questo aumento dell'esposizione al repaglinide è dovuto all'inibizione dell'enzima CYP2C8 da parte del metabolita glucuronidico di clopidogrel. Data la possibilità di aumenti delle concentrazioni plasmatiche, l'uso concomitante di clopidogrel con medicinali eliminati principalmente tramite metabolismo mediato dall'enzima CYP2C8 (ad esempio, repaglinide, paclitaxel) richiede cautela (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Fatta eccezione per le informazioni sull'interazione con medicinali specifici riportate sopra, non sono stati condotti studi sull'interazione di clopidogrel con medicinali comunemente prescritti ai pazienti con aterotrombosi. Tuttavia, nei pazienti arruolati negli studi clinici con clopidogrel, è stato usato concomitante l'uso di altri medicinali, inclusi diuretici, beta-bloccanti, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina, antagonisti del calcio, vasodilatatori coronarici, agenti ipocolesterolemizzanti, agenti antidiabetici (inclusa l'insulina), farmaci antiepilettici e antagonisti GPIIb/IIIa, senza segni di effetti indesiderati clinicamente significativi.

Come per l'uso di altri inibitori orali della P2Y12, l'uso concomitante di agonisti oppioidi può potenzialmente ritardare e ridurre l'assorbimento di clopidogrel, probabilmente a causa di un rallentamento dello svuotamento gastrico. L'importanza clinica di questo fenomeno è sconosciuta. Si deve considerare l'uso di un agente antiaggregante parenterale nei pazienti con sindrome coronarica acuta che richiedono l'uso concomitante di morfina o di altri agonisti oppioidi.

Rosuvastatina. È stato osservato che dopo l'assunzione di clopidogrel alla dose di 300 mg, l'esposizione alla rosuvastatina aumenta di 2 volte (AUC) e di 1,3 volte (Cmax), e dopo l'assunzione ripetuta di clopidogrel alla dose di 75 mg, l'esposizione alla rosuvastatina aumenta di 1,4 volte (AUC), senza effetto sulla Cmax.

Caratteristiche particolari di impiego.

Sanguinamento e disturbi ematologici.

A causa del rischio di sviluppo di sanguinamento e reazioni avverse ematologiche, in caso di comparsa di sintomi che indicano una possibile emorragia durante il trattamento con il medicinale (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»), è necessario effettuare immediatamente un emocromo completo e/o altri test appropriati. Come per tutti gli altri agenti antiaggreganti, Clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti con aumentato rischio di sanguinamento dovuto a trauma, intervento chirurgico o altre condizioni patologiche, nonché nei pazienti che assumono ASA, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa o FANS, inclusi gli inibitori della COX-2, inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI), potenti induttori del CYP2C19 o altri medicinali come la pentossifillina, il cui uso è associato a un aumento del rischio di manifestazioni emorragiche (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). A causa dell’aumentato rischio di sanguinamento, non è raccomandata la terapia antiaggregante tripla (Clopidogrel + ASA + dipiridamolo) per la prevenzione secondaria dell’ictus in pazienti con ictus ischemico acuto non cardioembolico o AIT (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

È necessario monitorare attentamente la comparsa di sintomi di emorragia, compresa quella occulte, specialmente nelle prime settimane di trattamento e/o dopo procedure invasive cardiache o interventi chirurgici. L’uso concomitante di Clopidogrel con anticoagulanti orali non è raccomandato poiché potrebbe aumentare l’intensità del sanguinamento (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di intervento chirurgico programmato, quando l’effetto antiaggregante è temporaneamente indesiderato, il trattamento con Clopidogrel deve essere interrotto 7 giorni prima dell’intervento. I pazienti devono informare il medico (incluso il dentista) che stanno assumendo Clopidogrel prima di qualsiasi intervento chirurgico o prima di assumere un nuovo medicinale. Clopidogrel prolunga la durata del sanguinamento e pertanto deve essere usato con cautela nei pazienti con aumentato rischio di emorragia (in particolare gastrointestinale e intraoculare).

I pazienti devono essere avvertiti che durante il trattamento con Clopidogrel (da solo o in associazione con ASA) il sanguinamento può arrestarsi più tardi rispetto al normale e che devono informare il medico di qualsiasi episodio di sanguinamento insolito (per sede o durata).

L’uso di una dose di carico di 600 mg di Clopidogrel non è raccomandato nei pazienti con sindrome coronarica acuta senza elevazione del tratto ST e di età ≥ 75 anni, a causa dell’aumentato rischio di sanguinamento in questo gruppo.

L’uso di una dose di carico di 600 mg di Clopidogrel deve essere considerato solo dopo una valutazione individuale del rischio di sanguinamento da parte del medico, a causa della limitata disponibilità di dati clinici nei pazienti di età ≥ 75 anni con infarto miocardico con elevazione del tratto ST e con aumentato rischio di sanguinamento.

Purpura trombotica trombocitopenica (PTT).

Molto raramente sono stati riportati casi di PTT dopo l’uso di Clopidogrel, talvolta anche dopo un breve periodo di trattamento. La PTT si manifesta con trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata a sintomi neurologici, disfunzione renale o febbre. La PTT è una condizione potenzialmente letale che richiede un trattamento immediato, inclusa la plasmaferesi.

Emofilia acquisita.

Sono stati riportati casi di sviluppo di emofilia acquisita dopo l’uso di Clopidogrel. In caso di allungamento confermato isolato del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), con o senza sanguinamento, si deve considerare la diagnosi di emofilia acquisita. I pazienti con diagnosi confermata di emofilia acquisita devono essere monitorati dal medico e trattati adeguatamente; l’uso di Clopidogrel deve essere interrotto.

Recente ictus ischemico.

• Inizio del trattamento:
  • Nei pazienti con ictus ischemico minore acuto o AIT di rischio medio-alto, la terapia antiaggregante doppia (Clopidogrel e ASA) deve essere iniziata entro 24 ore dall’evento.
  • Non sono disponibili dati sul rapporto beneficio/rischio della terapia antiaggregante doppia a breve termine nei pazienti con ictus ischemico minore acuto o AIT di rischio medio-alto con anamnesi di emorragia intracranica (non traumatica).
  • Nei pazienti con ictus ischemico non minore, la monoterapia con Clopidogrel deve essere iniziata solo dopo 7 giorni dall’evento.
• Pazienti con ictus ischemico non minore (punteggio NIHSS > 4): a causa della mancanza di dati, l’uso della terapia antiaggregante doppia non è raccomandato (vedere il paragrafo «Indicazioni»).
• Pazienti con recente ictus ischemico minore o AIT di rischio medio-alto, ai quali è stata prescritta o è prevista un’intervento chirurgico

Non ci sono dati che confermino l’opportunità dell’uso della terapia antiaggregante doppia nei pazienti per i quali è indicata un’endoarteriectomia carotidea o una trombectomia endovascolare, o nei pazienti per i quali è prevista una trombolisi o una terapia anticoagulante. La terapia antiaggregante doppia in queste situazioni non è raccomandata.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19).

Farmacogenetica: nei pazienti con funzione ridotta del CYP2C19 si osserva una minore concentrazione del metabolita attivo di Clopidogrel nel plasma e un effetto antiaggregante meno marcato con le dosi raccomandate. Attualmente sono disponibili test per identificare il genotipo CYP2C19 del paziente.

Poiché Clopidogrel viene trasformato nel suo metabolita attivo in parte tramite l’enzima CYP2C19, l’uso di medicinali che riducono l’attività di questo enzima probabilmente porterà a una riduzione della concentrazione del metabolita attivo di Clopidogrel nel plasma. Tuttavia, il significato clinico di questa interazione non è chiaro. Come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di inibitori forti e moderati del CYP2C19 (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» per l’elenco degli inibitori del CYP2C19; vedere anche il paragrafo «Farmacocinetica»).

Si prevede che l’uso di medicinali che inducono l’attività del CYP2C19 porti a un aumento del livello del metabolita attivo di Clopidogrel e possa aumentare il rischio di sanguinamento. Come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di potenti induttori del CYP2C19 (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Substrati dell’enzima CYP2C8.

È necessario usare cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente Clopidogrel e medicinali che sono substrati dell’enzima CYP2C8 (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reattività crociata tra le tienopiridine.

I pazienti devono essere valutati per la presenza in anamnesi di ipersensibilità ad altre tienopiridine (come ticlopidina, prasugrel), poiché sono stati segnalati casi di reattività crociata tra tienopiridine (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). L’uso delle tienopiridine può causare reazioni allergiche da lievi a gravi, come eruzioni cutanee, angioedema di Quincke, o reazioni ematologiche come trombocitopenia e neutropenia. I pazienti che in passato hanno avuto reazioni allergiche e/o ematologiche a una tienopiridina possono avere un rischio aumentato di sviluppare una reazione simile a un’altra tienopiridina. Si raccomanda il monitoraggio per segni di ipersensibilità nei pazienti con nota allergia alle tienopiridine.

Alterazioni della funzionalità renale.

L’esperienza terapeutica con Clopidogrel nei pazienti con insufficienza renale è limitata; pertanto, il medicinale deve essere somministrato con cautela in questi pazienti (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione»).

Alterazioni della funzionalità epatica.

L’esperienza con il medicinale nei pazienti con malattie epatiche di grado medio e con possibile sviluppo di diatesi emorragica è limitata; pertanto, Clopidogrel deve essere somministrato con cautela in questi pazienti (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione»).

Sostanze eccipienti.

Clopidogrel contiene lattosio; pertanto, i pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza della lattasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Clopidogrel contiene olio di ricino idrogenato, che può causare disturbi gastrointestinali e diarrea.

Avvertenze particolari per lo smaltimento dei residui e dei rifiuti

Ogni medicinale non utilizzato o rifiuto deve essere smaltito in conformità ai requisiti locali.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. A causa della mancanza di dati clinici sull’uso di Clopidogrel durante la gravidanza, non è consigliabile somministrare il medicinale alle donne in stato di gravidanza (misura precauzionale).

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti negativi di Clopidogrel sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo postnatale (vedere il paragrafo «Dati preclinici»).

Allattamento. Non è noto se Clopidogrel sia escreto nel latte materno. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che Clopidogrel è escreto nel latte materno; pertanto, durante il trattamento con il medicinale, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità. Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto negativo di Clopidogrel sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Clopidogrel non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

Adulti, inclusi i pazienti di età avanzata.

Clopidogrel deve essere somministrato alla dose di 75 mg una volta al giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Pazienti con sindrome coronarica acuta:

• Nei pazienti con sindrome coronarica acuta senza elevazione del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q all’ECG), il trattamento con clopidogrel inizia con una dose di carico singola da 300 mg o 600 mg. La dose di carico da 600 mg può essere utilizzata nei pazienti di età inferiore ai 75 anni quando è prevista un’intervento coronarico percutaneo (vedi sezione «Particolari avvertenze per l’uso»). Il trattamento con clopidogrel prosegue alla dose di 75 mg una volta al giorno (in associazione con acido acetilsalicilico in dose da 75–325 mg al giorno). Poiché l’uso di dosi più elevate di ASA aumenta il rischio di emorragia, non si raccomanda superare la dose di acido acetilsalicilico di 100 mg. La durata ottimale del trattamento non è formalmente stabilita. I risultati degli studi clinici sostengono l’uso del farmaco fino a 12 mesi, con massimo effetto osservato dopo 3 mesi di trattamento (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).
• Nei pazienti con infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST:
  • Per i pazienti sottoposti a trattamento farmacologico e per i quali è indicata una terapia trombolitica/fibrinolitica, clopidogrel deve essere somministrato alla dose di 75 mg una volta al giorno, iniziando con una dose di carico singola da 300 mg in combinazione con ASA, con o senza l’uso di farmaci trombolitici. Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, il trattamento deve iniziare senza dose di carico di clopidogrel. La terapia combinata deve essere iniziata il più presto possibile dopo l’insorgenza dei sintomi e continuata per almeno 4 settimane. Il beneficio dell’associazione di clopidogrel con ASA oltre le 4 settimane in questa patologia non è stato studiato (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).
  • Pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI):
    • I pazienti sottoposti a PCI primario, così come quelli sottoposti a PCI oltre 24 ore dopo la somministrazione di terapia fibrinolitica, devono ricevere una dose di carico di clopidogrel da 600 mg. Nei pazienti di età ≥ 75 anni, la dose di carico da 600 mg di clopidogrel deve essere somministrata con cautela (vedi sezione «Particolari avvertenze per l’uso»).
    • I pazienti sottoposti a PCI entro 24 ore dalla somministrazione di terapia fibrinolitica devono ricevere una dose di carico di clopidogrel da 300 mg.

Il trattamento con clopidogrel deve proseguire alla dose di 75 mg una volta al giorno in associazione con acido acetilsalicilico in dose da 75–100 mg al giorno. La terapia combinata deve essere iniziata il più presto possibile dopo l’insorgenza dei sintomi e continuata fino a 12 mesi (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Adulti con ictus ischemico minore (II) o attacco ischemico transitorio (AIT) di grado di rischio medio o alto:

Gli adulti con AIT di grado di rischio medio o alto (punteggio sulla scala ABCD2 ≥ 4) o II minore (punteggio sulla scala NIHSS ≤ 3) devono ricevere una dose di carico di clopidogrel da 300 mg, seguita da un trattamento di mantenimento con 75 mg di clopidogrel una volta al giorno e ASA in dose da 75–100 mg una volta al giorno. Il trattamento con clopidogrel e ASA deve essere iniziato entro 24 ore dall’evento e continuato per 21 giorni, seguiti da una monoterapia antiaggregante.

Nei pazienti con fibrillazione atriale, clopidogrel deve essere somministrato alla dose singola giornaliera di 75 mg. In associazione con clopidogrel, deve essere iniziato e proseguito l’uso di ASA (in dose da 75–100 mg al giorno) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

In caso di dimenticanza della dose:

• se sono trascorse meno di 12 ore dal momento in cui la dose avrebbe dovuto essere assunta, il paziente deve assumere immediatamente la dose dimenticata e assumere la dose successiva all’ora abituale;
• se sono trascorse più di 12 ore, il paziente deve assumere la dose successiva all’ora abituale senza raddoppiare la dose per compensare quella dimenticata.

Gruppi particolari di pazienti

Pazienti di età avanzata.

• Sindrome coronarica acuta senza elevazione del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q all’ECG): l’uso di una dose di carico di 600 mg di clopidogrel può essere considerato nei pazienti di età inferiore ai 75 anni quando è previsto un intervento coronarico percutaneo (vedi sezione «Particolari avvertenze per l’uso»).
• Infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST: nei pazienti di età ≥ 75 anni sottoposti a trattamento farmacologico e per i quali è indicata una terapia trombolitica/fibrinolitica, il trattamento con clopidogrel deve iniziare senza dose di carico.
• Nei pazienti di età ≥ 75 anni sottoposti a PCI primario, così come in quelli sottoposti a PCI oltre 24 ore dopo la terapia fibrinolitica, la dose di carico da 600 mg di clopidogrel deve essere somministrata con cautela (vedi sezione «Particolari avvertenze per l’uso»).

Insufficienza renale.

L’esperienza terapeutica con il farmaco nei pazienti con insufficienza renale è limitata (vedi sezione «Particolari avvertenze per l’uso»).

Insufficienza epatica.

L’esperienza terapeutica con il farmaco nei pazienti con malattia epatica di grado moderato e con possibile insorgenza di diatesi emorragica è limitata (vedi sezione «Particolari avvertenze per l’uso»).

Modalità di somministrazione.

Per uso orale. Il farmaco può essere assunto con il cibo o separatamente.

Pediatria.

Clopidogrel non deve essere somministrato ai bambini (età inferiore ai 18 anni), poiché non sono disponibili dati sull’efficacia del farmaco in questa fascia di età (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio di clopidogrel, può verificarsi un prolungamento del tempo di sanguinamento con conseguenti complicanze. In caso di emorragia, si raccomanda un trattamento sintomatico.

Non è noto alcun antidoto per l’attività farmacologica di clopidogrel. Se necessario, per correggere immediatamente il tempo di sanguinamento prolungato, l’effetto di clopidogrel può essere annullato mediante trasfusione di concentrato piastrinico.

Effetti indesiderati.

Breve descrizione del profilo di sicurezza.

La sicurezza d'uso del clopidogrel è stata studiata in oltre 44.000 pazienti che hanno partecipato a studi clinici (di cui oltre 12.000 persone hanno seguito il trattamento per 1 anno o più). Gli effetti indesiderati clinicamente significativi osservati negli studi CAPRIE hanno mostrato che l'effetto del clopidogrel alla dose di 75 mg al giorno era in generale paragonabile a quello dell'ASA alla dose di 325 mg al giorno, indipendentemente dall'età, sesso o razza dei pazienti.

Oltre ai dati degli studi clinici CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT, ACTIVE-A, sono stati considerati anche i rapporti spontanei riguardanti effetti indesiderati osservati durante l'uso del medicinale nella pratica clinica.

L'emorragia è stata l'effetto indesiderato più comune, osservato sia negli studi clinici che nel periodo post-marketing, in cui si è verificata più frequentemente nel primo mese di trattamento.

Nello studio CAPRIE, nei pazienti che assumevano clopidogrel o ASA, la frequenza complessiva di emorragie è stata del 9,3%. La frequenza di emorragie gravi è risultata simile per clopidogrel e ASA.

Nello studio CURE, non è stato osservato un aumento della frequenza di emorragie maggiori con l'uso della combinazione clopidogrel + ASA nei 7 giorni successivi all'intervento di bypass aortocoronarico nei pazienti che avevano interrotto il trattamento più di 5 giorni prima dell'intervento chirurgico. Nei pazienti che avevano continuato il trattamento fino a 5 giorni prima dell'intervento di bypass aortocoronarico, la frequenza di tale evento è stata del 9,6% nel gruppo clopidogrel + ASA e del 6,3% nel gruppo placebo + ASA.

Nello studio CLARITY, è stato osservato un aumento generale della frequenza di emorragie nel gruppo che assumeva clopidogrel + ASA rispetto al gruppo che riceveva placebo + ASA. La frequenza di emorragie maggiori è stata simile nei due gruppi. Questo valore è risultato costante nei sottogruppi di pazienti con diverse caratteristiche iniziali e tipo di terapia fibrinolitica o eparinica.

Nello studio COMMIT, la frequenza complessiva di emorragie maggiori non cerebrali o cerebrali è stata bassa e simile in entrambi i gruppi.

Nello studio ACTIVE-A, la frequenza di emorragie maggiori è risultata più elevata nel gruppo che riceveva clopidogrel + ASA rispetto al gruppo che riceveva placebo + ASA (6,7% contro 4,3%). Nell'insieme dei due gruppi, le emorragie maggiori erano prevalentemente di origine extracranica (5,3% nel gruppo clopidogrel + ASA, 3,5% nel gruppo placebo + ASA), principalmente emorragie gastrointestinali (3,5% contro 1,8%). È stato osservato un aumento del numero di emorragie intracraniche nel gruppo clopidogrel + ASA rispetto al gruppo placebo + ASA (1,4% contro 0,8% rispettivamente). Non è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi per quanto riguarda la frequenza di emorragie letali (1,1% nel gruppo clopidogrel + ASA e 0,7% nel gruppo placebo + ASA), né per l'ictus emorragico (0,8% e 0,6% rispettivamente).

Nello studio TARDIS, i pazienti con recente ictus ischemico che ricevevano una terapia antiaggregante intensiva con tre farmaci (ASA + clopidogrel + dipiridamolo) hanno avuto un eccesso di emorragie e di emorragie di grado grave rispetto alla monoterapia con clopidogrel o alla combinazione ASA e dipiridamolo (RR aggiustato 2,54, IC 95% 2,05–3,16, p<0,0001).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici o nell'uso del medicinale nella pratica clinica, basati su segnalazioni spontanee, sono riportati di seguito.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi; la frequenza di insorgenza è definita come segue: comune (da > 1/100 a <1/10), non comune (da > 1/1000 a <1/100), raro (da > 1/10000 a <1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Per ogni classe di sistema/organo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Dal sistema ematico e linfatico: non comune – trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia; raro – neutropenia, compresa neutropenia grave; molto raro, frequenza non nota* – PTI (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»), anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, trombocitopenia grave, emofilia acquisita di tipo A, granulocitopenia, anemia.

Dal sistema cardiaco: molto raro, frequenza non nota* – Sindrome di Kounis (angina vasospastica allergica / infarto miocardico allergico) come conseguenza di una reazione di ipersensibilità al clopidogrel*.

Dal sistema immunitario: molto raro, frequenza non nota* – malattia da siero, reazioni anafilattoidi, ipersensibilità crociata tra tienopiridinici (ad esempio ticlopidina, prasugrel) (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»)*, sindrome da insulina autoimmune che può causare ipoglicemia grave, specialmente nei pazienti con sottotipo HLA DRA4 (più frequente nella popolazione giapponese)*.

Dal sistema psichico: molto raro, frequenza non nota* – allucinazioni, confusione mentale.

Dal sistema nervoso: non comune – emorragie intracraniche (in alcuni casi con esito letale), cefalea, parestesia, vertigini; molto raro, frequenza non nota* – alterazione della percezione del gusto, ageusia.

Da organi della vista: non comune – emorragia oculare (congiuntivale, oculare, retinica).

Da organi dell'udito e labirinto: raro – vertigini.

Dal sistema vascolare: comune – ematoma; molto raro, frequenza non nota* – emorragia grave, emorragia da ferita chirurgica, vasculite, ipotensione arteriosa.

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino: comune – epistassi; molto raro, frequenza non nota* – emorragie delle vie respiratorie (emottisi, emorragie polmonari), broncospasmo, pneumonite interstiziale, pneumonite eosinofila.

Dal sistema gastrointestinale: comune – emorragia gastrointestinale, diarrea, dolore addominale, dispepsia; non comune – ulcera gastrica e duodenale, gastrite, vomito, nausea, stitichezza, meteorismo; raro – emorragia retroperitoneale; molto raro, frequenza non nota* – emorragie gastrointestinali e retroperitoneali con esito letale, pancreatite, colite (in particolare colite ulcerosa o linfocitaria), stomatite.

Dal sistema epatobiliare: molto raro, frequenza non nota* – insufficienza epatica acuta, epatite, alterazioni degli esiti degli esami di funzionalità epatica.

Da cute e tessuti sottocutanei: comune – emorragia sottocutanea; non comune – eruzioni cutanee, prurito, emorragie intradermiche (purpura); molto raro, frequenza non nota* – dermatite bollosa (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pustolosi esantematica generalizzata acuta (AGEP), angioedema, sindrome da ipersensibilità da farmaco, eruzioni da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS), eruzioni eritematose o esfoliative, orticaria, eczema, lichen planus.

Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie: raro – ginecomastia.

Dal sistema muscoloscheletrico e connettivo: molto raro, frequenza non nota* – emorragie muscoloscheletriche (emartrosi), artrite, artralgia, mialgia.

Da reni e vie urinarie: non comune – ematuria; molto raro, frequenza non nota* – glomerulonefrite, aumento del livello di creatinina nel sangue.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: comune – emorragia in sede di iniezione; molto raro, frequenza non nota* – febbre.

Alterazioni negli esami di laboratorio: non comune – prolungamento del tempo di sanguinamento, riduzione del numero di neutrofili e piastrine.

* Informazioni relative al clopidogrel con frequenza «frequenza non nota».

Segnalazione di sospette reazioni avverse.

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo asciutto, al riparo dalla luce e inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 30 °C.

Confezionamento. 10 compresse in un blister; 1, 3 o 10 blister in una confezione.

Categoria di distribuzione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Ananta Medikear Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Chak 17 ML, Agro Food Park Road, RIICO Industrial Area, Udiog Vihar, Sri Ganganagar-335002 (Rajasthan), India.

Richiedente. Ananta Medikear Ltd.

Indirizzo del richiedente.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londra, Regno Unito.

FOGLIO ILLUSTRATIVO

per l'uso medico del medicinale

CLOPIDOGREL

(CLOPIDOGREL)

Composizione:

Principio attivo: clopidogrel;

1 compressa rivestita con film contiene cloridrato di clopidogrel, espresso come clopidogrel, 75 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, croscarmellosio sodico, idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione, stearato di magnesio, talco, biossido di silicio colloidale, olio di ricino idrogenato, rivestimento pellicolare SOL Code IC-S-279 (Brown) (contenente diossido di titanio (E 171) e ossido di ferro rosso (E 172)), alcool isopropilico, diclorometano.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film, arancioni, rotonde, biconvesse.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Codice ATC B01AC04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Clopidogrel è un profarmaco. Uno dei metaboliti del clopidogrel è un inibitore dell'aggregazione piastrinica. Per formare il metabolita attivo che inibisce l'aggregazione piastrinica, il clopidogrel deve essere biotrasformato dagli enzimi del citocromo CYP 450. Il metabolita attivo del clopidogrel inibisce in modo selettivo il legame dell'adenosindifosfato (ADP) con i suoi recettori P2Y12 sulla superficie delle piastrine e l'attivazione successiva del complesso glicoproteico IIb/IIIa indotta dall'ADP, inibendo così l'aggregazione piastrinica. Poiché il legame è irreversibile, le piastrine che interagiscono con il clopidogrel rimangono alterate per tutta la durata della loro vita (circa 7–10 giorni), mentre la ripresa della normale funzionalità piastrinica avviene con una velocità pari a quella del ricambio piastrinico. L'aggregazione piastrinica indotta da altri agonisti diversi dall'ADP è inoltre inibita poiché il farmaco blocca l'attivazione piastrinica indotta dall'ADP rilasciato.

Poiché il metabolita attivo viene prodotto dagli enzimi del citocromo CYP 450, alcuni dei quali sono polimorfici o inibiti da altri farmaci, non tutti i pazienti sviluppano un'inibizione sufficiente dell'aggregazione piastrinica.

Effetti farmacodinamici. Già dal primo giorno di somministrazione ripetuta di una dose giornaliera di 75 mg di clopidogrel si osserva un significativo rallentamento dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP. Questo effetto aumenta progressivamente e si stabilizza tra il 3° e il 7° giorno. A regime stabile, il livello medio di inibizione dell'aggregazione con una dose giornaliera di 75 mg varia dal 40 % al 60 %. L'aggregazione piastrinica e la durata del sanguinamento tornano ai livelli iniziali mediamente entro 5 giorni dal termine del trattamento.

Efficacia e sicurezza clinica. La sicurezza e l'efficacia del clopidogrel sono state valutate in 7 studi clinici in doppio cieco, ai quali hanno partecipato oltre 100000 pazienti: lo studio CAPRIE – confronto tra clopidogrel e acido acetilsalicilico (AAS), e gli studi CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT e ACTIVE-A, che hanno confrontato clopidogrel e placebo, entrambi in combinazione con AAS e terapia standard.

Infarto miocardico (IM), ictus recenti o malattia periferica arteriosa documentata. Nello studio CAPRIE sono stati inclusi 19185 pazienti con aterotrombosi, manifestatasi con infarto miocardico recente (<35 giorni prima), ictus ischemico recente (da 7 giorni a 6 mesi prima) o malattia documentata delle arterie periferiche (MAP). I pazienti sono stati randomizzati per ricevere clopidogrel 75 mg/giorno o AAS 325 mg/giorno e sono stati seguiti per un periodo da 1 a 3 anni. Nel sottogruppo con infarto miocardico, la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto AAS nei primi giorni successivi all'evento.

Rispetto all'AAS, il clopidogrel ha ridotto in modo significativo l'incidenza di nuovi eventi ischemici (endpoint combinato costituito da infarto miocardico, ictus ischemico e morte vascolare). Nell'analisi per intenzione di trattamento, si sono verificati 939 eventi nel gruppo clopidogrel e 1020 nel gruppo AAS (riduzione relativa del rischio [RRR] 8,7 % [IC 95 %: 0,2 – 16,4]; p = 0,045). Ciò significa che su 1000 pazienti trattati per 2 anni, ulteriori 10 [IC: 0 – 20] pazienti hanno evitato un nuovo evento ischemico. L'analisi della mortalità totale come endpoint secondario non ha mostrato differenze significative tra il trattamento con clopidogrel (5,8 %) e AAS (6 %).

L'analisi dei sottogruppi in base alla patologia specifica (infarto miocardico, ictus ischemico e MAP) ha mostrato che l'effetto maggiore (statisticamente significativo con p = 0,003) si è verificato nei pazienti con MAP (soprattutto in quelli con infarto miocardico pregresso) (RRR = 23,7 %; IC: 8,9 – 36,2), mentre un effetto minore (non statisticamente diverso da quello dell'AAS) si è osservato nei pazienti con ictus (RRR = 7,3 %; IC: -5,7 – 18,7 [p=0,258]). Nei pazienti inclusi nello studio solo per infarto miocardico recente, l'effetto del clopidogrel era numericamente inferiore e non statisticamente diverso da quello dell'AAS (RRR = -4 %; IC: -22,5 – 11,7 [p=0,639]). Inoltre, l'analisi dei sottogruppi per età indica che l'effetto favorevole del clopidogrel è inferiore nei pazienti di età ≥75 anni rispetto a quelli ≤75 anni.

Poiché lo studio CAPRIE non aveva potenza statistica sufficiente per valutare l'efficacia nei singoli sottogruppi, non è chiaro se esistano effettivamente differenze nel ridotto rischio relativo tra pazienti con diverse patologie o se la differenza sia casuale.

Sindrome coronarica acuta.

Nello studio CURE sono stati inclusi 12562 pazienti con sindrome coronarica acuta senza elevazione del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q patologica), nei quali si era verificato un episodio di dolore toracico o sintomi di ischemia nelle ultime 24 ore. I pazienti presentavano alterazioni all'ECG indicanti ischemia nuova o un aumento dell'attività degli enzimi cardiaci o dei livelli di troponina I o T di almeno due volte rispetto al limite superiore della norma. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere clopidogrel (dose di carico 300 mg, poi 75 mg/giorno, n=6259) o placebo (n=6303), entrambi in combinazione con AAS (75–325 mg una volta al giorno) e altra terapia standard. La durata del trattamento è stata fino a 1 anno. Nello studio CURE, 823 (6,6 %) pazienti hanno ricevuto anche terapia concomitante con antagonisti dei recettori glicoproteici GPIIb/IIIa. Più del 90 % dei pazienti ha ricevuto eparina. Tale terapia concomitante non ha influenzato in modo statisticamente significativo la frequenza relativa di sanguinamenti con clopidogrel e placebo.

Il numero di pazienti che hanno raggiunto l'endpoint primario [morte cardiovascolare (MCV), infarto miocardico (IM) o ictus] è stato di 582 (9,3 %) nel gruppo clopidogrel e di 719 (11,4 %) nel gruppo placebo. La riduzione relativa del rischio è stata del 20 % (IC 95 % 10 % – 28 %; p=0,00009) nel gruppo clopidogrel (17 % con trattamento conservativo, 29 % se era stata eseguita angioplastica coronarica trans-luminale percutanea con o senza stent e 10 % se era stato eseguito bypass aorto-coronarico). La prevenzione di nuovi eventi cardiovascolari (endpoint primario) ha mostrato una riduzione relativa del rischio del 22 % (IC: 8,6 – 33,4), 32 % (IC: 12,8 – 46,4), 4 % (IC: -26,9 – 26,7), 6 % (IC: -33,5 – 34,3) e 14 % (IC: -31,6 – 44,2) rispettivamente nei periodi 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 e 9–12 mesi dello studio. Pertanto, dopo oltre 3 mesi di trattamento, il beneficio osservato nel gruppo clopidogrel + AAS non aumenta ulteriormente, mentre il rischio di emorragie permane (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

L'uso di clopidogrel nello studio CURE ha ridotto il bisogno di terapia trombolitica (RRR = 43,3 %; IC: 24,3–57,5 %) e di inibitori dei recettori glicoproteici GPIIb/IIIa (RRR = 18,2 %; IC: 6,5–28,3 %).

Il numero di pazienti che hanno raggiunto l'endpoint primario combinato (MCV, IM, ictus o ischemia refrattaria) è stato di 1035 (16,5 %) nel gruppo clopidogrel e di 1187 (18,8 %) nel gruppo placebo. La riduzione relativa del rischio è stata del 14 % (IC 95 %: 6–21 %, p=0,0005) nel gruppo clopidogrel. Tale effetto è stato principalmente determinato da una riduzione statisticamente significativa dell'incidenza di IM [287 (4,6 %) nel gruppo clopidogrel e 363 (5,8 %) nel gruppo placebo]. Non si sono osservate variazioni nella frequenza di ricoveri ripetuti per angina instabile.

I risultati ottenuti nei gruppi di pazienti con diverse caratteristiche (ad esempio angina instabile o IM senza onda Q patologica, rischio da basso ad alto, diabete, necessità di rivascolarizzazione, età, sesso) sono stati coerenti con quelli dell'analisi primaria. In particolare, un'analisi supplementare di 2172 pazienti (17 % dell'intero gruppo CURE) nei quali era stato impiantato uno stent (Stent-CURE) ha mostrato che, rispetto al placebo, il trattamento con clopidogrel ha determinato una significativa RRR (26,2 %) a favore del clopidogrel nella prevenzione dell'endpoint primario (MCV, IM, ictus), nonché una significativa RRR (23,9 %) per il secondo endpoint primario combinato (MCV, IM, ictus o ischemia refrattaria). Inoltre, il profilo di sicurezza del clopidogrel in questo sottogruppo non ha sollevato particolari preoccupazioni. Pertanto, i risultati dell'analisi supplementare sono coerenti con quelli dell'intero studio.

Il beneficio del clopidogrel è stato dimostrato indipendentemente dall'uso di terapie cardiovascolari di emergenza o a lungo termine (come eparina/eparina a basso peso molecolare, inibitori dei recettori glicoproteici GPIIb/IIIa, farmaci ipolipemizzanti, beta-bloccanti e inibitori dell'ACE). L'efficacia del clopidogrel non dipende dalla dose di AAS (75–325 mg una volta al giorno).

Infarto miocardico con elevazione del tratto ST.

Nei pazienti con IM acuto con elevazione del tratto ST, la sicurezza e l'efficacia del clopidogrel sono state valutate in due studi randomizzati, controllati con placebo, in doppio cieco, CLARITY e COMMIT, e in un'analisi prospettica del sottogruppo CLARITY (CLARITY PCI).

Nello studio CLARITY sono stati inclusi 3491 pazienti con IM acuto con elevazione del tratto ST verificatosi nelle ultime 12 ore e nei quali era prevista terapia trombolitica. I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (dose di carico 300 mg, poi 75 mg/giorno, n=1752) o placebo (n=1739), entrambi in combinazione con AAS (dose di carico 150–325 mg, poi 75–162 mg/giorno), un agente fibrinolitico e, se necessario, eparina. Il follow-up è durato 30 giorni. L'endpoint primario era l'occlusione dell'arteria correlata all'infarto, evidenziata all'angiografia prima dell'uscita dall'ospedale, esito fatale o recidiva di IM prima dell'angiografia coronarica. Per i pazienti non sottoposti ad angiografia, l'endpoint primario era l'esito fatale o la recidiva di IM entro l'ottavo giorno o all'uscita dall'ospedale. Nel gruppo, il 19,7 % erano donne, il 29,2 % avevano età ≥65 anni. Nel complesso, il 99,7 % dei pazienti ha ricevuto fibrinolitici (specifici per fibrina: 68,7 %, non specifici: 31,1 %), l'89,5 % eparina, il 78,7 % beta-bloccanti, il 54,7 % inibitori dell'ACE e il 63 % statine.

L'endpoint primario è stato raggiunto dal 15 % dei pazienti nel gruppo clopidogrel e dal 21,7 % nel gruppo placebo. La riduzione assoluta è stata quindi del 6,7 %, con un vantaggio del 36 % a favore del clopidogrel (IC 95 %: 24–47 %; p < 0,001), principalmente dovuto alla riduzione dei casi di occlusione dell'arteria correlata all'infarto. Tale vantaggio è stato osservato in tutti i sottogruppi predefiniti di pazienti, suddivisi per età, sesso, localizzazione dell'infarto e tipo di terapia con fibrinolitici o eparina.

L'analisi del sottogruppo CLARITY PCI ha incluso 1863 pazienti con IM acuto con elevazione del tratto ST sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI). I pazienti che hanno ricevuto una dose di carico di 300 mg di clopidogrel (n=933) hanno mostrato una riduzione significativa dell'incidenza di MCV, IM o ictus dopo PCI rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo (n=930) (3,6 % e 6,2 % rispettivamente, odds ratio [OR]: 0,54; IC 95 %: 0,35–0,85; p=0,008). I pazienti che hanno ricevuto una dose di carico di 300 mg di clopidogrel hanno mostrato una riduzione significativa dell'incidenza di MCV, IM o ictus entro 30 giorni dal PCI rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo (7,5 % e 12,0 % rispettivamente, OR: 0,59; IC 95 %: 0,43–0,81; p=0,001). Tuttavia, questo endpoint combinato, valutato nella popolazione generale dello studio CLARITY, non è risultato statisticamente significativo come endpoint secondario. Non si è osservata una differenza significativa nell'incidenza di emorragie maggiori o minori tra i due trattamenti (2,0 % con clopidogrel pre-trattamento vs 1,9 % con placebo, p>0,99). I risultati di questa analisi confermano l'efficacia dell'uso precoce della dose di carico di clopidogrel nei pazienti con IM acuto con elevazione del tratto ST e la strategia di pre-trattamento routinario con clopidogrel nei pazienti sottoposti a PCI.

Il disegno bifattoriale dello studio COMMIT ha incluso 45852 pazienti nei quali, nelle ultime 24 ore, si erano manifestati sintomi sospetti per IM, confermati da alterazioni dell'ECG (ad esempio elevazione o depressione del tratto ST o blocco di branca sinistra del fascio di His). I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (75 mg/giorno, n=22 961) o placebo (n=22 891) in combinazione con AAS (162 mg/giorno) per 28 giorni o fino alla dimissione. Gli endpoint primari combinati erano morte per qualsiasi causa e prima recidiva di IM, ictus o morte. Nel gruppo, il 27,8 % erano donne, il 58,4 % avevano età ≥60 anni (26 % ≥70 anni) e il 54,5 % avevano ricevuto fibrinolitici.

Il clopidogrel ha ridotto in modo statisticamente significativo il rischio relativo di morte per qualsiasi causa del 7 % (p = 0,029) e il rischio relativo di recidiva di IM, ictus o morte del 9 % (p = 0,002), corrispondente a una riduzione assoluta del 0,5 % e 0,9 % rispettivamente. Tale effetto è stato osservato nei pazienti di diverse età e sesso, indipendentemente dall'uso di fibrinolitici, ed è stato osservato entro le prime 24 ore.

Uso della dose di carico di 600 mg di clopidogrel nei pazienti con sindrome coronarica acuta sottoposti a PCI.

Studio CURRENT-OASIS-7 («Uso della dose ottimale di clopidogrel e aspirina per ridurre gli eventi ricorrenti – Organizzazione per la valutazione delle strategie nei sindromi ischemici-7»)

Questo studio randomizzato fattoriale ha incluso 25086 pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) che richiedevano un intervento coronarico percutaneo precoce (PCI). I pazienti sono stati randomizzati per ricevere una dose doppia (600 mg nel primo giorno di trattamento, poi 150 mg/giorno dal 2° al 7° giorno, poi 75 mg/giorno) o una dose standard (300 mg nel primo giorno di trattamento, poi 75 mg/giorno) di clopidogrel e una dose elevata (300–325 mg/giorno) o bassa (75–100 mg/giorno) di AAS. 24835 pazienti con SCA hanno eseguito angiografia coronarica e 17263 sono stati sottoposti a PCI. Tra i 17263 pazienti sottoposti a PCI, rispetto alla dose standard, la dose doppia di clopidogrel ha ridotto l'incidenza dell'endpoint primario (3,9 % e 4,5 % rispettivamente; rischio relativo corretto [RR]: 0,86; IC 95 % da 0,74 a 0,99, p=0,039) e ha ridotto significativamente la trombosi dello stent (1,6 % e 2,3 % rispettivamente, RR: 0,68; IC 95 % da 0,55 a 0,85; p=0,001). Le emorragie maggiori sono state più frequenti con la dose doppia rispetto alla dose standard di clopidogrel (1,6 % e 1,1 % rispettivamente; RR: 1,41, IC 95 % da 1,09 a 1,83, p=0,009). In questo studio, la dose di carico di clopidogrel di 600 mg ha dimostrato un'efficacia costante sia nei pazienti di età ≥75 anni che in quelli di età inferiore ai 75 anni.

ARMYDA-6 MI («Terapia antitrombotica per ridurre il danno miocardico durante angioplastica e infarto miocardico»)

Questo studio prospettico randomizzato internazionale multicentrico ha valutato il pre-trattamento con 600 mg vs 300 mg di clopidogrel come dose di carico in pazienti con IM acuto con elevazione del tratto ST sottoposti a PCI di emergenza.

I pazienti hanno ricevuto clopidogrel in dose di carico di 600 mg (n=103) o clopidogrel in dose di carico di 300 mg (n=98) prima del PCI, poi 75 mg/giorno dal giorno successivo al PCI fino a 1 anno. I pazienti che hanno ricevuto clopidogrel in dose di carico di 600 mg hanno avuto una dimensione dell'infarto significativamente minore rispetto a quelli che hanno ricevuto clopidogrel in dose di carico di 300 mg. Con clopidogrel in dose di carico di 600 mg si è osservato un minor trombolisi di grado <3 post-PCI (5,8 % vs 16,3 % rispettivamente, p=0,031), un miglioramento della FEVS alla dimissione (52,1 ±9,5 % vs 48,8 ±11,3 % rispettivamente, p=0,026) e una riduzione degli eventi avversi cardiovascolari maggiori al 30° giorno (5,8 % vs 15 % rispettivamente, p=0,049). Non si è osservato un aumento di sanguinamenti o complicanze nel sito di accesso (endpoint secondari al 30° giorno).

Studio HORIZONS-AMI («Armonizzazione dei risultati di rivascolarizzazione e stent nell'infarto miocardico acuto»)

Questo studio di analisi retrospettiva è stato condotto per valutare se clopidogrel in dose di carico di 600 mg assicura un'inibizione più rapida e maggiore dell'attivazione piastrinica. I risultati hanno mostrato tassi di mortalità grezzi significativamente più bassi al 30° giorno (1,9 % vs 3,1 % rispettivamente, p=0,03), infarto ricorrente (1,3 % vs 2,3 % rispettivamente, p=0,02) e trombosi dello stent esatta o probabile (1,7 % vs 2,8 % rispettivamente, p=0,04) con clopidogrel in dose di carico di 600 mg, senza tassi più elevati di eventi emorragici. Secondo l'analisi multivariata, clopidogrel in dose di carico di 600 mg è stato un predittore indipendente di una minore incidenza di eventi avversi cardiovascolari maggiori al 30° giorno (RR: 0,72 [IC 95 %: da 0,53 a 0,98], p=0,04). L'incidenza di emorragie maggiori (non correlate a bypass aorto-coronarico) è stata del 6,1 % nel gruppo clopidogrel in dose di carico di 600 mg e del 9,4 % nel gruppo clopidogrel in dose di carico di 300 mg (p=0,0005). L'incidenza di emorragie minori è stata dell'11,3 % nel gruppo clopidogrel in dose di carico di 600 mg e del 13,8 % nel gruppo clopidogrel in dose di carico di 300 mg (p=0,03).

Uso prolungato (12 mesi) di clopidogrel nei pazienti con infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST dopo PCI.

Studio CREDO («Studio di clopidogrel per ridurre gli eventi avversi durante il follow-up»)

Questo studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo è stato condotto negli Stati Uniti e in Canada per valutare i vantaggi del trattamento prolungato (12 mesi) con clopidogrel dopo PCI.

Sono stati inclusi 2116 pazienti, randomizzati per ricevere clopidogrel in dose di carico di 300 mg (n=1053) o placebo (n=1063) 3–24 ore prima del PCI. Tutti i pazienti hanno ricevuto anche 325 mg di AAS. Successivamente, tutti i pazienti in entrambi i gruppi hanno ricevuto clopidogrel 75 mg/giorno fino al 28° giorno. Dal 29° giorno al 12° mese, i pazienti nel gruppo clopidogrel hanno ricevuto 75 mg/giorno di clopidogrel, mentre nel gruppo di controllo hanno ricevuto placebo. Entrambi i gruppi hanno ricevuto AAS per tutta la durata dello studio (da 81 a 325 mg/giorno). Dopo 1 anno si è osservata una riduzione significativa del rischio combinato di mortalità, IM o ictus con clopidogrel (riduzione relativa del 26,9 %, IC 95 %: da 3,9 % a 44,4 %; p=0,02; riduzione assoluta del 3 %) rispetto al placebo. Dopo 1 anno non si è osservato un aumento significativo di emorragie maggiori (8,8 % nel gruppo clopidogrel vs 6,7 % nel gruppo placebo, p=0,07) o emorragie minori (5,3 % nel gruppo clopidogrel vs 5,6 % nel gruppo placebo, p=0,84). Gli autori dello studio hanno concluso che la prosecuzione del trattamento con clopidogrel e AAS per almeno 1 anno determina una riduzione statisticamente e clinicamente significativa di eventi trombotici gravi.

Studio EXCELLENT («Efficacia degli stent Xience / Promus vs stent Cypher per ridurre le perdite tardive dopo stent»)

Questo studio prospettico aperto randomizzato è stato condotto in Corea per valutare se una terapia antiaggregante doppia (DAPT) di 6 mesi non sia inferiore a una DAPT di 12 mesi dopo l'impianto di stent eluting.

Lo studio ha incluso 1443 pazienti sottoposti a impianto, randomizzati a DAPT di 6 mesi (AAS 100–200 mg/giorno e clopidogrel 75 mg/giorno per 6 mesi, poi solo AAS fino a 12 mesi) o DAPT di 12 mesi (AAS 100–200 mg/giorno e clopidogrel 75 mg/giorno per 12 mesi). Non si è osservata una differenza significativa nell'insuccesso della vascolarizzazione bersaglio (mortalità cardiovascolare, IM o rivascolarizzazione della vascolarizzazione bersaglio combinati), endpoint primario principale, tra i gruppi DAPT di 6 e 12 mesi (RR: 1,14; IC 95 %: da 0,70 a 1,86; p=0,60). Inoltre, lo studio non ha mostrato una differenza significativa nell'endpoint di sicurezza (combinazione di esito fatale, IM, ictus, trombosi dello stent o emorragia maggiore secondo TIMI) tra i gruppi DAPT di 6 e 12 mesi (RR: 1,15; IC 95 %: da 0,64 a 2,06; p=0,64). Gli autori dello studio hanno concluso che la DAPT di 6 mesi non è inferiore alla DAPT di 12 mesi riguardo al rischio di insuccesso della vascolarizzazione bersaglio.

De-escalation nell'uso degli inibitori dei recettori P2Y12 nella sindrome coronarica acuta (SCA).

La transizione da un inibitore P2Y12 più potente a clopidogrel in combinazione con AAS dopo la fase acuta nei pazienti con SCA è stata valutata in due studi randomizzati sponsorizzati da ricercatori (ISS), gli studi TOPIC e TROPICAL-ACS, con dati sugli esiti clinici.

Il beneficio clinico ottenuto con inibitori P2Y12 più potenti, ticagrelor e prasugrel, negli studi di riferimento, è stato determinato da una riduzione statisticamente significativa dell'incidenza di eventi ischemici ricorrenti (inclusa trombosi acuta e subacuta dello stent, infarto miocardico e rivascolarizzazione di emergenza). Sebbene il beneficio sugli eventi ischemici sia stato confermato coerentemente durante il primo anno, la riduzione degli eventi ischemici ricorrenti dopo SCA è stata maggiore nei primi giorni dopo l'inizio del trattamento. Al contrario, analisi post hoc hanno dimostrato un aumento statisticamente significativo del rischio di emorragie con inibitori P2Y12 più potenti, che si verificano prevalentemente durante la fase di mantenimento dopo il primo mese dopo SCA. Gli studi TOPIC e TROPICAL-ACS sono stati progettati per valutare la possibilità di ridurre l'incidenza di eventi emorragici mantenendo l'efficacia di clopidogrel.

Studio TOPIC («Durata dell'inibizione piastrinica dopo sindrome coronarica acuta»).

Questo studio randomizzato aperto ha incluso pazienti con SCA che richiedevano intervento coronarico percutaneo (PCI). I pazienti che assumevano aspirina e un inibitore P2Y12 più potente e che non avevano avuto eventi avversi dopo un mese sono stati o passati a una combinazione fissa di aspirina e clopidogrel (de-escalation della terapia antiaggregante doppia [DAPT]), o hanno continuato il trattamento precedente (DAPT invariata).

Sono stati analizzati i dati di 645 su 646 pazienti con STEMI (infarto miocardico con elevazione del tratto ST) o NSTEMI (infarto miocardico senza elevazione del tratto ST), o angina instabile (de-escalation DAPT (n = 322), DAPT invariata (n = 323)). La visita di follow-up a 1 anno è stata effettuata in 316 pazienti (98,1 %) nel gruppo de-escalation DAPT e in 318 pazienti (98,5 %) nel gruppo DAPT invariata. La mediana del follow-up per entrambi i gruppi è stata di 359 giorni. Le caratteristiche della coorte studiata erano simili nei due gruppi.

L'endpoint primario, combinazione di morte per cause cardiovascolari, ictus, rivascolarizzazione di emergenza ed eventi emorragici ≥ grado 2 secondo i criteri BARC (Bleeding Academic Research Consortium) entro 1 anno da SCA, è stato raggiunto in 43 pazienti (13,4 %) nel gruppo de-escalation DAPT e in 85 pazienti (26,3 %) nel gruppo DAPT invariata (p < 0,01). Questa differenza statisticamente significativa è stata principalmente dovuta a un minor numero di eventi emorragici; non è stata riportata differenza negli endpoint ischemici (p = 0,36), mentre gli eventi emorragici ≥ grado 2 secondo BARC si sono verificati meno frequentemente nel gruppo de-escalation DAPT (4,0 %) rispetto al 14,9 % nel gruppo DAPT invariata (p < 0,01). Gli eventi emorragici, definiti come tutti gli eventi secondo BARC, si sono verificati in 30 pazienti (9,3 %) nel gruppo de-escalation DAPT e in 76 pazienti (23,5 %) nel gruppo DAPT invariata (p < 0,01).

Studio TROPICAL-ACS («Test della risposta all'inibizione piastrinica con trattamento antitrombotico prolungato nei sindromi coronarici acuti»)

Questo studio randomizzato aperto ha incluso 2610 pazienti con SCA con risultato positivo al test dei biomarcatori, nei quali era stato eseguito con successo PCI. I pazienti sono stati randomizzati nei gruppi per ricevere prasugrel 5 o 10 mg/giorno (giorni 0–14) (n = 1306), o prasugrel 5 o 10 mg/giorno (giorni 0–7), seguito da de-escalation a clopidogrel 75 mg/giorno (giorni 8–14) (n = 1304), in combinazione con AAS (< 100 mg/giorno). Al 14° giorno è stata valutata la funzione piastrinica (PFT). I pazienti che assumevano solo prasugrel hanno continuato il trattamento per 11,5 mesi.

Nei pazienti sottoposti a de-escalation, è stata valutata l'alta reattività piastrinica (HPR). Se HPR era ≥ 46 unità, i pazienti sono stati riportati a prasugrel 5 o 10 mg/giorno per 11,5 mesi; se HPR era < 46 unità, i pazienti hanno continuato clopidogrel 75 mg/giorno per 11,5 mesi. Pertanto, nel gruppo di de-escalation guidata erano presenti pazienti che assumevano prasugrel (40 %) o clopidogrel (60 %). A tutti i pazienti è stata continuata l'aspirina e il follow-up è durato un anno.

L'endpoint primario (endpoint combinato di mortalità per cause cardiovascolari, IM, ictus ed emorragie ≥ grado 2 secondo BARC a 12 mesi) è stato raggiunto, dimostrando almeno un'efficacia non inferiore di clopidogrel. Si è verificato un evento dell'endpoint in 95 pazienti (7 %) nel gruppo di de-escalation guidata e in 118 pazienti (9 %) nel gruppo di controllo (p per dimostrare almeno un'efficacia non inferiore = 0,0004). La de-escalation guidata non ha portato a un aumento del rischio combinato di eventi ischemici (2,5 % nel gruppo de-escalation vs 3,2 % nel gruppo di controllo; p per dimostrare almeno un'efficacia non inferiore = 0,0115), né per l'endpoint secondario principale — incidenza di eventi emorragici ≥ grado 2 secondo BARC (5 % nel gruppo de-escalation vs 6 % nel gruppo di controllo (p = 0,23)). L'incidenza cumulativa di tutti gli eventi emorragici (gradi 1–5 secondo BARC) è stata del 9 % (114 eventi) nel gruppo di de-escalation guidata rispetto all'11 % (137 eventi) nel gruppo di controllo (p = 0,14).

Terapia antiaggregante doppia in pazienti con ictus minore acuto o AIT con rischio medio-alto

La terapia antiaggregante doppia con combinazione di clopidogrel e AAS per prevenire l'ictus dopo ictus minore acuto o AIT con rischio medio-alto è stata valutata in due studi randomizzati sponsorizzati da ricercatori (ISS) — CHANCE e POINT — con dati sugli esiti clinici di sicurezza ed efficacia.

CHANCE(Uso di clopidogrel in pazienti ad alto rischio con eventi cerebrovascolari acuti non invalidanti )

In questo studio clinico randomizzato in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, hanno partecipato 5170 pazienti cinesi con AIT acuto (punteggio ABCD2 ≥ 4) o ictus minore acuto (punteggio NIHSS ≤ 3). I pazienti in entrambi i gruppi hanno ricevuto AAS in regime aperto nel primo giorno (dose da 75 a 300 mg a discrezione del medico curante). I pazienti casualmente assegnati al gruppo clopidogrel-AAS hanno ricevuto clopidogrel in dose di carico di 300 mg nel primo giorno di trattamento, poi dal 2° al 90° giorno clopidogrel 75 mg/giorno, e AAS 75 mg/giorno dal 2° al 21° giorno dello studio. I pazienti casualmente assegnati al gruppo AAS hanno ricevuto una versione placebo di clopidogrel dal 1° al 90° giorno di trattamento e AAS 75 mg/giorno dal 2° al 90° giorno di trattamento.

L'indicatore principale di efficacia è stato qualsiasi nuovo evento di ictus (ischemico ed emorragico) nei primi 90 giorni dopo ictus minore acuto o AIT ad alto rischio. Tali eventi si sono verificati in 212 pazienti (8,2 %) nel gruppo clopidogrel-AAS rispetto a 303 pazienti (11,7 %) nel gruppo AAS (rapporto di rischio [RR] 0,68; IC 95 % da 0,57 a 0,81; p < 0,001). L'ictus si è verificato in 204 pazienti (7,9 %) nel gruppo clopidogrel-AAS rispetto a 295 pazienti (11,4 %) nel gruppo AAS (RR 0,67; IC 95 % da 0,56 a 0,81; p < 0,001). L'ictus emorragico si è verificato in 8 pazienti in ciascuno dei due gruppi (0,3 % in ciascun gruppo). Emorragie moderate o gravi si sono verificate in 7 pazienti (0,3 %) nel gruppo clopidogrel-AAS e in 8 (0,3 %) nel gruppo AAS (p = 0,73). L'incidenza di qualsiasi evento emorragico è stata del 2,3 % nel gruppo clopidogrel-AAS rispetto all'1,6 % nel gruppo AAS (RR 1,41; IC 95 % da 0,95 a 2,10; p = 0,09).

POINT(Inibizione dell'aggregazione piastrinica in nuovi eventi di AIT e ictus ischemico minore )

In questo studio clinico randomizzato in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, hanno partecipato pazienti da tutto il mondo (4881 persone) con AIT acuto (punteggio ABCD2 ≥ 4) o ictus ischemico minore acuto (punteggio NIHSS ≤ 3). Tutti i pazienti in entrambi i gruppi hanno ricevuto AAS in regime aperto dal 1° al 90° giorno di trattamento (dose 50–325 mg, a seconda della prescrizione del medico curante). I pazienti casualmente assegnati al gruppo clopidogrel hanno ricevuto clopidogrel in dose di carico di 600 mg nel primo giorno di trattamento, poi 75 mg/giorno dal 2° al 90° giorno di trattamento. I pazienti casualmente assegnati al gruppo placebo hanno ricevuto una versione placebo di clopidogrel dal 1° al 90° giorno di trattamento.

L'indicatore primario di efficacia è stata la combinazione di eventi ischemici maggiori (ictus, IM o esito fatale per evento vascolare ischemico) al 90° giorno. Tali eventi si sono verificati in 121 pazienti (5,0 %) nel gruppo clopidogrel in combinazione con AAS rispetto a 160 pazienti (6,5 %) che hanno ricevuto AAS come monoterapia (RR 0,75; IC 95 % da 0,59 a 0,95; p < 0,02). L'indicatore secondario di efficacia è stato l'ictus ischemico. Si è verificato in 112 pazienti (4,6 %) che hanno ricevuto clopidogrel in combinazione con AAS rispetto a 155 pazienti (6,3 %) che hanno ricevuto AAS come monoterapia (RR 0,72; IC 95 % da 0,56 a 0,92; p = 0,01). L'indicatore primario di sicurezza è stata l'emorragia maggiore. Si è verificata in 23 su 2432 pazienti (0,9 %) che hanno ricevuto clopidogrel in combinazione con AAS e in 10 su 2449 pazienti (0,4 %) che hanno ricevuto AAS come monoterapia (RR 2,32; IC 95 % da 1,10 a 4,87; p = 0,02). Emorragie minori si sono verificate in 40 pazienti (1,6 %) che hanno ricevuto clopidogrel in combinazione con AAS e in 13 pazienti (0,5 %) che hanno ricevuto AAS come monoterapia (RR 3,12; IC 95 % da 1,67 a 5,83; p = 0,001).

Analisi dinamica degli studi CHANCE e POINT

Non è stato osservato alcun vantaggio in termini di efficacia prolungando la terapia antiaggregante doppia (DAPT) oltre i 21 giorni. È stata analizzata la dinamica degli eventi ischemici gravi e delle emorragie massicce nei gruppi di trattamento per valutare l'impatto di un corso DAPT a breve termine.

Dinamica degli eventi ischemici gravi e delle emorragie massicce nei gruppi di trattamento negli studi CHANCE e POINT

Fibrillazione atriale.

Negli studi ACTIVE-W e ACTIVE-A, che facevano parte del programma di studi ACTIVE, sono stati inclusi pazienti con fibrillazione atriale (FA) che presentavano almeno un fattore di rischio per eventi vascolari. Sulla base dei criteri di inclusione, i medici hanno arruolato i pazienti nello studio ACTIVE-W se risultavano candidati alla terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) (ad esempio warfarin). I pazienti che non potevano assumere AVK a causa di controindicazioni o rifiuto del trattamento sono stati inclusi nello studio ACTIVE-A.

Lo studio ACTIVE-W ha dimostrato che la terapia anticoagulante con antagonisti della vitamina K era più efficace rispetto al trattamento con clopidogrel e ASA.

Lo studio ACTIVE-A (n = 7554) era uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che confrontava clopidogrel 75 mg al giorno + ASA (n = 3772) con placebo + ASA (n = 3782). La dose raccomandata di ASA era compresa tra 75 e 100 mg al giorno. I pazienti hanno ricevuto il trattamento per un periodo fino a 5 anni.

I pazienti arruolati nel programma ACTIVE avevano una FA documentata, ovvero una forma permanente di FA o almeno 2 episodi di FA parossistica negli ultimi 6 mesi, e almeno uno dei seguenti fattori di rischio: età ≥ 75 anni oppure età compresa tra 55 e 74 anni, diabete mellito che richiede trattamento farmacologico, infarto miocardico documentato in anamnesi, cardiopatia ischemica documentata; trattamento pregresso per ipertensione arteriosa sistemica; ictus, attacco ischemico transitorio (AIT), embolia sistemica senza interessamento del sistema nervoso centrale (SNC); disfunzione del ventricolo sinistro con frazione di eiezione del ventricolo sinistro <45% o malattia documentata dei vasi periferici. Il punteggio medio secondo la scala CHADS2 era 2 (intervallo 0−6).

Tra i principali criteri di esclusione figuravano: ulcera documentata negli ultimi 6 mesi; emorragia intracranica in anamnesi; trombocitopenia grave (piastrine <50×109/l); necessità di utilizzare clopidogrel o anticoagulanti orali (AOC) o intolleranza a una di queste due sostanze.

Il 73% dei pazienti inclusi nello studio ACTIVE-A non poteva assumere AVK a causa della valutazione del medico, dovuta all’impossibilità di monitorare il rapporto normalizzato internazionale (INR), alla predisposizione a cadute o traumi cranici, o alla presenza di un fattore di rischio specifico per emorragia; il 26% dei pazienti è stato escluso perché il paziente stesso non desiderava assumere AVK.

Le donne rappresentavano il 41,8%. L’età media era di 71 anni; il 41,6% dei pazienti aveva un’età ≥ 75 anni. Nel complesso, il 23% dei pazienti assumeva antiaritmici, il 52,1% beta-bloccanti, il 54,6% inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) e il 25,4% statine.

Il numero di pazienti che hanno raggiunto l’endpoint primario (tempo fino al primo evento di ictus, infarto miocardico, embolia sistemica senza interessamento del SNC o morte) è stato di 832 (22,1%) nel gruppo clopidogrel + ASA e di 924 (24,4%) nel gruppo placebo + ASA (riduzione relativa del rischio dell’11,1%, IC 95%: 2,4−19,1%; p = 0,013), principalmente a causa della significativa riduzione dell’incidenza di ictus. Gli ictus si sono verificati in 296 (7,8%) pazienti trattati con clopidogrel + ASA e in 408 (10,8%) pazienti trattati con placebo + ASA (riduzione relativa del rischio del 28,4%; IC 95%: 16,8−38,3%, p = 0,00001).

Bambini

In uno studio di aumento progressivo della dose condotto su 86 neonati o lattanti di età inferiore a 24 mesi a rischio di trombosi (PICOLO), il clopidogrel è stato somministrato alle dosi sequenziali di 0,01, 0,1 e 0,2 mg/kg ai neonati e ai lattanti e alla dose di 0,15 mg/kg solo ai neonati. Alla dose di 0,2 mg/kg, il livello medio di inibizione dell’aggregazione piastrinica è stato del 49,3% (aggregazione piastrinica indotta da ADP 5 μM), valore paragonabile a quello osservato negli adulti trattati con clopidogrel alla dose di 75 mg/giorno.

In uno studio randomizzato in doppio cieco con gruppi paralleli (CLARINET), 906 bambini (neonati e lattanti) con cardiopatia congenita cianotica sottoposti a intervento palliativo con creazione di uno shunt sistemico-polmonare sono stati randomizzati per ricevere clopidogrel 0,2 mg/kg (n = 467) o placebo (n = 439), in aggiunta alla terapia basale, fino al momento del secondo intervento chirurgico. Il tempo medio tra la procedura palliativa con creazione dello shunt e la prima somministrazione del farmaco in studio è stato di 20 giorni. Circa l’88% dei pazienti assumeva contemporaneamente ASA (da 1 a 23 mg/kg/giorno). Non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i gruppi riguardo al raggiungimento dell’endpoint primario combinato, costituito da morte, trombosi dello shunt o intervento chirurgico cardiaco entro il 120° giorno di vita dopo l’evento causato da trombosi, con valori pari a 89 [19,1%] nel gruppo clopidogrel e 90 [20,5%] nel gruppo placebo (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). L’effetto avverso più comune, sia nel gruppo clopidogrel che in quello placebo, è stata l’insorgenza di emorragie, ma non sono state osservate differenze statisticamente significative nella frequenza tra i gruppi. Durante il successivo periodo di osservazione a lungo termine, 26 pazienti nei quali lo shunt era ancora presente al raggiungimento dell’età di 1 anno hanno continuato a ricevere clopidogrel fino a 18 mesi di età. Durante questo periodo di osservazione, il profilo di sicurezza del farmaco non è cambiato.

Negli studi CLARINET e PICOLO è stato utilizzato un soluzione ricostituita di clopidogrel. In uno studio di biodisponibilità relativa condotto su adulti, la soluzione ricostituita di clopidogrel ha mostrato un grado e una velocità di assorbimento leggermente superiori del metabolita circolante principale (inattivo) rispetto alla formulazione tablet registrata.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale singola e ripetuta di 75 mg di clopidogrel al giorno, il farmaco viene rapidamente assorbito. Le concentrazioni massime plasmatiche del clopidogrel inalterato (circa 2,2–2,5 ng/ml dopo una dose singola orale di 75 mg) vengono raggiunte circa 45 minuti dopo l’assunzione. L’assorbimento è di almeno il 50%, come dimostrato dall’escrezione urinaria dei metaboliti del clopidogrel.

Distribuzione

Il clopidogrel e il principale metabolita circolante (inattivo) si legano reversibilmente in vitro alle proteine plasmatiche umane (98% e 94%, rispettivamente). Questo legame rimane non saturabile in vitro in un ampio intervallo di concentrazioni.

Metabolismo

Il clopidogrel viene ampiamente metabolizzato nel fegato. In vitro e in vivo esistono due principali vie di metabolismo: una coinvolge le esterasi e porta all’idrolisi con formazione di un derivato inattivo dell’acido carbossilico (che rappresenta l’85% dei metaboliti circolanti nel plasma), mentre l’altra coinvolge gli enzimi del sistema citocromo P450. Inizialmente, il clopidogrel viene trasformato in un metabolita intermedio, il 2-oxo-clopidogrel. Questo metabolita intermedio viene ulteriormente metabolizzato per formare un derivato tiolico, ovvero il metabolita attivo. Questo metabolita attivo si forma principalmente tramite l’enzima CYP2C19, con il coinvolgimento di altri enzimi del sistema CYP, come CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. Il metabolita attivo del clopidogrel (derivato tiolico), isolato in vitro, si lega rapidamente e in modo irreversibile ai recettori piastrinici, inibendo così l’aggregazione piastrinica.

Il valore Cmax del metabolita attivo è circa il doppio dopo una dose di carico singola di 300 mg di clopidogrel rispetto a quello osservato dopo 4 giorni di dose di mantenimento di 75 mg. Il Cmax viene raggiunto circa 30–60 minuti dopo l’assunzione del farmaco.

Eliminazione

Entro 120 ore dalla somministrazione orale di clopidogrel marcato con 14C in soggetti umani, circa il 50% della radioattività viene eliminata con le urine e circa il 46% con le feci. Dopo somministrazione orale singola di 75 mg, l’emivita di eliminazione del clopidogrel è di circa 6 ore. L’emivita di eliminazione del principale metabolita circolante (inattivo) è di 8 ore dopo somministrazione singola e ripetuta.

<Farmacogenetica. CYP2C19 è coinvolto nella formazione sia del metabolita attivo che del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinetica del metabolita attivo del clopidogrel e gli effetti antiaggreganti piastrinici, misurati mediante aggregazione piastrinica ex vivo, variano in base al genotipo CYP2C19.

L’allele CYP2C19*1 corrisponde a un metabolismo completamente funzionale, mentre gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 corrispondono a un metabolismo non funzionale. Gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 sono responsabili della maggior parte degli alleli con funzione ridotta nei pazienti di razza caucasica (85%) e mongoloide (99%) con metabolismo ridotto. Altri alleli associati a metabolismo assente o ridotto sono meno comuni e includono CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8. Un paziente con metabolismo ridotto possiede due alleli non funzionali, come indicato sopra. Secondo dati pubblicati, i genotipi CYP2C19 corrispondenti a metabolismo ridotto si riscontrano nel 2% dei pazienti caucasici, nel 4% dei pazienti di razza nera e nel 14% dei pazienti di nazionalità cinese. Attualmente esistono test in grado di determinare il genotipo CYP2C19.

In uno studio incrociato condotto su 40 volontari sani, 10 per ciascuno dei quattro gruppi corrispondenti a un determinato fenotipo metabolico CYP2C19 (ultrarapido, estensivo, intermedio e ridotto), sono stati valutati la farmacocinetica e gli effetti antiaggreganti piastrinici dopo somministrazione di una dose di 300 mg seguita da 75 mg al giorno e dopo somministrazione di una dose di 600 mg seguita da 150 mg al giorno. Ognuno di questi regimi terapeutici è stato applicato per un totale di 5 giorni (fino al raggiungimento dello stato stazionario). Non sono state osservate differenze significative nei livelli plasmatici del metabolita attivo e nell’inibizione media dell’aggregazione piastrinica (IAP) tra soggetti con metabolismo ultrarapido, estensivo e intermedio. Nei soggetti con metabolismo ridotto, la concentrazione plasmatica del metabolita attivo è risultata ridotta del 63−71% rispetto ai soggetti con metabolismo estensivo. Dopo il regime 300 mg/75 mg, gli effetti antiaggreganti nei soggetti con metabolismo ridotto erano meno marcati, con un valore medio di IAP (ADP 5 μM) del 24% (24 ore) e del 37% (giorno 5), rispetto a un IAP del 39% (24 ore) e del 58% (giorno 5) nei soggetti con metabolismo estensivo e del 37% (24 ore) e del 60% (giorno 5) nei soggetti con metabolismo intermedio. Quando ai soggetti con metabolismo ridotto è stato somministrato il regime 600 mg/150 mg, la concentrazione plasmatica del metabolita attivo è risultata più elevata rispetto al regime 300 mg/75 mg. Inoltre, i valori di IAP sono stati del 32% (24 ore) e del 61% (giorno 5), superiori a quelli dei soggetti con metabolismo ridotto trattati con 300 mg/75 mg e simili a quelli osservati negli altri gruppi con diversi fenotipi metabolici CYP2C19 trattati con il regime 300 mg/75 mg. Tuttavia, sulla base dei dati degli studi clinici, il regime posologico ottimale per questo gruppo di pazienti non è stato ancora definito.

Analogamente ai risultati sopra riportati, in un’analisi metanalitica di 6 studi che includevano dati allo stato stazionario di 335 pazienti trattati con clopidogrel, si è osservata una riduzione del 28% della concentrazione plasmatica del metabolita attivo nei soggetti con metabolismo intermedio e del 72% nei soggetti con metabolismo ridotto; anche l’inibizione dell’aggregazione piastrinica (ADP 5 μM) è risultata ridotta, con differenze nell’IAP rispettivamente del 5,9% e del 21,4% rispetto ai soggetti con metabolismo estensivo.

L’impatto del genotipo CYP2C19 sui risultati clinici nei pazienti trattati con clopidogrel non è stato studiato in studi prospettici randomizzati controllati. Tuttavia, sono stati condotti diversi studi retrospettivi per valutare questo effetto in pazienti trattati con clopidogrel e per i quali erano disponibili i risultati del genotipaggio: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) e ACTIVE-A (n = 601). Inoltre, sono disponibili i risultati di diversi studi di coorte pubblicati.

Nell’analisi di TRITON-TIMI 38 e di tre studi di coorte (Collet, Sibbing, Giusti), il gruppo combinato di soggetti con metabolismo intermedio e ridotto ha mostrato una maggiore incidenza di eventi cardiovascolari (morte, infarto miocardico e ictus) o trombosi dello stent rispetto ai soggetti con metabolismo estensivo.

Nell’analisi di CHARISMA e di uno studio di coorte (Simon), nei soggetti con metabolismo ridotto si è osservata una maggiore incidenza di eventi rispetto ai soggetti con metabolismo estensivo.

Negli studi CURE, CLARITY, ACTIVE-A e in uno studio di coorte (Trenk), l’incidenza di eventi cardiovascolari non è risultata significativamente influenzata dal fenotipo metabolico.

Nessuno di questi studi ha incluso un numero sufficiente di pazienti per poter rilevare differenze significative nei risultati clinici nei pazienti con metabolismo ridotto.

Categorie speciali di pazienti. La farmacocinetica del metabolita attivo del clopidogrel non è stata studiata nelle seguenti categorie speciali di pazienti.

Insufficienza renale. Dopo somministrazione regolare di 75 mg di clopidogrel al giorno in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 5–15 ml/min), l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da ADP è risultata meno marcata (25%) rispetto a quella osservata nei volontari sani, mentre il tempo di sanguinamento è risultato prolungato in modo simile a quello dei volontari sani trattati con 75 mg di clopidogrel al giorno. La tollerabilità clinica è risultata buona in tutti i pazienti.

Insufficienza epatica. Dopo somministrazione regolare di 75 mg di clopidogrel al giorno per 10 giorni in pazienti con grave insufficienza epatica, l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da ADP è risultata simile a quella dei volontari sani. Anche il prolungamento medio del tempo di sanguinamento è stato simile nei due gruppi.

Appartenenza razziale. La prevalenza degli alleli CYP2C19 che determinano un’attività metabolica intermedia o debole di CYP2C19 varia in base all’appartenenza razziale/etnica (vedere la sezione «Farmacogenetica»). I dati disponibili sui pazienti di razza mongoloide sono limitati e non consentono di valutare il significato clinico del genotipaggio di questo CYP in termini di risultati clinici.

Dati preclinici.

Gli effetti collaterali più comuni osservati negli studi preclinici sugli animali sono stati alterazioni epatiche. Tali alterazioni si sono manifestate dopo somministrazione di dosi che determinavano concentrazioni plasmatiche di clopidogrel circa 25 volte superiori a quelle osservate nell’uomo con la dose clinica di 75 mg/giorno e sono state attribuite all’effetto del farmaco sugli enzimi coinvolti nel metabolismo epatico. Con l’uso clinico delle dosi terapeutiche di clopidogrel nell’uomo, non è stato osservato alcun effetto sugli enzimi coinvolti nel metabolismo epatico.

Con l’impiego di dosi elevate di clopidogrel in ratti e babbuini, si è osservata una scarsa tollerabilità gastrica (gastrite, lesioni erosive gastriche e/o vomito).

Con la somministrazione di clopidogrel a topi per 78 settimane e a ratti per 104 settimane a dosi fino a 77 mg/kg/giorno (circa 25 volte superiori alle concentrazioni osservate nell’uomo con la dose clinica di 75 mg/giorno), non è stata osservata alcuna evidenza di attività cancerogena.

Sono stati condotti diversi studi sulla genotossicità del clopidogrel in vitro e in vivo, ma nessuno ha evidenziato attività genotossica.

Il clopidogrel non ha influenzato la funzione riproduttiva nei ratti e non ha mostrato effetti teratogeni né nei ratti né nei conigli. La somministrazione di clopidogrel a ratti durante il periodo di allattamento ha causato un lieve ritardo nello sviluppo della prole. Studi farmacocinetici specifici con clopidogrel marcato radioattivamente hanno dimostrato che la sostanza attiva e i suoi metaboliti vengono escretti nel latte materno. Pertanto, non si può escludere né un effetto diretto del farmaco sulla prole (lieve tossicità) né un effetto indiretto (a causa del deterioramento delle caratteristiche organolettiche del latte).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione secondaria delle manifestazioni di aterotrombosi

Clopidogrel è indicato:

• negli adulti che hanno avuto un infarto miocardico (inizio del trattamento: entro alcuni giorni, ma non oltre 35 giorni dall'evento), ictus ischemico (inizio del trattamento: entro 7 giorni, ma non oltre 6 mesi dall'evento) o che presentano malattia delle arterie periferiche;
• negli adulti con sindrome coronarica acuta:
  • con sindrome coronarica acuta senza sopraslivamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q), compresi i pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo con impianto di stent, in associazione con acido acetilsalicilico (AAS);
  • con infarto miocardico acuto con sopraslivamento del tratto ST, in associazione con acido acetilsalicilico nei pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo (compresi quelli con impianto di stent), oppure nei pazienti sottoposti a terapia farmacologica standard e per i quali è indicata la terapia trombolitica/fibrinolitica.

Attacco ischemico transitorio (AIT) di medio o alto rischio o ictus ischemico lieve (II)

Clopidogrel in associazione con AAS è indicato:

• negli adulti con AIT di medio o alto rischio (ABCD21 ≥ 4) o ictus ischemico lieve (punteggio NIHSS2 ≤ 3) entro 24 ore dall'evento AIT o II.

[1] Età, pressione arteriosa, sintomi clinici, durata e diagnosi di diabete mellito.

2 Scala dell'ictus del National Institute of Health.

Prevenzione degli eventi aterotrombotici e tromboembolici nella fibrillazione atriale

Clopidogrel in associazione con AAS è indicato negli adulti con fibrillazione atriale che presentano almeno un fattore di rischio per eventi vascolari, nei quali è controindicato il trattamento con antagonisti della vitamina K (AVK) e che hanno un basso rischio di sanguinamento, per la prevenzione degli eventi aterotrombotici e tromboembolici, compreso l'ictus.

Per ulteriori informazioni, vedere la sezione «Proprietà farmacologiche».

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Insufficienza epatica grave.

Emorragia patologica acuta (ad esempio, ulcera peptica o emorragia intracranica).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Farmaci il cui utilizzo è associato a un aumento del rischio di emorragia. A causa dell'effetto additivo potenziale, esiste un rischio aumentato di complicanze emorragiche; pertanto, l'uso concomitante di tali farmaci con clopidogrel richiede cautela (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Anticoagulanti orali. L'uso concomitante di clopidogrel con anticoagulanti orali non è raccomandato, poiché tale combinazione può aumentare l'intensità dell'emorragia (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»). Sebbene l'assunzione di clopidogrel alla dose di 75 mg al giorno non alteri il profilo farmacocinetico della S-varfarina né il rapporto normalizzato internazionale (INR) nei pazienti in trattamento a lungo termine con varfarina, l'uso concomitante di clopidogrel e varfarina aumenta il rischio di emorragia a causa dell'effetto indipendente sull'omeostasi ematica.

Inibitori dei recettori glicoproteici IIb/IIIa. Clopidogrel deve essere somministrato con cautela ai pazienti che ricevono inibitori dei recettori glicoproteici IIb/IIIa (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Acido acetilsalicilico (AAS). L'acido acetilsalicilico non modifica l'effetto inibitorio di clopidogrel sull'aggregazione piastrinica indotta da ADP, ma clopidogrel potenzia l'effetto dell'acido acetilsalicilico sull'aggregazione piastrinica indotta da collagene. Tuttavia, l'uso concomitante di 500 mg di AAS due volte al giorno per un giorno non ha causato un aumento clinicamente significativo del tempo di sanguinamento prolungato a seguito dell'assunzione di clopidogrel. Poiché è possibile un'interazione farmacodinamica tra clopidogrel e acido acetilsalicilico con aumento del rischio di emorragia, l'uso concomitante di questi farmaci richiede cautela (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»). Nonostante ciò, clopidogrel e AAS sono stati utilizzati concomitantemente fino a 1 anno (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Eparina. In base ai dati di uno studio clinico condotto su volontari sani, clopidogrel non richiede alcuna modifica della dose di eparina e non altera l'effetto dell'eparina sulla coagulazione. L'uso concomitante di eparina non ha modificato l'effetto inibitorio di clopidogrel sull'aggregazione piastrinica. Tuttavia, poiché è possibile un'interazione farmacodinamica tra clopidogrel ed eparina con aumento del rischio di emorragia, l'uso concomitante di questi farmaci richiede cautela (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Agenti trombolitici. La sicurezza dell'uso concomitante di clopidogrel, agenti trombolitici fibrino-specifici o non fibrino-specifici ed eparina è stata studiata in pazienti con infarto miocardico acuto. La frequenza di emorragia clinicamente significativa è stata simile a quella osservata con l'uso concomitante di agenti trombolitici ed eparina con AAS (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). In uno studio clinico condotto su volontari sani, l'uso concomitante di clopidogrel e naprossene ha aumentato il numero di emorragie gastrointestinali occulte. Tuttavia, a causa della mancanza di studi sull'interazione con altri FANS, non è ancora chiaro se il rischio di emorragia gastrointestinale aumenti con tutti i FANS. Pertanto, è necessaria cautela nell'uso concomitante di FANS, in particolare inibitori della COX-2, con clopidogrel (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Altri antiaggreganti. L'uso concomitante di farmaci antiaggreganti aumenta il rischio di emorragia a causa dell'effetto additivo. Se un paziente è in trattamento con altri antiaggreganti, qualsiasi segno o sintomo di sanguinamento deve essere valutato immediatamente (vedere la sezione « Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso**»**).

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). L'uso concomitante di SSRI con clopidogrel richiede cautela, poiché gli SSRI influenzano l'attivazione piastrinica e aumentano il rischio di emorragia.

Uso concomitante con altri farmaci.

Induttori CYP2C19

Poiché clopidogrel viene trasformato nel suo metabolita attivo in parte tramite CYP2C19, l'uso di farmaci che riducono l'attività di questo enzima probabilmente porterà a una riduzione della concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel nel plasma.

La rifampicina è un potente induttore di CYP2C19, che porta sia a un aumento del livello del metabolita attivo di clopidogrel sia a un'inibizione piastrinica, con conseguente possibile aumento del rischio di emorragia. A scopo precauzionale, si deve evitare l'uso concomitante di potenti inibitori di CYP2C19 (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Inibitori CYP2C19

Poiché clopidogrel viene trasformato nel suo metabolita attivo in parte tramite CYP2C19, l'uso di farmaci che riducono l'attività di questo enzima probabilmente porterà a una riduzione della concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel nel plasma. Il significato clinico di questa interazione non è chiaro. Pertanto, a scopo precauzionale, si deve evitare l'uso concomitante di potenti e moderati inibitori di CYP2C19 (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).

I farmaci che sono potenti o moderati inibitori di CYP2C19 includono omeprazolo, esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, carbamazepina ed efavirenz.

Inibitori della pompa protonica (IPP). Omeprazolo alla dose di 80 mg una volta al giorno, quando assunto contemporaneamente a clopidogrel o entro 12 ore tra i due farmaci, riduce la concentrazione del metabolita attivo nel sangue del 45% (dose di carico) e del 40% (dose di mantenimento). Questa riduzione è accompagnata da una diminuzione dell'inibizione dell'aggregazione piastrinica del 39% (dose di carico) e del 21% (dose di mantenimento). Si prevede che esomeprazolo abbia un'interazione simile con clopidogrel.

Sulla base di studi osservazionali e clinici, i dati sui risultati clinici di queste interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche in termini di sviluppo di eventi cardiovascolari maggiori sono contrastanti. A scopo precauzionale, non si devono usare contemporaneamente omeprazolo ed esomeprazolo con clopidogrel (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Una riduzione meno marcata della concentrazione del metabolita nel sangue è stata osservata con lansoprazolo o pantoprazolo.

Con l'uso concomitante di pantoprazolo alla dose di 80 mg una volta al giorno, le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo sono diminuite del 20% (dose di carico) e del 14% (dose di mantenimento). Questa riduzione è stata accompagnata da una diminuzione media dell'inibizione dell'aggregazione piastrinica rispettivamente del 15% e dell'11%. I risultati ottenuti indicano la possibilità di un uso concomitante di clopidogrel e pantoprazolo.

Non ci sono evidenze che altri farmaci che riducono la produzione di acido gastrico, come ad esempio gli antagonisti H2 o gli antiacidi, influenzino l'attività antiaggregante di clopidogrel.

Terapia antiretrovirale potenziata. Nei pazienti con infezione da HIV in trattamento con terapia antiretrovirale potenziata (TAR), il rischio di eventi vascolari è elevato.

È stata osservata una marcata riduzione dell'inibizione piastrinica in pazienti con HIV in trattamento con TAR potenziata da ritonavir o cobicistat. Sebbene il significato clinico di questi dati non sia definito, sono stati riportati casi spontanei di pazienti con HIV in trattamento con TAR potenziata da ritonavir che hanno sviluppato fenomeni occlusivi ricorrenti dopo deostruzione o eventi trombotici nonostante un trattamento con dosi di attacco di clopidogrel. L'uso concomitante di clopidogrel e ritonavir può determinare una riduzione dell'inibizione media delle piastrine. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di clopidogrel con TAR potenziata.

Combinazione con altri farmaci. Sono stati condotti diversi studi clinici con clopidogrel e altri farmaci per valutare potenziali interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche. Non è stata osservata alcuna interazione farmacodinamica clinicamente significativa con l'uso concomitante di clopidogrel con atenololo, nifedipino o con entrambi i farmaci. Inoltre, l'attività farmacodinamica di clopidogrel è rimasta quasi invariata con l'uso concomitante di fenobarbitale e estrogeni.

Le proprietà farmacocinetiche della digossina o della teofillina non sono state modificate dall'uso concomitante con clopidogrel.

Gli antiacidi non hanno influenzato il livello di assorbimento di clopidogrel.

I risultati dello studio CAPRIE indicano che fenitoina e tolbutamide, metabolizzati tramite l'enzima CYP2C9, possono essere utilizzati in sicurezza in associazione con clopidogrel.

Farmaci substrato dell'enzima CYP2C8. È stato dimostrato che clopidogrel aumenta l'esposizione a repaglinide in volontari sani. Studi in vitro hanno dimostrato che questo aumento dell'esposizione a repaglinide è dovuto all'inibizione dell'enzima CYP2C8 da parte del metabolita glucuronidato di clopidogrel. A causa del rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche, l'uso concomitante di clopidogrel con farmaci eliminati principalmente tramite metabolismo mediato dall'enzima CYP2C8 (ad esempio, repaglinide, paclitaxel) richiede cautela (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Fatta eccezione per le informazioni sopra riportate riguardo alle interazioni con farmaci specifici, non sono stati condotti studi sull'interazione di clopidogrel con farmaci comunemente prescritti ai pazienti con aterotrombosi. Tuttavia, nei pazienti che hanno partecipato agli studi clinici con clopidogrel, è stato osservato l'uso concomitante di altri farmaci, tra cui diuretici, beta-bloccanti, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina, antagonisti del calcio, vasodilatatori coronarici, farmaci ipocolesterolemizzanti, farmaci antidiabetici (inclusa l'insulina), farmaci antiepilettici e antagonisti GPIIb/IIIa, senza segni di effetti collaterali clinicamente significativi.

Come per l'uso di altri inibitori orali di P2Y12, l'uso concomitante di agonisti oppioidi potrebbe potenzialmente ritardare e ridurre l'assorbimento di clopidogrel, probabilmente a causa di un rallentamento dello svuotamento gastrico. L'importanza clinica di questo fenomeno è sconosciuta. Si deve considerare l'uso di un farmaco antiaggregante parenterale nei pazienti con sindrome coronarica acuta che necessitano di somministrazione concomitante di morfina o di altri agonisti oppioidi.

Rosuvastatina. È stato osservato che dopo l'assunzione di clopidogrel alla dose di 300 mg, l'esposizione a rosuvastatina aumenta di 2 volte (AUC) e di 1,3 volte (Cmax), mentre dopo somministrazione ripetuta di clopidogrel alla dose di 75 mg, l'esposizione a rosuvastatina aumenta di 1,4 volte (AUC) senza effetto sulla Cmax.

Caratteristiche di impiego.

Sanguinamento e disturbi ematologici.

A causa del rischio di sviluppo di sanguinamento e reazioni avverse ematologiche, qualora durante il trattamento con il medicinale si manifestino sintomi indicativi di possibili emorragie (vedere sezione «Effetti indesiderati»), è necessario effettuare immediatamente un emocromo completo e/o altri test appropriati. Come per tutti gli altri agenti antiaggreganti, il clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti con aumentato rischio di sanguinamento dovuto a trauma, intervento chirurgico o altre condizioni patologiche, nonché nei pazienti che assumono ASA, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa o FANS, compresi inibitori della COX-2, inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) o potenti induttori del CYP2C19, o altri medicinali, come la pentossifillina, il cui impiego è associato a un aumento del rischio di manifestazioni emorragiche (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). A causa dell’aumentato rischio di sanguinamento, non è raccomandata la terapia tripla antiaggregante (clopidogrel + ASA + dipiridamolo) per la prevenzione secondaria dell’ictus in pazienti con ictus ischemico acuto non cardioembolico o attacco ischemico transitorio (TIA) (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

È necessario monitorare attentamente la comparsa di sintomi emorragici nei pazienti, compreso il sanguinamento occulto, specialmente nelle prime settimane di trattamento e/o dopo procedure invasive cardiache o interventi chirurgici. L’uso concomitante di clopidogrel con anticoagulanti orali non è raccomandato poiché può aumentare l’intensità del sanguinamento (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di intervento chirurgico programmato, quando l’effetto antiaggregante è temporaneamente indesiderato, il trattamento con clopidogrel deve essere interrotto 7 giorni prima dell’intervento. I pazienti devono informare il medico (incluso il dentista) che stanno assumendo clopidogrel prima di qualsiasi intervento chirurgico o prima di assumere un nuovo medicinale. Il clopidogrel prolunga il tempo di sanguinamento, pertanto deve essere usato con cautela nei pazienti con aumentato rischio di sanguinamento (in particolare gastrointestinale e intraoculare).

I pazienti devono essere avvertiti che durante il trattamento con clopidogrel (da solo o in associazione con ASA) l’arresto del sanguinamento può avvenire più tardi del normale e che devono informare il medico di qualsiasi episodio di sanguinamento insolito (per localizzazione o durata).

L’uso di una dose di carico di 600 mg di clopidogrel non è raccomandato nei pazienti con sindrome coronarica acuta senza elevazione del segmento ST e di età ≥ 75 anni a causa dell’aumentato rischio di sanguinamento in questo gruppo.

L’uso di una dose di carico di 600 mg di clopidogrel deve essere considerato solo dopo una valutazione individuale del rischio di sanguinamento da parte del medico, a causa della limitata disponibilità di dati clinici nei pazienti di età ≥ 75 anni con infarto miocardico con elevazione del segmento ST e con aumentato rischio di sanguinamento.

Purpura trombotica trombocitopenica (TTP).

Molto raramente sono stati riportati casi di TTP dopo l’uso di clopidogrel, talvolta anche dopo un breve periodo di trattamento. La TTP si manifesta con trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata a sintomi neurologici, disfunzione renale o febbre. La TTP è una condizione potenzialmente letale che richiede un trattamento immediato, compresa la plasmaferesi.

Emofilia acquisita.

Sono stati riportati casi di emofilia acquisita dopo l’uso di clopidogrel. In caso di allungamento isolato e confermato del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), con o senza sanguinamento, si deve considerare la diagnosi di emofilia acquisita. I pazienti con diagnosi confermata di emofilia acquisita devono essere monitorati dal medico e sottoposti a trattamento; l’uso di clopidogrel deve essere interrotto.

Ictus ischemico recente.

• Inizio del trattamento:
  • Nei pazienti con ictus ischemico minore acuto o con attacco ischemico transitorio (TIA) di rischio medio-alto, la terapia antiaggregante doppia (clopidogrel e ASA) deve essere iniziata entro 24 ore dall’evento.
  • Non vi sono dati sul rapporto rischio/beneficio della terapia antiaggregante doppia a breve termine nei pazienti con ictus ischemico minore acuto o TIA di rischio medio-alto con anamnesi di emorragia intracranica (non traumatica).
  • Nei pazienti con ictus ischemico non minore, la monoterapia con clopidogrel deve essere iniziata solo 7 giorni dopo l’evento.
• Pazienti con ictus non minore (punteggio NIHSS > 4): a causa della mancanza di dati, l’uso della terapia antiaggregante doppia non è raccomandato (vedere sezione «Indicazioni terapeutiche»).
• Pazienti con recente ictus minore o TIA di rischio medio-alto, ai quali è stato prescritto o è previsto un intervento

Non vi sono dati che confermino l’utilità della terapia antiaggregante doppia nei pazienti per i quali è indicata un’endoarteriectomia carotidea o una trombectomia endovascolare, o nei pazienti per i quali è prevista una trombolisi o una terapia anticoagulante. La terapia antiaggregante doppia in queste situazioni non è raccomandata.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19).

Farmacogenetica: nei pazienti con funzionalità genetica ridotta del CYP2C19 si osserva una minore concentrazione del metabolita attivo del clopidogrel nel plasma e un effetto antiaggregante meno pronunciato con le dosi raccomandate di clopidogrel. Sono attualmente disponibili test in grado di identificare il genotipo CYP2C19 del paziente.

Poiché il clopidogrel viene trasformato nel suo metabolita attivo in parte tramite l’azione del CYP2C19, l’uso di medicinali che riducono l’attività di questo enzima probabilmente porterà a una riduzione della concentrazione del metabolita attivo del clopidogrel nel plasma. Tuttavia, il significato clinico di questa interazione non è stato chiarito. Pertanto, come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di inibitori forti e moderati del CYP2C19 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» per l’elenco degli inibitori del CYP2C19; vedere anche sezione «Farmacocinetica»).

Si prevede che l’uso di medicinali che inducono l’attività del CYP2C19 porti a un aumento del livello del metabolita attivo del clopidogrel e possa aumentare il rischio di sanguinamento. Come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di induttori forti del CYP2C19 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Substrati dell’enzima CYP2C8.

È necessario usare cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente clopidogrel e medicinali che sono substrati dell’enzima CYP2C8 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reattività crociata tra le tienopiridine.

I pazienti devono essere controllati per verificare la presenza di anamnesi di ipersensibilità ad altre tienopiridine (come ticlopidina, prasugrel), poiché sono stati riportati casi di reattività crociata tra le tienopiridine (vedere sezione «Effetti indesiderati»). L’uso delle tienopiridine può causare reazioni allergiche da lievi a gravi, come eruzioni cutanee, edema di Quincke, o reazioni ematologiche, come trombocitopenia e neutropenia. I pazienti che in passato hanno avuto reazioni allergiche e/o ematologiche a una tienopiridina possono avere un rischio aumentato di sviluppare una o l’altra reazione a un’altra tienopiridina. Si raccomanda il monitoraggio per segni di ipersensibilità nei pazienti con nota allergia alle tienopiridine.

Alterazioni della funzionalità renale.

L’esperienza terapeutica con clopidogrel nei pazienti con insufficienza renale è limitata; pertanto, il medicinale deve essere somministrato con cautela in questi pazienti (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazioni della funzionalità epatica.

L’esperienza con il medicinale nei pazienti con malattia epatica di grado medio e con possibile sviluppo di diatesi emorragica è limitata; pertanto, clopidogrel deve essere somministrato con cautela in questi pazienti (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Eccipienti.

Clopidogrel contiene lattosio; pertanto, i pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Clopidogrel contiene olio di ricino idrogenato, che può causare disturbi gastrointestinali e diarrea.

Avvertenze particolari per l’eliminazione dei residui e dei rifiuti.

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti derivati devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. A causa della mancanza di dati clinici sull’uso di clopidogrel durante la gravidanza, non è consigliabile somministrare il medicinale alle donne in stato di gravidanza (misura precauzionale).

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti negativi diretti o indiretti di clopidogrel sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo postnatale (vedere sezione «Dati preclinici»).

Allattamento. Non è noto se clopidogrel sia escreto nel latte materno. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che clopidogrel è escreto nel latte materno; pertanto, durante il trattamento con il medicinale, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità. Negli studi sugli animali non è stato evidenziato alcun effetto negativo di clopidogrel sulla fertilità.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Clopidogrel non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e posologia.

Posologia

Adulti, compresi i pazienti di età avanzata.

Clopidogrel deve essere somministrato alla dose di 75 mg una volta al giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Pazienti con sindrome coronarica acuta:

• Nei pazienti con sindrome coronarica acuta senza elevazione del segmento ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q nell’ECG), il trattamento con clopidogrel inizia con una dose di carico singola da 300 mg o 600 mg. La dose di carico da 600 mg può essere utilizzata nei pazienti di età inferiore a 75 anni quando è prevista un’intervento coronarico percutaneo (vedere paragrafo «Avvertenze speciali»). Il trattamento con clopidogrel prosegue alla dose di 75 mg una volta al giorno (in associazione con acido acetilsalicilico in dose da 75–325 mg al giorno). Poiché l’uso di dosi più elevate di ASA aumenta il rischio di emorragia, non si raccomanda superare la dose di acido acetilsalicilico di 100 mg. La durata ottimale del trattamento non è formalmente stabilita. I risultati degli studi clinici supportano l’uso del farmaco fino a 12 mesi, con massimo effetto osservato dopo 3 mesi di trattamento (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).
• Nei pazienti con infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST:
  • Per i pazienti sottoposti a trattamento farmacologico e per i quali è indicata la terapia trombolitica/fibrinolitica, clopidogrel deve essere somministrato alla dose di 75 mg una volta al giorno, iniziando con una dose di carico singola da 300 mg in combinazione con ASA, con o senza l’uso di farmaci trombolitici. Nei pazienti di età ≥ 75 anni, il trattamento deve iniziare senza dose di carico di clopidogrel. La terapia combinata deve essere iniziata il più presto possibile dopo l’insorgenza dei sintomi e continuata per almeno 4 settimane. I benefici della combinazione di clopidogrel con ASA oltre le 4 settimane in questa condizione non sono stati studiati (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).
  • Pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI):
    • I pazienti che hanno subito un PCI primario, così come i pazienti sottoposti a PCI più di 24 ore dopo la somministrazione di terapia fibrinolitica, devono ricevere una dose di carico di clopidogrel da 600 mg. Nei pazienti di età ≥ 75 anni, la dose di carico da 600 mg di clopidogrel deve essere somministrata con cautela (vedere paragrafo «Avvertenze speciali»).
    • I pazienti sottoposti a PCI entro 24 ore dalla somministrazione di terapia fibrinolitica devono ricevere una dose di carico di clopidogrel da 300 mg.

Il trattamento con clopidogrel deve proseguire alla dose di 75 mg una volta al giorno in associazione con acido acetilsalicilico in dose da 75–100 mg al giorno. La terapia combinata deve essere iniziata il più presto possibile dopo l’insorgenza dei sintomi e proseguita fino a 12 mesi (vedere paragrafo «Farmacodinamica»).

Adulti con ictus ischemico lieve o TIA a rischio intermedio o alto:

Gli adulti con TIA a rischio intermedio o alto (punteggio ABCD2 ≥ 4) o ictus ischemico lieve (punteggio NIHSS ≤ 3) devono ricevere una dose di carico di clopidogrel da 300 mg, seguita dal proseguimento del trattamento con 75 mg di clopidogrel una volta al giorno e ASA in dose da 75–100 mg una volta al giorno. Il trattamento con clopidogrel e ASA deve essere iniziato entro 24 ore dall’evento e continuato per 21 giorni, seguiti da una terapia antipiastrinica monoterapica.

Nei pazienti con fibrillazione atriale, clopidogrel deve essere somministrato alla dose singola giornaliera di 75 mg. In associazione con clopidogrel, deve essere iniziato e proseguito l’uso di ASA (in dose da 75–100 mg al giorno) (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

In caso di dimenticanza della dose:

• se sono trascorse meno di 12 ore dal momento in cui la dose avrebbe dovuto essere assunta, il paziente deve assumere immediatamente la dose dimenticata e la dose successiva deve essere assunta all’ora abituale;
• se sono trascorse più di 12 ore, il paziente deve assumere la prossima dose all’ora abituale senza raddoppiare la dose per compensare quella dimenticata.

Popolazioni speciali

Pazienti di età avanzata.

• Sindrome coronarica acuta senza elevazione del segmento ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q nell’ECG): l’uso di una dose di carico da 600 mg di clopidogrel può essere considerato nei pazienti di età inferiore a 75 anni quando è previsto un intervento coronarico percutaneo (vedere paragrafo «Avvertenze speciali»).
• Infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST: nei pazienti di età ≥ 75 anni sottoposti a trattamento farmacologico e per i quali è indicata la terapia trombolitica/fibrinolitica, il trattamento con clopidogrel deve iniziare senza dose di carico.
• Nei pazienti di età ≥ 75 anni sottoposti a PCI primario, così come nei pazienti sottoposti a PCI più di 24 ore dopo la somministrazione di terapia fibrinolitica, la dose di carico da 600 mg di clopidogrel deve essere somministrata con cautela (vedere paragrafo «Avvertenze speciali»).

Insufficienza renale.

L’esperienza terapeutica con il farmaco nei pazienti con insufficienza renale è limitata (vedere paragrafo «Avvertenze speciali»).

Insufficienza epatica.

L’esperienza terapeutica con il farmaco nei pazienti con malattia epatica di grado moderato e con possibilità di sviluppare diatesi emorragica è limitata (vedere paragrafo «Avvertenze speciali»).

Modalità di somministrazione.

Per uso orale. Il farmaco può essere assunto con o senza cibo.

Popolazione pediatrica.

Clopidogrel non deve essere utilizzato nei bambini (al di sotto dei 18 anni), poiché non sono disponibili dati sull’efficacia del farmaco in questa fascia d’età (vedere paragrafo «Farmacodinamica»).

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio di clopidogrel può verificarsi un allungamento del tempo di sanguinamento con conseguenti complicanze. In caso di emorragia, si raccomanda un trattamento sintomatico.

Non esiste un antidoto specifico per l’attività farmacologica di clopidogrel. Se necessario, l’effetto di clopidogrel può essere immediatamente corretto con la trasfusione di concentrato piastrinico.

Effetti indesiderati.

Breve descrizione del profilo di sicurezza.

La sicurezza dell'uso di clopidogrel è stata studiata in oltre 44000 pazienti che hanno partecipato a studi clinici (di cui oltre 12000 persone hanno seguito un trattamento per 1 anno o più). Gli effetti indesiderati clinicamente significativi osservati negli studi CAPRIE hanno mostrato che l'effetto del clopidogrel alla dose di 75 mg al giorno era in generale paragonabile a quello dell'ASA alla dose di 325 mg al giorno, indipendentemente dall'età, sesso o razza dei pazienti.

Oltre ai dati degli studi clinici CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT, ACTIVE-A, sono stati considerati anche i rapporti spontanei riguardo agli effetti indesiderati osservati durante l'uso del medicinale nella pratica clinica.

L'emorragia è stata l'effetto indesiderato più comune osservato sia negli studi clinici che nel periodo post-marketing, in cui si è verificata più frequentemente nel primo mese di trattamento.

Nello studio CAPRIE, nei pazienti che assumevano clopidogrel o ASA, la frequenza complessiva di emorragie è stata del 9,3%. La frequenza di emorragie gravi è stata simile per clopidogrel e ASA.

Nello studio CURE, non è stato osservato un aumento della frequenza di emorragie maggiori con l'uso della combinazione clopidogrel + ASA nei 7 giorni successivi all'intervento di bypass aortocoronarico nei pazienti che avevano interrotto il trattamento più di 5 giorni prima dell'intervento chirurgico. Nei pazienti che hanno continuato il trattamento fino a 5 giorni prima dell'intervento di bypass aortocoronarico, la frequenza di tale evento è stata del 9,6% nel gruppo clopidogrel + ASA e del 6,3% nel gruppo placebo + ASA.

Nello studio CLARITY, è stato osservato un aumento generale della frequenza di emorragie nel gruppo che assumeva clopidogrel + ASA rispetto al gruppo che riceveva placebo + ASA. La frequenza di emorragie maggiori è stata simile in entrambi i gruppi. Questo valore è stato costante nei sottogruppi di pazienti con diverse caratteristiche iniziali e tipo di terapia fibrinolitica o eparinica.

Nello studio COMMIT, la frequenza complessiva di emorragie maggiori non cerebrali o cerebrali è stata bassa e simile in entrambi i gruppi.

Nello studio ACTIVE-A, la frequenza di emorragie maggiori è stata più alta nel gruppo che riceveva clopidogrel + ASA rispetto al gruppo che riceveva placebo + ASA (6,7% contro 4,3%). In entrambi i gruppi, le emorragie maggiori erano prevalentemente di origine extracranica (5,3% nel gruppo clopidogrel + ASA, 3,5% nel gruppo placebo + ASA), principalmente emorragie gastrointestinali (3,5% contro 1,8%). È stato osservato un aumento del numero di emorragie intracraniche nel gruppo clopidogrel + ASA rispetto al gruppo placebo + ASA (1,4% contro 0,8% rispettivamente). Non è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa tra questi gruppi riguardo alla frequenza di emorragie fatali (1,1% nel gruppo clopidogrel + ASA e 0,7% nel gruppo placebo + ASA), né riguardo all'ictus emorragico (0,8% e 0,6% rispettivamente).

Nello studio TARDIS, i pazienti con recente ictus ischemico che ricevevano una terapia antiaggregante intensiva con tre farmaci (ASA + clopidogrel + dipiridamolo) hanno avuto un eccesso di emorragie e di emorragie di grado grave rispetto alla monoterapia con clopidogrel o alla combinazione ASA e dipiridamolo (HR aggiustato 2,54, IC 95% 2,05–3,16, p<0,0001).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici o con l'uso del medicinale nella pratica clinica, sulla base di segnalazioni spontanee, sono riportati di seguito.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistema organo, e la frequenza di comparsa è definita come segue: comune (da > 1/100 a <1/10), non comune (da > 1/1000 a <1/100), raro (da > 1/10000 a <1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Per ogni classe di sistema organo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Dal sistema emolinfopoietico: non comune – trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia; raro – neutropenia, inclusa neutropenia grave; molto raro, frequenza non nota* – PTI (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»), anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, trombocitopenia grave, emofilia acquisita di tipo A, granulocitopenia, anemia.

Dal sistema cardiaco: molto raro, frequenza non nota* – Sindrome di Coumadin (angina vasospastica allergica / infarto miocardico allergico) come conseguenza di una reazione di ipersensibilità al clopidogrel*.

Dal sistema immunitario: molto raro, frequenza non nota* – malattia da siero, reazioni anafilattoidi, ipersensibilità crociata tra tienopiridini (ad esempio ticlopidina, prasugrel) (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»)*, sindrome da insulina autoimmune che può causare grave ipoglicemia, specialmente nei pazienti con sottotipo HLA DRA4 (più frequente nella popolazione giapponese)*.

Dal sistema psichico: molto raro, frequenza non nota* – allucinazioni, confusione mentale.

Dal sistema nervoso: non comune – emorragia intracranica (in alcuni casi con esito fatale), cefalea, parestesia, capogiri; molto raro, frequenza non nota* – alterazione del gusto, ageusia.

Da organi della vista: non comune – emorragia oculare (congiuntivale, oculare, retinica).

Da organi dell'udito e labirinto: raro – vertigini.

Dal sistema vascolare: comune – ematoma; molto raro, frequenza non nota* – emorragia grave, emorragia dalla ferita chirurgica, vasculite, ipotensione arteriosa.

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino: comune – epistassi; molto raro, frequenza non nota* – emorragie delle vie respiratorie (emottisi, emorragie polmonari), broncospasmo, pneumonite interstiziale, pneumonite eosinofila.

Dal sistema gastrointestinale: comune – emorragia gastrointestinale, diarrea, dolore addominale, dispepsia; non comune – ulcera gastrica e duodenale, gastrite, vomito, nausea, stitichezza, meteorismo; raro – emorragia retroperitoneale; molto raro, frequenza non nota* – emorragie gastrointestinali e retroperitoneali con esito fatale, pancreatite, colite (in particolare colite ulcerosa o linfocitaria), stomatite.

Dal sistema epatobiliare: molto raro, frequenza non nota* – insufficienza epatica acuta, epatite, alterazioni dei parametri di funzionalità epatica.

Da cute e tessuti sottocutanei: comune – ematoma sottocutaneo; non comune – eruzioni cutanee, prurito, emorragie intradermiche (porpora); molto raro, frequenza non nota* – dermatite bollosa (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pustolosi esantematica generalizzata acuta (AGEP), angioedema, sindrome da ipersensibilità da farmaci, eruzioni da farmaci con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS), eruzione eritematosa o esfoliativa, orticaria, eczema, lichen planus.

Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie: raro – ginecomastia.

Dal sistema muscoloscheletrico e connettivo: molto raro, frequenza non nota* – emorragie muscoloscheletriche (emartrosi), artrite, artralgia, mialgia.

Da reni e vie urinarie: non comune – ematuria; molto raro, frequenza non nota* – glomerulonefrite, aumento del livello di creatinina nel sangue.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: comune – emorragia nel sito di iniezione; molto raro, frequenza non nota* – febbre.

Alterazioni negli esami di laboratorio: non comune – prolungamento del tempo di sanguinamento, riduzione del numero di neutrofili e piastrine.

* Informazioni relative al clopidogrel con frequenza «frequenza non nota».

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l'inefficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo asciutto, al riparo dalla luce e inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 30 °C.

Confezionamento. 10 compresse in un blister; 1, 3 o 10 blister in una confezione.

Categoria di distribuzione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Artura Pharmaceuticals Pvt. Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

1505 Portia Road, Sri City SEZ, Setyavedu Mandal, Distretto di Chittoor – 517 588, Stato di Andhra Pradesh, India.

Richiedente. Ananta Medicare Ltd.

Indirizzo del richiedente.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londra, Regno Unito.