Клопидогрель-санофи: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КЛОПИДОГРЕЛЬ-САНОФИ (CLOPIDOGREL-SANOFI)

Состав:

действующее вещество: клопидогрель;

1 таблетка содержит клопидогреля гидросульфат в форме основы 75 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, макрогол 6000, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, масло рицинковое гидрогенизированное, Opadry 32К14834, тип II (лактозы моногидрат, гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), триацетин, оксид железа красный (Е 172)), воск карнаубский.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, с гравировкой «75» с одной стороны и «1171» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина.

Код АТХ B01A C04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Клопидогрель — это пролекарство. Один из метаболитов клопидогреля является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, подавляющего агрегацию тромбоцитов, клопидогрель должен подвергаться биотрансформации под действием ферментов цитохрома CYP450. Активный метаболит клопидогреля селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его P2Y12-рецепторами на поверхности тромбоцита и последующую АДФ-индуцированную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa и, таким образом, подавляет агрегацию тромбоцитов. Поскольку связывание является необратимым, тромбоциты, взаимодействующие с клопидогрелем, остаются изменёнными на протяжении всего периода их жизни (который составляет приблизительно 7–10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Также подавляется агрегация тромбоцитов, вызванная другими агонистами, кроме АДФ, за счёт того, что препарат блокирует активацию тромбоцитов выделяющимся АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется под действием ферментов цитохрома CYP450, некоторые из которых являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, у всех пациентов не всегда достигается достаточное подавление агрегации тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты. Начиная с первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг препарат оказывает существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. В состоянии равновесия средний уровень подавления агрегации при суточной дозе 75 мг составляет от 40 % до 60 %. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Фармакокинетика.

Всасывание

После приёма внутрь однократных и многократных доз 75 мг в сутки клопидогрель быстро всасывается. Средние максимальные концентрации в плазме крови неизменённого клопидогреля (около 2,2–2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг внутрь) достигались примерно через 45 минут после приёма дозы. Абсорбция составляет не менее 50 %, что подтверждается экскрецией метаболитов клопидогреля с мочой.

Распределение

Клопидогрель и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы человека (98 % и 94 % соответственно). Это связывание остаётся ненасыщаемым in vitro в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрель интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существуют два основных пути его метаболизма: один происходит с участием эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (которое составляет 85 % от всех метаболитов, циркулирующих в плазме крови), а другой включает ферменты системы цитохрома P450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрель. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогреля образуется тиоловое производное — активный метаболит. Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP2C19 с участием нескольких других ферментов системы CYP, таких как CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит клопидогреля (тиоловое производное), выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов.

Показатель Cmax для активного метаболита вдвое выше после приёма однократной нагрузочной дозы 300 мг клопидогреля по сравнению с тем, что наблюдается после 4-дневного применения поддерживающей дозы 75 мг. Cmax достигается примерно через 30–60 минут после приёма препарата.

Выведение

Через 120 часов после приёма внутрь меченого 14C-клопидогреля у человека примерно 50 % метки выводится с мочой и около 46 % — с калом. После перорального приёма однократной дозы 75 мг период полувыведения клопидогреля составляет приблизительно 6 часов. Период полувыведения основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 часов после однократного и многократного приёма препарата.

Фармакогенетика

CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, различаются в зависимости от генотипа CYP2C19. Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют неработающему метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 составляют большинство аллелей у пациентов европеоидной (85 %) и монголоидной (99 %) рас с пониженным метаболизмом. Другие аллели, ассоциированные с отсутствием или ослаблением метаболизма, встречаются значительно реже. К ним относятся CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент с пониженным метаболизмом имеет два неработающих аллеля, как указано выше. Согласно опубликованным данным, генотипы CYP2C19, соответствующие пониженному метаболизму, встречаются у 2 % представителей европеоидной расы, 4 % пациентов негроидной расы и 14 % пациентов китайской национальности. В настоящее время существуют тесты, позволяющие определить генотип CYP2C19.

В перекрёстном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из четырёх групп, соответствующих определённому типу метаболизма CYP2C19 (сверхбыстрый, интенсивный, промежуточный и пониженный), оценивали фармакокинетику и антитромбоцитарные эффекты при применении дозы 300 мг с последующим приёмом дозы 75 мг в сутки, а также дозы 600 мг с последующим приёмом дозы 150 мг в сутки. Каждый из этих режимов лечения применяли в целом в течение 5 дней (до достижения стабильного состояния). Не было выявлено существенных различий в показателях концентрации активного метаболита в крови и средних показателях подавления агрегации тромбоцитов (ПАТ) между лицами с сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц с пониженным метаболизмом концентрация активного метаболита в крови снизилась на 63–71 % по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозирования 300 мг/75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц с пониженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ПАТ (5 мкМ АДФ) составлял 24 % (24 часа) и 37 % (день 5) по сравнению с ПАТ 39 % (24 часа) и 58 % (день 5) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37 % (24 часа) и 60 % (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда лицам с пониженным метаболизмом применяли режим дозирования 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. Кроме того, показатели ПАТ составляли 32 % (24 часа) и 61 % (день 5), что было выше, чем у лиц с пониженным метаболизмом, получавших дозы 300 мг/75 мг, и сопоставимо с показателями, полученными у других групп, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP2C19, при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. По результатам исследований клинических эффектов оптимальный режим дозирования для этой группы пациентов не был определён.

Аналогично результатам, приведённым выше, в метаанализе 6 исследований с учётом показателей равновесного состояния 335 пациентов, получавших клопидогрель, было показано, что концентрация активного метаболита в крови снизилась на 28 % у лиц с промежуточным метаболизмом и на 72 % у лиц с пониженным метаболизмом; ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) также снизилось, при этом разница в показателях ПАТ составляла 5,9 % и 21,4 % соответственно по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.

Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты у пациентов, получавших клопидогрель, в ходе проспективных рандомизированных контролируемых испытаний не изучалось. Однако было проведено целый ряд ретроспективных анализов с целью оценки этого эффекта у пациентов, получавших клопидогрель, для которых имеются результаты генотипирования: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) и ACTIVE-A (n = 601). Кроме того, существуют результаты нескольких опубликованных когортных исследований.

В ходе анализа TRITON-TIMI 38 и трёх когортных исследований (Collet, Sibbing, Giusti) комбинированная группа, состоящая из лиц с промежуточным и пониженным метаболизмом, имела значительно более высокую частоту возникновения сердечно-сосудистых событий (летальный исход, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента, чем лица с интенсивным метаболизмом.

В ходе анализа CHARISMA и одного когортного исследования (Simon) у лиц с пониженным метаболизмом наблюдалась повышенная частота возникновения событий по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.

В анализах CURE, CLARITY, ACTIVE-A и в одном из когортных исследований (Trenk) частота возникновения сердечно-сосудистых событий достоверно не зависела от особенностей метаболизма.

Ни один из этих анализов не включал достаточного количества пациентов для того, чтобы можно было выявить разницу в клинических результатах у пациентов с пониженным метаболизмом.

Особые категории пациентов

Фармакокинетику активного метаболита клопидогреля не изучали в следующих особых категориях пациентов.

Почечная недостаточность

После регулярного приёма 75 мг клопидогреля в сутки пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5–15 мл в минуту) подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25 %) по сравнению с таким эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения было удлинено почти так же, как и у здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогреля в сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

Печёночная недостаточность

После регулярного приёма 75 мг клопидогреля в сутки в течение 10 дней пациентами с тяжёлой печеночной недостаточностью подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах.

Расовая принадлежность

Распространённость аллелей CYP2C19, вызывающих промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, различается в зависимости от расовой/этнической принадлежности (см. раздел «Фармакогенетика»). Существуют ограниченные данные по пациентам монголоидной расы, позволяющие оценить клиническое значение генотипирования этого CYP.

Доклинические данные по безопасности

Побочными эффектами, которые чаще всего наблюдались во время доклинических исследований на животных, были изменения со стороны печени. Они возникали при введении доз, почти в 25 раз превышавших терапевтическую дозу 75 мг клопидогреля в сутки у человека, и были следствием действия препарата на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме. При применении терапевтических доз клопидогреля у человека никакого влияния на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме, не наблюдалось.

При введении высоких доз клопидогреля животным наблюдалась плохая желудочная переносимость препарата (возникал гастрит, эрозивное поражение желудка и/или рвота).

При введении клопидогреля мышам в течение 78 недель и крысам в течение 104 недель в дозах до 77 мг/кг в сутки (что почти в 25 раз превышало терапевтическую дозу 75 мг клопидогреля в сутки у человека) не было получено никаких доказательств канцерогенного действия препарата.

Был проведён целый ряд исследований генотоксичности клопидогреля в условиях in vitro и in vivo, однако они не выявили никакого генотоксического действия препарата.

Клопидогрель не влиял на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, а также не оказывал тератогенного действия ни у крыс, ни у кроликов. При введении самкам крыс в период лактации клопидогрель приводил к незначительной задержке развития потомства. Специальные фармакокинетические исследования с радиоактивно меченым клопидогрелем подтвердили, что исходное вещество и его метаболиты проникают в грудное молоко. Следовательно, нельзя исключить как непосредственного влияния препарата на потомство (незначительное токсическое действие), так и опосредованного влияния (вследствие ухудшения вкусовых качеств молока).

Клинические характеристики.

Показания.

Вторичная профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых:

у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения — через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения — через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения), или у пациентов с диагностированным заболеванием периферических артерий;
у пациентов с острым коронарным синдромом:
- с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК);
- с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (у пациентов, получающих стандартную медикаментозную терапию и которым показана тромболитическая терапия).

Транзиторная ишемическая атака (ТИА) средней и высокой степени риска или малый ишемический инсульт (ИИ)

Клопидогрель в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с ТИА средней и высокой степени риска (показатель по шкале ABCD21 ≥ 4) или малым ишемическим инсультом (показатель по шкале NIHSS2 ≤ 3) в течение 24 часов после события ТИА или ИИ.

[1] Возраст, артериальное давление, клинические признаки, продолжительность и диагнозы сахарного диабета.

2 Шкала инсульта Национального института здоровья.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий. Клопидогрель в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, имеющим по меньшей мере один фактор риска развития сосудистых событий, которым противопоказано лечение антагонистами витамина К (АВК) и у которых низкий риск возникновения кровотечения, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, включая инсульт (см. также раздел «Фармакологические свойства»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острая кровоточивость (например, язва желудка или внутричерепное кровоизлияние).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, связанные с повышенным риском возникновения кровотечения. Из-за потенциального аддитивного эффекта существует повышенный риск геморрагических осложнений, поэтому одновременное применение таких лекарственных средств с клопидогрелем требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение препарата с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Хотя применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, длительно получающих варфарин, одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск кровотечения из-за независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Клопидогрель следует с осторожностью назначать пациентам, получающим ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (см. раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота (АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующее действие клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК два раза в день в течение одного дня не приводило к значимому увеличению времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогреля. Поскольку возможна фармакодинамическая взаимодействие между клопидогрелем и АСК с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Несмотря на это, клопидогрель и АСК применялись одновременно в течение до одного года (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного на здоровых добровольцах, клопидогрель не требовал коррекции дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможна фармакодинамическая взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогреля, фибрин-специфичных или фибрин-неспецифичных тромболитических агентов и гепарина была исследована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимой кровоточивости была аналогичной той, что наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с АСК (см. раздел «Побочные реакции»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В клиническом исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований взаимодействия препарата с другими НПВП до сих пор не установлено, возрастает ли риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем (см. раздел «Особенности применения»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Поскольку СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечения, одновременное применение клопидогреля и СИОЗС следует проводить с осторожностью.

Одновременное применение других препаратов.

Индукторы CYP2C19

Поскольку клопидогрель метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность этого фермента, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогреля.

Рифампицин сильно индуцирует CYP2C19, что приводит как к повышению уровня активного метаболита клопидогреля, так и к ингибированию агрегации тромбоцитов, что, в частности, может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP2C19

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови. Клиническое значение этой взаимодействия не установлено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

К препаратам, являющимся сильными или умеренными ингибиторами CYP2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренц.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Омепразол в дозе 80 мг один раз в сутки при одновременном применении с клопидогрелем или с интервалом между приемами этих двух препаратов до 12 часов снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45 % (нагрузочная доза) и на 40 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением подавления агрегации тромбоцитов на 39 % (нагрузочная доза) и 21 % (поддерживающая доза). Ожидается, что взаимодействие эзомепразола с клопидогрелем аналогично.

В результате обсервационных и клинических испытаний получены противоречивые данные относительно клинических последствий этих фармакокинетических (ФК) и фармакодинамических (ФД) взаимодействий с точки зрения развития основных сердечно-сосудистых событий. В качестве меры предосторожности не следует одновременно применять омепразол или эзомепразол с клопидогрелем (см. раздел «Особенности применения»).

Менее выраженное снижение концентрации метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола.

При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг один раз в сутки плазменные концентрации активного метаболита снижались на 20 % (нагрузочная доза) и на 14 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя подавления агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогреля и пантопразола.

Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, снижающие продукцию кислоты в желудке, такие как, например, блокаторы Н2-рецепторов или антациды, влияют на антиагрегантную активность клопидогреля.

Бустерная антиретровирусная терапия. У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих бустерную антиретровирусную терапию (АРТ), высокий риск возникновения сосудистых событий.

Существенно сниженное ингибирование агрегации тромбоцитов наблюдалось у пациентов с ВИЧ, получавших АРТ, усиленную ритонавиром или кобицистатом. Хотя клиническая значимость этих данных не установлена, получены спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентах, получавших АРТ, усиленную ритонавиром, и перенесших повторные окклюзионные явления после деобструкции или тромботические события на фоне схемы лечения ударными дозами клопидогреля. При одновременном применении клопидогреля и ритонавира возможно снижение среднего ингибирования агрегации тромбоцитов. Таким образом, следует избегать одновременного применения клопидогреля с бустерной АРТ.

Комбинация с другими лекарственными средствами. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля оставалась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом и эстрогеном.

Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелем.

Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогреля.

Результаты исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид, метаболизирующиеся с помощью фермента CYP2C9, можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрель увеличивает экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro продемонстрировали, что это увеличение экспозиции репаглинида обусловлено ингибированием фермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогреля. В связи с риском увеличения концентраций в плазме крови, одновременное применение клопидогреля и лекарственных средств, выводящихся из организма преимущественно за счет метаболизма, опосредованного ферментом CYP2C8 (таких как репаглинид, паклитаксел), требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведенной выше, исследования взаимодействия клопидогреля с лекарственными средствами, обычно назначаемыми пациентам с атеротромбозом, не проводились. Однако пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях клопидогреля, одновременно применяли другие препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (включая инсулин), противосудорожные средства и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимых побочных эффектов.

Как и при применении других пероральных ингибиторов P2Y12, одновременное применение опиоидных агонистов может потенциально задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогреля, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническая значимость этого неизвестна. Следует рассмотреть применение парентерального антиагрегантного средства пациентам с острым коронарным синдромом, которым требуется одновременное введение морфина или других агонистов опиоидов.

Розувастатин. Было выявлено, что после приема клопидогреля в дозе 300 мг у пациентов экспозиция розувастатина увеличивается в 2 раза (AUC) и в 1,3 раза (Cmax), а после повторного приема клопидогреля в дозе 75 мг экспозиция розувастатина увеличивается в 1,4 раза (AUC) без влияния на Cmax.

Особенности применения.

Кровотечение и гематологические расстройства

В связи с риском развития кровотечений и гематологических побочных реакций при появлении во время применения препарата симптомов, указывающих на возможное кровотечение, следует немедленно провести полный анализ крови и/или другие соответствующие тесты (см. раздел «Побочные реакции»). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрель следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также при одновременном применении пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), включая ингибиторы ЦОГ-2 или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), или мощные индукторы CYP2C19, или других лекарственных средств, таких как пентоксифиллин, применение которых сопровождается повышением риска геморрагических явлений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В связи с повышенным риском кровотечения не рекомендуется тройная антитромбоцитарная терапия (клопидогрель + АСК + дипиридамол) для вторичной профилактики инсульта у пациентов с острым некардиоэмболическим ишемическим инсультом или ТИА (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Необходимо внимательно наблюдать за появлением у пациентов симптомов кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усиливать интенсивность кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При плановом хирургическом вмешательстве, когда антитромбоцитарный эффект является временно нежелательным, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачам (включая стоматологов) о том, что они принимают клопидогрель, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрель удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).

Пациентов следует предупредить, что при лечении клопидогрелем (в монотерапии или в комбинации с АСК) остановка кровотечения может происходить позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения.

Применение нагрузочной дозы 600 мг клопидогреля не рекомендуется пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и возрастом ≥ 75 лет в связи с повышенным риском кровотечений у этой группы.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Очень редко наблюдались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после применения клопидогреля, иногда даже после кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, дисфункцией почек или лихорадкой. ТТП потенциально представляет собой состояние, угрожающее жизни, и требует немедленного лечения, включая плазмаферез.

Приобретенная гемофилия

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. При подтвержденном изолированном удлинении АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), сопровождающемся или не сопровождающемся кровотечением, следует рассмотреть вопрос о диагностике приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением специалиста и получать соответствующее лечение, применение клопидогреля должно быть прекращено.

Недавно перенесенный ишемический инсульт

Начало лечения

Пациентам с острым малым ишемическим инсультом или с ТИА среднего и высокого риска двойную антиагрегантную терапию (клопидогрель и АСК) следует начинать не позднее чем через 24 часа после начала заболевания.
Отсутствуют данные о соотношении польза-риск краткосрочной двойной антиагрегантной терапии для пациентов с острым малым ИИ или ТИА среднего и высокого риска с (нетравматическим) внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе.
Пациентам с немалым ИИ монотерапию клопидогрелем следует начинать только через 7 дней после начала заболевания.

Пациенты с немалым ИИ (показатель по шкале NIHSS > 4)

В связи с отсутствием данных применение двойной антитромбоцитарной терапии не рекомендуется (см. раздел «Показания»).

Пациенты с недавним малым ИИ или с ТИА среднего и высокого риска, которым назначено или планируется интервенционное вмешательство

Отсутствуют данные, подтверждающие целесообразность применения двойной антиагрегантной терапии пациентам, которым показано проведение каротидной эндартерэктомии или эндоваскулярной тромбэктомии, или пациентам, которым планируется проведение тромболизиса или антикоагулянтной терапии. Двойная антиагрегантная терапия в этих ситуациях не рекомендуется.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19)

Фармакогенетика: согласно данным медицинской литературы, у пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогреля в плазме и менее выраженный антитромбоцитарный эффект при применении рекомендованных доз клопидогреля. В настоящее время существуют тесты, позволяющие выявить генотип CYP2C19 у пациента.

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», список ингибиторов CYP2C19 приведен в разделе «Фармакокинетика»).

Ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность CYP2C19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогреля и может увеличить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Субстраты фермента CYP2C8

Требуется осторожность у пациентов, одновременно принимающих клопидогрель и лекарственные средства, являющиеся субстратами CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перекрестная реактивность между тиенопиридинами

Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе повышенной чувствительности к другим тиенопиридинам (таким как клопидогрель, тиклопидин, прасугрель), поскольку поступали сообщения о перекрестной реактивности между тиенопиридинами (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению от легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических перекрестных реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, у которых в прошлом в анамнезе были аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг наличия признаков повышенной чувствительности у пациентов с известной аллергией к тиенопиридинам.

Нарушение функции почек

Терапевтический опыт применения клопидогреля у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, поэтому препарат следует назначать таким пациентам с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

Опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен. Поэтому таким больным клопидогрель следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества

КЛОПИДОГРЕЛЬ-САНОФИ содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.

КЛОПИДОГРЕЛЬ-САНОФИ содержит гидрогенизированное рицинолевое масло, которое может вызывать расстройство желудка и диарею.

Особые предостережения по применению

Пациентам следует обязательно сообщать врачам о том, что они принимают антиретровирусные препараты (лекарственные средства для лечения ВИЧ-инфекции).

Особые предостережения по остаткам и отходам. Любой неиспользованный препарат или отходы должны быть уничтожены в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. В связи с отсутствием клинических данных о применении клопидогреля в период беременности, не рекомендуется назначать препарат беременным женщинам (мера предосторожности).

Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие (см. подраздел «Доклинические данные безопасности»).

Лактация. Неизвестно, выделяется ли клопидогрель с грудным молоком человека. В исследованиях на животных было показано, что он выделяется с грудным молоком, поэтому во время лечения препаратом КЛОПИДОГРЕЛЬ-САНОФИ кормление грудью следует прекратить.

Фертильность. При исследованиях на лабораторных животных не было выявлено негативного влияния клопидогреля на фертильность.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Клопидогрель не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые и пожилые пациенты. КЛОПИДОГРЕЛЬ-САНОФИ назначают по 75 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

Пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелем начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг или 600 мг. Нагрузочная доза 600 мг может применяться у пациентов в возрасте до 75 лет, если требуется транслюминальное коронарное вмешательство (см. раздел «Особенности применения»). Лечение клопидогрелем следует продолжать в дозе 75 мг 1 раз в сутки (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75–325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечений, рекомендуется не превышать дозу АСК 100 мг.

Оптимальная продолжительность лечения официально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения.

Пациентам с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрель назначают по 75 мг один раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение пациентов в возрасте 75 лет и старше начинают без нагрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее 4 недель. Преимущество комбинации клопидогреля с АСК более чем на 4 недели при данном заболевании не изучалось.

Взрослые пациенты с ТИА средней и высокой степени риска или с небольшим ишемическим инсультом

Взрослые пациенты с ТИА средней и высокой степени риска (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или небольшим инсультом (показатель по шкале NIHSS ≤ 3) должны получать нагрузочную дозу клопидогреля 300 мг, а затем продолжать лечение дозой 75 мг клопидогреля один раз в сутки и АСК в дозе 75–100 мг один раз в сутки. Лечение клопидогрелем и АСК следует начинать в течение 24 часов после начала заболевания и продолжать в течение 21 дня с последующей антиагрегантной монотерапией.

Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрель применяют в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК (в дозе 75–100 мг в сутки) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

В случае пропуска приема дозы:

если с момента, когда нужно было принять очередную дозу, прошло менее 12 часов, пациенту следует немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу принимать в обычное время;
если прошло более 12 часов, пациенту следует принять следующую очередную дозу в обычное время и не удваивать дозу для компенсации пропущенной дозы.

Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с почечной недостаточностью ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью развития геморрагического диатеза ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Клопидогрель не следует применять детям (до 18 лет), поскольку отсутствуют данные об эффективности препарата для данной возрастной категории пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Передозировка.

При передозировке клопидогреля может наблюдаться удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. При возникновении кровотечения рекомендуется симптоматическая терапия.

Антидот фармакологической активности клопидогреля неизвестен. При необходимости немедленной коррекции удлиненного времени кровотечения действие клопидогреля может быть прекращено путем переливания тромбоцитарной массы.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности.

Безопасность применения клопидогреля изучалась более чем у 44 000 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях (из них более чем у 12 000 пациентов курс лечения продолжался 1 год и дольше). В исследовании CAPRIE эффективность клопидогреля в дозе 75 мг в сутки в целом была сопоставима с эффективностью АСК в дозе 325 мг в сутки независимо от возраста, пола или расы пациентов.

Помимо данных клинических исследований, учитывались спонтанные сообщения о побочных реакциях при применении препарата в клинической практике.

Кровотечение было наиболее распространенной побочной реакцией, наблюдавшейся как в ходе клинических исследований, так и в постмаркетинговый период, чаще всего возникающей в первый месяц лечения.

В исследовании CAPRIE у пациентов, получавших клопидогрель или АСК, общая частота кровотечений составляла 9,3 %. Частота возникновения тяжелых случаев кровотечений была одинаковой для клопидогреля и АСК.

В исследовании CURE не наблюдалось увеличение частоты возникновения массивных кровотечений при применении комбинации клопидогрель + АСК в течение 7 дней после операции аортокоронарного шунтирования у пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до хирургического вмешательства. У пациентов, продолжавших лечение вплоть до 5 дней перед операцией аортокоронарного шунтирования, частота возникновения этого явления составляла 9,6 % в группе клопидогрель + АСК и 6,3 % в группе плацебо + АСК.

В исследовании CLARITY наблюдалось общее повышение частоты возникновения кровотечений в группе, принимавшей клопидогрель + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК. Частота возникновения массивных кровотечений была сопоставимой в обеих группах. Эти показатели были стабильными в подгруппах пациентов с различными исходными характеристиками и типом фибринолитической терапии или гепаринотерапии.

В исследовании COMMIT общая частота возникновения массивных некоронарных или церебральных кровотечений была низкой и сопоставимой в обеих группах.

В исследовании ACTIVE-A частота возникновения массивных кровотечений была выше в группе, получавшей клопидогрель + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК (6,7 % против 4,3 %). В обеих группах массивные кровотечения были преимущественно экстракраниального происхождения (5,3 % в группе клопидогрель + АСК, 3,5 % в группе плацебо + АСК), в основном желудочно-кишечные кровотечения (3,5 % против 1,8 %). Наблюдалось увеличение числа внутричерепных кровотечений в группе клопидогрель + АСК по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4 % против 0,8 % соответственно). Между этими группами не было выявлено статистически значимой разницы в частоте возникновения летальных кровотечений (1,1 % в группе клопидогрель + АСК и 0,7 % в группе плацебо + АСК), а также геморрагического инсульта (0,8 % и 0,6 % соответственно).

В исследовании TARDIS пациенты, недавно перенесшие ишемический инсульт, получавшие интенсивную антитромбоцитарную терапию тремя лекарственными средствами (АСК + клопидогрель + дипиридамол), имели более высокую частоту кровотечений и тяжелых кровотечений по сравнению с монотерапией клопидогрелем или комбинацией АСК и дипиридамола (скорректированный общий ОШ 2,54, 95 % ДИ 2,05–3,16, p < 0,0001).

Список побочных реакций в виде таблицы.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований или при применении препарата в клинической практике на основании спонтанных сообщений, приведены в таблице 1. Побочные реакции распределены по системе «Орган-Класс», частота их возникновения определена следующим образом: часто (от > 1/100 до <1/10), нечасто (от > 1/1000 до <1/100), редко (от > 1/10000 до <1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Для каждого органа или системы органов побочные эффекты перечислены в порядке убывания их тяжести.

Таблица 1

*Система «Орган-Класс»*	*Часто*	*Нечасто*	*Редко*	Очень редко, частота неизвестна*
Со стороны крови и лимфатической системы		Тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия	Нейтропения, включая тяжелую нейтропению	Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. раздел «Особенности применения»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия
Со стороны сердца				Синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда) как следствие реакции повышенной чувствительности к клопидогрелю*
Со стороны иммунной системы				Сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестная гиперчувствительность тиенопиридинов (таких как тиклопидин, прасугрель) (см. раздел «Особенности применения»)*, аутоиммунный инсулиновый синдром, который может привести к тяжелой гипогликемии, особенно у пациентов с HLA DRA4 субтипом
Психические нарушения				Галлюцинации, спутанность сознания
Со стороны нервной системы		Внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях — со смертельным исходом), головная боль, парестезия, головокружение		Изменение вкусовых ощущений, агевзия
Со стороны органов зрения		Кровоизлияние в область глаза (конъюнктивальное, глазное, ретинальное)
Со стороны органов слуха и лабиринта			Вертиго
Со стороны сосудов	Гематома			Тяжелое кровоизлияние, кровотечение из хирургической раны, васкулит, артериальная гипотензия
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Носовое кровотечение			Кровотечения дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Желудочно-кишечное кровотечение, диарея, абдоминальная боль, диспепсия	Язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм	Ретроперитонеальное кровоизлияние	Желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения со смертельным исходом, панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный), стоматит
Со стороны гепатобилиар- ной системы				Острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени
Со стороны кожи и подкожных тканей	Подкожное кровоизлияние	Высыпания, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура)		Буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ГГЕП), ангионевротический отек, крапивница, медикаментозный синдром гиперчувствительности, лекарственные высыпания с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS), эритематозные или эксфолиативные высыпания, экзема, красный плоский лишай
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани				Костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия
Со стороны почек и мочевыводящих путей		Гематурия		Гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез			Гинекомастия
Общие нарушения и реакции в месте введения	Кровотечение в месте инъекции			Лихорадка
Изменения в результатах лабораторных исследований		Удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов

* Информация относительно клопидогреля с частотой «частота неизвестна».

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Не требует особых условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. № 14 (14х1): по 14 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

№ 30 (30х1), № 90 (30х3): по 30 таблеток в блистере, по 1 или по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. САНОФИ ВИНТРОП ИНДАСТРИА.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. 1 рю де ля Вирж Амбаре э Лаграв, 33565 КАРБОН БЛАН СЕДЕКС, Франция.

Заявитель.

ТОВ «Санофи-Авентис Украина».

Местонахождение заявителя.

Украина, 01033, г. Киев, ул. Жилянская, 48-50А.