Klopidogrel-Sanofi

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU KLOPIDOGREL-SANOFI (CLOPIDOGREL-SANOFI)

Skład:

substancja czynna: klopidogrel;

1 tabletka zawiera 75 mg klopidogrelu w postaci soli siarkowej;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), celuloza mikrokryształyczna, makrogol 6000, hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu podstawienia, olej rycynowy uwodorniony, Opadry 32K14834 typ II (laktuloza monohydrat, hydroksypropylometyloceluloza, tlenek tytanu (E 171), triacetyna, tlenek żelaza czerwony (E 172)), wosk karbowski.

Postać leku. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, nieco dwuwypukłe, powlekane, różowego koloru z wygrawerowanym oznaczeniem „75” po jednej stronie i „1171” po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory agregacji płytek krwi, z wyłączeniem heparyny.

Kod ATC B01A C04.

Właściwości farmakodynamiczne.

Mechanizm działania. Klopidogrel to lek prolek. Jeden z metabolitów klopidogrelu jest inhibitorem agregacji płytek krwi. Aby utworzyć metabolit aktywny, który hamuje agregację płytek krwi, klopidogrel musi ulec biotransformacji pod wpływem enzymów cytochromu CYP 450. Aktywny metabolit klopidogrelu selektywnie hamuje wiązanie adenozynodwufosforanu (ADP) z jego receptorami P2Y12 na powierzchni płytek krwi oraz dalszą aktywację kompleksu glikoproteinowego IIb/IIIa indukowaną przez ADP i w ten sposób hamuje agregację płytek krwi. Ponieważ wiązanie to jest nieodwracalne, płytki krwi, które weszły w interakcję z klopidogrelem, pozostają zmienione przez cały okres ich życia (który trwa około 7–10 dni), a przywracanie normalnej funkcji płytek krwi następuje z szybkością odpowiadającą szybkości odnowy płytek krwi. Agregacja płytek krwi wywołana przez inne agonisty oprócz ADP jest również hamowana dzięki temu, że lek blokuje aktywację płytek krwi uwalnianym ADP.

Ponieważ aktywny metabolit powstaje pod wpływem enzymów cytochromu CYP 450, z których niektóre są polimorficzne lub hamowane przez inne leki, nie u wszystkich pacjentów występuje wystarczające hamowanie agregacji płytek krwi.

Właściwości farmakodynamiczne. Już od pierwszego dnia stosowania w dawkach wielokrotnych 75 mg stwierdza się istotne spowolnienie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi. Działanie to wzrasta stopniowo i ustabilizowuje się między 3. a 7. dniem. W stanie równowagi średnie nasilenie hamowania agregacji pod wpływem dobowej dawki 75 mg wynosi od 40% do 60%. Agregacja płytek krwi oraz czas krwawienia powracają do poziomu wyjściowego średnio po 5 dniach od przerwania leczenia.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po podaniu doustnie pojedynczej oraz wielokrotnych dawek 75 mg klopidogrelu na dobę lek jest szybko wchłaniany. Średnie maksymalne stężenia w osoczu krwi niezmienionego klopidogrelu (około 2,2–2,5 ng/ml po pojedynczej dawce 75 mg doustnie) osiągane były około 45 minut po podaniu dawki. Wchłanianie wynosi nie mniej niż 50%, co wskazuje na wydalanie metabolitów klopidogrelu z moczem.

Rozkład

Klopidogrel oraz główny (nieaktywny) metabolit krążący we krwi in vitro odwracalnie wiążą się z białkami osocza ludzkiego (odpowiednio 98% i 94%). To wiązanie pozostaje nienasycone in vitro w szerokim zakresie stężeń.

Metabolizm

Klopidogrel jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. In vitro i in vivo istnieją dwie główne drogi jego metabolizmu: jedna z udziałem esteraz prowadzi do hydrolizy z powstawaniem nieaktywnego pochodnego kwasu karboksylowego (stanowiącego 85% wszystkich metabolitów krążących w osoczu krwi), a druga z udziałem enzymów układu cytochromu P450. Najpierw klopidogrel jest przekształcany w pośredni metabolit 2-oksoklopidogrel. W wyniku dalszego metabolizmu 2-oksoklopidogrelu powstaje pochodna tiolowa – metabolit aktywny. Ten aktywny metabolit powstaje głównie za pomocą enzymu CYP2C19, z udziałem kilku innych enzymów układu CYP, takich jak CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Aktywny metabolit klopidogrelu (pochodna tiolowa), który został wyizolowany in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami na płytkach krwi, tym samym przeszkadzając agregacji płytek krwi.

Wskaźnik Cmax dla aktywnego metabolitu jest dwukrotnie wyższy po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 300 mg klopidogrelu w porównaniu z wartością obserwowaną po 4-dniowym stosowaniu dawki utrzymującej 75 mg. Cmax osiągane jest około 30–60 minut po podaniu leku.

Wydalanie

W ciągu 120 godzin po podaniu znakowanego wewnętrznie 14C-klopidogrelu człowiekowi około 50% znacznika wydalało się z moczem i około 46% – z kałem. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg okres półtrwania klopidogrelu wynosi około 6 godzin. Okres półtrwania głównego (nieaktywnego) metabolitu krążącego we krwi wynosi 8 godzin po jednorazowym i wielokrotnym przyjęciu leku.

Farmakogenetyka

CYP2C19 bierze udział w powstawaniu zarówno aktywnego metabolitu, jak i pośredniego metabolitu 2-oksoklopidogrelu. Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidogrelu oraz efekty antytrombocytyczne, na podstawie pomiarów agregacji płytek krwi ex vivo, różnią się w zależności od genotypu CYP2C19. Allel CYP2C19*1 odpowiada pełni funkcjonującemu metabolizmowi, podczas gdy allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają niefunkcjonującemu metabolizmowi. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 stanowią większość alleli u pacjentów rasy europejskiej (85%) i mongolskiej (99%) z obniżonym metabolizmem. Inne allele skojarzone z brakiem lub osłabionym metabolizmem występują znacznie rzadziej. Do nich należą CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8. Pacjent z obniżonym metabolizmem ma dwa niemające funkcji allele, jak wyżej wskazano. Zgodnie z opublikowanymi danymi genotypy CYP2C19 odpowiadające obniżonemu metabolizmowi występują u 2% przedstawicieli rasy europejskiej, 4% pacjentów rasy negroidalnej i 14% pacjentów chińskiej narodowości. Obecnie istnieją testy umożliwiające określenie genotypu CYP2C19.

W badaniu krzyżowym z udziałem 40 zdrowych ochotników, po 10 w każdej z czterech grup odpowiadających określonym typom metabolizmu CYP2C19 (ultraszybki, intensywny, pośredni i obniżony), oceniano farmakokinetykę i efekty antytrombocytyczne przy stosowaniu dawki 300 mg z kolejnym przyjmowaniem dawki 75 mg na dobę, a także dawki 600 mg z kolejnym przyjmowaniem dawki 150 mg na dobę. Każdy z tych trybów leczenia stosowano w sumie przez 5 dni (do osiągnięcia stanu stacjonarnego). Nie stwierdzono istotnych różnic w stężeniach aktywnego metabolitu we krwi oraz średnich wartościach hamowania agregacji płytek krwi (HAP) między osobami z metabolizmem ultraszybkim, intensywnym i pośrednim. U osób z obniżonym metabolizmem stężenie aktywnego metabolitu we krwi zmniejszyło się o 63–71% w porównaniu z osobami z metabolizmem intensywnym. Po zastosowaniu schematu dawkowania 300 mg/75 mg efekty antytrombocytyczne u osób z obniżonym metabolizmem były słabsze, przy czym średnie wartości HAP (5 μM ADP) wynosiły 24% (24 godziny) i 37% (dzień 5) w porównaniu z HAP 39% (24 godziny) i 58% (dzień 5) u osób z metabolizmem intensywnym oraz 37% (24 godziny) i 60% (dzień 5) u osób z metabolizmem pośrednim. Gdy osobom z obniżonym metabolizmem stosowano schemat dawkowania 600 mg/150 mg, stężenie aktywnego metabolitu we krwi było wyższe niż przy stosowaniu schematu dawkowania 300 mg/75 mg. Ponadto wartości HAP wynosiły 32% (24 godziny) i 61% (dzień 5), które były wyższe niż u osób z obniżonym metabolizmem, które otrzymywały dawki 300 mg/75 mg, oraz podobne do wartości uzyskanych u innych grup wyodrębnionych w zależności od typu metabolizmu CYP2C19 przy stosowaniu schematu dawkowania 300 mg/75 mg. Na podstawie wyników badań klinicznych odpowiedni schemat dawkowania dla tej grupy pacjentów nie został określony.

Analogicznie do powyższych wyników w metaanalizie 6 badań z uwzględnieniem wartości stanu równowagi 335 pacjentów przyjmujących klopidogrel stwierdzono, że stężenie aktywnego metabolitu we krwi zmniejszyło się o 28% u osób z metabolizmem pośrednim i o 72% u osób z obniżonym metabolizmem; hamowanie agregacji płytek krwi (5 μM ADP) również zmniejszyło się, przy czym różnica w wartościach HAP wynosiła odpowiednio 5,9% i 21,4% w porównaniu z osobami z metabolizmem intensywnym.

Wpływ genotypu CYP2C19 na wyniki kliniczne u pacjentów przyjmujących klopidogrel nie był badany w przebiegu prospektywnych, randomizowanych badań kontrolowanych. Przeprowadzono jednak szereg analiz retrospektywnych w celu oceny tego efektu u pacjentów przyjmujących klopidogrel, dla których dostępne są wyniki genotypowania: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) i ACTIVE-A (n = 601). Ponadto istnieją wyniki kilku opublikowanych badań kohortowych.

W analizie TRITON-TIMI 38 oraz 3 badań kohortowych (Collet, Sibbing, Giusti) grupa połączona, składająca się z osób z metabolizmem pośrednim i obniżonym, miała istotnie wyższe częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych (skutku śmiertelnego, zawału mięśnia serca i udaru) lub trombozy stentu niż osoby z metabolizmem intensywnym.

W analizie CHARISMA oraz jednego badania kohortowego (Simon) u osób z obniżonym metabolizmem obserwowano zwiększoną częstość występowania zdarzeń w porównaniu z osobami z metabolizmem intensywnym.

W analizach CURE, CLARITY, ACTIVE-A oraz jednego z badań kohortowych (Trenk) częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych nie różniła się istotnie w zależności od cech metabolizmu.

Żadna z tych analiz nie obejmowała wystarczającej liczby pacjentów, aby można było wykazać różnicę w wynikach klinicznych u pacjentów z obniżonym metabolizmem.

Osobliwe kategorie pacjentów

Farmakokinetyki aktywnego metabolitu klopidogrelu nie badano w następujących osobliwych kategoriach pacjentów.

Niewydolność nerek

Po regularnym przyjmowaniu 75 mg klopidogrelu na dobę u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 5–15 ml na minutę) hamowanie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi było słabsze (25%) w porównaniu z efektem u zdrowych ochotników, a czas krwawienia był wydłużony prawie tak samo jak u zdrowych ochotników przyjmujących 75 mg klopidogrelu na dobę. Przenoszenie kliniczne było dobre u wszystkich pacjentów.

Niewydolność wątroby

Po regularnym przyjmowaniu 75 mg klopidogrelu na dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby hamowanie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi było takie samo jak u zdrowych ochotników. Średnie wydłużenie czasu krwawienia było również takie samo w obu grupach.

Przynależność rasowa

Częstość występowania alleli CYP2C19 powodujących pośrednią i słabą aktywność metaboliczną CYP2C19 różni się w zależności od przynależności rasowej/etnicznej (patrz sekcja „Farmakogenetyka”). Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów rasy mongolskiej umożliwiające ocenę klinicznego znaczenia genotypowania tego CYP.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Najczęściej obserwowanymi skutkami ubocznymi podczas badań przedklinicznych na zwierzętach były zmiany ze strony wątroby. Pojawiały się one po podawaniu dawek niemal 25-krotnie przekraczających dawkę terapeutyczną 75 mg klopidogrelu na dobę u człowieka i były następstwem działania leku na enzymy biorące udział w metabolizmie wątrobowym. Przy zastosowaniu dawek terapeutycznych klopidogrelu u człowieka nie obserwowano żadnego wpływu na enzymy biorące udział w metabolizmie wątrobowym.

Przy podawaniu wysokich dawek klopidogrelu zwierzętom obserwowano złe tolerowanie leku ze strony żołądka (pojawiały się zapalenie żołądka, zmiany erozyjne żołądka i/lub wymioty).

Przy podawaniu klopidogrelu myszom przez 78 tygodni i szczurom przez 104 tygodnie w dawkach do 77 mg/kg na dobę (niemal 25-krotnie przekraczających dawkę terapeutyczną 75 mg klopidogrelu na dobę u człowieka) nie uzyskano żadnych dowodów działania rakotwórczego leku.

Przeprowadzono szereg badań genotoksyczności klopidogrelu w warunkach in vitro i in vivo, jednak nie wykazały one żadnego działania genotoksycznego leku.

Klopidogrel nie wpływał na funkcję rozrodczą samców i samic szczurów oraz nie wywierał działania teratogennego ani u szczurów, ani u królików. Podawanie klopidogrelu samicom szczurów w okresie laktacji prowadziło do nieznacznej opóźnionej rozwoju potomstwa. Specjalne badania farmakokinetyczne z radioaktywnie znakowanym klopidogrelem wykazały, że substancja początkowa i jej metabolity przenikają do mleka matki. W związku z tym nie można wykluczyć ani bezpośredniego wpływu leku na potomstwo (nieznaczne działanie toksyczne), ani pośredniego wpływu (w wyniku pogorszenia walorów smakowych mleka).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka wtórna powikłań związanego z aterotrombą u dorosłych:

• u pacjentów po przebytym zawałach mięśnia sercowego (rozpoczęcie leczenia – po kilku dniach, ale nie później niż 35 dni od wystąpienia), niedokrwieniu mózgu (rozpoczęcie leczenia – po 7 dniach, ale nie później niż 6 miesięcy od wystąpienia), lub u których stwierdzono chorobę tętnic obwodowych;
• u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:
  • z ostrym zespołem wieńcowym bez podniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez fali Q), w tym u pacjentów, którym w trakcie przezskórnej angioplastyki wieńcowej wszczepiono stent, w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA);
  • z ostrym zawałem mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (u pacjentów, którzy otrzymują standardową terapię lekową i u których wskazana jest terapia trombolityczna).

Przejściowe niedokrwienie mózgu (TIA) średniego i wysokiego ryzyka lub mały niedokrwienny udar mózgu (NI)

Klopidogrel w połączeniu z ASA jest wskazany u dorosłych pacjentów z TIA średniego i wysokiego ryzyka (wynik skali ABCD21 ≥ 4) lub małym niedokrwinnym udarem mózgu (wynik skali NIHSS2 ≤ 3) w ciągu 24 godzin od wystąpienia TIA lub NI.

[1] Wiek, ciśnienie tętnicze, objawy kliniczne, czas trwania i rozpoznanie cukrzycy.

2 Skala udaru mózgu Narodowego Instytutu Zdrowia.

Profilaktyka zdarzeń aterotrombotycznych i zakrzawczych u chorych z migotaniem przedsionków. Klopidogrel w połączeniu z ASA jest wskazany u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków, którzy mają co najmniej jeden czynnik ryzyka wystąpienia zdarzeń naczyniowych, u których jest przeciwwskazane leczenie antagonistami witaminy K (AWK) i którzy mają niskie ryzyko krwawienia, w celu zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym i zakrzawczym, w tym udarom mózgu (patrz także sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik leku. Ciężka niewydolność wątroby. Ostra krwawica (np. wrzód żołądka lub krwotok śródczaszkowy).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Z uwagi na potencjalny efekt addytywny istnieje zwiększony ryzyko powikłań krwotocznych, dlatego jednoczesne stosowanie tych leków z klopidogrelem wymaga ostrożności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Leki przeciwpakrzawicze doustne. Jednoczesnego stosowania leku z doustnymi lekami przeciwpakrzawiczymi nie zaleca się, ponieważ taka kombinacja może nasilić krwawienie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Choć stosowanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę nie zmienia profilu farmakokinetycznego S-warfaryny ani międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) u pacjentów leczonych przez długi czas warfaryną, jednoczesne stosowanie klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia z powodu niezależnego wpływu na hemostazę.

Inhibitory receptorów glikoproteinowych IIb/IIIa. Klopidogrel należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących inhibitory receptorów glikoproteinowych IIb/IIIa (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Kwas acetylosalicylowy (ASA). Kwas acetylosalicylowy nie zmienia działania hamującego klopidogrelu na ADP-indukowaną agregację płytek, ale klopidogrel nasila działanie ASA na agregację płytek indukowaną kolagenem. Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg ASA dwa razy dziennie przez jeden dzień nie powodowało istotnego zwiększenia czasu krwawienia wydłużonego w wyniku przyjmowania klopidogrelu. Ponieważ możliwa jest interakcja farmakodynamiczna między klopidogrelem a ASA zwiększająca ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ostrożności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Mimo to, klopidogrel i ASA były stosowane razem przez okres do jednego roku (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”).

Heparyna. Według danych z badania klinicznego przeprowadzonego na zdrowych ochotnikach, klopidogrel nie wymagał korekty dawki heparyny i nie zmieniał działania heparyny na krzepnięcie. Jednoczesne stosowanie heparyny nie zmieniało działania hamującego klopidogrelu na agregację płytek. Ponieważ możliwa jest interakcja farmakodynamiczna między klopidogrelem a heparyną zwiększająca ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ostrożności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Środki tromboliczne. Bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania klopidogrelu, trombolitycznych środków fibrynolitycznych lub niefibrynolitycznych oraz heparyny zostało zbadane u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość klinicznie istotnego krwawienia była podobna do tej obserwowanej przy jednoczesnym stosowaniu leków trombolicznych i heparyny z ASA (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAID). W badaniu klinicznym przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach jednoczesne stosowanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało liczbę utajonych krwawień żołądkowo-jelitowych. Jednakże ze względu na brak badań dotyczących interakcji leku z innymi NSAID, nie ustalono, czy ryzyko krwawień żołądkowo-jelitowych rośnie przy stosowaniu z wszystkimi NSAID. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu NSAID, w szczególności inhibitorów COX-2, z klopidogrelem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI). Ponieważ SSRI wpływają na aktywację płytek i zwiększają ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie klopidogrelu i SSRI należy prowadzić z ostrożnością.

Jednoczesne stosowanie innych leków.

Induktory CYP2C19

Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do swojego metabolitu aktywnego częściowo za pomocą CYP2C19, oczekuje się, że stosowanie leków indukujących aktywność tego enzymu spowoduje zwiększenie stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu.

Ryfampicyna silnie indukuje CYP2C19, co prowadzi zarówno do zwiększenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu, jak i do hamowania agregacji płytek, co może nasilić ryzyko krwawienia. Z uwagi na środki ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP2C19 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Inhibitory CYP2C19

Ponieważ klopidogrel jest przekształcany do swojego aktywnego metabolitu częściowo za pomocą CYP2C19, stosowanie leków obniżających aktywność tego enzymu najprawdopodobniej spowoduje obniżenie stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu we krwi. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest ustalone. Dlatego z uwagi na środki ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Farmakokinetyka”).

Do leków będących silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP2C19 należą omeprazol, esomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tyklopidyna, karbamazepina oraz efawiorenc.

Inhibitory pompy protonowej (IPP). Omeprazol w dawce 80 mg raz dziennie, przy jednoczesnym stosowaniu z klopidogrelem lub w odstępie 12 godzin między podawaniem tych dwóch leków, obniżał stężenie aktywnego metabolitu we krwi o 45 % (dawka załadowująca) i o 40 % (dawka utrzymaniowa). To obniżenie towarzyszyło zmniejszeniu hamowania agregacji płytek o 39 % (dawka załadowująca) i o 21 % (dawka utrzymaniowa). Oczekuje się, że interakcja esomeprazolu z klopidogrelem jest analogiczna.

W wyniku badań obserwacyjnych i klinicznych uzyskano sprzeczne dane dotyczące klinicznych konsekwencji tych interakcji farmakokinetycznych (FK) i farmakodynamicznych (FD) pod kątem rozwoju głównych zdarzeń kardiowaskularnych. Z uwagi na środki ostrożności nie należy jednoczesnego stosować omeprazolu ani esomeprazolu z klopidogrelem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Mniej wyraźne zmniejszenie stężenia metabolitu we krwi obserwowano przy stosowaniu pantoprazolu lub lansoprazolu.

Przy jednoczesnym stosowaniu pantoprazolu w dawce 80 mg raz dziennie stężenia aktywnego metabolitu we krwi zmniejszyły się o 20 % (dawka załadowująca) i o 14 % (dawka utrzymaniowa). To zmniejszenie towarzyszyło zmniejszeniu średniego wskaźnika hamowania agregacji płytek o 15 % i 11 % odpowiednio. Uzyskane wyniki wskazują na możliwość jednoczesnego stosowania klopidogrelu i pantoprazolu.

Nie ma dowodów, że inne leki zmniejszające produkcję kwasu w żołądku, takie jak np. blokery H2 lub leki przeciwwymiotne, wpływają na działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu.

Wzmocniona terapia przeciwwirusowa przeciwwirusowa (ART). U pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymują wzmocnioną terapię przeciwwirusową (ART), istnieje wysokie ryzyko wystąpienia zdarzeń naczyniowych.

Znacznie zmniejszone hamowanie agregacji płytek obserwowano u pacjentów z HIV, którzy otrzymywali ART wzmocnioną rytonawirem lub kobicystatem. Choć kliniczne znaczenie tych danych nie jest ustalone, otrzymano spontaniczne doniesienia o pacjentach zakażonych HIV, którzy otrzymywali ART wzmocnioną rytonawirem i u których wystąpiły powtarzające się zjawiska okluzyjne po deobstrukcji lub zdarzenia trombotyczne mimo stosowania klopidogrelu w dawkach uderzeniowych. Przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu i rytonawiru możliwe jest zmniejszenie średniego hamowania agregacji płytek. Dlatego należy zrezygnować z jednoczesnego stosowania klopidogrelu z wzmocnioną ART.

Połączenie z innymi lekami. Przeprowadzono szereg badań klinicznych z klopidogrelem i innymi lekami w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie stwierdzono klinicznie istotnej interakcji farmakodynamicznej przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu z atenololem, nifedypinem lub z oboma lekami. Ponadto, działanie farmakodynamiczne klopidogrelu pozostało praktycznie niezmienione przy jednoczesnym stosowaniu z fenobarbitalem i estrogenem.

Właściwości farmakokinetyczne cyfoksyny lub teofiliny nie zmieniały się przy jednoczesnym stosowaniu z klopidogrelem.

Środki przeciwwymiotne nie wpływały na poziom absorpcji klopidogrelu.

Wyniki badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid, które są metabolizowane za pomocą enzymu CYP2C9, mogą być bezpiecznie stosowane jednocześnie z klopidogrelem.

Leki będące substratami enzymu CYP2C8. Wykazano, że klopidogrel zwiększa ekspozycję na repaglinid u zdrowych ochotników. Badania in vitro wykazały, że to zwiększenie ekspozycji na repaglinid wynika z hamowania enzymu CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Z uwagi na ryzyko zwiększenia stężenia we krwi, jednoczesne stosowanie klopidogrelu i leków wydalanych głównie poprzez metabolizm katalizowany przez enzym CYP2C8 (takich jak repaglinid, paklitaksel) wymaga ostrożności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Z wyjątkiem informacji dotyczących interakcji z konkretnymi lekami, podanymi powyżej, nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji klopidogrelu z lekami, które są zwykle przepisywane pacjentom z aterotrombą. Jednak pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych klopidogrelu stosowali jednocześnie inne leki, w tym diuretyki, beta-blokery, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, blokery kanałów wapniowych, środki obniżające poziom cholesterolu, naczynioodkurzycze wieńcowe, środki przeciwcukrzycowe (w tym insulinę), leki przeciwpadaczkowe oraz antagoniści GPIIb/IIIa, bez objawów klinicznie istotnych działań niepożądanych.

Tak jak w przypadku stosowania innych doustnych inhibitorów P2Y12, jednoczesne stosowanie agonistów opioidowych może potencjalnie opóźnić i zmniejszyć absorpcję klopidogrelu, prawdopodobnie z powodu spowolnionego opróżniania żołądka. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane. Należy rozważyć stosowanie parenteralnego środka przeciwpłytkowego u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, którzy wymagają jednoczesnego podania morfiny lub innych agonistów opioidowych.

Rozuwastatyna. Stwierdzono, że po przyjęciu klopidogrelu w dawce 300 mg ekspozycja na rozuwastatynę u pacjentów zwiększa się dwukrotnie (AUC) i 1,3-krotnie (Cmax), a po powtarzalnym przyjęciu klopidogrelu w dawce 75 mg ekspozycja na rozuwastatynę zwiększa się 1,4-krotnie (AUC) bez wpływu na Cmax.

Szczególne środki ostrożności stosowania.

Krwawienia i zaburzenia hematologiczne

Z uwagi na ryzyko wystąpienia krwawień i hematologicznych działań niepożądanych należy niezwłocznie przeprowadzić rozwinięty badanie krwi i/lub inne odpowiednie testy, jeśli podczas stosowania leku pojawiają się objawy wskazujące na możliwość krwawienia (patrz dział „Działania niepożądane”). Jak i inne leki przeciwpłytkowe, klopidogrel należy stosować z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia wskutek urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych, a także w przypadku jednoczesnego stosowania kwasu acetylosalicylowego (ASA), heparyny, inhibitorów glikoproteiny IIb/IIIa, niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym inhibitorów COX-2, lub selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), lub silnych induktorów CYP2C19, lub innych leków, takich jak pentoksyfilina, których stosowanie wiąże się z podwyższonym ryzykiem zjawisk hemoragicznych (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia nie zaleca się trójlecznictwa przeciwpłytkowego (klopidogrel + ASA + dipyrydamol) w profilaktyce wtórnej udaru u pacjentów z ostrym niekardiogennym udarem niedokrwiennym lub przemijającym incydentem niedokrwiennym (TIA) (patrz działy „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Należy dokładnie monitorować występowanie u pacjentów objawów krwawienia, w tym krwawienia utajonego, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia i/lub po zabiegach inwazyjnych na sercu i interwencjach chirurgicznych. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi nie jest zalecane, ponieważ może nasilić intensywność krwawień (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

W przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, gdy efekt przeciwpłytkowy jest tymczasowo niepożądany, leczenie klopidogrelem należy przerwać 7 dni przed operacją. Pacjenci powinni informować lekarzy (w tym stomatologów) o przyjmowaniu klopidogrelu przed przepisaniem im jakiejkolwiek operacji lub przed zastosowaniem nowego leku. Klopidogrel wydłuża czas trwania krwawienia, dlatego należy stosować go z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia (szczególnie przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowego).

Pacjentów należy uprzedzić, że podczas leczenia klopidogrelem (samodzielnie lub w połączeniu z ASA) krwawienie może ustąpić później niż zwykle i że powinni informować lekarza o każdym przypadku niezwykłego (pod względem lokalizacji lub czasu trwania) krwawienia.

Zastosowanie dawki załadunkowej 600 mg klopidogrelu nie jest zalecane u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST i w wieku ≥ 75 lat ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia w tej grupie.

Trombotyczna plamica małopłytkowa (TTP)

Bardzo rzadko obserwowano przypadki trombotycznej plamicy małopłytkowej (TTP) po stosowaniu klopidogrelu, czasem nawet po krótkotrwałym stosowaniu. TTP objawia się małopłytkowością i mikroangiopatyczną anemią hemolityczną z objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub gorączką. TTP potencjalnie stan zagrożenia życia i wymaga natychmiastowego leczenia, w tym plazmaferezy.

Hemofilia nabyta

Zgłaszano przypadki rozwoju hemofilii nabytej po stosowaniu klopidogrelu. W przypadkach potwierdzonego izolowanego wydłużenia czasu PTAP (aktywowany częściowy czas tromboplastynowy), towarzyszącego lub nie krwawieniu, należy rozważyć rozpoznanie hemofilii nabytej. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem hemofilii nabytej powinni być pod opieką specjalisty i otrzymywać odpowiednie leczenie, a stosowanie klopidogrelu powinno być przerwane.

Niedawno przebyty udar niedokrwienny

Rozpoczęcie leczenia

• U pacjentów z ostrym małym udarem niedokrwiennym lub z TIA średniego i wysokiego stopnia ryzyka leczenie podwójną terapią przeciwagregacyjną (klopidogrel i ASA) należy rozpocząć nie później niż w ciągu 24 godzin od początku choroby.
• Brak danych dotyczących stosunku korzyści do ryzyka krótkotrwałej podwójnej terapii przeciwagregacyjnej u pacjentów z ostrym małym UZ lub TIA średniego i wysokiego stopnia ryzyku z wywiadem krwawienia śródczaszkowego (nieurazowego).
• U pacjentów z dużym UZ monoterapię klopidogrelem należy rozpocząć dopiero po 7 dniach od początku choroby.

Pacjenci z dużym UZ (wynik skali NIHSS > 4)

Z uwagi na brak danych, stosowanie podwójnej terapii przeciwpłytkowej nie jest zalecane (patrz dział „Wskazania”).

Pacjenci z niedawnym małym UZ lub TIA średniego i wysokiego stopnia ryzyka, u których wskazane lub planowane jest interwencyjne działanie

Brak danych potwierdzających celowość stosowania podwójnej terapii przeciwagregacyjnej u pacjentów, u których wskazane jest wykonanie endarterektomii szyjnej lub trombektomii wewnątrzżylnej, lub u pacjentów, u których planowane jest tromboliza lub terapia przeciwkrzepliwa. Podwójna terapia przeciwagregacyjna w tych sytuacjach nie jest zalecana.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetyka: zgodnie z danymi literaturowymi medycznymi, u pacjentów z genetycznie obniżoną funkcją CYP2C19 obserwuje się niższe stężenie aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu i słabszy efekt przeciwpłytkowy przy stosowaniu zalecanych dawek klopidogrelu. Obecnie istnieją testy umożliwiające wykrycie genotypu CYP2C19 u pacjenta.

Ponieważ klopidogrel jest częściowo przekształcany do swojego aktywnego metabolitu pod wpływem CYP2C19, stosowanie leków obniżających aktywność tego enzymu najprawdopodobniej spowoduje zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu krwi. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest ustalone. Dlatego jako środek zapobiegawczy należy unikać jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, lista inhibitorów CYP2C19 znajduje się w dziale „Farmakokinetyka”).

Oczekuje się, że stosowanie leków indukujących aktywność CYP2C19 spowoduje zwiększenie stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu i może nasilić ryzyko krwawienia. Jako środek zapobiegawczy należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP2C19 (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Substraty enzymu CYP2C8

Należy zachować ostrożność u pacjentów jednoczesnie stosujących klopidogrel i leki będące substratami CYP2C8 (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Reakcje krzyżowe między tyklopirydynami

Pacjentów należy przebadać pod kątem występowania w wywiadzie nadwrażliwości na inne tyklopirydyny (takie jak klopidogrel, tyklopidyna, prasugrel), ponieważ pojawiały się doniesienia o reakcjach krzyżowych między tyklopirydynami (patrz dział „Działania niepożądane”). Stosowanie tyklopirydyn może prowadzić do wystąpienia reakcji alergiczych od łagodnych do ciężkich, takich jak wysypka, obrzęk Quinckego, lub hematologicznych reakcji krzyżowych, takich jak małopłytkowość i neutropenia. Pacjenci, którzy w przeszłości mieli w wywiadzie reakcje alergiczne i/lub hematologiczne na jedną tyklopirydynę, mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju tej samej lub innej reakcji na inną tyklopirydynę. Zaleca się monitorowanie pod kątem objawów nadwrażliwości u pacjentów z znaną alergią na tyklopirydyny.

Zaburzenia czynności nerek

Doświadczenie terapeutyczne stosowania klopidogrelu u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone, dlatego lek ten należy przepisywać tym pacjentom z ostrożnością (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia czynności wątroby

Doświadczenie stosowania leku u pacjentów z chorobami wątroby średniego stopnia ciężkości i możliwością wystąpienia diatezy krwotocznej jest ograniczone. Dlatego u tych chorych klopidogrel należy przepisywać z ostrożnością (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

Substancje pomocnicze

Klopidogrel-Sanofi zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, całkowity deficyt laktoazy lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy podawać tego leku.

Klopidogrel-Sanofi zawiera olej rycynowy wodorowany, który może powodować zaburzenia żołądka i biegunkę.

Specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania

Pacjenci powinni obowiązkowo informować lekarzy o przyjmowaniu leków przeciwwirusowych (leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV).

Specjalne ostrzeżenia dotyczące resztek i odpadów. Wszystkie nieużywane leki lub odpady należy zniszczyć zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Ze względu na brak danych klinicznych dotyczących stosowania klopidogrelu w okresie ciąży, niezalecane jest przepisywanie leku kobietom w ciąży (środek ostrożności).

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego negatywnego wpływu na ciążę, rozwój embrionu/płodu, poród i rozwój poporodowy (patrz podrozdział „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy klopidogrel wydostaje się do mleka matki. W badaniach na zwierzętach wykazano, że wydostaje się do mleka, dlatego podczas leczenia lekiem Klopidogrel-Sanofi należy przerwać karmienie piersią.

Plodność. Podczas badań na zwierzętach laboratoryjnych nie stwierdzono negatywnego wpływu klopidogrelu na płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi mechanizmami.

Klopidogrel nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Odrastali i chorzy w wieku podeszłym. Klopidogrel-Sanofi należy stosować w dawce 75 mg 1 raz dziennie, niezależnie od przyjmowania pokarmu.

U chorych z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia serca bez fali Q w EKG) leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od jednorazowej dawki obciążeniowej 300 mg lub 600 mg. Dawka obciążeniowa 600 mg może być stosowana u pacjentów w wieku do 75 roku życia, gdy konieczne jest inwazyjne wieńcowe działanie interwencyjne (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Leczenie klopidogrelem należy kontynuować w dawce 75 mg 1 raz dziennie (w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 75–325 mg dziennie). Ponieważ stosowanie wyższych dawek ASA zwiększa ryzyko krwawień, nie zaleca się przekraczania dawki ASA 100 mg dziennie.

Optymalny czas trwania leczenia nie został formalnie ustalony. Wyniki badań klinicznych świadczą o stosowaniu leku przez okres do 12 miesięcy, a maksymalny efekt obserwowano po 3 miesiącach leczenia.

U chorych z ostrym zawałem mięśnia serca z uniesieniem odcinka ST klopidogrel należy stosować w dawce 75 mg raz dziennie, rozpoczynając od jednorazowej dawki obciążeniowej 300 mg, w połączeniu z ASA, z zastosowaniem lub bez zastosowania leków trombolytycznych. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczenie należy rozpoczynać bez dawki obciążeniowej klopidogrelu. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Korzyść z połączenia klopidogrelu z ASA przez okres dłuższy niż 4 tygodnie w przypadku tej choroby nie była badana.

Odrastali pacjenci z TIA o średnim i wysokim stopniu ryzyka lub z małym udarem niedokrwiennym

Odrastali pacjenci z TIA o średnim i wysokim stopniu ryzyka (wynik skali ABCD2 ≥ 4) lub z małym udarem niedokrwiennym (wynik skali NIHSS ≤ 3) powinni otrzymać jednorazową dawkę obciążeniową klopidogrelu 300 mg, a następnie kontynuować leczenie w dawce 75 mg klopidogrelu raz dziennie oraz ASA w dawce 75–100 mg raz dziennie. Leczenie klopidogrelem i ASA należy rozpocząć w ciągu 24 godzin od początku choroby i kontynuować przez 21 dni, po czym przejść na monoterapię lekiem przeciwpłytkowym.

Pacjentom z migotaniem przedsionków klopidogrel należy stosować w jednorazowej dawce dobowej 75 mg. Razem z klopidogrelem należy rozpocząć i kontynuować stosowanie ASA (w dawce 75–100 mg dziennie) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

W przypadku pominięcia dawki:

• jeśli od momentu, w którym należało przyjąć kolejną dawkę, minęło mniej niż 12 godzin, pacjent powinien natychmiast przyjąć pominiętą dawkę, a następną dawkę przyjąć w ustalonym czasie;
• jeśli minęło więcej niż 12 godzin, pacjent powinien przyjąć następną dawkę w ustalonym czasie i nie podwajać dawki w celu rekompensaty pominiętej dawki.

Niewydolność nerek. Doświadczenie terapeutyczne stosowania leku u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Niewydolność wątroby. Doświadczenie terapeutyczne stosowania leku u pacjentów z chorobami wątroby o średnim nasileniu oraz z możliwością wystąpienia diatezy krwotocznej jest ograniczone (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Dzieci.

Klopidogrelu nie należy stosować dzieciom (do 18 roku życia), ponieważ brakuje danych dotyczących skuteczności leku w tej grupie wiekowej pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania klopidogrelu może wystąpić wydłużenie czasu krwawienia z powikłaniami. W przypadku wystąpienia krwawienia zaleca się leczenie objawowe.

Antydota na farmakologiczną aktywność klopidogrelu nie znane. W razie potrzeby natychmiastowej korekty wydłużonego czasu krwawienia działanie klopidogrelu może być zatrzymane przez przetoczenie masy płytek krwi.

Efekty uboczne.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa.

Bezpieczeństwo stosowania klopidogrelu zostało zbadane u ponad 44 000 pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych (w tym u ponad 12 000 osób leczenie trwało rok lub dłużej). W badaniu CAPRIE działanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę było ogólnie porównywalne z działaniem ASA w dawce 325 mg na dobę niezależnie od wieku, płci czy rasy chorych.

Oprócz danych z badań klinicznych brano pod uwagę spontaniczne doniesienia o efektach ubocznych podczas stosowania leku w praktyce klinicznej.

Krwawienie było najczęstszym efektem ubocznym obserwowanym zarówno w badaniach klinicznych, jak i w okresie postmarketingowym, przy czym najczęściej występowało w pierwszym miesiącu leczenia.

W badaniu CAPRIE u pacjentów stosujących klopidogrel lub ASA ogólna częstość krwawień wynosiła 9,3%. Częstość występowania ciężkich przypadków krwawień była podobna dla klopidogrelu i ASA.

W badaniu CURE nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania dużych krwawień podczas stosowania kombinacji klopidogrel + ASA w ciągu 7 dni po przeprowadzeniu operacji aortokoronarnej, u pacjentów, którzy przerwali leczenie więcej niż 5 dni przed zabiegiem chirurgicznym. U pacjentów, którzy kontynuowali leczenie do 5 dni przed operacją aortokoronarnej, częstość występowania tego zjawiska wynosiła 9,6% w grupie klopidogrel + ASA oraz 6,3% w grupie placebo + ASA.

W badaniu CLARITY obserwowano ogólne zwiększenie częstości występowania krwawień w grupie przyjmującej klopidogrel + ASA w porównaniu z grupą otrzymującą placebo + ASA. Częstość występowania dużych krwawień była podobna w obu grupach. Wartość ta była stabilna w podgrupach pacjentów różniących się parametrami początkowymi oraz typem terapii fibrynolitycznej lub heparynowej.

W badaniu COMMIT ogólna częstość występowania dużych krwawień niecerebralnych lub cerebralnych była niska i podobna w obu grupach.

W badaniu ACTIVE-A częstość występowania dużych krwawień była wyższa w grupie otrzymującej klopidogrel + ASA w porównaniu z grupą otrzymującą placebo + ASA (6,7% vs 4,3%). W obu grupach duże krwawienia były głównie pochodzenia ekstrakranialnego (5,3% w grupie klopidogrel + ASA, 3,5% w grupie placebo + ASA), głównie krwawienia przewodu pokarmowego (3,5% vs 1,8%). Obserwowano zwiększenie liczby krwawień śródczaszkowych w grupie klopidogrel + ASA w porównaniu z grupą placebo + ASA (1,4% vs 0,8%). Między tymi grupami nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania krwawień śmiertelnych (1,1% w grupie klopidogrel + ASA oraz 0,7% w grupie placebo + ASA), jak również udaru krwotocznego (0,8% i 0,6% odpowiednio).

W badaniu TARDIS pacjenci z niedawno przebytym udarem niedokrwiennym, którzy otrzymywali intensywną terapię przeciwpłytkową złożoną z trzech leków (ASA + klopidogrel + dipyrydamol), mieli większe krwawienia i krwawienia ciężkiego stopnia w porównaniu z monoterapią klopidogrelem lub kombinacją ASA i dipyrydamolu (skorygowane ogólne WS 2,54, 95% CI 2,05–3,16, p < 0,0001).

Lista efektów ubocznych w formie tabeli.

Efekty uboczne obserwowane podczas badań klinicznych lub podczas stosowania leku w praktyce klinicznej na podstawie spontanicznych doniesień przedstawiono w tabeli 1. Reakcje niepożądane są pogrupowane według systemu „organ-klasa”, częstość ich występowania określono następująco: często (od > 1/100 do <1/10), nieczęsto (od > 1/1000 do <1/100), rzadko (od > 1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). Dla każdej klasy układów organizmu efekty uboczne są wymienione według malejącego stopnia nasilenia.

Tabela 1

* Informacja dotycząca klopidogrelu z częstością „częstość nieznana”.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem zautomatyzowanego systemu informacyjnego do nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Nie wymaga szczególnych warunków przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Nr 14 (14x1): po 14 tabletek w blisterze, 1 blister w tekturowym pudełku.

Nr 30 (30x1), nr 90 (30x3): po 30 tabletek w blisterze, 1 lub 3 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. SANOFI WINTHROP INDUSTRIE.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności. 1 rue de la Vierge Amélie et Lagrave 33565 CARBON BLANC CEDEX, Francja.

Wnioskodawca.

Sp. z o.o. „Sanofi-Aventis Ukraina”.

Lokalizacja wnioskodawcy.

Ukraina, 01033, miasto Kijów, ul. Żylianska 48-50A.