Clopidogrel

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CLOPIDOGREL (CLOPIDOGREL)

Composición:

Principio activo: clopidogrel;

1 tableta recubierta con película contiene 75 mg de clopidogrel (como bisulfato de clopidogrel);

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, croscarmelosa de sodio, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, estearato de magnesio, talco, dióxido de silicio coloidal, aceite de ricino hidrogenado, recubrimiento de película SOL Code IC-S-279 (Brown) (que contiene dióxido de titanio (E 171) y óxido de hierro rojo (E 172)), alcohol isopropílico, diclorometano.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas recubiertas con película, de color naranja, redondas, biconvexas.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiagregantes plaquetarios. Código ATC B01AC04.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El clopidogrel es un profármaco. Uno de los metabolitos del clopidogrel es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Para la formación del metabolito activo que inhibe la agregación plaquetaria, el clopidogrel debe biotransformarse mediante enzimas del citocromo CYP 450. El metabolito activo del clopidogrel inhibe selectivamente la unión del adenosindifosfato (ADP) a sus receptores P2Y12 en la superficie de las plaquetas y la subsiguiente activación del complejo de glucoproteína IIb/IIIa inducida por ADP, y de esta manera, inhibe la agregación plaquetaria. Dado que la unión es irreversible, las plaquetas que han interactuado con el clopidogrel permanecen alteradas durante toda su vida (aproximadamente 7–10 días), y la recuperación de la función normal de las plaquetas ocurre a una velocidad que corresponde a la tasa de renovación de las plaquetas. También se inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas distintos del ADP, debido a que el fármaco bloquea la activación plaquetaria provocada por el ADP liberado.

Dado que el metabolito activo se forma mediante enzimas del citocromo CYP 450, algunas de las cuales son polimórficas o inhibidas por otros medicamentos, no todos los pacientes experimentan una inhibición adecuada de la agregación plaquetaria.

Efectos farmacodinámicos. Desde el primer día de administración en dosis diarias repetidas de 75 mg del fármaco, se observa una significativa disminución de la agregación plaquetaria inducida por ADP. Este efecto progresa y se estabiliza entre los días 3 y 7. En estado estable, el nivel medio de inhibición de la agregación con una dosis diaria de 75 mg oscila entre el 40 % y el 60 %. La agregación plaquetaria y la duración del sangrado regresan al nivel inicial en promedio a los 5 días después de la interrupción del tratamiento.

Eficacia y seguridad clínicas. La seguridad y eficacia del clopidogrel se evaluaron en el transcurso de 7 ensayos doble ciego, en los que participaron más de 100000 pacientes: el estudio CAPRIE – comparación del clopidogrel con ácido acetilsalicílico (AAS), y los estudios CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT y ACTIVE-A, que compararon clopidogrel con placebo, ambos en combinación con AAS y otra terapia estándar.

Infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular reciente o enfermedad aterosclerótica periférica establecida. En el estudio CAPRIE se incluyeron 19185 pacientes con aterotrombosis, cuya manifestación fue un infarto de miocardio reciente (<35 días antes), un accidente cerebrovascular isquémico reciente (de 7 días a 6 meses antes) o enfermedad periférica arterial (EPA) establecida. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir clopidogrel 75 mg/día o AAS 325 mg/día, y posteriormente fueron observados de 1 a 3 años. En el subgrupo de infarto de miocardio, la mayoría de los pacientes recibieron AAS en los primeros días tras el infarto de miocardio.

El clopidogrel redujo significativamente la frecuencia de nuevos eventos isquémicos en comparación con el AAS (punto final combinado, compuesto por infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y muerte vascular). En el análisis realizado según el tratamiento asignado inicialmente, se observaron 939 eventos en el grupo clopidogrel y 1020 eventos en el grupo AAS (reducción relativa del riesgo [RRR] - 8,7 %, [IC 95 %: 0,2 – 16,4]; p = 0,045). Es decir, por cada 1000 pacientes tratados durante 2 años, hasta 10 [IC: 0 – 20] pacientes adicionales evitaban el desarrollo de un nuevo evento isquémico. El análisis de la mortalidad total como punto final secundario no reveló diferencias significativas entre la terapia con clopidogrel (5,8 %) y el AAS (6 %).

El análisis de subgrupos según enfermedad correspondiente (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y EPA) mostró que el mayor efecto (estadísticamente significativo con p = 0,003) se observó en pacientes con EPA (especialmente en aquellos que habían sufrido infarto de miocardio) (RRR = 23,7 %; IC: 8,9 – 36,2), mientras que el efecto fue menor (sin diferencias significativas respecto al AAS) en pacientes con accidente cerebrovascular (RRR = 7,3 %; IC: -5,7 – 18,7 [p=0,258]). En pacientes incluidos en el estudio únicamente por infarto de miocardio reciente, el efecto del clopidogrel fue numéricamente menor, aunque sin diferencias estadísticamente significativas respecto al AAS (RRR = -4 %; IC: -22,5 – 11,7 [p=0,639]). Además, el análisis de subgrupos de pacientes de diferentes edades indica que el efecto favorable del clopidogrel en pacientes de 75 años o más fue menor que en pacientes ≤75 años.

Dado que el poder estadístico del estudio CAPRIE no fue suficiente para evaluar la eficacia en subgrupos específicos, no se sabe con certeza si existen diferencias reales en la reducción relativa del riesgo para pacientes con diferentes enfermedades o si la diferencia fue casual.

Síndrome coronario agudo.

En el estudio CURE se incluyeron 12562 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q patológica), en quienes se observó un episodio de dolor torácico o síntomas de isquemia en las últimas 24 horas. Los pacientes presentaban cambios en el ECG que indicaban isquemia nueva o elevación de la actividad de enzimas cardíacas o troponina I o T al menos al doble del límite superior normal. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir clopidogrel (dosis de carga – 300 mg, luego – 75 mg/día, n=6259) o placebo (n=6303), ambos en combinación con AAS (75−325 mg una vez al día) y otra terapia estándar. La duración del tratamiento fue hasta 1 año. En el estudio CURE, 823 (6,6 %) pacientes recibieron también terapia concomitante con antagonistas de receptores de glucoproteína GPIIb/IIIa. Más del 90 % de los pacientes recibieron heparina. Esta terapia concomitante no influyó estadísticamente de forma significativa en la frecuencia relativa de sangrado con clopidogrel y placebo.

El número de pacientes que alcanzaron el punto final primario [muerte cardiovascular (MCV), infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular] fue de 582 (9,3 %) en el grupo clopidogrel y 719 (11,4 %) en el grupo placebo. La reducción relativa del riesgo fue del 20 % (IC 95 %: 10 % – 28 %; p=0,00009) para el grupo clopidogrel (17 % – con tratamiento conservador, 29 % – si se realizó angioplastia coronaria transluminal percutánea con o sin colocación de stent, y 10 % – si se realizó derivación aortocoronaria). La prevención de nuevos eventos cardiovasculares (punto final primario) se produjo con una reducción relativa del riesgo del 22 % (IC: 8,6 – 33,4), 32 % (IC: 12,8 – 46,4), 4 % (IC: -26,9 – 26,7), 6 % (IC: -33,5 – 34,3) y 14 % (IC: -31,6 – 44,2) en los períodos 0−1, 1−3, 3−6, 6−9 y 9−12 meses del estudio, respectivamente. Es decir, tras más de 3 meses de tratamiento, el efecto favorable observado en el grupo clopidogrel + AAS ya no aumentó, y el riesgo de hemorragias persistió (ver sección «Precauciones de uso»).

El uso de clopidogrel durante el estudio CURE redujo la necesidad de terapia trombolítica (RRR = 43,3 %; IC: 24,3−57,5 %) y de inhibidores de receptores de glucoproteína GPIIb/IIIa (RRR = 18,2 %; IC: 6,5–28,3 %).

El número de pacientes que alcanzaron el punto final primario combinado (MCV, IM, accidente cerebrovascular o isquemia refractaria) fue de 1035 (16,5 %) en el grupo clopidogrel y 1187 (18,8 %) en el grupo placebo. La reducción relativa del riesgo fue del 14 % (IC 95 %: 6–21 %, p=0,0005) en el grupo clopidogrel. Este efecto se debió principalmente a una reducción estadísticamente significativa en la frecuencia de IM [287 (4,6 %) en el grupo clopidogrel y 363 (5,8 %) en el grupo placebo]. No se observaron cambios en la frecuencia de hospitalizaciones repetidas por angina inestable.

Los resultados obtenidos en grupos de pacientes con diferentes características (por ejemplo, angina inestable o IM sin onda Q patológica, riesgo de bajo a alto, diabetes, necesidad de revascularización, edad, sexo) coincidieron con los resultados del análisis primario. En particular, un análisis adicional de 2172 pacientes (17 % del total del grupo CURE) a quienes se colocó un stent (Stent-CURE) mostró que, con el tratamiento con clopidogrel en comparación con placebo, se observó una reducción significativa del riesgo (RRR 26,2 %), favorable para clopidogrel en la prevención del punto final primario (MCV, IM, accidente cerebrovascular), así como una reducción significativa del riesgo (RRR 23,9 %) para el segundo punto final primario combinado (MCV, IM, accidente cerebrovascular o isquemia refractaria). Además, el perfil de seguridad del clopidogrel en este subgrupo de pacientes no planteó observaciones especiales. Así, los resultados del análisis adicional del grupo de pacientes coinciden con los resultados del estudio completo.

El efecto favorable del clopidogrel fue demostrado independientemente del tratamiento inmediato y prolongado con otros agentes cardiovasculares (como heparina/heparina de bajo peso molecular, inhibidores de receptores de glucoproteína GPIIb/IIIa, fármacos hipolipemiantes, betabloqueadores e inhibidores de la ECA). La eficacia del clopidogrel no dependió de la dosis de AAS (75−325 mg una vez al día).

Infarto de miocardio con elevación del segmento ST.

En pacientes con IM agudo con elevación del segmento ST, se evaluó la seguridad y eficacia del clopidogrel en dos estudios aleatorizados, controlados con placebo y doble ciego, CLARITY y COMMIT, así como en un análisis prospectivo del subgrupo CLARITY (CLARITY PCI).

En el estudio CLARITY se incluyeron 3491 pacientes con IM con elevación del segmento ST en las últimas 12 horas y con terapia trombolítica planificada. Los pacientes recibieron clopidogrel (dosis de carga – 300 mg, luego – 75 mg/día, n=1752) o placebo (n=1739), ambos en combinación con AAS (dosis de carga – 150−325 mg, luego – 75−162 mg/día), un agente fibrinolítico y, si era necesario, heparina. El seguimiento posterior de los pacientes duró 30 días. El punto final primario fue la oclusión de la arteria relacionada con el infarto, detectada en la angiografía antes del alta hospitalaria, resultado fatal o recurrencia de IM antes de la angiografía coronaria. Para pacientes que no se sometieron a angiografía, el punto final primario fue resultado fatal o recurrencia de infarto de miocardio antes del día 8 o del alta hospitalaria. En el grupo de pacientes, el 19,7 % eran mujeres, el 29,2 % tenían ≥ 65 años. En general, el 99,7 % de los pacientes recibieron fibrinolíticos (específicos del fibrinógeno – 68,7 %, no específicos – 31,1 %), el 89,5 % heparina, el 78,7 % betabloqueadores, el 54,7 % inhibidores de la ECA y el 63 % estatinas.

El punto final primario se alcanzó en el 15 % de los pacientes del grupo que recibió clopidogrel y en el 21,7 % del grupo que recibió placebo. Así, la reducción absoluta fue del 6,7 % y la ventaja a favor del clopidogrel fue del 36 % (IC 95 %: 24–47 %; p < 0,001), principalmente debido a la reducción de casos de oclusión de la arteria relacionada con el infarto. Esta ventaja se observó en todos los subgrupos previamente definidos de pacientes, clasificados por edad, sexo, localización del infarto y tipo de terapia con fibrinolíticos o heparina.

El análisis del subgrupo CLARITY PCI incluyó 1863 pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST a quienes se realizó intervención coronaria percutánea (ICP). Los pacientes que recibieron una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel (n=933) tuvieron una reducción significativa en la frecuencia de MCV, IM o accidente cerebrovascular tras la ICP en comparación con aquellos que recibieron placebo (n=930) (3,6 % y 6,2 % respectivamente, razón de odds [RO]: 0,54; IC 95 %: 0,35–0,85; p=0,008). Los pacientes que recibieron una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel tuvieron una reducción significativa en la frecuencia de MCV, IM o accidente cerebrovascular durante los 30 días tras la ICP en comparación con aquellos que recibieron placebo (7,5 % y 12,0 % respectivamente, RO: 0,59; IC 95 %: 0,43–0,81; p=0,001). Sin embargo, este punto final combinado, evaluado en la población general del estudio CLARITY, no fue estadísticamente significativo como punto final secundario. No se observó diferencia significativa en la frecuencia de hemorragias mayores o menores entre ambos tratamientos (2,0 % con tratamiento previo con clopidogrel frente a 1,9 % con placebo, p>0,99). Los resultados de este análisis confirman la eficacia del uso temprano de la dosis de carga de clopidogrel en pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST y la estrategia de tratamiento previo rutinario con clopidogrel en pacientes sometidos a ICP.

El diseño bifactorial del estudio COMMIT incluyó 45852 pacientes con síntomas que surgieron en las últimas 24 horas, que permitieron sospechar IM, confirmado por desviaciones de los parámetros normales del ECG (por ejemplo, elevación o depresión del segmento ST o bloqueo de rama izquierda del haz de His). Los pacientes recibieron clopidogrel (75 mg/día, n=22 961) o placebo (n=22 891) en combinación con AAS (162 mg/día) durante 28 días o hasta el alta hospitalaria. Los puntos finales primarios combinados fueron muerte por cualquier causa y la primera recurrencia de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte. En el grupo de pacientes, el 27,8 % eran mujeres, el 58,4 % tenían ≥ 60 años (26 % ≥ 70 años) y el 54,5 % recibieron fibrinolíticos.

El clopidogrel redujo estadísticamente de forma significativa el riesgo relativo de muerte por cualquier causa en un 7 % (p = 0,029) y el riesgo relativo de la combinación de recurrencia de infarto, accidente cerebrovascular o muerte en un 9 % (p = 0,002), lo que corresponde a una reducción absoluta del 0,5 % y 0,9 % respectivamente. Este efecto se observó en pacientes de diferentes edades y sexos, independientemente del uso de fibrinolíticos, y se observó durante las primeras 24 horas.

Uso de la dosis de carga de 600 mg de clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo y realización de ICP.

Estudio CURRENT-OASIS-7 («Uso de la dosis óptima de clopidogrel y aspirina para reducir eventos recurrentes – Organización para la evaluación de estrategias en síndromes isquémicos-7»)

Este fue un estudio aleatorizado factorial que incluyó 25086 pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) que requirieron intervención coronaria percutánea temprana (ICP). Los pacientes fueron aleatorizados aleatoriamente para recibir dosis doble (600 mg el primer día de tratamiento, luego 150 mg/día del día 2 al 7, luego 75 mg/día) o dosis estándar (300 mg el primer día de tratamiento, luego 75 mg/día) de clopidogrel y dosis alta (300–325 mg/día) o baja (75–100 mg/día) de AAS. 24835 pacientes con SCA se sometieron a angiografía coronaria y 17263 pacientes se sometieron a ICP. Entre los 17263 pacientes sometidos a ICP, en comparación con la dosis estándar, la dosis doble de clopidogrel redujo la frecuencia del punto final primario (3,9 % y 4,5 % respectivamente; razón de riesgos ajustada [RR]: 0,86; IC 95 %: 0,74 a 0,99, p=0,039) y redujo significativamente el trombosis del stent (1,6 % y 2,3 % respectivamente, RR: 0,68; IC 95 %: 0,55 a 0,85; p=0,001). Las hemorragias mayores fueron más frecuentes con la dosis doble que con la dosis estándar de clopidogrel (1,6 % y 1,1 % respectivamente; RR: 1,41, IC 95 %: 1,09 a 1,83, p=0,009). En este estudio, la dosis de carga de clopidogrel de 600 mg mostró eficacia constante tanto en pacientes de 75 años o más como en pacientes menores de 75 años.

ARMYDA-6 MI («Terapia antiplaquetaria para reducir el daño miocárdico durante angioplastia e infarto de miocardio»)

Este fue un estudio aleatorizado prospectivo internacional multicéntrico que evaluó el tratamiento previo con 600 mg frente a 300 mg de clopidogrel como dosis de carga en condiciones de ICP de urgencia en pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST.

Los pacientes recibieron clopidogrel en dosis de carga de 600 mg (n=103) o clopidogrel en dosis de carga de 300 mg (n=98) antes de la ICP, luego 75 mg/día desde el día siguiente tras la ICP hasta 1 año. Los pacientes que recibieron clopidogrel en dosis de carga de 600 mg tuvieron un tamaño de infarto significativamente menor en comparación con aquellos que recibieron clopidogrel en dosis de carga de 300 mg. Con el uso de clopidogrel en dosis de carga de 600 mg se observó una menor frecuencia de trombólisis de grado <3 tras la ICP (5,8 % y 16,3 % respectivamente, p=0,031), mejoría de la FEVI al alta (52,1 ±9,5 % y 48,8 ±11,3 % respectivamente, p=0,026) y reducción de eventos cardiovasculares adversos mayores al día 30 (5,8 % y 15 % respectivamente, p=0,049). No se observó aumento de hemorragias ni complicaciones en el sitio de acceso (puntos finales secundarios al día 30).

Estudio HORIZONS-AMI («Armonización de resultados de revascularización y colocación de stent en infarto agudo de miocardio»)

Este estudio de análisis retrospectivo se realizó para evaluar si el clopidogrel en dosis de carga de 600 mg proporciona una inhibición más rápida y mayor de la activación plaquetaria. Los resultados mostraron tasas no ajustadas significativamente más bajas de mortalidad al día 30 (1,9 % y 3,1 % respectivamente, p=0,03), reinfarto (1,3 % y 2,3 % respectivamente, p=0,02) y trombosis de stent exacta o probable (1,7 % y 2,8 % respectivamente, p=0,04) con el uso de clopidogrel en dosis de carga de 600 mg, sin mayores tasas de eventos hemorrágicos. Según el análisis multivariado, el clopidogrel en dosis de carga de 600 mg fue un predictor independiente de menor frecuencia de eventos cardiovasculares adversos mayores al día 30 (RR: 0,72 [IC 95 %: 0,53 a 0,98], p=0,04). La frecuencia de hemorragias mayores (no relacionadas con derivación aortocoronaria) fue del 6,1 % en el grupo clopidogrel en dosis de carga de 600 mg y del 9,4 % en el grupo clopidogrel en dosis de carga de 300 mg (p=0,0005). La frecuencia de hemorragias menores fue del 11,3 % en el grupo clopidogrel en dosis de carga de 600 mg y del 13,8 % en el grupo clopidogrel en dosis de carga de 300 mg (p=0,03).

Uso prolongado (12 meses) de clopidogrel en pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST tras ICP.

Estudio CREDO («Estudio de clopidogrel para reducir eventos adversos durante el seguimiento»)

Este fue un estudio aleatorizado doble ciego controlado con placebo realizado en Estados Unidos y Canadá para evaluar las ventajas del tratamiento prolongado (12 meses) con clopidogrel tras ICP.

El estudio incluyó 2116 pacientes aleatorizados para recibir clopidogrel en dosis de carga de 300 mg (n=1053) o placebo (n=1063) entre 3–24 horas antes de la ICP. Todos los pacientes también recibieron 325 mg de AAS. Posteriormente, todos los pacientes en ambos grupos recibieron clopidogrel 75 mg/día hasta el día 28. Del día 29 al mes 12, los pacientes en el grupo clopidogrel recibieron 75 mg/día de clopidogrel, y en el grupo control recibieron placebo. Ambos grupos recibieron AAS durante todo el estudio (81 a 325 mg/día). A los 12 meses se observó una reducción significativa del riesgo combinado de mortalidad, IM o accidente cerebrovascular con clopidogrel (reducción relativa del 26,9 %, IC 95 %: 3,9 % a 44,4 %; p=0,02; reducción absoluta del 3 %) en comparación con placebo. A los 12 meses no se observó un aumento significativo en la frecuencia de hemorragias mayores (8,8 % en el grupo clopidogrel frente a 6,7 % en el grupo placebo, p=0,07) ni hemorragias menores (5,3 % en el grupo clopidogrel frente a 5,6 % en el grupo placebo, p=0,84). Los autores del estudio concluyeron que continuar con clopidogrel y AAS durante al menos 1 año conduce a una reducción estadística y clínicamente significativa de eventos trombóticos graves.

Estudio EXCELLENT («Eficacia de los stents Xience / Promus frente al stent Cypher para reducir pérdidas tardías tras el stent»)

Este fue un estudio prospectivo abierto aleatorizado realizado en Corea para evaluar si la terapia antiagregante dual (DAPT) de 6 meses no era inferior a la DAPT de 12 meses tras la implantación de stents eluidores de fármacos.

El estudio incluyó 1443 pacientes a quienes se implantó un stent, aleatorizados a DAPT de 6 meses (AAS 100–200 mg/día y clopidogrel 75 mg/día durante 6 meses, luego solo AAS hasta el mes 12) o DAPT de 12 meses (AAS 100–200 mg/día y clopidogrel 75 mg/día durante 12 meses). No se observó diferencia significativa en la frecuencia de fracaso de la arteria diana (mortalidad cardiovascular, IM o revascularización de la arteria diana), que fue el punto final principal entre los grupos DAPT de 6 y 12 meses (RR: 1,14; IC 95 %: 0,70 a 1,86; p=0,60). Además, el estudio no mostró diferencia significativa en el punto final de seguridad (combinación de muerte, IM, accidente cerebrovascular, trombosis de stent o hemorragia mayor según TIMI) entre los grupos DAPT de 6 y 12 meses (RR: 1,15; IC 95 %: 0,64 a 2,06; p=0,64). Los autores concluyeron que la DAPT de 6 meses no fue inferior a la DAPT de 12 meses respecto al riesgo de fracaso de la arteria diana.

Desescalación en el uso de inhibidores del receptor P2Y12 en el síndrome coronario agudo (SCA).

La transición de un inhibidor P2Y12 más potente a clopidogrel en combinación con AAS tras la fase aguda en pacientes con SCA se evaluó en dos estudios aleatorizados patrocinados por investigadores (ISS), los estudios TOPIC y TROPICAL-ACS, con datos sobre resultados clínicos.

El beneficio clínico proporcionado por inhibidores P2Y12 más potentes, ticagrelor y prasugrel, en estudios de referencia, se debió a una reducción estadísticamente significativa en la frecuencia de eventos isquémicos recurrentes (incluyendo trombosis aguda y subaguda del stent, infarto de miocardio y revascularización de emergencia). Aunque los datos sobre beneficio respecto a eventos isquémicos se confirmaron consistentemente durante el primer año, la reducción en la frecuencia de eventos isquémicos recurrentes tras el SCA fue mayor durante los primeros días tras el inicio del tratamiento. En contraste, análisis post hoc demostraron un aumento estadísticamente significativo en el riesgo de sangrado con inhibidores P2Y12 más potentes, que ocurre principalmente durante la fase de mantenimiento tras el primer mes tras el SCA. Los estudios TOPIC y TROPICAL-ACS fueron diseñados para estudiar la posibilidad de reducir la frecuencia de eventos hemorrágicos manteniendo la eficacia de clopidogrel.

Estudio TOPIC («Duración de la inhibición plaquetaria tras el síndrome coronario agudo»).

Este fue un estudio aleatorizado abierto que incluyó pacientes con SCA que requirieron intervención coronaria percutánea (ICP). Los pacientes que usaban aspirina y un inhibidor P2Y12 más potente y que no presentaron eventos adversos tras un mes, fueron o bien cambiados a la combinación de aspirina y clopidogrel en dosis fijas (desescalación de la terapia antiplaquetaria dual [DAPT]), o continuaron con el tratamiento previo (DAPT sin cambios).

En total, se analizaron datos de 645 de 646 pacientes con STEMI (infarto de miocardio con elevación del segmento ST) o NSTEMI (infarto de miocardio sin elevación del segmento ST), o angina inestable (DAPT con desescalación [n = 322], DAPT sin cambios [n = 323]). La visita de seguimiento a 1 año se realizó en 316 pacientes (98,1 %) del grupo DAPT con desescalación y en 318 pacientes (98,5 %) del grupo DAPT sin cambios. La mediana de seguimiento para ambos grupos fue de 359 días. Las características de la cohorte estudiada fueron similares en ambos grupos.

El punto final primario, combinación de eventos como muerte por eventos cardiovasculares, accidente cerebrovascular, revascularización de emergencia y eventos hemorrágicos ≥ grado 2 según los criterios BARC (Consortium Académico de Investigación sobre Hemorragias [Bleeding Academic Research Consortium]) a 1 año tras el SCA, se alcanzó en 43 pacientes (13,4 %) en el grupo DAPT con desescalación y en 85 pacientes (26,3 %) en el grupo DAPT sin cambios (p < 0,01). Esta diferencia estadísticamente significativa se debió principalmente a un menor número de eventos hemorrágicos; no se informó diferencia en los puntos finales de eventos isquémicos (p = 0,36), mientras que los eventos hemorrágicos ≥ grado 2 según BARC ocurrieron con menor frecuencia en el grupo DAPT con desescalación (4,0 %) en comparación con el 14,9 % en el grupo DAPT sin cambios (p < 0,01). Los eventos hemorrágicos definidos como todos los eventos según BARC se observaron en 30 pacientes (9,3 %) en el grupo DAPT con desescalación y en 76 pacientes (23,5 %) en el grupo DAPT sin cambios (p < 0,01).

Estudio TROPICAL-ACS («Evaluación de la respuesta a la inhibición plaquetaria en el tratamiento antiplaquetario prolongado en síndromes coronarios agudos»)

Este fue un estudio aleatorizado abierto que incluyó 2610 pacientes con SCA con resultado positivo en el análisis de biomarcadores, en quienes se realizó con éxito ICP. Los pacientes fueron aleatorizados a grupos para recibir o bien prasugrel 5 o 10 mg/día (días 0–14) (n = 1306), o prasugrel 5 o 10 mg/día (días 0–7), seguido de desescalación a clopidogrel 75 mg/día (días 8–14) (n = 1304) en combinación con AAS (< 100 mg/día). El día 14 se evaluó la función plaquetaria (PFT). Los pacientes que continuaron solo con prasugrel continuaron con prasugrel durante 11,5 meses.

En los pacientes en quienes se realizó la desescalación, se evaluó la reactividad plaquetaria alta (RPA). Si la RPA fue ≥ 46 unidades, los pacientes fueron reintroducidos a prasugrel 5 o 10 mg/día durante 11,5 meses; si la RPA fue < 46 unidades, los pacientes continuaron con clopidogrel 75 mg/día durante 11,5 meses. Así, en el grupo de desescalación guiada, hubo pacientes que recibieron prasugrel (40 %) o clopidogrel (60 %). A todos los pacientes se continuó con aspirina y se realizó seguimiento durante un año.

El punto final primario (combinación de mortalidad por causas cardiovasculares, IM, accidente cerebrovascular y hemorragia ≥ grado 2 según BARC a los 12 meses) se alcanzó, demostrando al menos no inferioridad de clopidogrel. En 95 pacientes (7 %) en el grupo de desescalación guiada y en 118 pacientes (9 %) en el grupo control (p para confirmar no inferioridad = 0,0004) se observó uno de los eventos del punto final. La desescalación guiada no condujo a un aumento en el riesgo combinado de eventos isquémicos (2,5 % en el grupo desescalación frente a 3,2 % en el grupo control; p para confirmar no inferioridad = 0,0115), ni tampoco en el punto final secundario clave — frecuencia de eventos hemorrágicos ≥ grado 2 según BARC (5 % en el grupo desescalación frente a 6 % en el grupo control (p = 0,23)). La frecuencia combinada de todos los eventos hemorrágicos (grados 1–5 según BARC) fue del 9 % (114 eventos) en el grupo de desescalación guiada frente al 11 % (137 eventos) en el grupo control (p = 0,14).

Terapia antiagregante dual en accidente isquémico menor agudo o AIT con riesgo medio y alto

La terapia antiagregante dual con combinación de clopidogrel y AAS para prevenir accidente cerebrovascular tras accidente isquémico menor agudo o AIT con riesgo medio y alto se evaluó en dos estudios aleatorizados con apoyo de investigadores (ISS) — CHANCE y POINT — con datos sobre seguridad y eficacia clínicas.

CHANCE(Uso de clopidogrel en pacientes de alto riesgo con eventos cerebrovasculares no discapacitantes agudos)

En este estudio clínico aleatorizado doble ciego multicéntrico controlado con placebo participaron 5170 pacientes de China con AIT agudo (puntuación en la escala ABCD2 ≥ 4) o accidente isquémico menor agudo (puntuación en la escala NIHSS ≤ 3). Los pacientes en ambos grupos recibieron AAS en régimen abierto el día 1 (en dosis de 75 a 300 mg según criterio del médico tratante). Los pacientes aleatorizados al grupo clopidogrel-AAS recibieron clopidogrel en dosis de carga de 300 mg el día 1 de tratamiento, luego del día 2 al 90 – clopidogrel 75 mg/día, y AAS 75 mg/día del día 2 al 21 del estudio. Los pacientes aleatorizados al grupo AAS recibieron placebo de clopidogrel del día 1 al 90 de tratamiento y AAS 75 mg/día del día 2 al 90 de tratamiento.

El indicador principal de eficacia fue cualquier nuevo evento de accidente cerebrovascular (isquémico y hemorrágico) durante los primeros 90 días tras el accidente isquémico menor agudo o AIT de alto riesgo. Estos eventos ocurrieron en 212 pacientes (8,2 %) en el grupo clopidogrel-AAS frente a 303 pacientes (11,7 %) en el grupo AAS (razón de riesgos [RR] 0,68; IC 95 %: 0,57 a 0,81; p < 0,001). El ACV ocurrió en 204 pacientes (7,9 %) en el grupo clopidogrel-AAS frente a 295 pacientes (11,4 %) en el grupo AAS (RR 0,67; IC 95 %: 0,56 a 0,81; p < 0,001). El accidente cerebrovascular hemorrágico se observó en 8 pacientes en cada uno de los dos grupos estudiados (0,3 % en cada grupo). La hemorragia moderada o grave se observó en 7 pacientes (0,3 %) en el grupo clopidogrel-AAS y en 8 (0,3 %) en el grupo AAS (p = 0,73). La frecuencia de cualquier evento de hemorragia fue del 2,3 % en el grupo clopidogrel-AAS frente al 1,6 % en el grupo AAS (RR 1,41; IC 95 %: 0,95 a 2,10; p = 0,09).

POINT(Inhibición de la agregación plaquetaria en nuevo evento de AIT y pequeño accidente isquémico)

En este estudio clínico aleatorizado doble ciego multicéntrico controlado con placebo participaron pacientes de todo el mundo (4881 personas) con AIT agudo (puntuación en la escala ABCD2 ≥ 4) o accidente isquémico menor agudo (puntuación en la escala NIHSS ≤ 3). Todos los pacientes en ambos grupos recibieron AAS en régimen abierto del día 1 al 90 de tratamiento (en dosis de 50–325 mg, según prescripción del médico tratante). Los pacientes aleatorizados al grupo clopidogrel recibieron clopidogrel en dosis de carga de 600 mg el día 1 de tratamiento, luego 75 mg/día del día 2 al 90 de tratamiento. Los pacientes aleatorizados al grupo placebo recibieron placebo de clopidogrel del día 1 al 90 de tratamiento.

El indicador primario de eficacia fue la combinación de eventos isquémicos mayores (ACV, IM o muerte por evento vascular isquémico) al día 90. Estos eventos ocurrieron en 121 pacientes (5,0 %) en el grupo que recibió clopidogrel en combinación con AAS frente a 160 pacientes (6,5 %) que recibieron AAS como monoterapia (RR 0,75; IC 95 %: 0,59 a 0,95; p < 0,02). El indicador secundario de eficacia fue el accidente cerebrovascular isquémico. Ocurrió en 112 pacientes (4,6 %) que recibieron clopidogrel en combinación con AAS frente a 155 pacientes (6,3 %) que recibieron AAS como monoterapia (RR 0,72; IC 95 %: 0,56 a 0,92; p = 0,01). El indicador primario de seguridad fue hemorragia mayor. Se observó en 23 de 2432 pacientes (0,9 %) que recibieron clopidogrel en combinación con AAS y en 10 de 2449 pacientes (0,4 %) que recibieron AAS como monoterapia (RR 2,32; IC 95 %: 1,10 a 4,87; p = 0,02). Las hemorragias menores ocurrieron en 40 pacientes (1,6 %) que recibieron clopidogrel en combinación con AAS y en 13 pacientes (0,5 %) que recibieron AAS como monoterapia (RR 3,12; IC 95 %: 1,67 a 5,83; p = 0,001).

Análisis de la dinámica de los estudios CHANCE y POINT

No se encontraron ventajas en eficacia con la prolongación de la terapia antiagregante dual (DAPT) más allá de 21 días. Se analizó la dinámica de eventos isquémicos graves y hemorragias masivas en los grupos de tratamiento con el fin de evaluar el impacto de un curso corto de DAPT.

Dinámica de eventos isquémicos graves y hemorragias masivas en los grupos de tratamiento en los estudios CHANCE y POINT

Fibrilación auricular.

En los estudios ACTIVE-W y ACTIVE-A, que fueron estudios independientes dentro del programa ACTIVE, se incluyeron pacientes con fibrilación auricular (FA) que tenían al menos un factor de riesgo de eventos vasculares. Según los criterios de inclusión en el estudio, los médicos incluyeron en el estudio ACTIVE-W a pacientes que eran candidatos para recibir tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) (por ejemplo, warfarina). En el estudio ACTIVE-A se incluyeron pacientes que no podían recibir tratamiento con AVK debido a contraindicaciones o a la negativa a recibir este tratamiento.

El estudio ACTIVE-W demostró que la terapia anticoagulante con antagonistas de la vitamina K fue más eficaz que el tratamiento con clopidogrel y AAS.

El estudio ACTIVE-A (n = 7554) fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en el que se comparó clopidogrel 75 mg/día + AAS (n = 3772) frente a placebo + AAS (n = 3782). La dosis recomendada de AAS fue de 75 a 100 mg/día. Los pacientes recibieron tratamiento durante un período de hasta 5 años.

Los pacientes aleatorizados en el programa ACTIVE tenían FA documentada, es decir, forma permanente de FA o al menos 2 episodios de FA paroxística en los últimos 6 meses, y al menos uno de los siguientes factores de riesgo: edad ≥ 75 años o entre 55 y 74 años, diabetes mellitus que requiere tratamiento medicamentoso, infarto de miocardio (IM) previo documentado, enfermedad isquémica cardíaca documentada, tratamiento previo por hipertensión arterial sistémica, accidente cerebrovascular (ACV) previo, ataque isquémico transitorio (AIT), embolia sistémica sin afectación estructural del sistema nervioso central (SNC); disfunción del ventrículo izquierdo con fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 45 % o enfermedad vascular periférica documentada. La puntuación media en la escala CHADS2 fue de 2 (rango 0-6).

Entre los principales criterios de exclusión del estudio se incluían úlcera péptica documentada en los últimos 6 meses; hemorragia intracraneal previa, trombocitopenia grave (recuento de plaquetas < 50 × 10⁹/l); necesidad de uso de clopidogrel o anticoagulantes orales (PAK) o intolerancia a cualquiera de estas dos sustancias.

El 73 % de los pacientes incluidos en el estudio ACTIVE-A no podían recibir AVK debido a la opinión del médico por imposibilidad de monitorizar la relación internacional normalizada (INR), por predisposición a caídas o traumatismos craneales, o por presencia de un factor de riesgo específico de hemorragia; en el 26 % de los pacientes, la decisión del médico se basó en la negativa del paciente a recibir AVK.

El 41,8 % de los pacientes eran mujeres. La edad media fue de 71 años, y el 41,6 % de los pacientes tenían 75 años o más. En total, el 23 % de los pacientes recibieron antiarrítmicos, el 52,1 % betabloqueantes, el 54,6 % inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y el 25,4 % estatinas.

El número de pacientes que alcanzaron el punto final primario (tiempo hasta el primer evento de ACV, IM, embolia sistémica sin afectación estructural del SNC o muerte) fue de 832 (22,1 %) en el grupo que recibió clopidogrel + AAS y de 924 (24,4 %) en el grupo placebo + AAS (reducción relativa del riesgo del 11,1 %, IC 95 %: 2,4-19,1 %; p = 0,013), principalmente debido a una reducción significativa en la frecuencia de ACV. Los ACV ocurrieron en 296 (7,8 %) pacientes que recibieron clopidogrel + AAS y en 408 (10,8 %) pacientes que recibieron placebo + AAS (reducción relativa del riesgo del 28,4 %; IC 95 %: 16,8-38,3 %, p = 0,00001).

Niños

En un estudio de escalonamiento de dosis con 86 recién nacidos o lactantes menores de 24 meses con riesgo de trombosis (PICOLO), se administró clopidogrel en dosis sucesivas de 0,01, 0,1 y 0,2 mg/kg a recién nacidos y lactantes, y de 0,15 mg/kg solo a recién nacidos. Con la dosis de 0,2 mg/kg, el porcentaje medio de inhibición de la agregación plaquetaria fue del 49,3 % (agregación plaquetaria inducida por ADP 5 μM), lo que fue comparable al observado en adultos que recibieron clopidogrel a una dosis de 75 mg/día.

En un estudio aleatorizado, doble ciego, con grupos paralelos (CLARINET), 906 niños (recién nacidos y lactantes) con cardiopatía congénita cianótica a quienes se les realizó una cirugía paliativa para crear un shunt sistémico-pulmonar, fueron aleatorizados para recibir clopidogrel 0,2 mg/kg (n = 467) o placebo (n = 439), junto con tratamiento básico concurrente, hasta el momento de la segunda cirugía. El tiempo medio entre la cirugía paliativa con creación del shunt y la primera administración del fármaco investigado fue de 20 días. Aproximadamente el 88 % de los pacientes recibieron AAS simultáneamente (1-23 mg/kg/día). No se observaron diferencias significativas entre los grupos respecto al logro del punto final combinado primario, que consistía en muerte, trombosis del shunt o intervención quirúrgica cardíaca hasta el día 120 de vida tras el evento causado por trombosis, y fue de 89 [19,1 %] en el grupo de clopidogrel y 90 [20,5 %] en el grupo placebo (véase la sección «Posología y forma de administración»). La reacción adversa más frecuente tanto en el grupo de clopidogrel como en el grupo placebo fue el desarrollo de hemorragia, aunque no se observaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a la frecuencia de aparición. Durante el período adicional de seguimiento a largo plazo de eventos adversos, 26 pacientes con el shunt presente al alcanzar la edad de 1 año recibieron clopidogrel hasta los 18 meses de edad. Durante este período de observación, el perfil de seguridad del fármaco no cambió.

En los estudios CLARINET y PICOLO se utilizó una solución reconstituida de clopidogrel. En un estudio de biodisponibilidad relativa en adultos, la solución reconstituida de clopidogrel mostró un grado similar y una velocidad ligeramente mayor de absorción del metabolito circulante principal (inactivo) en comparación con la formulación tabletada registrada.

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración oral única y múltiple de dosis de 75 mg/día de clopidogrel, este se absorbe rápidamente. Las concentraciones plasmáticas máximas del clopidogrel sin modificar (aproximadamente 2,2-2,5 ng/ml tras una dosis única de 75 mg por vía oral) se alcanzaron aproximadamente a los 45 minutos tras la administración. La absorción es de al menos el 50 %, según lo indicado por la excreción de metabolitos de clopidogrel en la orina.

Distribución

El clopidogrel y su metabolito principal (inactivo) circulante se unen reversiblemente in vitro a las proteínas plasmáticas humanas (98 % y 94 %, respectivamente). Esta unión permanece no saturable in vitro en un amplio rango de concentraciones.

Metabolismo

El clopidogrel se metaboliza ampliamente en el hígado. In vitro e in vivo, existen dos vías principales de su metabolismo: una mediada por esterasas que conduce a la hidrólisis y formación de un derivado inactivo del ácido carboxílico (que representa el 85 % de todos los metabolitos circulantes en plasma), y otra en la que intervienen enzimas del sistema citocromo P450. Inicialmente, el clopidogrel se convierte en un metabolito intermedio, el 2-oxo-clopidogrel. A través del metabolismo posterior del 2-oxo-clopidogrel, se forma un derivado tiol, el metabolito activo. Este metabolito activo se forma principalmente mediante la enzima CYP2C19, con la participación de otras enzimas del sistema CYP, como CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4. El metabolito activo de clopidogrel (derivado tiol), que se ha aislado in vitro, se une rápida e irreversiblemente a los receptores de las plaquetas, impidiendo así la agregación plaquetaria.

El valor de Cmax del metabolito activo es el doble tras la administración de una dosis de carga única de 300 mg de clopidogrel en comparación con el observado tras 4 días de dosis de mantenimiento de 75 mg. El Cmax se alcanza aproximadamente entre 30 y 60 minutos tras la administración del fármaco.

Eliminación

A las 120 horas tras la administración oral de clopidogrel marcado con ¹⁴C en humanos, aproximadamente el 50 % de la radioactividad se excretó por orina y cerca del 46 % por heces. Tras la administración oral única de 75 mg, el periodo de semivida de eliminación del clopidogrel es de aproximadamente 6 horas. El periodo de semivida del metabolito principal (inactivo) circulante es de 8 horas tras la administración única y múltiple del fármaco.

Farmacogenética. CYP2C19 participa en la formación tanto del metabolito activo como del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel y los efectos antiplaquetarios, medidos mediante la agregación plaquetaria ex vivo, varían según el genotipo CYP2C19.

El alelo CYP2C19*1 corresponde a un metabolismo completamente funcional, mientras que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 corresponden a un metabolismo no funcional. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 son responsables de la mayoría de los alelos con función reducida en pacientes de raza caucásica (85 %) y mongoloide (99 %) con metabolismo reducido. Otros alelos asociados con ausencia o reducción del metabolismo son menos frecuentes, como CYP2C19*4, *5, *6, *7 y *8. Un paciente con metabolismo reducido tiene dos alelos no funcionales, como se indicó anteriormente. Según datos publicados, los genotipos CYP2C19 que corresponden a metabolismo reducido se encuentran en el 2 % de los pacientes caucásicos, el 4 % de los pacientes de raza negra y el 14 % de los pacientes de origen chino. Actualmente existen pruebas que permiten determinar el genotipo CYP2C19.

En un estudio cruzado con 40 voluntarios sanos, 10 en cada uno de los cuatro grupos correspondientes a un fenotipo metabólico CYP2C19 (ultrarrápido, extensivo, intermedio y reducido), se evaluó la farmacocinética y los efectos antiplaquetarios tras la administración de una dosis de 300 mg seguida de 75 mg/día, y de una dosis de 600 mg seguida de 150 mg/día. Cada tratamiento se administró durante 5 días (hasta alcanzar el estado de equilibrio). No se observaron diferencias significativas en los niveles de concentración del metabolito activo en sangre ni en los porcentajes medios de inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) entre individuos con metabolismo ultrarrápido, extensivo e intermedio. En individuos con metabolismo reducido, la concentración del metabolito activo en sangre se redujo entre un 63-71 % en comparación con individuos con metabolismo extensivo. Tras la administración del régimen 300 mg/75 mg, los efectos antiplaquetarios en individuos con metabolismo reducido fueron menos pronunciados, con un porcentaje medio de IAP (ADP 5 μM) del 24 % (a las 24 horas) y del 37 % (día 5), en comparación con un IAP del 39 % (24 horas) y del 58 % (día 5) en individuos con metabolismo extensivo y del 37 % (24 horas) y del 60 % (día 5) en individuos con metabolismo intermedio. Cuando se administró el régimen 600 mg/150 mg a individuos con metabolismo reducido, la concentración del metabolito activo en sangre fue mayor que con el régimen 300 mg/75 mg. Además, los valores de IAP fueron del 32 % (24 horas) y del 61 % (día 5), superiores a los de individuos con metabolismo reducido que recibieron 300 mg/75 mg, y similares a los obtenidos en otros grupos según el fenotipo CYP2C19 con el régimen 300 mg/75 mg. Según los estudios de efectos clínicos, el régimen posológico adecuado para este grupo de pacientes no ha sido determinado.

De forma similar a los resultados anteriores, en un metaanálisis de 6 estudios que incluyeron datos en estado de equilibrio de 335 pacientes que recibieron clopidogrel, se demostró que la concentración del metabolito activo en sangre se redujo en un 28 % en individuos con metabolismo intermedio y en un 72 % en individuos con metabolismo reducido; la inhibición de la agregación plaquetaria (ADP 5 μM) también disminuyó, con diferencias en el IAP del 5,9 % y del 21,4 %, respectivamente, en comparación con individuos con metabolismo extensivo.

El impacto del genotipo CYP2C19 en los resultados clínicos en pacientes que reciben clopidogrel no se ha estudiado en ensayos clínicos prospectivos aleatorizados y controlados. Sin embargo, se han realizado varios análisis retrospectivos para evaluar este efecto en pacientes que recibieron clopidogrel y cuyo genotipo fue determinado: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) y ACTIVE-A (n = 601). Además, existen resultados de varios estudios de cohortes publicados.

En el análisis de TRITON-TIMI 38 y tres estudios de cohortes (Collet, Sibbing, Giusti), el grupo combinado de individuos con metabolismo intermedio y reducido tuvo una mayor frecuencia de eventos cardiovasculares (muerte, infarto de miocardio e ictus) o trombosis de stent en comparación con individuos con metabolismo extensivo.

En el análisis de CHARISMA y un estudio de cohorte (Simon), se observó una mayor frecuencia de eventos en individuos con metabolismo reducido en comparación con aquellos con metabolismo extensivo.

En los análisis de CURE, CLARITY, ACTIVE-A y un estudio de cohorte (Trenk), la frecuencia de eventos cardiovasculares no fue significativamente diferente según el fenotipo metabólico.

Ninguno de estos análisis incluyó un número suficiente de pacientes para detectar diferencias en resultados clínicos en pacientes con metabolismo reducido.

Categorías especiales de pacientes. La farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel no se ha estudiado en las siguientes categorías especiales de pacientes.

Insuficiencia renal. Tras la administración regular de 75 mg de clopidogrel/día en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina de 5-15 ml/min), la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25 %) en comparación con voluntarios sanos, y el tiempo de sangrado se prolongó casi igual que en voluntarios sanos que recibieron 75 mg de clopidogrel/día. La tolerancia clínica fue buena en todos los pacientes.

Insuficiencia hepática. Tras la administración regular de 75 mg de clopidogrel/día durante 10 días en pacientes con insuficiencia hepática grave, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a la de voluntarios sanos. La prolongación media del tiempo de sangrado también fue similar en ambos grupos.

Origen racial. La prevalencia de alelos CYP2C19 que causan actividad metabólica intermedia y débil varía según el origen racial/étnico (véase la sección «Farmacogenética»). Existen datos limitados en pacientes de raza mongoloide que permitan evaluar el significado clínico del genotipado de este CYP en términos de resultados clínicos.

Datos preclínicos.

Los efectos adversos más frecuentemente observados en estudios preclínicos en animales fueron alteraciones hepáticas. Estas aparecieron tras la administración de dosis que produjeron concentraciones de clopidogrel en sangre casi 25 veces superiores a las observadas en humanos con la dosis clínica de 75 mg/día, y fueron consecuencia del efecto del fármaco sobre enzimas implicadas en el metabolismo hepático. Con la administración de dosis terapéuticas de clopidogrel en humanos, no se observó ningún efecto sobre las enzimas implicadas en el metabolismo hepático.

Con la administración de altas dosis de clopidogrel en ratas y babuinos, se observó una mala tolerancia gastrointestinal (gastritis, lesión erosiva gástrica y/o vómitos).

Con la administración de clopidogrel en ratones durante 78 semanas y en ratas durante 104 semanas en dosis de hasta 77 mg/kg/día (aproximadamente 25 veces superiores a las concentraciones observadas en humanos con la dosis clínica de 75 mg/día), no se obtuvieron evidencias de efecto carcinogénico.

Se realizaron varios estudios de genotoxicidad de clopidogrel in vitro e in vivo, que no revelaron ningún efecto genotóxico.

Clopidogrel no afectó la función reproductiva en ratas, ni tuvo efecto teratogénico en ratas ni en conejos. La administración de clopidogrel a ratas durante la lactancia provocó un ligero retraso en el desarrollo de la descendencia. Estudios farmacocinéticos especiales con clopidogrel marcado radiactivamente demostraron que la sustancia activa y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Por lo tanto, no puede excluirse ni un efecto directo del fármaco sobre la descendencia (ligera toxicidad), ni un efecto indirecto (debido a la alteración del sabor de la leche).

Características clínicas.

Indicaciones.

Profilaxis secundaria de manifestaciones de aterotrombosis

Clopidogrel está indicado:

• en pacientes adultos que han sufrido un infarto de miocardio (inicio del tratamiento: a los pocos días, pero no más tarde de 35 días tras el evento), accidente isquémico cerebral (inicio del tratamiento: a los 7 días, pero no más tarde de 6 meses tras el evento) o que tienen diagnosticada una enfermedad arterial periférica;
• en pacientes adultos con síndrome coronario agudo:
  • con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q), incluidos pacientes a quienes se les ha implantado un stent durante una intervención coronaria percutánea, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS);
  • con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, en combinación con ácido acetilsalicílico en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea (incluidos pacientes con implante de stent), o en pacientes que reciben tratamiento médico estándar y en quienes está indicada la terapia trombolítica/fibrinolítica.

Accidente isquémico transitorio (AIT) de riesgo moderado o alto, o pequeño ictus isquémico (II)

Clopidogrel en combinación con AAS está indicado:

• en pacientes adultos con AIT de riesgo moderado o alto (ABCD21 ≥ 4) o pequeño ictus isquémico (puntuación en la escala NIHSS2 ≤ 3) dentro de las 24 horas posteriores al evento de AIT o II.

[1] Edad, presión arterial, características clínicas, duración y diagnóstico de diabetes mellitus.

2 Escala de ictus del Instituto Nacional de la Salud.

Profilaxis de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos en la fibrilación auricular

Clopidogrel en combinación con AAS está indicado en pacientes adultos con fibrilación auricular que tengan al menos un factor de riesgo de eventos vasculares, en quienes existan contraindicaciones para el tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) y que presenten bajo riesgo de sangrado, para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos, incluido el ictus.

Para obtener información adicional, véase la sección «Propiedades farmacológicas».

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Insuficiencia hepática grave.

Hemorragia patológica aguda (por ejemplo, úlcera péptica o hemorragia intracraneal).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Medicamentos cuyo uso se asocia con aumento del riesgo de sangrado. Debido al efecto aditivo potencial, existe un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas; por tanto, la administración concomitante de estos medicamentos con clopidogrel requiere precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Anticoagulantes orales. No se recomienda la administración concomitante de clopidogrel con anticoagulantes orales, ya que esta combinación puede aumentar la intensidad del sangrado (véase la sección «Precauciones de uso»). Aunque la administración de clopidogrel a una dosis de 75 mg al día no altera el perfil farmacocinético de la S-warfarina ni la relación internacional normalizada (INR) en pacientes que reciben tratamiento prolongado con warfarina, la administración concomitante de clopidogrel y warfarina aumenta el riesgo de sangrado debido al efecto independiente sobre la hemostasia.

Inhibidores de los receptores glucoproteicos IIb/IIIa. Clopidogrel debe administrarse con precaución en pacientes que reciben inhibidores de los receptores glucoproteicos IIb/IIIa (véase la sección «Precauciones de uso»).

Ácido acetilsalicílico (AAS). El ácido acetilsalicílico no modifica el efecto inhibitorio de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potencia el efecto del ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al día durante un día no provocó un aumento significativo del tiempo de sangrado prolongado por el uso de clopidogrel. Dado que es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y el ácido acetilsalicílico que aumenta el riesgo de sangrado, la administración concomitante de estos medicamentos requiere precaución (véase la sección «Precauciones de uso»). A pesar de ello, clopidogrel y AAS se han administrado conjuntamente durante hasta 1 año (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Heparina. Según un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, clopidogrel no requiere ajuste de la dosis de heparina ni altera el efecto de la heparina sobre la coagulación. La administración concomitante de heparina no modificó el efecto inhibitorio de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria. No obstante, dado que es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina que aumente el riesgo de sangrado, la administración concomitante de estos medicamentos requiere precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Agentes trombolíticos. La seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, agentes trombolíticos fibrinoespecíficos o no fibrinoespecíficos y heparinas fue evaluada en pacientes con infarto agudo de miocardio. La frecuencia de sangrado clínicamente significativo fue similar a la observada con la administración concomitante de agentes trombolíticos y heparina con AAS (véase la sección «Reacciones adversas»).

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). En un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno aumentó el número de hemorragias gastrointestinales ocultas. Sin embargo, debido a la falta de estudios sobre la interacción del medicamento con otros AINE, aún no se ha determinado si el riesgo de hemorragia gastrointestinal aumenta con todos los AINE. Por tanto, se requiere precaución al administrar concomitantemente AINE, especialmente inhibidores de la COX-2, con clopidogrel (véase la sección «Precauciones de uso»).

Otros antiagregantes. La administración concomitante de medicamentos antiplaquetarios aumenta el riesgo de sangrado debido al efecto aditivo. Si un paciente está siendo tratado concomitantemente con otros antiagregantes, cualquier signo o síntoma de hemorragia requiere evaluación inmediata (véase la sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Debe tenerse precaución al administrar concomitantemente ISRS con clopidogrel, ya que los ISRS afectan la activación plaquetaria y aumentan el riesgo de sangrado.

Administración concomitante con otros medicamentos.

Inductores de CYP2C19

Dado que clopidogrel se transforma en su metabolito activo parcialmente mediante CYP2C19, es probable que la administración de medicamentos que disminuyan la actividad de esta enzima conduzca a una reducción de la concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma.

La rifampicina induce fuertemente a CYP2C19, lo que conduce tanto a un aumento del nivel del metabolito activo de clopidogrel como a una mayor inhibición plaquetaria, lo cual podría aumentar el riesgo de sangrado. Como medida preventiva, se debe evitar la administración concomitante de inhibidores potentes de CYP2C19 (véase las secciones «Precauciones de uso»).

Inhibidores de CYP2C19

Dado que clopidogrel se transforma en su metabolito activo parcialmente mediante CYP2C19, es probable que la administración de medicamentos que reduzcan la actividad de esta enzima conduzca a una reducción de la concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma sanguíneo. La relevancia clínica de esta interacción no está clara. Por tanto, como medida preventiva, se debe evitar la administración concomitante de inhibidores potentes y moderados de CYP2C19 (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Entre los medicamentos que son inhibidores potentes o moderados de CYP2C19 se incluyen omeprazol, esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina y efavirenz.

Inhibidores de la bomba de protones (IBP). Omeprazol en dosis de 80 mg una vez al día, cuando se administra simultáneamente con clopidogrel o dentro de las 12 horas entre las tomas de ambos medicamentos, reduce la concentración del metabolito activo en sangre en un 45 % (dosis de carga) y en un 40 % (dosis de mantenimiento). Esta reducción se asocia con una disminución de la inhibición de la agregación plaquetaria en un 39 % (dosis de carga) y en un 21 % (dosis de mantenimiento). Se espera que esomeprazol tenga una interacción similar con clopidogrel.

Los estudios observacionales y clínicos han proporcionado datos contradictorios sobre las consecuencias clínicas de estas interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas respecto al desarrollo de eventos cardiovasculares mayores. Como medida preventiva, no se debe administrar omeprazol ni esomeprazol concomitantemente con clopidogrel (véase la sección «Precauciones de uso»).

Se observó una reducción menos pronunciada en la concentración del metabolito en sangre con el uso de pantoprazol o lansoprazol.

Con la administración concomitante de pantoprazol a dosis de 80 mg una vez al día, las concentraciones plasmáticas del metabolito activo disminuyeron en un 20 % (dosis de carga) y en un 14 % (dosis de mantenimiento). Esta reducción se asoció con una disminución media del índice de inhibición de la agregación plaquetaria en un 15 % y 11 %, respectivamente. Estos resultados indican la posibilidad de administrar concomitantemente clopidogrel y pantoprazol.

No hay evidencia de que otros medicamentos que reducen la producción de ácido gástrico, como los bloqueadores H2 o los antiácidos, afecten la actividad antiplaquetaria de clopidogrel.

Terapia antirretroviral potenciada. En pacientes infectados por VIH que reciben terapia antirretroviral potenciada (TAR), el riesgo de eventos vasculares es alto.

Se observó una inhibición plaquetaria significativamente reducida en pacientes con VIH que recibían TAR potenciada con ritonavir o cobicistat. Aunque la relevancia clínica de estos datos no está definida, se han recibido informes espontáneos de pacientes con VIH que recibían TAR potenciada con ritonavir y que sufrieron eventos oclusivos recurrentes tras una desobstrucción o eventos trombóticos a pesar de recibir dosis de ataque de clopidogrel. La administración concomitante de clopidogrel y ritonavir podría reducir la inhibición media de la agregación plaquetaria. Por tanto, se debe evitar la administración concomitante de clopidogrel con TAR potenciada.

Combinación con otros medicamentos. Se han realizado varios estudios clínicos con clopidogrel y otros medicamentos para evaluar posibles interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas. No se observó interacción farmacodinámica clínicamente significativa al administrar clopidogrel concomitantemente con atenolol, nifedipino o con ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel permaneció casi sin cambios al administrarse concomitantemente con fenobarbital y estrógenos.

Las propiedades farmacocinéticas de la digoxina o la teofilina no se alteraron al administrarse concomitantemente con clopidogrel.

Los antiácidos no afectaron la absorción de clopidogrel.

Los resultados del estudio CAPRIE indican que la fenitoína y la tolbutamida, que son metabolizadas por la enzima CYP2C9, pueden administrarse de forma segura concomitantemente con clopidogrel.

Medicamentos que son sustratos de la enzima CYP2C8. Se ha demostrado que clopidogrel aumenta la exposición a la repaglinida en voluntarios sanos. Estudios in vitro demostraron que este aumento en la exposición a la repaglinida se debe a la inhibición de la enzima CYP2C8 por el metabolito glucurónido de clopidogrel. Debido al riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas, la administración concomitante de clopidogrel con medicamentos que se eliminan principalmente mediante metabolismo mediado por la enzima CYP2C8 (por ejemplo, repaglinida, paclitaxel) requiere precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Excepto la información sobre la interacción con medicamentos específicos mencionados anteriormente, no se han realizado estudios sobre la interacción de clopidogrel con medicamentos habitualmente prescritos a pacientes con aterotrombosis. Sin embargo, en los estudios clínicos con clopidogrel, los pacientes usaron concomitantemente otros medicamentos, incluyendo diuréticos, betabloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del calcio, vasodilatadores coronarios, medicamentos hipolipemiantes, medicamentos antidiabéticos (incluyendo insulina), antiepilépticos y antagonistas de GPIIb/IIIa, sin signos de efectos adversos clínicamente significativos.

Como con otros inhibidores orales de P2Y12, la administración concomitante de agonistas opioides podría potencialmente retrasar y reducir la absorción de clopidogrel, probablemente debido al vaciamiento gástrico retardado. La relevancia clínica de esto es desconocida. Se debe considerar el uso de un agente antiplaquetario parenteral en pacientes con síndrome coronario agudo que requieran administración concomitante de morfina u otros agonistas opioides.

Rosuvastatina. Se ha demostrado que tras la administración de clopidogrel a dosis de 300 mg, la exposición a rosuvastatina aumenta 2 veces (AUC) y 1,3 veces (Cmax), y tras la administración repetida de clopidogrel a dosis de 75 mg, la exposición a rosuvastatina aumenta 1,4 veces (AUC), sin efecto sobre la Cmax.

Características de uso.

Hemorragia y trastornos hematológicos.

Debido al riesgo de hemorragia y reacciones adversas hematológicas, se debe realizar inmediatamente un análisis sanguíneo completo y/o otras pruebas adecuadas si durante el tratamiento con este medicamento aparecen síntomas que sugieran una posible hemorragia (véase la sección «Reacciones adversas»). Como otros medicamentos antiagregantes plaquetarios, el clopidogrel debe usarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de hemorragia debido a traumatismos, intervenciones quirúrgicas u otras condiciones patológicas, así como en pacientes que toman AAS, heparina, inhibidores del glucoproteína IIb/IIIa o AINEs, incluyendo inhibidores de la COX-2, o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), o potentes inductores del CYP2C19, u otros medicamentos como la pentoxifilina, cuyo uso se asocia con un mayor riesgo de eventos hemorrágicos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debido al mayor riesgo de hemorragia, no se recomienda la terapia antiagregante plaquetaria triple (clopidogrel + AAS + dipyridamol) para la prevención secundaria de accidente cerebrovascular en pacientes con ictus isquémico no cardioembólico agudo o AIT (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Debe vigilarse cuidadosamente la aparición de signos de hemorragia, incluyendo hemorragia oculta, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras procedimientos invasivos cardíacos o intervenciones quirúrgicas. No se recomienda el uso concomitante de clopidogrel con anticoagulantes orales, ya que podría aumentar la intensidad de la hemorragia (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En caso de cirugía programada cuando el efecto antiagregante plaquetario sea temporalmente indeseable, el tratamiento con clopidogrel debe suspenderse 7 días antes de la intervención quirúrgica. Los pacientes deben informar a su médico (incluyendo al dentista) que están tomando clopidogrel antes de cualquier cirugía o antes de iniciar un nuevo medicamento. El clopidogrel prolonga el tiempo de sangrado, por lo que debe usarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de hemorragia (especialmente gastrointestinal e intraocular).

Los pacientes deben ser advertidos de que durante el tratamiento con clopidogrel (solo o en combinación con AAS), la hemorragia puede tardar más en detenerse de lo normal, y deben informar a su médico de cualquier episodio de hemorragia inusual (por localización o duración).

No se recomienda la dosis de carga de 600 mg de clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST y edad ≥ 75 años debido al mayor riesgo de hemorragia en este grupo.

La administración de una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel debe considerarse únicamente tras una evaluación individual del riesgo de hemorragia por parte del médico, debido a la limitación de datos clínicos en pacientes con ≥ 75 años con infarto de miocardio con elevación del segmento ST y alto riesgo de hemorragia.

Trombocitopenia trombótica trombótica (TTT).

Muy raramente se han descrito casos de TTT tras el uso de clopidogrel, incluso tras un uso breve. La TTT se manifiesta con trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática con manifestaciones neurológicas, disfunción renal o fiebre. La TTT es una condición potencialmente mortal que requiere tratamiento inmediato, incluyendo plasmaféresis.

Hemofilia adquirida.

Se han notificado casos de hemofilia adquirida tras el uso de clopidogrel. En casos de alargamiento aislado confirmado del TTPA (tiempo de tromboplastina parcial activado), con o sin hemorragia, se debe considerar el diagnóstico de hemofilia adquirida. Los pacientes con diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben estar bajo supervisión médica y recibir tratamiento, y el uso de clopidogrel debe suspenderse.

Accidente cerebrovascular isquémico reciente.

• Inicio del tratamiento:
  • En pacientes con ictus isquémico menor agudo o AIT de riesgo medio o alto, la terapia antiagregante dual (clopidogrel y AAS) debe iniciarse no más tarde de 24 horas tras el evento.
  • No existen datos sobre la relación beneficio-riesgo de la terapia antiagregante dual a corto plazo en pacientes con ictus isquémico menor agudo o AIT de riesgo medio o alto que tengan antecedentes de hemorragia intracraneal (no traumática).
  • En pacientes con ictus isquémico no menor, la monoterapia con clopidogrel debe iniciarse únicamente 7 días tras el evento.
• Pacientes con ictus no menor (puntuación en la escala NIHSS > 4): Debido a la falta de datos, no se recomienda el uso de terapia antiagregante dual (véase la sección «Indicaciones»).
• Pacientes con ictus menor reciente o AIT de riesgo medio o alto, a quienes se ha indicado o planea una intervención

No existen datos que respalden la conveniencia del uso de terapia antiagregante dual en pacientes a quienes se indica o planea una endarterectomía carotídea, trombectomía endovascular, trombólisis o terapia anticoagulante. La terapia antiagregante dual no se recomienda en estas situaciones.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19).

Farmacogenética: en pacientes con función reducida del CYP2C19 genéticamente determinada, se observa una menor concentración del metabolito activo del clopidogrel en plasma y un efecto antiagregante plaquetario menos pronunciado con las dosis recomendadas. Actualmente existen pruebas que permiten identificar el genotipo CYP2C19 del paciente.

Dado que el clopidogrel se convierte en su metabolito activo parcialmente mediante el CYP2C19, es probable que el uso de medicamentos que reduzcan la actividad de esta enzima conduzca a una disminución de la concentración del metabolito activo del clopidogrel en plasma. Sin embargo, la relevancia clínica de esta interacción no está clara. Por precaución, se debe evitar el uso concomitante de inhibidores fuertes y moderados del CYP2C19 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» para la lista de inhibidores del CYP2C19; también véase la sección «Farmacocinética»).

Se espera que el uso de medicamentos que induzcan la actividad del CYP2C19 aumente el nivel del metabolito activo del clopidogrel y pueda incrementar el riesgo de hemorragia. Como medida precautoria, se debe evitar el uso concomitante de inductores fuertes del CYP2C19 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Sustratos de la enzima CYP2C8.

Debe tenerse precaución en pacientes que reciben clopidogrel y medicamentos que son sustratos de la enzima CYP2C8 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reactividad cruzada entre tienopiridinas.

Los pacientes deben evaluarse para detectar antecedentes de hipersensibilidad a otras tienopiridinas (como ticlopidina o prasugrel), ya que se han notificado casos de reactividad cruzada entre tienopiridinas (véase la sección «Reacciones adversas»). El uso de tienopiridinas puede provocar reacciones alérgicas que van desde leves a graves, como erupciones cutáneas, angioedema de Quincke, o reacciones hematológicas como trombocitopenia y neutropenia. Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas y/o hematológicas a una tienopiridina pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar una reacción similar con otra tienopiridina. Se recomienda el monitoreo de signos de hipersensibilidad en pacientes con alergia conocida a tienopiridinas.

Alteraciones de la función renal.

La experiencia terapéutica con clopidogrel en pacientes con insuficiencia renal es limitada, por lo que este medicamento debe administrarse con precaución en estos pacientes (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Alteraciones de la función hepática.

La experiencia con el uso del medicamento en pacientes con enfermedad hepática de moderada gravedad y riesgo de diatesis hemorrágica es limitada, por lo que clopidogrel debe administrarse con precaución en estos pacientes (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Sustancias auxiliares.

Clopidogrel contiene lactosa, por lo que los pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Clopidogrel contiene aceite de ricino hidrogenado, que puede provocar molestias gastrointestinales y diarrea.

Precauciones especiales para la eliminación de residuos y desechos.

Cualquier medicamento no utilizado o desechos debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Debido a la falta de datos clínicos sobre el uso de clopidogrel durante el embarazo, no se recomienda su uso en mujeres embarazadas (medida precautoria).

Los estudios en animales no han mostrado efectos negativos directos ni indirectos del clopidogrel sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo posnatal (véase la sección «Datos preclínicos»).

Lactancia. No se sabe si clopidogrel se excreta en la leche materna. En estudios en animales se ha demostrado que clopidogrel se excreta en la leche materna, por lo que durante el tratamiento con este medicamento debe suspenderse la lactancia.

Fertilidad. En estudios con animales de laboratorio no se observó efecto negativo del clopidogrel sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

Clopidogrel no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosis

Adultos, incluidos pacientes de edad avanzada.

Clopidogrel se debe administrar a una dosis de 75 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos.

Pacientes con síndrome coronario agudo:

• En pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q en el ECG), el tratamiento con clopidogrel debe iniciarse con una dosis de carga única de 300 mg o 600 mg. La dosis de carga de 600 mg puede considerarse en pacientes menores de 75 años cuando se planee una intervención coronaria percutánea (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»). El tratamiento con clopidogrel debe continuarse a una dosis de 75 mg una vez al día (conjuntamente con ácido acetilsalicílico en dosis de 75–325 mg al día). Dado que el uso de dosis más altas de AAS aumenta el riesgo de hemorragia, no se recomienda superar la dosis de 100 mg de ácido acetilsalicílico. La duración óptima del tratamiento no ha sido establecida formalmente. Los resultados de los estudios clínicos apoyan su uso hasta 12 meses, con el efecto máximo observado a los 3 meses de tratamiento (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).
• En pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST:
  • Para pacientes que reciben tratamiento médico y en quienes está indicada la terapia trombolítica/fibrinolítica, clopidogrel debe administrarse a una dosis de 75 mg una vez al día, iniciándose con una dosis de carga única de 300 mg en combinación con AAS, con o sin el uso de agentes trombolíticos. En pacientes de 75 años o más, el tratamiento debe iniciarse sin dosis de carga de clopidogrel. La terapia combinada debe iniciarse lo antes posible tras la aparición de los síntomas y continuarse al menos durante 4 semanas. No se ha estudiado el beneficio de la combinación de clopidogrel con AAS más allá de 4 semanas en esta enfermedad (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).
  • Pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP):
    • Los pacientes que han sufrido una ICP primaria, así como aquellos que han sido sometidos a ICP más de 24 horas después de recibir terapia fibrinolítica, deben recibir una dosis de carga de clopidogrel de 600 mg. En pacientes de ≥ 75 años, la dosis de carga de 600 mg de clopidogrel debe administrarse con precaución (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).
    • Los pacientes sometidos a ICP dentro de las 24 horas posteriores a la terapia fibrinolítica deben recibir una dosis de carga de clopidogrel de 300 mg.

El tratamiento con clopidogrel debe continuarse a una dosis de 75 mg una vez al día junto con ácido acetilsalicílico en dosis de 75–100 mg al día. La terapia combinada debe iniciarse lo antes posible tras la aparición de los síntomas y continuarse hasta 12 meses (véase la sección «Farmacodinámica»).

Adultos con accidente isquémico transitorio (AIT) de riesgo moderado o alto, o con infarto isquémico menor (II):

Los adultos con AIT de riesgo moderado o alto (puntuación en la escala ABCD2 ≥ 4) o con infarto isquémico menor (puntuación en la escala NIHSS ≤ 3) deben recibir una dosis de carga de clopidogrel de 300 mg, seguida de una dosis de mantenimiento de 75 mg de clopidogrel una vez al día y AAS en dosis de 75–100 mg una vez al día. El tratamiento con clopidogrel y AAS debe iniciarse dentro de las 24 horas posteriores al evento y continuarse durante 21 días, seguido de monoterapia antiagregante.

En pacientes con fibrilación auricular, clopidogrel se administra en una dosis única diaria de 75 mg. Junto con clopidogrel, debe iniciarse y mantenerse el tratamiento con AAS (en dosis de 75–100 mg al día) (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

En caso de olvido de una dosis:

• Si han transcurrido menos de 12 horas desde el momento en que debió tomarse la dosis, el paciente debe tomar inmediatamente la dosis olvidada y continuar con la siguiente dosis a la hora habitual;
• Si han transcurrido más de 12 horas, el paciente debe tomar la siguiente dosis a la hora habitual sin duplicar la dosis para compensar la dosis olvidada.

Grupos poblacionales especiales

Pacientes de edad avanzada.

• Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q en el ECG): puede considerarse la administración de una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel en pacientes menores de 75 años cuando se planee una intervención coronaria percutánea (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).
• Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST: en pacientes de ≥ 75 años que reciben tratamiento médico y en quienes está indicada la terapia trombolítica/fibrinolítica, el tratamiento con clopidogrel debe iniciarse sin dosis de carga.
• En pacientes de ≥ 75 años que han sufrido una ICP primaria, así como en aquellos que han sido sometidos a ICP más de 24 horas después de recibir terapia fibrinolítica, la dosis de carga de 600 mg de clopidogrel debe administrarse con precaución (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Insuficiencia renal.

La experiencia terapéutica con el medicamento en pacientes con insuficiencia renal es limitada (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Insuficiencia hepática.

La experiencia terapéutica con el medicamento en pacientes con enfermedad hepática de grado moderado y con riesgo de presentar diatesis hemorrágica es limitada (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Vía de administración.

Para uso oral. El medicamento puede tomarse con alimentos o en ayunas.

Pacientes pediátricos.

Clopidogrel no debe administrarse a niños (menores de 18 años), ya que no existen datos sobre su eficacia en esta población de edad (véase la sección «Farmacodinámica»).

Sobredosis.

En caso de sobredosis de clopidogrel, puede observarse prolongación del tiempo de sangrado con complicaciones subsiguientes. En caso de presentarse hemorragia, se recomienda tratamiento sintomático.

No se conoce un antídoto farmacológico para la actividad de clopidogrel. Si se requiere corrección inmediata del tiempo prolongado de sangrado, la acción de clopidogrel puede revertirse mediante transfusión de concentrado de plaquetas.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad.

La seguridad del uso de clopidogrel ha sido estudiada en más de 44 000 pacientes que participaron en estudios clínicos (de los cuales más de 12 000 personas recibieron tratamiento durante 1 año o más). Los efectos adversos clínicamente significativos observados en los estudios CAPRIE mostraron que el efecto del clopidogrel en una dosis de 75 mg al día fue generalmente comparable al del AAS en una dosis de 325 mg al día, independientemente de la edad, sexo o raza de los pacientes.

Además de los datos de los estudios clínicos CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT y ACTIVE-A, se tuvieron en cuenta los informes espontáneos sobre reacciones adversas durante el uso del medicamento en la práctica clínica.

La hemorragia fue la reacción adversa más frecuente, observada tanto en estudios clínicos como en el período poscomercialización, siendo más común durante el primer mes de tratamiento.

En el estudio CAPRIE, en pacientes que recibieron clopidogrel o AAS, la frecuencia total de hemorragias fue del 9,3 %. La frecuencia de casos graves de hemorragia fue similar para clopidogrel y AAS.

En el estudio CURE, no se observó un aumento en la frecuencia de hemorragias mayores con la combinación de clopidogrel + AAS durante los 7 días posteriores a la realización de una cirugía de derivación aortocoronaria en pacientes que interrumpieron el tratamiento más de 5 días antes de la intervención quirúrgica. En pacientes que continuaron el tratamiento hasta 5 días antes de la cirugía de derivación aortocoronaria, la frecuencia de este evento fue del 9,6 % en el grupo de clopidogrel + AAS y del 6,3 % en el grupo de placebo + AAS.

En el estudio CLARITY, se observó un aumento general en la frecuencia de hemorragias en el grupo que recibió clopidogrel + AAS en comparación con el grupo que recibió placebo + AAS. La frecuencia de hemorragias mayores fue similar en ambos grupos. Este valor fue consistente en los subgrupos de pacientes con diferentes parámetros iniciales y tipo de fibrinolisis o terapia con heparina.

En el estudio COMMIT, la frecuencia total de hemorragias mayores, cerebrales o no cerebrales, fue baja y similar en ambos grupos.

En el estudio ACTIVE-A, la frecuencia de hemorragias mayores fue mayor en el grupo que recibió clopidogrel + AAS en comparación con el grupo que recibió placebo + AAS (6,7 % frente a 4,3 %). En ambos grupos, las hemorragias mayores fueron principalmente de origen extracraneal (5,3 % en el grupo clopidogrel + AAS, 3,5 % en el grupo placebo + AAS), principalmente hemorragias gastrointestinales (3,5 % frente a 1,8 %). Se observó un aumento en el número de hemorragias intracraneales en el grupo clopidogrel + AAS en comparación con el grupo placebo + AAS (1,4 % frente a 0,8 %, respectivamente). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre estos grupos en la frecuencia de hemorragias fatales (1,1 % en el grupo clopidogrel + AAS y 0,7 % en el grupo placebo + AAS), ni en la frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico (0,8 % y 0,6 %, respectivamente).

En el estudio TARDIS, los pacientes con ictus isquémico reciente que recibieron terapia antiagregante intensiva con tres medicamentos (AAS + clopidogrel + dipyridamol) tuvieron hemorragias excesivas y hemorragias de grado grave en comparación con la monoterapia con clopidogrel o la combinación de AAS y dipyridamol (HR ajustado general 2,54, IC del 95 % 2,05–3,16, p<0,0001).

Lista de reacciones adversas

Los efectos adversos observados durante estudios clínicos o durante el uso del medicamento en la práctica clínica, según informes espontáneos, se indican a continuación.

Las reacciones adversas se clasifican por sistema orgánico; la frecuencia de aparición se define como: frecuente (de > 1/100 a <1/10), infrecuente (de > 1/1000 a <1/100), raro (de > 1/10000 a <1/1000), muy raro (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles). Para cada clase del sistema orgánico, los efectos adversos se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Del sistema sanguíneo y linfático: infrecuente – trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia; raro – neutropenia, incluyendo neutropenia grave; muy raro, frecuencia desconocida* – PTI (véase sección «Precauciones de uso»), anemia aplásica, pancitopenia, agranulocitosis, trombocitopenia grave, hemofilia adquirida tipo A, granulocitopenia, anemia.

Del corazón: muy raro, frecuencia desconocida* – Síndrome de Kounis (angina espasmódica alérgica / infarto de miocardio alérgico) como consecuencia de una reacción de hipersensibilidad al clopidogrel*.

Del sistema inmunitario: muy raro, frecuencia desconocida* – enfermedad del suero, reacciones anafilactoides, hipersensibilidad cruzada entre tienopiridinas (por ejemplo, ticlopidina, prasugrel) (véase sección «Precauciones de uso»)*, síndrome autoinmune de insulina que puede provocar hipoglucemia grave, especialmente en pacientes con subtipo HLA DRA4 (más frecuente en población japonesa)*.

Del sistema psíquico: muy raro, frecuencia desconocida* – alucinaciones, confusión.

Del sistema nervioso: infrecuente – hemorragias intracraneales (en algunos casos con desenlace fatal), cefalea, parestesia, vértigo; muy raro, frecuencia desconocida* – alteración del gusto, ageusia.

De los órganos de la vista: infrecuente – hemorragia ocular (conjuntival, ocular, retiniana).

De los órganos auditivos y del laberinto: raro – vértigo.

De los vasos sanguíneos: frecuente – hematoma; muy raro, frecuencia desconocida* – hemorragia grave, hemorragia de la herida quirúrgica, vasculitis, hipotensión arterial.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: frecuente – epistaxis; muy raro, frecuencia desconocida* – hemorragias del tracto respiratorio (hemoptisis, hemorragias pulmonares), broncoespasmo, neumonitis intersticial, neumonía eosinofílica.

Del tubo digestivo: frecuente – hemorragia gastrointestinal, diarrea, dolor abdominal, dispepsia; infrecuente – úlcera gástrica y duodenal, gastritis, vómitos, náuseas, estreñimiento, flatulencia; raro – hematomas retroperitoneales; muy raro, frecuencia desconocida* – hemorragias gastrointestinales y retroperitoneales con desenlace fatal, pancreatitis, colitis (especialmente colitis ulcerosa o linfocítica), estomatitis.

Del sistema hepatobiliar: muy raro, frecuencia desconocida* – insuficiencia hepática aguda, hepatitis, resultados anómalos en pruebas de función hepática.

De la piel y tejidos subcutáneos: frecuente – hematoma subcutáneo; infrecuente – erupción cutánea, prurito, hematomas cutáneos (púrpura); muy raro, frecuencia desconocida* – dermatitis bullosa (necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP), angioedema, síndrome de hipersensibilidad medicamentosa, erupciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), erupción eritematosa o exfoliativa, urticaria, eccema, liquen plano.

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias: raro – ginecomastia.

Del sistema músculo-esquelético y tejidos conectivos: muy raro, frecuencia desconocida* – hematomas musculoesqueléticos (hemartrosis), artritis, artralgia, mialgia.

De los riñones y vías urinarias: infrecuente – hematuria; muy raro, frecuencia desconocida* – glomerulonefritis, aumento del nivel de creatinina en sangre.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración: frecuente – hemorragia en el lugar de inyección; muy raro, frecuencia desconocida* – fiebre.

Cambios en pruebas de laboratorio: infrecuente – prolongación del tiempo de sangrado, disminución del número de neutrófilos y plaquetas.

* Información sobre clopidogrel con frecuencia «frecuencia desconocida».

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar en un lugar seco, protegido de la luz y fuera del alcance de los niños, a una temperatura no superior a 30 °C.

Envase. 10 comprimidos por blíster; 1, 3 o 10 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Ananta Medicare Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Chak 17 ML, Agro Food Park Road, RIICO Industrial Area, Udaipurwati, Sri Ganganagar-335002 (Rajasthan), India.

Titular del registro. Ananta Medicare Ltd.

Dirección del titular del registro.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londres, Reino Unido.

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

CLOPIDOGREL

(CLOPIDOGREL)

Composición:

Principio activo: clopidogrel;

1 tableta recubierta con película contiene 75 mg de clopidogrel (en forma de bisulfato de clopidogrel);

Excipientes: celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, estearato de magnesio, talco, dióxido de silicio coloidal, aceite de ricino hidrogenado, recubrimiento de película SOL Code IC-S-279 (Brown) (que contiene dióxido de titanio (E 171) y óxido de hierro rojo (E 172)), alcohol isopropílico, diclorometano.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características fisicoquímicas principales: tabletas recubiertas con película, de color anaranjado, redondas, biconvexas.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiembólicos. Código ATC B01AC04.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción.

El clopidogrel es un profármaco. Uno de los metabolitos del clopidogrel es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Para la formación del metabolito activo que inhibe la agregación plaquetaria, el clopidogrel debe biotransformarse mediante enzimas del citocromo CYP 450. El metabolito activo del clopidogrel inhibe selectivamente la unión del difosfato de adenosina (ADP) a sus receptores P2Y12 en la superficie de las plaquetas y la subsiguiente activación del complejo de glucoproteína IIb/IIIa inducida por ADP, y de esta manera, inhibe la agregación plaquetaria. Dado que la unión es irreversible, las plaquetas que han interactuado con el clopidogrel permanecen modificadas durante toda su vida útil (aproximadamente 7–10 días), y la recuperación de la función plaquetaria normal ocurre a una velocidad que corresponde a la tasa de renovación de plaquetas. También se inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas distintos del ADP, debido a que el fármaco bloquea la activación plaquetaria provocada por la liberación de ADP.

Dado que el metabolito activo se forma mediante enzimas del citocromo CYP 450, algunas de las cuales son polimórficas o están inhibidas por otros medicamentos, no todos los pacientes experimentan una inhibición adecuada de la agregación plaquetaria.

Efectos farmacodinámicos. Desde el primer día de administración en dosis diarias repetidas de 75 mg del fármaco, se observa una reducción significativa de la agregación plaquetaria inducida por ADP. Este efecto aumenta progresivamente y se estabiliza entre los días 3 y 7. En estado estable, el nivel medio de inhibición de la agregación con una dosis diaria de 75 mg oscila entre el 40 % y el 60 %. La agregación plaquetaria y la duración del sangrado regresan al nivel basal en promedio 5 días después de la interrupción del tratamiento.

Eficacia y seguridad clínicas. La seguridad y eficacia del clopidogrel se evaluaron en 7 estudios dobles ciegos en los que participaron más de 100000 pacientes: el estudio CAPRIE, que comparó clopidogrel con ácido acetilsalicílico (AAS), y los estudios CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT y ACTIVE-A, que compararon clopidogrel con placebo, ambos en combinación con AAS y otra terapia estándar.

Infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular reciente o enfermedad aterosclerótica periférica establecida. En el estudio CAPRIE se incluyeron 19185 pacientes con aterotrombosis, manifestada como infarto de miocardio reciente (<35 días antes), accidente cerebrovascular isquémico reciente (de 7 días a 6 meses antes) o enfermedad periférica arterial (EPA) establecida. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir clopidogrel 75 mg/día o AAS 325 mg/día, y luego fueron observados durante 1 a 3 años. En el subgrupo de infarto de miocardio, la mayoría de los pacientes recibieron AAS durante los primeros días tras el infarto.

El clopidogrel redujo significativamente la frecuencia de nuevos eventos isquémicos en comparación con el AAS (punto final combinado que incluyó infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y muerte vascular). En el análisis según el tratamiento asignado, se observaron 939 eventos en el grupo clopidogrel y 1020 en el grupo AAS (reducción relativa del riesgo [RRR] 8,7 %, [IC 95 %: 0,2 – 16,4]; p = 0,045). Es decir, por cada 1000 pacientes tratados durante 2 años, 10 [IC: 0 – 20] pacientes adicionales evitaban un nuevo evento isquémico. El análisis de la mortalidad total como punto final secundario no mostró diferencias significativas entre el tratamiento con clopidogrel (5,8 %) y AAS (6 %).

El análisis de subgrupos según enfermedad subyacente (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y EPA) mostró que el mayor efecto (estadísticamente significativo con p = 0,003) se observó en pacientes con EPA (especialmente en aquellos que habían sufrido infarto de miocardio) (RRR = 23,7 %; IC: 8,9 – 36,2), mientras que el efecto fue menor (sin diferencias significativas respecto al AAS) en pacientes con accidente cerebrovascular (RRR = 7,3 %; IC: -5,7 – 18,7 [p=0,258]). En pacientes incluidos en el estudio únicamente por infarto de miocardio reciente, el efecto del clopidogrel fue numéricamente menor, aunque sin diferencias estadísticamente significativas respecto al AAS (RRR = -4 %; IC: -22,5 – 11,7 [p=0,639]). Además, el análisis de subgrupos por edad indica que el efecto beneficioso del clopidogrel fue menor en pacientes de 75 años o más que en aquellos ≤75 años.

Dado que el poder estadístico del estudio CAPRIE no fue suficiente para evaluar la eficacia en subgrupos específicos, no se puede determinar con certeza si existen diferencias reales en la reducción relativa del riesgo entre pacientes con distintas enfermedades o si las diferencias fueron debidas al azar.

Síndrome coronario agudo.

En el estudio CURE se incluyeron 12562 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q patológica), con episodios de dolor torácico o síntomas de isquemia en las últimas 24 horas. Los pacientes presentaban alteraciones en el ECG que indicaban isquemia reciente o un aumento de la actividad de enzimas cardíacas o troponina I o T al menos dos veces por encima del límite superior normal. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, luego 75 mg/día, n=6259) o placebo (n=6303), ambos en combinación con AAS (75–325 mg una vez al día) y otra terapia estándar. La duración del tratamiento fue hasta 1 año. En el estudio CURE, 823 (6,6 %) pacientes recibieron también tratamiento concomitante con antagonistas de los receptores de glucoproteína GPIIb/IIIa. Más del 90 % de los pacientes recibieron heparina. Este tratamiento concomitante no tuvo un impacto estadísticamente significativo en la frecuencia relativa de sangrado con clopidogrel y placebo.

El número de pacientes que alcanzaron el punto final primario [muerte cardiovascular (MCV), infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular] fue 582 (9,3 %) en el grupo clopidogrel y 719 (11,4 %) en el grupo placebo. La reducción relativa del riesgo fue del 20 % (IC 95 %: 10 % – 28 %; p=0,00009) para el grupo clopidogrel (17 % con tratamiento conservador, 29 % si se realizó angioplastia coronaria transluminal percutánea con o sin stent, y 10 % si se realizó derivación aortocoronaria). La prevención de nuevos eventos cardiovasculares (punto final primario) mostró una reducción relativa del riesgo del 22 % (IC: 8,6 – 33,4), 32 % (IC: 12,8 – 46,4), 4 % (IC: -26,9 – 26,7), 6 % (IC: -33,5 – 34,3) y 14 % (IC: -31,6 – 44,2) en los períodos 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 y 9–12 meses del estudio, respectivamente. Es decir, después de más de 3 meses de tratamiento, el efecto beneficioso observado en el grupo clopidogrel + AAS dejó de aumentar, mientras que el riesgo de hemorragia persistió (véase la sección «Precauciones de uso»).

El uso de clopidogrel en el estudio CURE redujo la necesidad de terapia trombolítica (RRR = 43,3 %; IC: 24,3–57,5 %) y de inhibidores de los receptores de glucoproteína GPIIb/IIIa (RRR = 18,2 %; IC: 6,5–28,3 %).

El número de pacientes que alcanzaron el punto final combinado primario (MCV, IM, accidente cerebrovascular o isquemia refractaria) fue 1035 (16,5 %) en el grupo clopidogrel y 1187 (18,8 %) en el grupo placebo. La reducción relativa del riesgo fue del 14 % (IC 95 %: 6–21 %, p=0,0005) en el grupo clopidogrel. Este efecto se debió principalmente a una reducción estadísticamente significativa en la frecuencia de IM [287 (4,6 %) en el grupo clopidogrel y 363 (5,8 %) en el grupo placebo]. No se observaron cambios en la frecuencia de hospitalizaciones repetidas por angina inestable.

Los resultados obtenidos en subgrupos de pacientes con diferentes características (por ejemplo, angina inestable o IM sin onda Q patológica, riesgo de bajo a alto, diabetes, necesidad de revascularización, edad, sexo) fueron consistentes con los resultados del análisis primario. En particular, un análisis adicional de 2172 pacientes (17 % del grupo total de CURE) que recibieron stent (Stent-CURE) mostró una significativa RRR (26,2 %) a favor del clopidogrel en la prevención del punto final primario (MCV, IM, accidente cerebrovascular), así como una significativa RRR (23,9 %) para el segundo punto final combinado primario (MCV, IM, accidente cerebrovascular o isquemia refractaria). Además, el perfil de seguridad del clopidogrel en este subgrupo no mostró hallazgos preocupantes. Por lo tanto, los resultados del análisis adicional son consistentes con los del estudio completo.

El efecto beneficioso del clopidogrel se demostró independientemente del tratamiento inmediato y prolongado con otros fármacos cardiovasculares (como heparina/heparina de bajo peso molecular, inhibidores de los receptores de glucoproteína GPIIb/IIIa, fármacos hipolipemiantes, betabloqueadores e inhibidores de la ECA). La eficacia del clopidogrel no dependió de la dosis de AAS (75–325 mg una vez al día).

Infarto de miocardio con elevación del segmento ST.

En pacientes con IM agudo con elevación del segmento ST, la seguridad y eficacia del clopidogrel se evaluaron en dos estudios aleatorizados, controlados con placebo y doble ciego: CLARITY y COMMIT, así como en un análisis prospectivo del subgrupo CLARITY (CLARITY PCI).

En el estudio CLARITY se incluyeron 3491 pacientes con IM con elevación del segmento ST en las últimas 12 horas y con terapia trombolítica planificada. Los pacientes recibieron clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, luego 75 mg/día, n=1752) o placebo (n=1739), ambos en combinación con AAS (dosis de carga de 150–325 mg, luego 75–162 mg/día), un agente fibrinolítico y, si era necesario, heparina. El seguimiento posterior fue de 30 días. El punto final primario fue la oclusión de la arteria relacionada con el infarto, detectada en la angiografía antes del alta, muerte o recurrencia de IM antes de la angiografía coronaria. Para pacientes sin angiografía, el punto final primario fue muerte o recurrencia de IM antes del día 8 o del alta. En el grupo, el 19,7 % eran mujeres y el 29,2 % tenían ≥65 años. En general, el 99,7 % de los pacientes recibieron fibrinolíticos (específicos del fibrinógeno: 68,7 %, no específicos: 31,1 %), el 89,5 % heparina, el 78,7 % betabloqueadores, el 54,7 % inhibidores de la ECA y el 63 % estatinas.

El punto final primario se alcanzó en el 15 % de los pacientes en el grupo clopidogrel y en el 21,7 % en el grupo placebo. Así, la reducción absoluta fue del 6,7 %, con una ventaja del 36 % a favor del clopidogrel (IC 95 %: 24–47 %; p < 0,001), principalmente debido a la reducción de casos de oclusión de la arteria relacionada con el infarto. Esta ventaja se observó en todos los subgrupos predefinidos de pacientes, según edad, sexo, localización del infarto y tipo de terapia con fibrinolíticos o heparina.

El análisis del subgrupo CLARITY PCI incluyó 1863 pacientes con IM agudo con elevación del segmento ST que se sometieron a intervención coronaria percutánea (ICP). Los pacientes que recibieron una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel (n=933) tuvieron una reducción significativa en la frecuencia de MCV, IM o accidente cerebrovascular tras la ICP en comparación con los que recibieron placebo (n=930) (3,6 % frente a 6,2 %, respectivamente; razón de odds [RO]: 0,54; IC 95 %: 0,35–0,85; p=0,008). Los pacientes que recibieron una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel tuvieron una reducción significativa en la frecuencia de MCV, IM o accidente cerebrovascular a los 30 días tras la ICP en comparación con los que recibieron placebo (7,5 % frente a 12,0 %, respectivamente; RO: 0,59; IC 95 %: 0,43–0,81; p=0,001). Sin embargo, este punto final combinado, evaluado en la población total del estudio CLARITY, no fue estadísticamente significativo como punto final secundario. No se observaron diferencias significativas en la frecuencia de hemorragias mayores o menores entre los dos tratamientos (2,0 % con clopidogrel previo frente a 1,9 % con placebo, p>0,99). Los resultados de este análisis confirman la eficacia del uso temprano de la dosis de carga de clopidogrel en pacientes con IM agudo con elevación del segmento ST y la estrategia de tratamiento previo rutinario con clopidogrel en pacientes sometidos a ICP.

El diseño factorial del estudio COMMIT incluyó 45852 pacientes con síntomas sugestivos de IM en las últimas 24 horas, confirmados por alteraciones en el ECG (por ejemplo, elevación o depresión del segmento ST o bloqueo de rama izquierda del haz de His). Los pacientes recibieron clopidogrel (75 mg/día, n=22 961) o placebo (n=22 891) en combinación con AAS (162 mg/día) durante 28 días o hasta el alta hospitalaria. Los puntos finales primarios combinados fueron muerte por cualquier causa y el primer recidiva de IM, accidente cerebrovascular o muerte. En el grupo, el 27,8 % eran mujeres, el 58,4 % tenían ≥60 años (26 % ≥70 años) y el 54,5 % recibieron fibrinolíticos.

El clopidogrel redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cualquier causa en un 7 % (p = 0,029) y el riesgo relativo combinado de recidiva de IM, accidente cerebrovascular o muerte en un 9 % (p = 0,002), lo que corresponde a una reducción absoluta del 0,5 % y 0,9 %, respectivamente. Este efecto se observó en pacientes de todas las edades y sexos, independientemente del uso de fibrinolíticos, y se manifestó durante las primeras 24 horas.

Uso de la dosis de carga de 600 mg de clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo y realización de ICP.

Estudio CURRENT-OASIS-7 («Uso de la dosis óptima de clopidogrel y aspirina para reducir eventos recurrentes – Organización para la Evaluación de Estrategias en Síndromes Isquémicos-7»)

Este estudio factorial aleatorizado incluyó 25086 pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) que requerían intervención coronaria percutánea (ICP) temprana. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir dosis doble (600 mg el primer día de tratamiento, luego 150 mg/día del día 2 al 7, luego 75 mg/día) o dosis estándar (300 mg el primer día de tratamiento, luego 75 mg/día) de clopidogrel, y dosis alta (300–325 mg/día) o baja (75–100 mg/día) de AAS. De los 24835 pacientes con SCA, se realizó angiografía coronaria, y 17263 pacientes se sometieron a ICP. Entre los 17263 pacientes que se sometieron a ICP, la dosis doble de clopidogrel redujo significativamente la frecuencia del punto final primario en comparación con la dosis estándar (3,9 % frente a 4,5 %, respectivamente; razón de riesgos ajustada [RR]: 0,86; IC 95 %: 0,74–0,99; p=0,039) y redujo significativamente el trombosis de stent (1,6 % frente a 2,3 %, respectivamente; RR: 0,68; IC 95 %: 0,55–0,85; p=0,001). Las hemorragias mayores fueron más frecuentes con la dosis doble que con la dosis estándar de clopidogrel (1,6 % frente a 1,1 %, respectivamente; RR: 1,41; IC 95 %: 1,09–1,83; p=0,009). En este estudio, la dosis de carga de clopidogrel de 600 mg mostró eficacia constante tanto en pacientes de 75 años o más como en menores de 75 años.

ARMYDA-6 MI («Terapia antiplaquetaria para reducir el daño miocárdico durante angioplastia e infarto de miocardio»)

Este estudio prospectivo aleatorizado, internacional y multicéntrico evaluó el tratamiento previo con 600 mg frente a 300 mg de clopidogrel como dosis de carga en condiciones de ICP de urgencia en pacientes con infarto de miocardio agudo con elevación del segmento ST.

Los pacientes recibieron clopidogrel en dosis de carga de 600 mg (n=103) o clopidogrel en dosis de carga de 300 mg (n=98) antes de la ICP, luego 75 mg/día desde el día siguiente tras la ICP hasta 1 año. Los pacientes que recibieron clopidogrel en dosis de carga de 600 mg tuvieron un tamaño de infarto significativamente menor en comparación con los que recibieron clopidogrel en dosis de carga de 300 mg. Con la dosis de carga de 600 mg de clopidogrel se observó una menor frecuencia de trombólisis de grado <3 tras la ICP (5,8 % frente a 16,3 %, respectivamente; p=0,031), mejoría en la FEVI al alta (52,1 ±9,5 % frente a 48,8 ±11,3 %, respectivamente; p=0,026) y reducción de eventos cardiovasculares adversos mayores al día 30 (5,8 % frente a 15 %, respectivamente; p=0,049). No se observó aumento de sangrado o complicaciones en el sitio de acceso (puntos finales secundarios al día 30).

Estudio HORIZONS-AMI («Resultados armonizados de revascularización y stent en infarto agudo de miocardio»)

Este estudio de análisis retrospectivo evaluó si la dosis de carga de 600 mg de clopidogrel proporciona una inhibición más rápida y mayor de la activación plaquetaria. Los resultados mostraron tasas no ajustadas significativamente más bajas de mortalidad al día 30 (1,9 % frente a 3,1 %, respectivamente; p=0,03), infarto recurrente (1,3 % frente a 2,3 %, respectivamente; p=0,02) y trombosis de stent definida o probable (1,7 % frente a 2,8 %, respectivamente; p=0,04) con la dosis de carga de 600 mg sin mayores tasas de eventos hemorrágicos. Según el análisis multivariado, el clopidogrel en dosis de carga de 600 mg fue un predictor independiente de menor frecuencia de eventos cardiovasculares adversos mayores al día 30 (RR: 0,72 [IC 95 %: 0,53–0,98], p=0,04). La frecuencia de hemorragias mayores (no relacionadas con derivación aortocoronaria) fue del 6,1 % en el grupo con dosis de carga de 600 mg y del 9,4 % en el grupo con dosis de carga de 300 mg (p=0,0005). La frecuencia de hemorragias menores fue del 11,3 % en el grupo con dosis de carga de 600 mg y del 13,8 % en el grupo con dosis de carga de 300 mg (p=0,03).

Uso prolongado (12 meses) de clopidogrel en pacientes con infarto de miocardio agudo con elevación del segmento ST tras ICP.

Estudio CREDO («Ensayo de clopidogrel para reducir eventos adversos durante el seguimiento»)

Este estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, realizado en Estados Unidos y Canadá, evaluó las ventajas del tratamiento prolongado (12 meses) con clopidogrel tras ICP.

Se incluyeron 2116 pacientes aleatorizados para recibir clopidogrel en dosis de carga de 300 mg (n=1053) o placebo (n=1063) 3–24 horas antes de la ICP. Todos los pacientes también recibieron 325 mg de AAS. Posteriormente, todos los pacientes en ambos grupos recibieron clopidogrel 75 mg/día hasta el día 28. Del día 29 al mes 12, los pacientes en el grupo clopidogrel continuaron con 75 mg/día, mientras que el grupo control recibió placebo. Ambos grupos continuaron con AAS durante todo el estudio (81–325 mg/día). A los 12 meses, se observó una reducción significativa del riesgo combinado de mortalidad, IM o accidente cerebrovascular con clopidogrel (reducción relativa del 26,9 %, IC 95 %: 3,9–44,4 %; p=0,02; reducción absoluta del 3 %) en comparación con placebo. A los 12 meses, no se observó un aumento significativo en la frecuencia de hemorragias mayores (8,8 % en el grupo clopidogrel frente a 6,7 % en el grupo placebo, p=0,07) ni hemorragias menores (5,3 % en el grupo clopidogrel frente a 5,6 % en el grupo placebo, p=0,84). Los autores concluyeron que continuar con clopidogrel y AAS durante al menos 1 año reduce significativamente eventos trombóticos graves desde el punto de vista estadístico y clínico.

Estudio EXCELLENT («Eficacia de los stents Xience / Promus frente al stent Cypher para reducir las pérdidas tardías tras el stent»)

Este estudio prospectivo, abierto y aleatorizado realizado en Corea evaluó si la terapia antiagregante dual (DAPT) de 6 meses no era inferior a la DAPT de 12 meses tras la implantación de stents liberadores de fármacos.

El estudio incluyó 1443 pacientes que recibieron implante y fueron aleatorizados a DAPT de 6 meses (AAS 100–200 mg/día y clopidogrel 75 mg/día durante 6 meses, luego solo AAS hasta el mes 12) o DAPT de 12 meses (AAS 100–200 mg/día y clopidogrel 75 mg/día durante 12 meses). No se observó diferencia significativa en la tasa de fracaso de la arteria diana (mortalidad cardiovascular, IM o revascularización de la arteria diana combinados), que fue el punto final primario entre los grupos DAPT de 6 y 12 meses (RR: 1,14; IC 95 %: 0,70–1,86; p=0,60). Además, no hubo diferencia significativa en el punto final de seguridad (combinación de muerte, IM, accidente cerebrovascular, trombosis de stent o hemorragia mayor según TIMI) entre los grupos DAPT de 6 y 12 meses (RR: 1,15; IC 95 %: 0,64–2,06; p=0,64). Los autores concluyeron que la DAPT de 6 meses no fue inferior a la DAPT de 12 meses respecto al riesgo de fracaso de la arteria diana.

Desescalación del uso de inhibidores del receptor P2Y12 en el síndrome coronario agudo (SCA).

La transición de un inhibidor P2Y12 más potente a clopidogrel en combinación con AAS tras la fase aguda en pacientes con SCA se evaluó en dos estudios aleatorizados patrocinados por investigadores (ISS): los estudios TOPIC y TROPICAL-ACS, con datos sobre resultados clínicos.

El beneficio clínico proporcionado por inhibidores P2Y12 más potentes, ticagrelor y prasugrel, en estudios fundamentales se debió a una reducción estadísticamente significativa en la frecuencia de eventos isquémicos recurrentes (incluyendo trombosis aguda y subaguda de stent, infarto de miocardio y revascularización de emergencia). Aunque los datos sobre beneficio en eventos isquémicos se confirmaron consistentemente durante el primer año, la reducción en eventos isquémicos recurrentes tras el SCA fue mayor durante los primeros días tras el inicio del tratamiento. En contraste, análisis post hoc demostraron un aumento estadísticamente significativo en el riesgo de hemorragia con inhibidores P2Y12 más potentes, que ocurre principalmente durante la fase de mantenimiento tras el primer mes tras el SCA. Los estudios TOPIC y TROPICAL-ACS se planificaron para evaluar la posibilidad de reducir la frecuencia de eventos hemorrágicos manteniendo la eficacia con clopidogrel.

Estudio TOPIC («Duración de la inhibición plaquetaria tras el síndrome coronario agudo»).

Este estudio aleatorizado y abierto incluyó pacientes con SCA que requirieron intervención coronaria percutánea (ICP). Los pacientes que usaban aspirina y un inhibidor P2Y12 más potente y que no presentaron eventos adversos a los 30 días fueron aleatorizados a continuar con la combinación de aspirina y clopidogrel en dosis fijas (terapia antiplaquetaria dual con desescalación [DAPT]) o continuar con el régimen previo (DAPT sin cambios).

En total, se analizaron datos de 645 de 646 pacientes con IMEST (infarto de miocardio con elevación del segmento ST) o IMSEST (infarto de miocardio sin elevación del segmento ST), o angina inestable (DAPT con desescalación [n = 322], DAPT sin cambios [n = 323]). La visita de seguimiento a 1 año se realizó en 316 pacientes (98,1 %) del grupo con desescalación DAPT y en 318 pacientes (98,5 %) del grupo DAPT sin cambios. La mediana de seguimiento para ambos grupos fue de 359 días. Las características de la cohorte estudiada fueron similares en ambos grupos.

El punto final primario, combinación de muerte por causa cardiovascular, accidente cerebrovascular, revascularización de emergencia y eventos hemorrágicos ≥ grado 2 según los criterios del Academic Research Consortium sobre sangrado (BARC) a 1 año tras el SCA, se alcanzó en 43 pacientes (13,4 %) en el grupo con desescalación DAPT y en 85 pacientes (26,3 %) en el grupo DAPT sin cambios (p < 0,01). Esta diferencia estadísticamente significativa se debió principalmente a una menor frecuencia de eventos hemorrágicos; no se informó diferencia en los puntos finales isquémicos (p = 0,36), mientras que los eventos hemorrágicos ≥ grado 2 según BARC fueron menos frecuentes en el grupo con desescalación DAPT (4,0 %) frente al 14,9 % en el grupo DAPT sin cambios (p < 0,01). Los eventos hemorrágicos definidos como todos los eventos según BARC se observaron en 30 pacientes (9,3 %) en el grupo con desescalación DAPT y en 76 pacientes (23,5 %) en el grupo DAPT sin cambios (p < 0,01).

Estudio TROPICAL-ACS («Evaluación de la respuesta a la inhibición plaquetaria en el tratamiento antiplaquetario prolongado de los síndromes coronarios agudos»)

Este estudio aleatorizado y abierto incluyó 2610 pacientes con SCA con biomarcadores positivos y ICP coronaria exitosa. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir prasugrel 5 o 10 mg/día (días 0–14) (n = 1306), o prasugrel 5 o 10 mg/día (días 0–7), seguido de desescalación a clopidogrel 75 mg/día (días 8–14) (n = 1304) en combinación con AAS (< 100 mg/día). Al día 14 se evaluó la función plaquetaria (PFT). Los pacientes que continuaron solo con prasugrel continuaron con este tratamiento durante 11,5 meses.

En los pacientes con desescalación, se evaluó la reactividad plaquetaria alta (RPA). Si la RPA era ≥ 46 unidades, los pacientes volvieron a prasugrel 5 o 10 mg/día durante 11,5 meses; si la RPA era < 46 unidades, continuaron con clopidogrel 75 mg/día durante 11,5 meses. Así, en el grupo con desescalación guiada, 40 % continuaron con prasugrel y 60 % con clopidogrel. Todos los pacientes continuaron con aspirina y se siguieron durante 1 año.

El punto final primario (combinación de muerte por causa cardiovascular, IM, accidente cerebrovascular y hemorragia ≥ grado 2 según BARC a los 12 meses) demostró al menos no inferioridad del clopidogrel. Se observó uno de los eventos del punto final en 95 pacientes (7 %) en el grupo con desescalación guiada y en 118 pacientes (9 %) en el grupo control (p para confirmar al menos no inferioridad = 0,0004). La desescalación guiada no aumentó el riesgo combinado de eventos isquémicos (2,5 % en el grupo con desescalación frente a 3,2 % en el control; p para confirmar al menos no inferioridad = 0,0115), ni en el punto final secundario clave: frecuencia de eventos hemorrágicos ≥ grado 2 según BARC (5 % en el grupo con desescalación frente a 6 % en el control (p = 0,23)). La frecuencia total de todos los eventos hemorrágicos (grados 1–5 según BAR) fue del 9 % (114 eventos) en el grupo con desescalación guiada frente al 11 % (137 eventos) en el grupo control (p = 0,14).

Terapia antiagregante dual en accidente cerebrovascular menor agudo o AIT con riesgo medio o alto

La terapia antiagregante dual combinando clopidogrel y AAS para prevenir accidente cerebrovascular tras un accidente cerebrovascular menor agudo o AIT con riesgo medio o alto se evaluó en dos estudios aleatorizados patrocinados por investigadores (ISS): CHANCE y POINT, con datos sobre seguridad y eficacia clínicas.

CHANCE (Uso de clopidogrel en pacientes de alto riesgo con eventos cerebrovasculares no discapacitantes agudos)

Este estudio clínico aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo incluyó 5170 pacientes de China con AIT agudo (puntuación en la escala ABCD2 ≥ 4) o accidente cerebrovascular menor agudo (puntuación en la escala NIHSS ≤ 3). Los pacientes en ambos grupos recibieron AAS en régimen abierto el día 1 (75–300 mg según criterio del médico). Los pacientes aleatorizados al grupo clopidogrel-AAS recibieron clopidogrel en dosis de carga de 300 mg el día 1, luego 75 mg/día del día 2 al 90, y AAS 75 mg/día del día 2 al 21. Los pacientes aleatorizados al grupo AAS recibieron placebo de clopidogrel del día 1 al 90 y AAS 75 mg/día del día 2 al 90.

El indicador principal de eficacia fue cualquier nuevo evento de accidente cerebrovascular (isquémico y hemorrágico) durante los primeros 90 días tras el accidente cerebrovascular menor agudo o AIT de alto riesgo. Estos eventos ocurrieron en 212 pacientes (8,2 %) en el grupo clopidogrel-AAS frente a 303 pacientes (11,7 %) en el grupo AAS (razón de riesgos [RR] 0,68; IC 95 %: 0,57–0,81; p < 0,001). El accidente cerebrovascular ocurrió en 204 pacientes (7,9 %) en el grupo clopidogrel-AAS frente a 295 pacientes (11,4 %) en el grupo AAS (RR 0,67; IC 95 %: 0,56–0,81; p < 0,001). El accidente cerebrovascular hemorrágico se observó en 8 pacientes en cada grupo (0,3 % en cada grupo). La hemorragia moderada o grave se observó en 7 pacientes (0,3 %) en el grupo clopidogrel-AAS y en 8 (0,3 %) en el grupo AAS (p = 0,73). La frecuencia de cualquier evento de sangrado fue del 2,3 % en el grupo clopidogrel-AAS frente al 1,6 % en el grupo AAS (RR 1,41; IC 95 %: 0,95–2,10; p = 0,09).

POINT (Inhibición de la agregación plaquetaria en un nuevo evento de AIT y accidente cerebrovascular isquémico menor)

Este estudio clínico aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo incluyó pacientes de todo el mundo (4881 personas) con AIT agudo (puntuación en la escala ABCD2 ≥ 4) o accidente cerebrovascular isquémico menor agudo (puntuación en la escala NIHSS ≤ 3). Todos los pacientes en ambos grupos recibieron AAS en régimen abierto del día 1 al 90 (50–325 mg según indicación del médico). Los pacientes aleatorizados al grupo clopidogrel recibieron clopidogrel en dosis de carga de 600 mg el día 1, luego 75 mg/día del día 2 al 90. Los pacientes aleatorizados al grupo placebo recibieron placebo de clopidogrel del día 1 al 90.

El indicador primario de eficacia fue la combinación de eventos isquémicos mayores (accidente cerebrovascular, IM o muerte por evento vascular isquémico) al día 90. Estos eventos ocurrieron en 121 pacientes (5,0 %) en el grupo clopidogrel + AAS frente a 160 pacientes (6,5 %) en el grupo AAS como monoterapia (RR 0,75; IC 95 %: 0,59–0,95; p < 0,02). El indicador secundario de eficacia fue el accidente cerebrovascular isquémico. Ocurrió en 112 pacientes (4,6 %) que recibieron clopidogrel + AAS frente a 155 pacientes (6,3 %) que recibieron AAS como monoterapia (RR 0,72; IC 95 %: 0,56–0,92; p = 0,01). El indicador primario de seguridad fue hemorragia mayor. Se observó en 23 de 2432 pacientes (0,9 %) que recibieron clopidogrel + AAS y en 10 de 2449 pacientes (0,4 %) que recibieron AAS como monoterapia (RR 2,32; IC 95 %: 1,10–4,87; p = 0,02). Las hemorragias menores ocurrieron en 40 pacientes (1,6 %) que recibieron clopidogrel + AAS y en 13 pacientes (0,5 %) que recibieron AAS como monoterapia (RR 3,12; IC 95 %: 1,67–5,83; p = 0,001).

Análisis de la dinámica de los estudios CHANCE y POINT

No se observaron beneficios adicionales en eficacia con la prolongación de la terapia antiagregante dual (DAPT) más allá de 21 días. Se analizó la dinámica de eventos isquémicos graves y hemorragias masivas en los grupos de tratamiento para evaluar el impacto de un curso corto de DAPT.

Dinámica de eventos isquémicos graves y hemorragias masivas en los grupos de tratamiento en los estudios CHANCE y POINT

Fibrilación auricular.

En los estudios ACTIVE-W y ACTIVE-A, que eran estudios independientes dentro del programa ACTIVE, se incluyeron pacientes con fibrilación auricular (FA) que tenían al menos un factor de riesgo de eventos vasculares. Según los criterios de inclusión en el estudio, los médicos incluyeron pacientes en el estudio ACTIVE-W si eran candidatos para recibir tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) (por ejemplo, warfarina). En el estudio ACTIVE-A se incluyeron pacientes que no podían recibir tratamiento con AVK debido a contraindicaciones o rechazo a recibir este tratamiento.

El estudio ACTIVE-W demostró que la terapia anticoagulante con antagonistas de la vitamina K fue más eficaz que el tratamiento con clopidogrel y AAS.

El estudio ACTIVE-A (n = 7554) fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en el que se comparó clopidogrel 75 mg/día + AAS (n = 3772) frente a placebo + AAS (n = 3782). La dosis recomendada de AAS fue de 75 a 100 mg/día. Los pacientes recibieron tratamiento durante un período de hasta 5 años.

Los pacientes aleatorizados en el programa ACTIVE tenían FA documentada, es decir, forma permanente de FA o al menos 2 episodios de FA paroxística en los últimos 6 meses, y al menos uno de los siguientes factores de riesgo: edad ≥ 75 años o edad entre 55 y 74 años, diabetes mellitus que requiera tratamiento medicamentoso, infarto de miocardio (IM) previo documentado, enfermedad isquémica coronaria documentada, tratamiento previo por hipertensión arterial sistémica, ictus previo, ataque isquémico transitorio (AIT), embolia sistémica sin afectación del sistema nervioso central (SNC); disfunción del ventrículo izquierdo con fracción de eyección del ventrículo izquierdo <45 % o enfermedad vascular periférica documentada. El puntaje medio en la escala CHADS2 fue de 2 (rango 0-6).

Entre los principales criterios de exclusión de los pacientes del estudio estaban: enfermedad ulcerosa documentada en los últimos 6 meses; hemorragia intracraneal previa, trombocitopenia grave (recuento de plaquetas <50×10⁹/l); necesidad de uso de clopidogrel o anticoagulantes orales (PAK) o intolerancia a cualquiera de estas dos sustancias.

El 73 % de los pacientes incluidos en el estudio ACTIVE-A no podían recibir AVK debido a la evaluación del médico por imposibilidad de monitoreo de la relación internacional normalizada (INR), por predisposición a caídas o lesiones en la cabeza, o por presencia de un factor de riesgo específico de hemorragia; en el 26 % de los pacientes, la decisión del médico se basó en la negativa del paciente a recibir AVK.

El 41,8 % de los pacientes eran mujeres. La edad media fue de 71 años, y el 41,6 % tenían 75 años o más. En total, el 23 % de los pacientes recibieron antiarrítmicos, el 52,1 % betabloqueadores, el 54,6 % inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y el 25,4 % estatinas.

El número de pacientes que alcanzaron el punto final primario (tiempo hasta el primer evento de ictus, IM, embolia sistémica sin afectación del SNC o muerte) fue de 832 (22,1 %) en el grupo que recibió clopidogrel + AAS y de 924 (24,4 %) en el grupo placebo + AAS (reducción relativa del riesgo del 11,1 %, IC del 95 %: 2,4-19,1 %; p = 0,013), principalmente debido a una reducción significativa en la frecuencia de ictus. Los ictus ocurrieron en 296 (7,8 %) pacientes que recibieron clopidogrel + AAS y en 408 (10,8 %) pacientes que recibieron placebo + AAS (reducción relativa del riesgo del 28,4 %; IC del 95 %: 16,8-38,3 %, p = 0,00001).

Niños

En un estudio de escalonamiento de dosis realizado con 86 recién nacidos o lactantes menores de 24 meses con riesgo de trombosis (PICOLO), se administró clopidogrel en dosis sucesivas de 0,01, 0,1 y 0,2 mg/kg a recién nacidos y lactantes, y en dosis de 0,15 mg/kg solo a recién nacidos. Con una dosis de 0,2 mg/kg, el porcentaje medio de inhibición de la agregación plaquetaria fue del 49,3 % (agregación plaquetaria inducida por ADP 5 μM), lo que fue comparable al observado en adultos que recibieron clopidogrel a una dosis de 75 mg/día.

En un estudio aleatorizado, doble ciego, con grupos paralelos (CLARINET), 906 niños (recién nacidos y lactantes) con cardiopatía congénita cianótica, a quienes se les realizó una cirugía paliativa para crear un shunt sistémico-pulmonar, fueron aleatorizados para recibir clopidogrel 0,2 mg/kg (n = 467) o placebo (n = 439), junto con terapia básica concurrente, hasta el momento de la segunda etapa de la cirugía. El tiempo medio entre la cirugía paliativa con creación del shunt y la primera administración del fármaco investigado fue de 20 días. Aproximadamente el 88 % de los pacientes recibieron AAS simultáneamente (de 1 a 23 mg/kg/día). No se observaron diferencias significativas entre los grupos respecto al logro del punto final primario combinado, que consistía en muerte, trombosis del shunt o intervención quirúrgica cardíaca antes del día 120 de vida tras el evento causado por trombosis, y fue del 89 [19,1 %] en el grupo de clopidogrel y del 90 [20,5 %] en el grupo placebo (véase la sección «Posología y forma de administración»). La reacción adversa más frecuente tanto en el grupo de clopidogrel como en el grupo placebo fue el sangrado, aunque no se observaron diferencias significativas entre los grupos respecto a la frecuencia de este evento. Durante el período adicional de seguimiento a largo plazo de eventos adversos, 26 pacientes con el shunt presente al cumplir 1 año de edad recibieron clopidogrel hasta los 18 meses. Durante este período de observación, el perfil de seguridad del fármaco no cambió.

En los estudios CLARINET y PICOLO se utilizó una solución reconstituida de clopidogrel. En un estudio de biodisponibilidad relativa en adultos, la solución reconstituida de clopidogrel mostró un grado similar y una velocidad ligeramente mayor de absorción del principal metabolito circulante (inactivo) en comparación con la formulación tabletada registrada.

Farmacocinética.

Absorción

Después de la administración oral de dosis únicas y múltiples de 75 mg/día de clopidogrel, este se absorbe rápidamente. Las concentraciones plasmáticas máximas medias del clopidogrel sin cambios (aproximadamente 2,2-2,5 ng/ml tras una dosis única de 75 mg por vía oral) se alcanzaron aproximadamente a los 45 minutos tras la administración. La absorción es de al menos un 50 %, según lo indicado por la excreción de metabolitos de clopidogrel en la orina.

Distribución

Clopidogrel y el principal metabolito circulante (inactivo) se unen reversiblemente in vitro a las proteínas plasmáticas humanas (98 % y 94 %, respectivamente). Esta unión permanece no saturable in vitro en un amplio rango de concentraciones.

Metabolismo

Clopidogrel se metaboliza ampliamente en el hígado. In vitro e in vivo, existen dos vías principales de su metabolismo: una mediada por esterasas que conduce a la hidrólisis y formación de un derivado inactivo del ácido carboxílico (que representa el 85 % de todos los metabolitos circulantes en plasma), y otra que involucra enzimas del sistema citocromo P450. Inicialmente, clopidogrel se transforma en un metabolito intermedio, el 2-oxo-clopidogrel. A través del metabolismo posterior del 2-oxo-clopidogrel, se forma un derivado tiol: el metabolito activo. Este metabolito activo se forma principalmente mediante la enzima CYP2C19, con participación de otras enzimas del sistema CYP, como CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4. El metabolito activo de clopidogrel (derivado tiol), que se ha aislado in vitro, se une rápida e irreversiblemente a los receptores en las plaquetas, impidiendo así la agregación plaquetaria.

El valor de Cmax para el metabolito activo es el doble tras la administración de una dosis de carga única de 300 mg de clopidogrel en comparación con el observado tras 4 días de dosis de mantenimiento de 75 mg. El Cmax se alcanza aproximadamente entre 30 y 60 minutos tras la administración del fármaco.

Eliminación

A las 120 horas tras la administración oral de clopidogrel marcado con ¹⁴C en humanos, aproximadamente el 50 % de la marca se excretó por orina y cerca del 46 % por heces. Tras la administración oral de una dosis única de 75 mg, el periodo de semivida de clopidogrel es de aproximadamente 6 horas. El periodo de semivida del principal metabolito circulante (inactivo) es de 8 horas tras la administración única y múltiple del fármaco.

Farmacogenética. CYP2C19 participa en la formación tanto del metabolito activo como del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel y los efectos antiplaquetarios, medidos mediante la agregación plaquetaria ex vivo, varían según el genotipo CYP2C19.

El alelo CYP2C19*1 corresponde a un metabolismo completamente funcional, mientras que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 corresponden a un metabolismo no funcional. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 son responsables de la mayoría de los alelos con función reducida en pacientes de raza caucásica (85 %) y mongoloide (99 %) con metabolismo reducido. Otros alelos asociados con ausencia o reducción del metabolismo son mucho menos frecuentes. Entre ellos se incluyen CYP2C19*4, *5, *6, *7 y *8. Un paciente con metabolismo reducido posee dos alelos no funcionales, como se indicó anteriormente. Según datos publicados, los genotipos CYP2C19 que corresponden a metabolismo reducido se encuentran en el 2 % de los pacientes de raza caucásica, el 4 % de los pacientes de raza negra y el 14 % de los pacientes de origen chino. Actualmente existen pruebas que permiten determinar el genotipo CYP2C19.

En un estudio cruzado con 40 voluntarios sanos, 10 en cada uno de los cuatro grupos correspondientes a un tipo específico de metabolismo CYP2C19 (ultrarrápido, extensivo, intermedio y reducido), se evaluó la farmacocinética y los efectos antiplaquetarios tras la administración de una dosis de 300 mg seguida de 75 mg/día, y una dosis de 600 mg seguida de 150 mg/día. Cada uno de estos regímenes de tratamiento se aplicó durante un total de 5 días (hasta alcanzar el estado de equilibrio). No se observaron diferencias significativas en los niveles de concentración del metabolito activo en sangre ni en los porcentajes medios de inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) entre individuos con metabolismo ultrarrápido, extensivo e intermedio. En personas con metabolismo reducido, la concentración del metabolito activo en sangre se redujo en un 63-71 % en comparación con personas con metabolismo extensivo. Tras la administración del régimen de dosificación de 300 mg/75 mg, los efectos antiplaquetarios en personas con metabolismo reducido fueron menos pronunciados, con un porcentaje medio de IAP (ADP 5 μM) del 24 % (24 horas) y del 37 % (día 5), en comparación con un IAP del 39 % (24 horas) y del 58 % (día 5) en personas con metabolismo extensivo y del 37 % (24 horas) y del 60 % (día 5) en personas con metabolismo intermedio. Cuando se administró el régimen de dosificación de 600 mg/150 mg a personas con metabolismo reducido, la concentración del metabolito activo en sangre fue mayor que con el régimen de 300 mg/75 mg. Además, los valores de IAP fueron del 32 % (24 horas) y del 61 % (día 5), superiores a los de personas con metabolismo reducido que recibieron 300 mg/75 mg, y similares a los obtenidos en otros grupos clasificados según el tipo de metabolismo CYP2C19 con el régimen de 300 mg/75 mg. Según los resultados de estudios clínicos, el régimen de dosificación adecuado para este grupo de pacientes no ha sido determinado.

De forma similar a los resultados anteriores, en un metaanálisis de 6 estudios que consideraron datos en estado de equilibrio de 335 pacientes que recibieron clopidogrel, se demostró que la concentración del metabolito activo en sangre se redujo en un 28 % en personas con metabolismo intermedio y en un 72 % en personas con metabolismo reducido; la inhibición de la agregación plaquetaria (ADP 5 μM) también disminuyó, siendo la diferencia en IAP del 5,9 % y del 21,4 %, respectivamente, en comparación con personas con metabolismo extensivo.

El impacto del genotipo CYP2C19 en los resultados clínicos de pacientes que recibieron clopidogrel no se ha estudiado en ensayos prospectivos aleatorizados y controlados. Sin embargo, se han realizado varios análisis retrospectivos para evaluar este efecto en pacientes que recibieron clopidogrel y cuyo genotipado está disponible: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) y ACTIVE-A (n = 601). Además, existen resultados de varios estudios de cohortes publicados.

En el análisis de TRITON-TIMI 38 y tres estudios de cohortes (Collet, Sibbing, Giusti), el grupo combinado de personas con metabolismo intermedio y reducido tuvo una mayor frecuencia de eventos cardiovasculares (muerte, infarto de miocardio e ictus) o trombosis de stent en comparación con personas con metabolismo extensivo.

En el análisis de CHARISMA y un estudio de cohorte (Simon), las personas con metabolismo reducido mostraron una mayor frecuencia de eventos en comparación con personas con metabolismo extensivo.

En los análisis de CURE, CLARITY, ACTIVE-A y un estudio de cohorte (Trenk), la frecuencia de eventos cardiovasculares no dependió significativamente de las características del metabolismo.

Ninguno de estos análisis incluyó un número suficiente de pacientes para detectar diferencias en resultados clínicos en pacientes con metabolismo reducido.

Categorías especiales de pacientes. La farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel no se ha estudiado en las siguientes categorías especiales de pacientes.

Insuficiencia renal. Tras la administración regular de 75 mg de clopidogrel/día en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 5-15 ml/min), la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menos pronunciada (25 %) en comparación con el efecto en voluntarios sanos, y el tiempo de sangrado se prolongó casi igual que en voluntarios sanos que recibieron 75 mg de clopidogrel/día. La tolerancia clínica fue buena en todos los pacientes.

Insuficiencia hepática. Tras la administración regular de 75 mg de clopidogrel/día durante 10 días en pacientes con insuficiencia hepática grave, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a la de voluntarios sanos. La prolongación media del tiempo de sangrado también fue similar en ambos grupos.

Origen racial. La prevalencia de alelos CYP2C19 que causan actividad metabólica intermedia y débil varía según el origen racial/étnico (véase la sección «Farmacogenética»). Existen datos limitados sobre pacientes de raza mongoloide que permitan evaluar el significado clínico del genotipado de este CYP desde el punto de vista de los resultados clínicos.

Datos preclínicos.

Los efectos adversos más frecuentemente observados en estudios preclínicos en animales fueron alteraciones hepáticas. Estas aparecieron tras la administración de dosis que produjeron concentraciones de clopidogrel en sangre casi 25 veces superiores a las observadas en humanos con la dosis clínica de 75 mg/día, y fueron consecuencia del efecto del fármaco sobre enzimas implicadas en el metabolismo hepático. Con las dosis terapéuticas de clopidogrel en humanos, no se observó ningún efecto sobre las enzimas que participan en el metabolismo hepático.

Con la administración de altas dosis de clopidogrel en ratas y babuinos, se observó mala tolerancia gastrointestinal (gastritis, lesión erosiva gástrica y/o vómitos).

Con la administración de clopidogrel en ratones durante 78 semanas y en ratas durante 104 semanas, en dosis de hasta 77 mg/kg/día (casi 25 veces superiores a las concentraciones observadas en humanos con la dosis clínica de 75 mg/día), no se obtuvieron pruebas de acción carcinogénica del fármaco.

Se realizaron varios estudios de genotoxicidad de clopidogrel in vitro e in vivo, que no revelaron ninguna acción genotóxica del fármaco.

Clopidogrel no afectó la función reproductiva de las ratas, ni tuvo efecto teratogénico en ratas o conejos. La administración de clopidogrel a ratas durante la lactancia provocó un leve retraso en el desarrollo de la descendencia. Estudios farmacocinéticos especiales con clopidogrel marcado con radioisótopos demostraron que la sustancia activa y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Por lo tanto, no se puede descartar ni un efecto directo del fármaco sobre la descendencia (ligera toxicidad), ni un efecto indirecto (debido al deterioro del sabor de la leche).

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención secundaria de las manifestaciones de aterotrombosis

Clopidogrel está indicado:

• en adultos que han sufrido un infarto de miocardio (inicio del tratamiento: a partir de unos días, pero no más tarde de 35 días tras el evento), un accidente cerebrovascular isquémico (inicio del tratamiento: a partir de 7 días, pero no más tarde de 6 meses tras el evento) o que tienen diagnóstico de enfermedad arterial periférica;
• en adultos con síndrome coronario agudo:
  • con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q), incluyendo pacientes a quienes se ha implantado un stent durante una intervención coronaria percutánea, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS);
  • con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, en combinación con ácido acetilsalicílico en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea (incluyendo pacientes con stent implantado), o en pacientes que reciben tratamiento médico estándar y en quienes está indicada la terapia trombolítica/fibrinolítica.

Ataque isquémico transitorio (AIT) de riesgo moderado o alto, o pequeño accidente cerebrovascular isquémico (ACV)

Clopidogrel en combinación con AAS está indicado:

• en adultos con AIT de riesgo moderado o alto (ABCD21 ≥ 4) o pequeño accidente cerebrovascular isquémico (puntuación en la escala NIHSS2 ≤ 3) dentro de las 24 horas posteriores al evento AIT o ACV.

[1] Edad, presión arterial, síntomas clínicos, duración y diagnóstico de diabetes mellitus.

2 Escala de accidente cerebrovascular del Instituto Nacional de Salud.

Prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos en la fibrilación auricular

Clopidogrel en combinación con AAS está indicado en adultos con fibrilación auricular que presenten al menos un factor de riesgo de eventos vasculares, en quienes existan contraindicaciones para el tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) y que tengan bajo riesgo de sangrado, para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos, incluyendo accidente cerebrovascular.

Para obtener información adicional, véase la sección «Propiedades farmacológicas».

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Insuficiencia hepática grave.

Hemorragia patológica aguda (por ejemplo, úlcera péptica o hemorragia intracraneal).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Medicamentos cuyo uso se asocia con un aumento del riesgo de sangrado. Debido al efecto aditivo potencial, existe un riesgo aumentado de complicaciones hemorrágicas; por lo tanto, la administración concomitante de estos medicamentos con clopidogrel requiere precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Anticoagulantes orales. No se recomienda la administración concomitante de clopidogrel con anticoagulantes orales, ya que esta combinación puede aumentar la intensidad del sangrado (véase la sección «Precauciones de uso»). Aunque la administración de clopidogrel a una dosis de 75 mg al día no altera el perfil farmacocinético de la S-varfarina ni la razón internacional normalizada (INR) en pacientes que reciben tratamiento prolongado con warfarina, la administración concomitante de clopidogrel y warfarina aumenta el riesgo de sangrado debido al efecto independiente sobre la hemostasia.

Inhibidores de los receptores glucoproteicos IIb/IIIa. Clopidogrel debe administrarse con precaución en pacientes que reciben inhibidores de los receptores glucoproteicos IIb/IIIa (véase la sección «Precauciones de uso»).

Ácido acetilsalicílico (AAS). El ácido acetilsalicílico no modifica el efecto inhibitorio de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potencia el efecto del ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al día durante un día no provocó un aumento significativo del tiempo de sangrado prolongado por el uso de clopidogrel. Dado que es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y ácido acetilsalicílico que aumente el riesgo de sangrado, la administración concomitante de estos medicamentos requiere precaución (véase la sección «Precauciones de uso»). No obstante, clopidogrel y AAS se han administrado conjuntamente hasta por 1 año (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Heparina. Según un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, clopidogrel no requirió ajuste de la dosis de heparina ni alteró el efecto de la heparina sobre la coagulación. La administración concomitante de heparina no modificó el efecto inhibitorio de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria. Sin embargo, dado que es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina que aumente el riesgo de sangrado, la administración concomitante de estos medicamentos requiere precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Agentes trombolíticos. La seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, agentes trombolíticos fibrinoespecíficos o no fibrinoespecíficos y heparinas fue evaluada en pacientes con infarto agudo de miocardio. La frecuencia de sangrado clínicamente significativo fue similar a la observada con la administración concomitante de agentes trombolíticos y heparina con AAS (véase la sección «Reacciones adversas»).

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). En un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno aumentó el número de hemorragias gastrointestinales ocultas. Sin embargo, debido a la falta de estudios sobre la interacción del medicamento con otros AINE, aún no se ha determinado si el riesgo de hemorragia gastrointestinal aumenta con todos los AINE. Por lo tanto, se requiere precaución al administrar concomitantemente AINE, especialmente inhibidores selectivos de la COX-2, con clopidogrel (véase la sección «Precauciones de uso»).

Otros antiagregantes plaquetarios. La administración concomitante de medicamentos antiplaquetarios aumenta el riesgo de sangrado debido al efecto aditivo. Si un paciente recibe tratamiento concomitante con otros antiagregantes, cualquier signo o síntoma de hemorragia requiere evaluación inmediata (véase la sección « Precauciones de uso**»).**

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Debe tenerse precaución al administrar concomitantemente ISRS con clopidogrel, ya que los ISRS afectan la activación plaquetaria y aumentan el riesgo de sangrado.

Administración concomitante con otros medicamentos.

Inductores del CYP2C19

Dado que clopidogrel se transforma en su metabolito activo parcialmente mediante la enzima CYP2C19, es probable que la administración de medicamentos que reduzcan la actividad de esta enzima conduzca a una disminución de la concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma.

La rifampicina induce fuertemente el CYP2C19, lo que conduce tanto a un aumento del nivel del metabolito activo de clopidogrel como a una mayor inhibición plaquetaria, lo cual podría aumentar el riesgo de sangrado. Como medida de precaución, debe evitarse la administración concomitante de inductores fuertes del CYP2C19 (véase las secciones «Precauciones de uso»).

Inhibidores del CYP2C19

Dado que clopidogrel se transforma en su metabolito activo parcialmente mediante la enzima CYP2C19, la administración de medicamentos que reduzcan la actividad de esta enzima probablemente conducirá a una disminución de la concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma. La relevancia clínica de esta interacción no está clara. Por lo tanto, como medida de precaución, debe evitarse la administración concomitante de inhibidores fuertes y moderados del CYP2C19 (véase las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Los medicamentos que son inhibidores fuertes o moderados del CYP2C19 incluyen omeprazol, esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina y efavirenz.

Inhibidores de la bomba de protones (IBP). Omeprazol en dosis de 80 mg una vez al día, cuando se administra junto con clopidogrel o dentro de un intervalo de 12 horas entre ambos medicamentos, reduce la concentración del metabolito activo en sangre en un 45 % (dosis de carga) y en un 40 % (dosis de mantenimiento). Esta reducción se asocia con una disminución del 39 % (dosis de carga) y del 21 % (dosis de mantenimiento) en la inhibición de la agregación plaquetaria. Se espera que esomeprazol tenga una interacción similar con clopidogrel.

Los datos de estudios observacionales y clínicos sobre las consecuencias clínicas de estas interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas respecto al desarrollo de eventos cardiovasculares principales son contradictorios. Como medida de precaución, no se deben administrar omeprazol ni esomeprazol concomitantemente con clopidogrel (véase la sección «Precauciones de uso»).

Se observó una disminución menos pronunciada de la concentración del metabolito en sangre con pantoprazol o lansoprazol.

Con la administración concomitante de pantoprazol a una dosis de 80 mg una vez al día, las concentraciones plasmáticas del metabolito activo disminuyeron en un 20 % (dosis de carga) y en un 14 % (dosis de mantenimiento). Esta reducción se asoció con una disminución media del 15 % y 11 %, respectivamente, en la inhibición de la agregación plaquetaria. Estos resultados indican la posibilidad de administrar clopidogrel y pantoprazol concomitantemente.

No hay evidencia de que otros medicamentos que reducen la producción de ácido gástrico, como antagonistas H2 o antiácidos, afecten la actividad antiplaquetaria de clopidogrel.

Terapia antirretroviral potenciada. En pacientes infectados por VIH que reciben terapia antirretroviral potenciada (TAR), existe un alto riesgo de eventos vasculares.

Se observó una inhibición plaquetaria significativamente reducida en pacientes con VIH que recibían TAR potenciada con ritonavir o cobicistat. Aunque la relevancia clínica de estos datos no está definida, se han recibido informes espontáneos de pacientes con VIH que recibían TAR potenciada con ritonavir y que sufrieron eventos oclusivos recurrentes tras la desobstrucción o eventos trombóticos a pesar de recibir dosis de ataque de clopidogrel. La administración concomitante de clopidogrel y ritonavir puede reducir la inhibición media de la agregación plaquetaria. Por lo tanto, debe evitarse la administración concomitante de clopidogrel con TAR potenciada.

Combinación con otros medicamentos. Se han realizado varios estudios clínicos con clopidogrel y otros medicamentos para evaluar posibles interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas. No se observó interacción farmacodinámica clínicamente relevante al administrar clopidogrel concomitantemente con atenolol, nifedipino o ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel permaneció casi sin cambios al administrarse concomitantemente con fenobarbital y estrógenos.

Las propiedades farmacocinéticas de la digoxina o la teofilina no se alteraron con la administración concomitante de clopidogrel.

Los antiácidos no afectaron la absorción de clopidogrel.

Los resultados del estudio CAPRIE indican que fenitoína y tolbutamida, que se metabolizan mediante la enzima CYP2C9, pueden administrarse de forma segura concomitantemente con clopidogrel.

Medicamentos que son sustratos de la enzima CYP2C8. Se ha demostrado que clopidogrel aumenta la exposición a la repaglinida en voluntarios sanos. Estudios in vitro han demostrado que este aumento en la exposición a repaglinida se debe a la inhibición de la enzima CYP2C8 por el metabolito glucurónido de clopidogrel. Debido al riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas, la administración concomitante de clopidogrel y medicamentos que se eliminan principalmente mediante el metabolismo mediado por la enzima CYP2C8 (por ejemplo, repaglinida, paclitaxel) requiere precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Excepto la información sobre la interacción con medicamentos específicos mencionados anteriormente, no se han realizado estudios sobre la interacción de clopidogrel con medicamentos comúnmente prescritos a pacientes con aterotrombosis. Sin embargo, en los estudios clínicos con clopidogrel, los pacientes recibieron concomitantemente otros medicamentos, incluyendo diuréticos, betabloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del calcio, vasodilatadores coronarios, agentes hipolipemiantes, agentes antidiabéticos (incluyendo insulina), agentes antiepilépticos y antagonistas GPIIb/IIIa, sin signos de efectos adversos clínicamente significativos.

Como con otros inhibidores orales de P2Y12, la administración concomitante de agonistas opioides podría potencialmente retrasar y reducir la absorción de clopidogrel, probablemente debido al vaciamiento gástrico retardado. La relevancia clínica de esto es desconocida. Se debe considerar el uso de un agente antiplaquetario parenteral en pacientes con síndrome coronario agudo que requieran administración concomitante de morfina u otros agonistas opioides.

Rosuvastatina. Se ha observado que tras la administración de clopidogrel en dosis de 300 mg, la exposición a rosuvastatina aumenta 2 veces (AUC) y 1,3 veces (Cmax), y tras la administración repetida de clopidogrel en dosis de 75 mg, la exposición a rosuvastatina aumenta 1,4 veces (AUC), sin efecto sobre la Cmax.

Características de uso.

Hemorragia y trastornos hematológicos.

Debido al riesgo de hemorragia y reacciones adversas hematológicas, se debe realizar inmediatamente un análisis sanguíneo completo y/o otras pruebas adecuadas si durante el tratamiento con el medicamento se observan síntomas que indiquen la posibilidad de hemorragia (véase la sección «Reacciones adversas»). Como otros agentes antiagregantes plaquetarios, clopidogrel debe usarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de hemorragia debido a traumatismos, intervenciones quirúrgicas u otras condiciones patológicas, así como en pacientes que reciben ácido acetilsalicílico (AAS), heparina, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa o AINEs, incluyendo inhibidores de la COX-2, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), o potentes inductores del CYP2C19, u otros medicamentos como pentoxifilina, cuyo uso se asocia con un mayor riesgo de eventos hemorrágicos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debido al mayor riesgo de hemorragia, no se recomienda la terapia antiagregante plaquetaria triple (clopidogrel + AAS + dipiridamol) para la prevención secundaria de accidente cerebrovascular en pacientes con ictus isquémico agudo no cardioembólico o accidente isquémico transitorio (AIT) (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Debe vigilarse cuidadosamente la aparición de signos de hemorragia, incluyendo hemorragia oculta, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras procedimientos invasivos cardíacos o intervenciones quirúrgicas. No se recomienda el uso concomitante de clopidogrel con anticoagulantes orales, ya que podría aumentar la intensidad de la hemorragia (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En caso de cirugía programada en la que el efecto antiagregante plaquetario sea temporalmente indeseable, el tratamiento con clopidogrel debe interrumpirse 7 días antes de la operación. Los pacientes deben informar a su médico (incluyendo al dentista) que están tomando clopidogrel antes de cualquier cirugía o antes de iniciar un nuevo medicamento. Clopidogrel prolonga el tiempo de sangría, por lo que debe usarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de hemorragia (especialmente gastrointestinal e intraocular).

Los pacientes deben ser advertidos de que durante el tratamiento con clopidogrel (solo o en combinación con AAS), la hemorragia puede tardar más en detenerse de lo habitual y deben informar a su médico de cualquier episodio de hemorragia inusual (en localización o duración).

No se recomienda el uso de una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST y edad ≥ 75 años debido al mayor riesgo de hemorragia en este grupo.

La administración de una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel debe considerarse únicamente tras una evaluación individual del riesgo de hemorragia por parte del médico, debido a la limitada información clínica disponible en pacientes ≥ 75 años con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST y alto riesgo de hemorragia.

Trombocitopenia trombótica trombótica (TTT).

Muy raramente se han descrito casos de TTT tras el uso de clopidogrel, incluso tras un uso breve. La TTT se manifiesta con trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática con manifestaciones neurológicas, disfunción renal o fiebre. La TTT es un trastorno potencialmente grave que puede ser fatal y requiere tratamiento inmediato, incluyendo plasmaféresis.

Hemofilia adquirida.

Se han notificado casos de hemofilia adquirida tras el uso de clopidogrel. En casos de alargamiento aislado confirmado del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), con o sin hemorragia, se debe considerar el diagnóstico de hemofilia adquirida. Los pacientes con diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben estar bajo supervisión médica y recibir tratamiento; el uso de clopidogrel debe suspenderse.

Accidente cerebrovascular isquémico reciente.

• Inicio del tratamiento:
  • En pacientes con ictus isquémico leve agudo o AIT de riesgo medio o alto, la terapia antiagregante dual (clopidogrel y AAS) debe iniciarse no más tarde de 24 horas tras el evento.
  • No existen datos sobre la relación beneficio-riesgo de la terapia antiagregante dual a corto plazo en pacientes con ictus isquémico leve agudo o AIT de riesgo medio o alto con antecedentes de hemorragia intracraneal (no traumática).
  • En pacientes con ictus isquémico no leve, la monoterapia con clopidogrel debe iniciarse únicamente 7 días tras el evento.
• Pacientes con ictus no leve (puntuación en la escala NIHSS > 4): Debido a la falta de datos, no se recomienda el uso de terapia antiagregante plaquetaria dual (véase la sección «Indicaciones»).
• Pacientes con ictus isquémico leve reciente o AIT de riesgo medio o alto, a quienes se indica o planea una intervención

No existen datos que respalden la conveniencia de la terapia antiagregante dual en pacientes a quienes se indica endarterectomía carotídea o trombectomía endovascular, o en aquellos a quienes se planea trombólisis o terapia anticoagulante. La terapia antiagregante dual no se recomienda en estas situaciones.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19).

Farmacogenética: en pacientes con función genéticamente reducida del CYP2C19 se observa una menor concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma y un efecto antiplaquetario menos pronunciado con las dosis recomendadas. Actualmente existen pruebas que permiten identificar el genotipo CYP2C19 del paciente.

Dado que clopidogrel se convierte en su metabolito activo parcialmente mediante la acción del CYP2C19, es probable que el uso de medicamentos que reducen la actividad de esta enzima conduzca a una disminución de la concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma. Sin embargo, la relevancia clínica de esta interacción no está clara. Como medida preventiva, se debe evitar el uso concomitante de inhibidores fuertes y moderados del CYP2C19 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» para la lista de inhibidores del CYP2C19; véase también la sección «Farmacocinética»).

Se espera que el uso de medicamentos que inducen la actividad del CYP2C19 aumente los niveles del metabolito activo de clopidogrel y pueda incrementar el riesgo de hemorragia. Como medida preventiva, se debe evitar el uso concomitante de inductores fuertes del CYP2C19 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Sustratos de la enzima CYP2C8.

Debe tenerse precaución en pacientes que reciben simultáneamente clopidogrel y medicamentos que son sustratos de la enzima CYP2C8 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reactividad cruzada entre tienopiridinas.

Los pacientes deben evaluarse respecto a antecedentes de hipersensibilidad a otras tienopiridinas (como ticlopidina o prasugrel), ya que se han notificado casos de reactividad cruzada entre estas sustancias (véase la sección «Reacciones adversas»). El uso de tienopiridinas puede provocar reacciones alérgicas de leve a grave, como erupciones cutáneas, angioedema o reacciones hematológicas como trombocitopenia y neutropenia. Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas y/o hematológicas a una tienopiridina pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar una reacción similar con otra tienopiridina. Se recomienda el monitoreo de signos de hipersensibilidad en pacientes con alergia conocida a tienopiridinas.

Alteraciones de la función renal.

La experiencia terapéutica con clopidogrel en pacientes con insuficiencia renal es limitada, por lo que el medicamento debe administrarse con precaución en estos pacientes (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Alteraciones de la función hepática.

La experiencia con el medicamento en pacientes con enfermedad hepática de moderada gravedad y riesgo de diatesis hemorrágica es limitada, por lo que clopidogrel debe administrarse con precaución en estos pacientes (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Sustancias auxiliares.

Clopidogrel contiene lactosa, por lo que los pacientes con enfermedades raras hereditarias como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Clopidogrel contiene aceite de ricino hidrogenado, que puede provocar trastornos gastrointestinales y diarrea.

Precauciones especiales para la eliminación de residuos y desechos

Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Debido a la falta de datos clínicos sobre el uso de clopidogrel durante el embarazo, no se recomienda su uso en mujeres embarazadas (medida preventiva).

Los estudios en animales no mostraron efectos negativos directos ni indirectos de clopidogrel sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo postnatal (véase la sección «Datos preclínicos»).

Lactancia. No se sabe si clopidogrel se excreta en la leche materna. En estudios en animales se ha demostrado que clopidogrel se excreta en la leche materna, por lo que durante el tratamiento con este medicamento debe suspenderse la lactancia.

Fertilidad. En estudios con animales de laboratorio no se observó efecto negativo de clopidogrel sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Clopidogrel no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

Adultos, incluidos pacientes de edad avanzada.

Clopidogrel se administra a una dosis de 75 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos.

Pacientes con síndrome coronario agudo:

• En pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q en el ECG), el tratamiento con clopidogrel comienza con una dosis de carga única de 300 mg o 600 mg. La dosis de carga de 600 mg puede administrarse a pacientes menores de 75 años cuando se requiera una intervención coronaria percutánea (ver sección «Precauciones de uso»). El tratamiento con clopidogrel continúa con una dosis de 75 mg una vez al día (en combinación con ácido acetilsalicílico en dosis de 75–325 mg por día). Dado que el uso de dosis más altas de AAS aumenta el riesgo de hemorragia, no se recomienda superar la dosis de ácido acetilsalicílico de 100 mg. La duración óptima del tratamiento no ha sido establecida formalmente. Los resultados de los estudios clínicos respaldan su uso hasta 12 meses, con el efecto máximo observado tras 3 meses de tratamiento (ver sección «Propiedades farmacológicas»).
• En pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST:
  • Para pacientes que reciben tratamiento médico y en los que está indicada la terapia trombolítica/fibrinolítica, clopidogrel se administra a 75 mg una vez al día, comenzando con una dosis de carga única de 300 mg en combinación con AAS, con o sin fármacos trombolíticos. El tratamiento en pacientes de 75 años o más debe iniciarse sin dosis de carga de clopidogrel. La terapia combinada debe comenzarse lo antes posible tras la aparición de los síntomas y continuarse al menos durante 4 semanas. No se ha estudiado el beneficio de la combinación de clopidogrel con AAS más allá de 4 semanas en esta enfermedad (ver sección «Propiedades farmacológicas»).
  • Pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP):
    • Los pacientes que han sufrido una ICP primaria, así como aquellos que han sido sometidos a ICP más de 24 horas después de la administración de terapia fibrinolítica, deben recibir una dosis de carga de clopidogrel de 600 mg. En pacientes de ≥ 75 años, la dosis de carga de 600 mg de clopidogrel debe administrarse con precaución (ver sección «Precauciones de uso»).
    • Los pacientes que han sido sometidos a ICP dentro de las 24 horas posteriores a la administración de terapia fibrinolítica deben recibir una dosis de carga de clopidogrel de 300 mg.

El tratamiento con clopidogrel debe continuar a una dosis de 75 mg una vez al día junto con ácido acetilsalicílico en dosis de 75–100 mg por día. La terapia combinada debe iniciarse lo antes posible tras la aparición de los síntomas y continuarse hasta 12 meses (ver sección «Farmacodinamia»).

Adultos con accidente isquémico transitorio (AIT) de riesgo moderado o alto o con infarto isquémico menor (II):

Los adultos con AIT de riesgo moderado o alto (puntuación en la escala ABCD2 ≥ 4) o con infarto isquémico menor (puntuación en la escala NIHSS ≤ 3) deben recibir una dosis de carga de clopidogrel de 300 mg, seguida de tratamiento continuo con 75 mg de clopidogrel una vez al día y AAS en dosis de 75–100 mg una vez al día. El tratamiento con clopidogrel y AAS debe iniciarse dentro de las 24 horas posteriores al evento y continuarse durante 21 días, seguido de monoterapia antiagregante.

En pacientes con fibrilación auricular, clopidogrel se administra en una dosis única diaria de 75 mg. Junto con clopidogrel, debe iniciarse y mantenerse el tratamiento con AAS (en dosis de 75–100 mg por día) (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

En caso de olvido de la dosis:

• Si han pasado menos de 12 horas desde que debió tomarse la dosis, el paciente debe tomar inmediatamente la dosis olvidada y continuar con la siguiente dosis a la hora habitual;
• Si han pasado más de 12 horas, el paciente debe tomar la siguiente dosis a la hora habitual sin duplicar la dosis para compensar la dosis olvidada.

Grupos poblacionales especiales

Pacientes de edad avanzada.

• Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q en el ECG): puede considerarse el uso de una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel en pacientes menores de 75 años cuando se requiera una intervención coronaria percutánea (ver sección «Precauciones de uso»).
• Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST: en pacientes de ≥ 75 años que reciben tratamiento médico y en los que está indicada la terapia trombolítica/fibrinolítica, el tratamiento con clopidogrel debe iniciarse sin dosis de carga.
• En pacientes de ≥ 75 años que han sufrido una ICP primaria, así como en aquellos que han sido sometidos a ICP más de 24 horas después de la terapia fibrinolítica, la dosis de carga de 600 mg de clopidogrel debe administrarse con precaución (ver sección «Precauciones de uso»).

Insuficiencia renal.

La experiencia terapéutica con el medicamento en pacientes con insuficiencia renal es limitada (ver sección «Precauciones de uso»).

Insuficiencia hepática.

La experiencia terapéutica con el medicamento en pacientes con enfermedad hepática de moderada gravedad y posibilidad de desarrollar diatesis hemorrágica es limitada (ver sección «Precauciones de uso»).

Vía de administración.

Vía oral. El medicamento puede tomarse con alimentos o en ayunas.

Niños.

Clopidogrel no debe administrarse a niños (menores de 18 años), ya que no existen datos sobre la eficacia del medicamento en esta categoría de edad (ver sección «Farmacodinamia»).

Sobredosis.

En caso de sobredosis de clopidogrel, puede observarse alargamiento del tiempo de sangrado con complicaciones subsiguientes. En caso de hemorragia, se recomienda tratamiento sintomático.

No se conoce antídoto para la actividad farmacológica de clopidogrel. Si es necesario corregir inmediatamente el tiempo prolongado de sangrado, la acción de clopidogrel puede revertirse mediante transfusión de concentrado de plaquetas.

Reacciones adversas.

Breve descripción del perfil de seguridad.

La seguridad del uso de clopidogrel ha sido estudiada en más de 44 000 pacientes que participaron en ensayos clínicos (de los cuales más de 12 000 personas recibieron tratamiento durante 1 año o más). Los efectos adversos clínicamente significativos observados en los estudios CAPRIE mostraron que el efecto del clopidogrel en dosis de 75 mg al día fue generalmente comparable al de la AAS en dosis de 325 mg al día, independientemente de la edad, sexo o raza de los pacientes.

Además de los datos de los estudios clínicos CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT y ACTIVE-A, se tuvieron en cuenta los informes espontáneos de reacciones adversas durante el uso del medicamento en la práctica clínica.

La hemorragia fue la reacción adversa más frecuente observada tanto en estudios clínicos como en el período poscomercialización, ocurriendo principalmente durante el primer mes de tratamiento.

En el estudio CAPRIE, en pacientes que recibieron clopidogrel o AAS, la frecuencia general de hemorragia fue del 9,3 %. La frecuencia de casos graves de hemorragia fue similar para clopidogrel y AAS.

En el estudio CURE, no se observó un aumento en la frecuencia de hemorragias mayores con la combinación de clopidogrel + AAS durante los 7 días posteriores a la realización de una cirugía de derivación aortocoronaria en pacientes que interrumpieron el tratamiento más de 5 días antes de la intervención quirúrgica. En pacientes que continuaron el tratamiento hasta 5 días antes de la cirugía de derivación aortocoronaria, la frecuencia de este evento fue del 9,6 % en el grupo de clopidogrel + AAS y del 6,3 % en el grupo de placebo + AAS.

En el estudio CLARITY, se observó un aumento general en la frecuencia de hemorragias en el grupo que recibió clopidogrel + AAS en comparación con el grupo que recibió placebo + AAS. La frecuencia de hemorragias mayores fue similar en ambos grupos. Esta cifra fue consistente en los subgrupos de pacientes con diferentes parámetros basales y tipo de terapia fibrinolítica o con heparina.

En el estudio COMMIT, la frecuencia general de hemorragias mayores cerebrales o no cerebrales fue baja y similar en ambos grupos.

En el estudio ACTIVE-A, la frecuencia de hemorragias mayores fue mayor en el grupo que recibió clopidogrel + AAS en comparación con el grupo que recibió placebo + AAS (6,7 % frente a 4,3 %). En ambos grupos, las hemorragias mayores fueron principalmente de origen extracraneal (5,3 % en el grupo clopidogrel + AAS, 3,5 % en el grupo placebo + AAS), principalmente hemorragias gastrointestinales (3,5 % frente a 1,8 %). Se observó un aumento en la cantidad de hemorragias intracraneales en el grupo clopidogrel + AAS en comparación con el grupo placebo + AAS (1,4 % frente a 0,8 %, respectivamente). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre estos grupos en la frecuencia de hemorragias fatales (1,1 % en el grupo clopidogrel + AAS y 0,7 % en el grupo placebo + AAS), ni en la frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico (0,8 % y 0,6 %, respectivamente).

En el estudio TARDIS, los pacientes con ictus isquémico reciente que recibieron terapia antiagregante intensiva con tres medicamentos (AAS + clopidogrel + dipyridamol) tuvieron un exceso de hemorragias y hemorragias de grado grave en comparación con la monoterapia con clopidogrel o la combinación de AAS y dipyridamol (RR ajustado general 2,54, IC del 95 % 2,05–3,16, p<0,0001).

Lista de reacciones adversas

Los efectos adversos observados durante los estudios clínicos o durante el uso del medicamento en la práctica clínica según informes espontáneos se indican a continuación.

Las reacciones adversas se clasifican por sistemas orgánicos, y la frecuencia de aparición se define de la siguiente manera: frecuentes (de > 1/100 a <1/10), infrecuentes (de > 1/1000 a <1/100), raros (de > 1/10 000 a <1/1000), muy raros (< 1/10 000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Para cada clase de sistema orgánico, los efectos adversos se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Del sistema sanguíneo y linfático: infrecuentes – trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia; raros – neutropenia, incluyendo neutropenia grave; muy raros, frecuencia desconocida* – PTI (véase la sección «Instrucciones de uso»), anemia aplásica, pancitopenia, agranulocitosis, trombocitopenia grave, hemofilia adquirida tipo A, granulocitopenia, anemia.

Del corazón: muy raros, frecuencia desconocida* – Síndrome de Kounis (angina de pecho vasoespástica alérgica / infarto de miocardio alérgico) como consecuencia de una reacción de hipersensibilidad al clopidogrel*.

Del sistema inmunitario: muy raros, frecuencia desconocida* – enfermedad del suero, reacciones anafilactoides, hipersensibilidad cruzada entre tienopiridinas (por ejemplo, ticlopidina, prasugrel) (véase la sección «Instrucciones de uso»)*, síndrome autoinmune de insulina que puede provocar hipoglucemia grave, especialmente en pacientes con subtipo HLA DRA4 (más frecuente en población japonesa)*.

Del estado psíquico: muy raros, frecuencia desconocida* – alucinaciones, confusión mental.

Del sistema nervioso: infrecuentes – hemorragias intracraneales (en algunos casos con resultado fatal), cefalea, parestesia, vértigo; muy raros, frecuencia desconocida* – alteración del gusto, ageusia.

De los órganos de la vista: infrecuentes – hemorragia ocular (conjuntival, ocular, retiniana).

De los órganos auditivos y del laberinto: raros – vértigo.

De los vasos sanguíneos: frecuentes – hematoma; muy raros, frecuencia desconocida* – hemorragia grave, hemorragia de la herida quirúrgica, vasculitis, hipotensión arterial.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: frecuentes – epistaxis; muy raros, frecuencia desconocida* – hemorragias respiratorias (hemoptisis, hemorragias pulmonares), broncoespasmo, neumonitis intersticial, neumonía eosinofílica.

Del tracto gastrointestinal: frecuentes – hemorragia gastrointestinal, diarrea, dolor abdominal, dispepsia; infrecuentes – úlcera gástrica y duodenal, gastritis, vómitos, náuseas, estreñimiento, flatulencia; raros – hemorragia retroperitoneal; muy raros, frecuencia desconocida* – hemorragias gastrointestinales y retroperitoneales con resultado fatal, pancreatitis, colitis (especialmente colitis ulcerosa o linfocítica), estomatitis.

Del sistema hepatobiliar: muy raros, frecuencia desconocida* – insuficiencia hepática aguda, hepatitis, resultados anómalos en las pruebas de función hepática.

De la piel y tejidos subcutáneos: frecuentes – hematomas subcutáneos; infrecuentes – erupción cutánea, prurito, hemorragias cutáneas (púrpura); muy raros, frecuencia desconocida* – dermatitis bullosa (necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, pustulosis exantemática generalizada aguda (GEP), angioedema, síndrome de hipersensibilidad medicamentosa, erupciones medicamentosas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (síndrome DRESS), erupción eritematosa o exfoliativa, urticaria, eccema, liquen plano.

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias: raros – ginecomastia.

Del aparato musculoesquelético y tejido conjuntivo: muy raros, frecuencia desconocida* – hemorragias musculoesqueléticas (hemartrosis), artritis, artralgia, mialgia.

De los riñones y vías urinarias: infrecuentes – hematuria; muy raros, frecuencia desconocida* – glomerulonefritis, aumento del nivel de creatinina en sangre.

Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración: frecuentes – hemorragia en el lugar de inyección; muy raros, frecuencia desconocida* – fiebre.

Cambios en los exámenes de laboratorio: infrecuentes – prolongación del tiempo de sangrado, disminución del número de neutrófilos y plaquetas.

* Información sobre clopidogrel con frecuencia «frecuencia desconocida».

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema de información automatizado de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar en un lugar seco, protegido de la luz y fuera del alcance de los niños, a una temperatura no superior a 30 °C.

Envase. 10 comprimidos por blíster; 1, 3 o 10 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Artura Pharmaceuticals Pvt. Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

1505 Portia Road, Sri City SEZ, Sityavedu Mandal, Distrito de Chittoor – 517 588, estado de Andhra Pradesh, India.

Titular del registro. Ananta Medikear Ltd.

Dirección del titular del registro.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londres, Reino Unido.