Clopidogrel-Sanofi

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CLOPIDOGREL-SANOFI (CLOPIDOGREL-SANOFI)

Composición:

Principio activo: clopidogrel;

Cada tableta contiene 75 mg de clopidogrel (como clopidogrel hidrosulfato);

Excipientes: manitol (E 421), celulosa microcristalina, macrogol 6000, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, aceite de ricino hidrogenado, Opadry 32K14834, tipo II (lactosa monohidrato, hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), triacetina, óxido de hierro rojo (E 172)), cera carnauba.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales características físico-químicas: tabletas redondas, ligeramente biconvexas, recubiertas con película, de color rosa, con la inscripción «75» en un lado y «1171» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la agregación plaquetaria, excepto la heparina.

Código ATC B01A C04.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción. El clopidogrel es un profármaco. Uno de los metabolitos del clopidogrel es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Para formar el metabolito activo que inhibe la agregación plaquetaria, el clopidogrel debe biotransformarse mediante enzimas del citocromo CYP450. El metabolito activo del clopidogrel inhibe selectivamente la unión del difosfato de adenosina (ADP) a sus receptores P2Y12 en la superficie de las plaquetas y la subsiguiente activación del complejo de glucoproteína IIb/IIIa inducida por ADP, y de esta manera inhibe la agregación plaquetaria. Dado que la unión es irreversible, las plaquetas que han interactuado con el clopidogrel permanecen modificadas durante toda su vida útil (aproximadamente 7-10 días), y la recuperación de la función plaquetaria normal ocurre a una velocidad que corresponde a la tasa de renovación plaquetaria. También se inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas distintos del ADP, debido a que el fármaco bloquea la activación plaquetaria provocada por la liberación de ADP.

Dado que el metabolito activo se forma mediante enzimas del citocromo CYP450, algunas de las cuales son polimórficas o inhibidas por otros medicamentos, no todos los pacientes experimentan una inhibición adecuada de la agregación plaquetaria.

Efectos farmacodinámicos. Desde el primer día de administración, con dosis diarias repetidas de 75 mg del fármaco, se observa un retraso significativo en la agregación plaquetaria inducida por ADP. Este efecto aumenta progresivamente y se estabiliza entre los días 3 y 7. En estado de equilibrio, el grado medio de inhibición de la agregación con una dosis diaria de 75 mg oscila entre el 40 % y el 60 %. La agregación plaquetaria y la duración del sangrado regresan al nivel basal en promedio a los 5 días tras la interrupción del tratamiento.

Farmacocinética.

Absorción

Después de la administración oral de dosis únicas y múltiples de 75 mg al día de clopidogrel, este se absorbe rápidamente. Las concentraciones máximas medias en plasma del clopidogrel sin modificar (aproximadamente 2,2-2,5 ng/ml tras una dosis única oral de 75 mg) se alcanzaron aproximadamente a los 45 minutos tras la administración de la dosis. La absorción es de al menos el 50 %, según lo indica la excreción de los metabolitos del clopidogrel en la orina.

Distribución

El clopidogrel y el principal metabolito (inactivo) circulante en sangre se unen reversiblemente in vitro a las proteínas del plasma humano (98 % y 94 %, respectivamente). Esta unión permanece no saturable in vitro en un amplio rango de concentraciones.

Metabolismo

El clopidogrel se metaboliza ampliamente en el hígado. In vitro e in vivo existen dos vías principales de su metabolismo: una implica esterasas y conduce a la hidrólisis formando un derivado inactivo del ácido carboxílico (que representa el 85 % de todos los metabolitos circulantes en plasma), y la otra implica enzimas del sistema del citocromo P450. Inicialmente, el clopidogrel se transforma en un metabolito intermedio, el 2-oxo-clopidogrel. A través del metabolismo posterior del 2-oxo-clopidogrel se forma un derivado tiol: el metabolito activo. Este metabolito activo se forma principalmente mediante la enzima CYP2C19, con la participación de otras enzimas del sistema CYP, como CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4. El metabolito activo del clopidogrel (derivado tiol), que se ha aislado in vitro, se une rápida e irreversiblemente a los receptores en las plaquetas, impidiendo así la agregación plaquetaria.

El valor Cmax del metabolito activo es aproximadamente el doble tras la administración de una dosis de carga única de 300 mg de clopidogrel en comparación con el observado tras 4 días de administración de la dosis de mantenimiento de 75 mg. El Cmax se alcanza aproximadamente entre 30 y 60 minutos tras la ingestión del fármaco.

Eliminación

Ciento veinte horas después de la administración de clopidogrel marcado con 14C por vía oral en humanos, aproximadamente el 50 % de la marca se excretó por orina y aproximadamente el 46 % por heces. Tras la administración oral de una dosis única de 75 mg, el periodo de semivida de eliminación del clopidogrel es de aproximadamente 6 horas. El periodo de semivida del principal metabolito circulante (inactivo) es de 8 horas tras la administración única y múltiple del fármaco.

Farmacogenética

CYP2C19 participa en la formación tanto del metabolito activo como del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinética del metabolito activo del clopidogrel y los efectos antiagregantes plaquetarios, según mediciones de agregación plaquetaria ex vivo, varían según el genotipo CYP2C19. El alelo CYP2C19*1 corresponde a un metabolismo completamente funcional, mientras que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 corresponden a un metabolismo no funcional. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 representan la mayoría de los alelos en pacientes de raza caucásica (85 %) y mongoloide (99 %) con metabolismo reducido. Otros alelos asociados con ausencia o reducción del metabolismo son menos frecuentes y comprenden CYP2C19*4, *5, *6, *7 y *8. Un paciente con metabolismo reducido posee dos alelos no funcionales, como se indicó anteriormente. Según datos publicados, los genotipos CYP2C19 asociados con metabolismo reducido se encuentran en el 2 % de los individuos de raza caucásica, en el 4 % de los pacientes de raza negra y en el 14 % de los pacientes de origen chino. Actualmente existen pruebas que permiten determinar el genotipo CYP2C19.

En un estudio cruzado con 40 voluntarios sanos, 10 en cada uno de los cuatro grupos correspondientes a un tipo específico de metabolismo CYP2C19 (ultrarrápido, extensivo, intermedio y reducido), se evaluó la farmacocinética y los efectos antiplaquetarios tras la administración de una dosis de 300 mg seguida de 75 mg al día, y de una dosis de 600 mg seguida de 150 mg al día. Cada uno de estos regímenes se aplicó durante 5 días (hasta alcanzar el estado de equilibrio). No se observaron diferencias significativas en las concentraciones plasmáticas del metabolito activo ni en los índices medios de inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) entre individuos con metabolismo ultrarrápido, extensivo o intermedio. En personas con metabolismo reducido, la concentración del metabolito activo en sangre se redujo entre un 63-71 % en comparación con individuos con metabolismo extensivo. Tras la administración del régimen de dosificación de 300 mg/75 mg, los efectos antiplaquetarios en personas con metabolismo reducido fueron menos pronunciados, con un índice medio de IAP (5 µM ADP) del 24 % (a las 24 horas) y del 37 % (día 5), en comparación con un IAP del 39 % (24 horas) y del 58 % (día 5) en personas con metabolismo extensivo, y del 37 % (24 horas) y del 60 % (día 5) en personas con metabolismo intermedio. Cuando se administró a personas con metabolismo reducido el régimen de dosificación de 600 mg/150 mg, la concentración del metabolito activo en sangre fue mayor que con el régimen de 300 mg/75 mg. Además, los índices de IAP alcanzaron el 32 % (24 horas) y el 61 % (día 5), valores superiores a los observados en personas con metabolismo reducido que recibieron 300 mg/75 mg, y similares a los obtenidos en otros grupos clasificados según el tipo de metabolismo CYP2C19 con el régimen de 300 mg/75 mg. Según los resultados de estudios clínicos, el régimen de dosificación adecuado para este grupo de pacientes aún no ha sido definido.

De forma análoga a los resultados anteriores, en un metaanálisis de 6 estudios que incluyeron datos en estado de equilibrio de 335 pacientes tratados con clopidogrel, se demostró que la concentración del metabolito activo en sangre se redujo un 28 % en personas con metabolismo intermedio y un 72 % en personas con metabolismo reducido; la inhibición de la agregación plaquetaria (5 µM ADP) también disminuyó, siendo la diferencia en los índices de IAP del 5,9 % y del 21,4 %, respectivamente, en comparación con personas con metabolismo extensivo.

El impacto del genotipo CYP2C19 sobre los resultados clínicos en pacientes tratados con clopidogrel no ha sido evaluado en ensayos prospectivos aleatorizados y controlados. Sin embargo, se han realizado varios análisis retrospectivos para evaluar este efecto en pacientes tratados con clopidogrel que disponían de datos de genotipificación: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) y ACTIVE-A (n = 601). Además, existen resultados de varios estudios de cohortes publicados.

En el análisis de TRITON-TIMI 38 y tres estudios de cohortes (Collet, Sibbing, Giusti), el grupo combinado de personas con metabolismo intermedio y reducido presentó una frecuencia significativamente mayor de eventos cardiovasculares (muerte, infarto de miocardio e ictus) o trombosis de stent en comparación con personas con metabolismo extensivo.

En el análisis de CHARISMA y un estudio de cohorte (Simon), se observó una mayor frecuencia de eventos en personas con metabolismo reducido en comparación con personas con metabolismo extensivo.

En los análisis de CURE, CLARITY, ACTIVE-A y un estudio de cohorte (Trenk), la frecuencia de eventos cardiovasculares no fue significativamente diferente según el tipo de metabolismo.

Ninguno de estos análisis incluyó un número suficiente de pacientes para detectar diferencias en resultados clínicos en pacientes con metabolismo reducido.

Categorías especiales de pacientes

La farmacocinética del metabolito activo del clopidogrel no ha sido estudiada en las siguientes categorías especiales de pacientes.

Insuficiencia renal

Tras la administración regular de 75 mg de clopidogrel al día en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 5-15 ml/min), la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menos pronunciada (25 %) en comparación con el efecto en voluntarios sanos, y el tiempo de sangrado se prolongó casi en la misma medida que en voluntarios sanos que recibieron 75 mg de clopidogrel al día. La tolerancia clínica fue buena en todos los pacientes.

Insuficiencia hepática

Tras la administración regular de 75 mg de clopidogrel al día durante 10 días en pacientes con insuficiencia hepática grave, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a la observada en voluntarios sanos. La prolongación media del tiempo de sangrado también fue comparable en ambos grupos.

Pertenencia racial

La prevalencia de alelos CYP2C19 que causan actividad metabólica intermedia o débil varía según la raza/etnia (ver sección «Farmacogenética»). Existen datos limitados en pacientes de raza mongoloide que permitan evaluar el significado clínico de la genotipificación de este CYP.

Datos preclínicos de seguridad

Los efectos adversos observados con mayor frecuencia en estudios preclínicos en animales fueron alteraciones hepáticas. Estas aparecieron tras la administración de dosis casi 25 veces superiores a la dosis terapéutica de 75 mg de clopidogrel al día en humanos, y fueron consecuencia del efecto del fármaco sobre enzimas implicadas en el metabolismo hepático. Con la administración de dosis terapéuticas de clopidogrel en humanos, no se observó ningún efecto sobre las enzimas implicadas en el metabolismo hepático.

Con la administración de altas dosis de clopidogrel en animales se observó una mala tolerancia gastrointestinal (gastritis, lesión erosiva gástrica y/o vómitos).

Con la administración de clopidogrel a ratones durante 78 semanas y a ratas durante 104 semanas en dosis de hasta 77 mg/kg/día (casi 25 veces la dosis terapéutica de 75 mg de clopidogrel al día en humanos) no se obtuvo ninguna evidencia de efecto carcinogénico.

Se han realizado varios estudios de genotoxicidad del clopidogrel in vitro e in vivo, que no revelaron ninguna actividad genotóxica del fármaco.

El clopidogrel no afectó la función reproductiva de machos y hembras de rata, ni ejerció efecto teratogénico en ratas ni en conejos. La administración de clopidogrel a hembras de rata durante el período de lactancia provocó un leve retraso en el desarrollo de la descendencia. Estudios farmacocinéticos especiales con clopidogrel marcado radiactivamente demostraron que la sustancia activa y sus metabolitos atraviesan la leche materna. Por lo tanto, no puede descartarse ni un efecto directo del fármaco sobre la descendencia (toxicidad leve), ni un efecto indirecto (debido a la alteración del sabor de la leche).

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención secundaria de las manifestaciones de aterotrombosis en adultos:

• en pacientes que han sufrido un infarto de miocardio (inicio del tratamiento: a los pocos días, pero no más allá de los 35 días tras el evento), un accidente cerebrovascular isquémico (inicio del tratamiento: a los 7 días, pero no más allá de los 6 meses tras el evento), o que tienen diagnosticada una enfermedad arterial periférica;
• en pacientes con síndrome coronario agudo:
  • con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q), incluidos aquellos a quienes se les ha implantado un stent durante una angioplastia coronaria percutánea, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS);
  • con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, en combinación con ácido acetilsalicílico (en pacientes que reciben tratamiento médico estándar y en quienes está indicada la terapia trombolítica).

Ataque isquémico transitorio (AIT) de riesgo medio o alto o pequeño accidente isquémico (AI)

Clopidogrel en combinación con AAS está indicado en adultos con AIT de riesgo medio o alto (puntuación en la escala ABCD21 ≥ 4) o pequeño accidente isquémico (puntuación en la escala NIHSS2 ≤ 3) dentro de las 24 horas posteriores al evento AIT o AI.

[1] Edad, presión arterial, síntomas clínicos, duración y diagnóstico de diabetes mellitus.

2 Escala del accidente cerebrovascular del Instituto Nacional de Salud.

Prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos en la fibrilación auricular. Clopidogrel en combinación con AAS está indicado en adultos con fibrilación auricular que tengan al menos un factor de riesgo de eventos vasculares, a quienes está contraindicado el tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) y que presenten bajo riesgo de sangrado, para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos, incluido el accidente cerebrovascular (véase también la sección «Propiedades farmacológicas»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento. Insuficiencia hepática grave. Hemorragia activa (por ejemplo, úlcera péptica o hemorragia intracraneal).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Medicamentos asociados con un mayor riesgo de sangrado. Debido al posible efecto aditivo, existe un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas; por tanto, la administración concomitante de estos medicamentos con clopidogrel requiere precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Anticoagulantes orales. No se recomienda la administración concomitante del medicamento con anticoagulantes orales, ya que esta combinación puede aumentar la intensidad del sangrado (véase la sección «Precauciones de uso»). Aunque la administración de clopidogrel a una dosis de 75 mg al día no altera el perfil farmacocinético del S-varfarina ni la razón normalizada internacional (RNI) en pacientes que reciben tratamiento prolongado con warfarina, la administración concomitante de clopidogrel y warfarina aumenta el riesgo de sangrado debido al efecto independiente sobre la hemostasia.

Inhibidores de los receptores glucoproteicos IIb/IIIa. Clopidogrel debe administrarse con precaución en pacientes que reciben inhibidores de los receptores glucoproteicos IIb/IIIa (véase la sección «Precauciones de uso»).

Ácido acetilsalicílico (AAS). El ácido acetilsalicílico no modifica el efecto inhibitorio de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potencia el efecto del AAS sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al día durante un día no provocó un aumento significativo del tiempo de sangrado prolongado por el uso de clopidogrel. No obstante, dado que existe una posible interacción farmacodinámica entre clopidogrel y AAS que aumenta el riesgo de sangrado, la administración concomitante de estos fármacos requiere precaución (véase la sección «Precauciones de uso»). A pesar de ello, clopidogrel y AAS se han administrado conjuntamente durante hasta un año (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Heparina. Según un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, clopidogrel no requirió ajuste de la dosis de heparina ni alteró su efecto sobre la coagulación. La administración concomitante de heparina no modificó el efecto inhibitorio de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria. Dado que existe una posible interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina que aumenta el riesgo de sangrado, la administración concomitante de estos medicamentos requiere precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Agentes trombolíticos. La seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, agentes trombolíticos fibrinoespecíficos o no fibrinoespecíficos y heparina fue evaluada en pacientes con infarto agudo de miocardio. La frecuencia de sangrado clínicamente significativo fue similar a la observada con la administración concomitante de agentes trombolíticos y heparina con AAS (véase la sección «Reacciones adversas»).

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). En un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno aumentó el número de hemorragias gastrointestinales ocultas. Sin embargo, debido a la falta de estudios sobre la interacción del fármaco con otros AINE, no se ha determinado si aumenta el riesgo de hemorragia gastrointestinal con todos los AINE. Por tanto, se requiere precaución al administrar concomitantemente AINE, especialmente inhibidores selectivos de la COX-2, con clopidogrel (véase la sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Dado que los ISRS afectan la activación plaquetaria y aumentan el riesgo de sangrado, la administración concomitante de clopidogrel y ISRS debe realizarse con precaución.

Administración concomitante con otros medicamentos.

Inductores del CYP2C19

Dado que clopidogrel se metaboliza parcialmente a su metabolito activo mediante CYP2C19, se espera que la administración de medicamentos que induzcan la actividad de esta enzima aumente los niveles del metabolito activo de clopidogrel.

La rifampicina induce fuertemente el CYP2C19, lo que provoca tanto un aumento en los niveles del metabolito activo de clopidogrel como una mayor inhibición plaquetaria, lo cual podría aumentar el riesgo de sangrado. Como medida preventiva, se debe evitar la administración concomitante de inductores potentes del CYP2C19 (véase la sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores del CYP2C19

Dado que clopidogrel se convierte en su metabolito activo parcialmente mediante CYP2C19, la administración de fármacos que reduzcan la actividad de esta enzima probablemente disminuya la concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma. La relevancia clínica de esta interacción no está clara. Por tanto, como medida preventiva, se debe evitar la administración concomitante de inhibidores fuertes y moderados del CYP2C19 (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Entre los medicamentos que son inhibidores fuertes o moderados del CYP2C19 se incluyen omeprazol, esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina y efavirenz.

Inhibidores de la bomba de protones (IBP). Omeprazol en dosis de 80 mg una vez al día, cuando se administra simultáneamente con clopidogrel o con un intervalo de hasta 12 horas entre ambos medicamentos, reduce la concentración del metabolito activo en sangre en un 45 % (dosis de carga) y un 40 % (dosis de mantenimiento). Esta reducción se asocia con una disminución del 39 % (dosis de carga) y del 21 % (dosis de mantenimiento) en la inhibición de la agregación plaquetaria. Se espera que la interacción entre esomeprazol y clopidogrel sea similar.

Los estudios clínicos y observacionales han arrojado datos contradictorios sobre las consecuencias clínicas de estas interacciones farmacocinéticas (FK) y farmacodinámicas (FD) respecto al desarrollo de eventos cardiovasculares principales. Como medida preventiva, no se debe administrar omeprazol ni esomeprazol concomitantemente con clopidogrel (véase la sección «Precauciones de uso»).

Se observó una reducción menos pronunciada en las concentraciones del metabolito con pantoprazol o lansoprazol.

Con la administración concomitante de pantoprazol a dosis de 80 mg una vez al día, las concentraciones plasmáticas del metabolito activo disminuyeron en un 20 % (dosis de carga) y un 14 % (dosis de mantenimiento). Esta reducción se asoció con una disminución media del 15 % y 11 %, respectivamente, en la inhibición de la agregación plaquetaria. Estos resultados sugieren que es posible la administración concomitante de clopidogrel y pantoprazol.

No hay evidencia de que otros medicamentos que reducen la producción de ácido gástrico, como los bloqueadores H2 o los antiácidos, afecten la actividad antitrombocítica de clopidogrel.

Terapia antirretroviral potenciada. En pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral (TAR) potenciada, el riesgo de eventos vasculares es alto.

Se observó una inhibición plaquetaria significativamente reducida en pacientes con VIH que recibían TAR potenciada con ritonavir o cobicistat. Aunque la relevancia clínica de estos datos no está determinada, se han recibido notificaciones espontáneas de pacientes con VIH que recibían TAR potenciada con ritonavir y que sufrieron oclusiones recurrentes tras una desobstrucción o eventos trombóticos, incluso con dosis de ataque de clopidogrel. La administración concomitante de clopidogrel y ritonavir podría reducir la inhibición media de plaquetas. Por tanto, debe evitarse la administración concomitante de clopidogrel con TAR potenciada.

Combinación con otros medicamentos. Se han realizado varios estudios clínicos con clopidogrel y otros fármacos para evaluar posibles interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas. No se observó interacción farmacodinámica clínicamente significativa al administrar clopidogrel concomitantemente con atenolol, nifedipino o ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel permaneció prácticamente inalterada al administrarse concomitantemente con fenobarbital y estrógenos.

Las propiedades farmacocinéticas de la digoxina o la teofilina no se modificaron con la administración concomitante de clopidogrel.

Los antiácidos no afectaron la absorción de clopidogrel.

Los resultados del estudio CAPRIE indican que el fenitoína y la tolbutamida, que se metabolizan mediante la enzima CYP2C9, pueden administrarse de forma segura concomitantemente con clopidogrel.

Medicamentos que son sustratos de la enzima CYP2C8. Se ha demostrado que clopidogrel aumenta la exposición al repaglinida en voluntarios sanos. Estudios in vitro demostraron que este aumento en la exposición al repaglinida se debe a la inhibición de la enzima CYP2C8 por el metabolito glucurónido de clopidogrel. Debido al riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas, la administración concomitante de clopidogrel con medicamentos que se eliminan principalmente mediante metabolismo mediado por CYP2C8 (como repaglinida, paclitaxel) requiere precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Excepto la información sobre interacciones con medicamentos específicos mencionados anteriormente, no se han realizado estudios sobre interacciones de clopidogrel con medicamentos habitualmente prescritos a pacientes con aterotrombosis. Sin embargo, los pacientes que participaron en estudios clínicos con clopidogrel recibieron concomitantemente otros fármacos, incluidos diuréticos, betabloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del calcio, vasodilatadores coronarios, agentes hipolipemiantes, agentes antidiabéticos (incluida insulina), antiepilépticos y antagonistas del GPIIb/IIIa, sin signos de efectos adversos clínicamente significativos.

Como con otros inhibidores orales de P2Y12, la administración concomitante de agonistas opioides podría retrasar y reducir potencialmente la absorción de clopidogrel, probablemente debido al vaciamiento gástrico retardado. La relevancia clínica de esto es desconocida. Se debe considerar la administración de un agente antiagregante parenteral en pacientes con síndrome coronario agudo que requieran administración concomitante de morfina u otros agonistas opioides.

Rosuvastatina. Se ha observado que tras la administración de clopidogrel a dosis de 300 mg, la exposición a rosuvastatina aumenta 2 veces (AUC) y 1,3 veces (Cmax), y tras la administración repetida de clopidogrel a dosis de 75 mg, la exposición a rosuvastatina aumenta 1,4 veces (AUC), sin afectar la Cmax.

Características de uso.

Hemorragia y trastornos hematológicos

Debido al riesgo de hemorragia y reacciones adversas hematológicas, se debe realizar inmediatamente un análisis sanguíneo completo y/o otras pruebas adecuadas si durante el tratamiento con el medicamento aparecen síntomas que indiquen una posible hemorragia (ver sección «Reacciones adversas»). Como otros agentes antiplaquetarios, clopidogrel debe usarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de hemorragia debido a traumatismos, intervenciones quirúrgicas u otras condiciones patológicas, así como en pacientes que toman AAS, heparina, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa o antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores de la COX-2 o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), o potentes inductores del CYP2C19, u otros medicamentos como pentoxifilina, cuyo uso se asocia con un mayor riesgo de eventos hemorrágicos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debido al mayor riesgo de hemorragia, no se recomienda la terapia antiplaquetaria triple (clopidogrel + AAS + dipiridamol) para la prevención secundaria de accidente cerebrovascular en pacientes con accidente isquémico agudo no cardioembólico o accidente isquémico transitorio (AIT) (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Debe vigilarse cuidadosamente la aparición de signos de hemorragia en los pacientes, incluyendo hemorragia oculta, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras procedimientos invasivos cardíacos o intervenciones quirúrgicas. No se recomienda el uso concomitante de clopidogrel con anticoagulantes orales, ya que podría aumentar la intensidad de la hemorragia (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En caso de cirugía programada en la que el efecto antiplaquetario sea temporalmente indeseable, el tratamiento con clopidogrel debe suspenderse 7 días antes de la intervención. Los pacientes deben informar a sus médicos (incluyendo dentistas) que están tomando clopidogrel antes de que se les prescriba cualquier cirugía o antes de iniciar un nuevo medicamento. Clopidogrel prolonga la duración de la hemorragia, por lo que debe usarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de hemorragia (especialmente gastrointestinal e intraocular).

Los pacientes deben ser advertidos de que durante el tratamiento con clopidogrel (solo o en combinación con AAS), la hemorragia puede tardar más en detenerse de lo habitual, y deben informar a su médico de cualquier episodio de hemorragia inusual (en localización o duración).

No se recomienda la dosis de carga de 600 mg de clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST y edad ≥ 75 años debido al mayor riesgo de hemorragia en este grupo.

Trombocitopenia trombótica trombótica (TTT)

Muy raramente se han observado casos de trombocitopenia trombótica trombótica (TTT) tras el uso de clopidogrel, incluso tras un uso breve. La TTT se manifiesta con trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática con manifestaciones neurológicas, disfunción renal o fiebre. La TTT es un estado potencialmente mortal que requiere tratamiento inmediato, incluyendo plasmaféresis.

Hemofilia adquirida

Se han notificado casos de desarrollo de hemofilia adquirida tras el uso de clopidogrel. En casos de alargamiento confirmado aislado del TTPa (tiempo de tromboplastina parcial activado), con o sin hemorragia, se debe considerar el diagnóstico de hemofilia adquirida. Los pacientes con diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben estar bajo supervisión de un especialista y recibir el tratamiento adecuado, y el uso de clopidogrel debe suspenderse.

Reciente accidente isquémico

Inicio del tratamiento

• En pacientes con accidente isquémico leve agudo o AIT de riesgo medio o alto, la terapia antiagregante dual (clopidogrel y AAS) debe iniciarse no más tarde de 24 horas tras el inicio del evento.
• No existen datos sobre la relación beneficio-riesgo de la terapia antiagregante dual a corto plazo en pacientes con accidente isquémico agudo leve o AIT de riesgo medio o alto con antecedentes de hemorragia intracraneal (no traumática).
• En pacientes con accidente isquémico no leve, la monoterapia con clopidogrel debe iniciarse solo 7 días tras el inicio del evento.

Pacientes con accidente isquémico no leve (puntuación en la escala NIHSS > 4)

Debido a la falta de datos, no se recomienda el uso de terapia antiplaquetaria dual (ver sección «Indicaciones»).

Pacientes con reciente accidente isquémico leve o AIT de riesgo medio o alto, a quienes se les ha indicado o se planea un procedimiento intervencionista

No existen datos que respalden la conveniencia del uso de terapia antiagregante dual en pacientes a quienes se indica endarterectomía carotídea o trombectomía endovascular, o en pacientes a quienes se planea trombólisis o terapia anticoagulante. La terapia antiagregante dual no se recomienda en estas situaciones.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)

Farmacogenética: según la literatura médica, en pacientes con función genética reducida del CYP2C19 se observa una menor concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma y un efecto antiplaquetario menos pronunciado al usar las dosis recomendadas de clopidogrel. Actualmente existen pruebas que permiten identificar el genotipo del CYP2C19 en el paciente.

Dado que clopidogrel se convierte en su metabolito activo parcialmente mediante la acción del CYP2C19, el uso de medicamentos que reducen la actividad de esta enzima probablemente resultará en una disminución de la concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma sanguíneo. La relevancia clínica de esta interacción no está clara. Por precaución, se debe evitar el uso concomitante de inhibidores fuertes y moderados del CYP2C19 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»; la lista de inhibidores del CYP2C19 se encuentra en la sección «Farmacocinética»).

Se espera que el uso de medicamentos que inducen la actividad del CYP2C19 aumente el nivel del metabolito activo de clopidogrel y pueda incrementar el riesgo de hemorragia. Como medida preventiva, se debe evitar el uso concomitante de inductores fuertes del CYP2C19 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Sustratos de la enzima CYP2C8

Se requiere precaución en pacientes que usan simultáneamente clopidogrel y medicamentos que son sustratos del CYP2C8 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reactividad cruzada entre tienopiridinas

Los pacientes deben evaluarse para detectar antecedentes de hipersensibilidad a otras tienopiridinas (como clopidogrel, ticlopidina, prasugrel), ya que se han notificado casos de reactividad cruzada entre tienopiridinas (ver sección «Reacciones adversas»). El uso de tienopiridinas puede provocar reacciones alérgicas que van desde leves a graves, como erupciones cutáneas, angioedema de Quincke, o reacciones hematológicas cruzadas, como trombocitopenia y neutropenia. Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas y/o hematológicas a una tienopiridina pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar la misma o una reacción diferente con otra tienopiridina. Se recomienda el monitoreo de signos de hipersensibilidad en pacientes con alergia conocida a tienopiridinas.

Alteraciones de la función renal

La experiencia terapéutica con clopidogrel en pacientes con insuficiencia renal es limitada, por lo que el medicamento debe administrarse con precaución en estos pacientes (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Alteraciones de la función hepática

La experiencia con el medicamento en pacientes con enfermedad hepática de grado moderado y riesgo de desarrollar diatesis hemorrágica es limitada. Por lo tanto, clopidogrel debe administrarse con precaución en estos pacientes (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Excipientes

CLOPIDOGREL-SANOFI contiene lactosa. Los pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

CLOPIDOGREL-SANOFI contiene aceite de ricino hidrogenado, que puede provocar trastornos gastrointestinales y diarrea.

Precauciones especiales de uso

Los pacientes deben informar obligatoriamente a sus médicos si están tomando medicamentos antirretrovirales (medicamentos para el tratamiento de la infección por VIH).

Precauciones especiales respecto a residuos y desechos. Cualquier medicamento no utilizado o desechos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Debido a la falta de datos clínicos sobre el uso de clopidogrel durante el embarazo, no se recomienda su uso en mujeres embarazadas (medida preventiva).

Los estudios en animales no mostraron efectos negativos directos ni indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal (ver subsección «Datos preclínicos de seguridad»).

Lactancia. No se sabe si clopidogrel se excreta en la leche materna humana. En estudios en animales se ha demostrado que se excreta en la leche materna, por lo tanto, durante el tratamiento con CLOPIDOGREL-SANOFI se debe suspender la lactancia.

Fertilidad. Durante estudios en animales de laboratorio no se observó efecto negativo de clopidogrel sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Clopidogrel no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Adultos y pacientes de edad avanzada. CLOPIDOGREL-SANOFI se administra a una dosis de 75 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos.

En pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q en el ECG), el tratamiento con clopidogrel debe iniciarse con una dosis de carga única de 300 mg o 600 mg. La dosis de carga de 600 mg puede aplicarse en pacientes menores de 75 años cuando se requiera una intervención coronaria percutánea (véase la sección «Propiedades especiales de uso»). El tratamiento con clopidogrel debe continuar con una dosis de 75 mg una vez al día (junto con ácido acetilsalicílico (AAS) en dosis de 75-325 mg al día). Dado que el uso de dosis más altas de AAS incrementa el riesgo de hemorragia, no se recomienda superar la dosis de AAS de 100 mg.

La duración óptima del tratamiento no ha sido formalmente establecida. Los resultados de los estudios clínicos apoyan el uso del medicamento hasta 12 meses, observándose el efecto máximo a los 3 meses de tratamiento.

En pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, el clopidogrel debe administrarse a una dosis de 75 mg una vez al día, iniciando con una dosis de carga única de 300 mg, en combinación con AAS, con o sin fármacos trombolíticos. En pacientes de 75 años o más, el tratamiento debe iniciarse sin dosis de carga de clopidogrel. La terapia combinada debe iniciarse lo antes posible tras la aparición de los síntomas y continuar durante al menos 4 semanas. No se ha estudiado el beneficio de la combinación de clopidogrel con AAS más allá de 4 semanas en esta enfermedad.

Pacientes adultos con AIT de riesgo moderado o alto o con ictus isquémico menor

Los pacientes adultos con AIT de riesgo moderado o alto (puntuación en la escala ABCD2 ≥ 4) o ictus isquémico menor (puntuación en la escala NIHSS ≤ 3) deben recibir una dosis de carga de clopidogrel de 300 mg, seguida de tratamiento continuado con 75 mg de clopidogrel una vez al día y AAS en dosis de 75-100 mg una vez al día. El tratamiento con clopidogrel y AAS debe iniciarse dentro de las 24 horas siguientes al inicio de la enfermedad y continuar durante 21 días, seguido de monoterapia antiagregante.

En pacientes con fibrilación auricular, el clopidogrel debe administrarse en una dosis única diaria de 75 mg. Junto con clopidogrel, debe iniciarse y mantenerse el uso de AAS (en dosis de 75-100 mg al día) (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

En caso de olvido de la dosis:

• si desde el momento en que debió tomarse la dosis han pasado menos de 12 horas, el paciente debe tomar inmediatamente la dosis olvidada y la siguiente dosis debe tomarse a la hora habitual;
• si han pasado más de 12 horas, el paciente debe tomar la siguiente dosis a la hora habitual sin duplicar la dosis para compensar la dosis olvidada.

Insuficiencia renal. La experiencia terapéutica con el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia renal es limitada (véase la sección «Propiedades especiales de uso»).

Insuficiencia hepática. La experiencia terapéutica con el uso del medicamento en pacientes con enfermedad hepática de grado moderado y con posibilidad de desarrollar diatesis hemorrágica es limitada (véase la sección «Propiedades especiales de uso»).

Pacientes pediátricos.

El clopidogrel no debe administrarse a niños (menores de 18 años), ya que no existen datos sobre la eficacia del medicamento en esta categoría de edad (véase la sección «Farmacodinámica»).

Sobredosis.

En caso de sobredosis de clopidogrel, puede observarse prolongación del tiempo de sangrado con complicaciones subsiguientes. En caso de presentarse hemorragia, se recomienda tratamiento sintomático.

No se conoce antídoto para la actividad farmacológica del clopidogrel. Si fuera necesario corregir inmediatamente la prolongación del tiempo de sangrado, la acción del clopidogrel puede revertirse mediante la transfusión de concentrado de plaquetas.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad.

La seguridad del uso de clopidogrel ha sido estudiada en más de 44 000 pacientes que participaron en estudios clínicos (de los cuales más de 12 000 personas siguieron el tratamiento durante 1 año o más). En el estudio CAPRIE, la acción del clopidogrel a la dosis de 75 mg por día fue generalmente comparable a la del AAS (ácido acetilsalicílico) a la dosis de 325 mg por día, independientemente de la edad, sexo o raza de los pacientes.

Además de los datos de los estudios clínicos, se consideraron los informes espontáneos de reacciones adversas durante el uso del medicamento en la práctica clínica.

La hemorragia fue la reacción adversa más frecuente, observada tanto en los estudios clínicos como en el período poscomercialización, y que generalmente se presentó durante el primer mes de tratamiento.

En el estudio CAPRIE, en pacientes que recibieron clopidogrel o AAS, la frecuencia total de hemorragias fue del 9,3 %. La frecuencia de casos graves de hemorragia fue similar para clopidogrel y AAS.

En el estudio CURE, no se observó un aumento en la frecuencia de hemorragias mayores con la combinación de clopidogrel + AAS durante los 7 días posteriores a una cirugía de derivación aortocoronaria en pacientes que interrumpieron el tratamiento más de 5 días antes de la intervención quirúrgica. En pacientes que continuaron el tratamiento hasta 5 días antes de la cirugía de derivación aortocoronaria, la frecuencia de este evento fue del 9,6 % en el grupo de clopidogrel + AAS y del 6,3 % en el grupo de placebo + AAS.

En el estudio CLARITY, se observó un aumento general en la frecuencia de hemorragias en el grupo que recibió clopidogrel + AAS en comparación con el grupo que recibió placebo + AAS. La frecuencia de hemorragias mayores fue similar en ambos grupos. Este resultado fue consistente en los subgrupos de pacientes con diferentes características basales y tipos de tratamiento fibrinolítico o con heparina.

En el estudio COMMIT, la frecuencia total de hemorragias mayores no cerebrales o cerebrales fue baja y similar en ambos grupos.

En el estudio ACTIVE-A, la frecuencia de hemorragias mayores fue mayor en el grupo que recibió clopidogrel + AAS en comparación con el grupo que recibió placebo + AAS (6,7 % frente a 4,3 %). En ambos grupos, las hemorragias mayores fueron principalmente de origen extracraneal (5,3 % en el grupo clopidogrel + AAS, 3,5 % en el grupo placebo + AAS), principalmente hemorragias gastrointestinales (3,5 % frente a 1,8 %). Se observó un aumento en el número de hemorragias intracraneales en el grupo clopidogrel + AAS en comparación con el grupo placebo + AAS (1,4 % frente a 0,8 %, respectivamente). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre estos grupos en cuanto a la frecuencia de hemorragias fatales (1,1 % en el grupo clopidogrel + AAS y 0,7 % en el grupo placebo + AAS), ni en cuanto al accidente cerebrovascular hemorrágico (0,8 % y 0,6 %, respectivamente).

En el estudio TARDIS, los pacientes con ictus isquémico reciente que recibieron una terapia antiagregante intensiva con tres medicamentos (AAS + clopidogrel + dipiridamol) presentaron un exceso de hemorragias y hemorragias de grado grave en comparación con la monoterapia con clopidogrel o la combinación de AAS y dipiridamol (HR ajustado general 2,54; IC del 95 %: 2,05-3,16; p < 0,0001).

Lista de reacciones adversas en forma de tabla.

Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos o con el uso del medicamento en la práctica clínica, según informes espontáneos, se presentan en la Tabla 1. Las reacciones adversas se clasifican por sistema de clases de órganos, y su frecuencia se define como: frecuente (de > 1/100 a < 1/10), infrecuente (de > 1/1000 a < 1/100), rara (de > 1/10 000 a < 1/1000), muy rara (< 1/10 000) y frecuencia desconocida (no puede evaluarse con los datos disponibles). Para cada clase de órganos, los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1

* Información sobre clopidogrel con frecuencia «frecuencia desconocida».

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información sobre farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. No requiere condiciones especiales de conservación.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. Nº 14 (14x1): 14 comprimidos en blíster, 1 blíster por estuche de cartón.

Nº 30 (30x1), Nº 90 (30x3): 30 comprimidos en blíster, 1 o 3 blísteres por estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. SANOFI WINTHROP INDUSTRIE.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad. 1 rue de la Vierge Amélie et Lagrave, 33565 CARBON BLANC CEDEX, Francia.

Titular del registro.

S.A. «Sanofi-Aventis Ucrania».

Domicilio del titular del registro.

Ucrania, 01033, Kiev, calle Zhilyanska, 48-50A.