Clopidogrel-Sanofi

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE CLOPIDOGREL-SANOFI (CLOPIDOGREL-SANOFI)

Composizione:

Principio attivo: clopidogrel;

1 compressa contiene 75 mg di clopidogrel come sale di idrogenosolfato;

Eccipienti: mannitolo (E 421), cellulosa microcristallina, macrogol 6000, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, olio di ricino idrogenato, Opadry 32K14834, tipo II (lattosio monoidrato, ipromellosa, biossido di titanio (E 171), triacetina, ossido di ferro rosso (E 172)), cera carnauba.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde, leggermente biconvesse, rivestite con film, di colore rosa con incisione «75» su un lato e «1171» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'aggregazione piastrinica, esclusa l'eparina.

Codice ATC B01A C04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Il clopidogrel è un profarmaco. Uno dei metaboliti del clopidogrel è un inibitore dell'aggregazione piastrinica. Per formare il metabolita attivo, che inibisce l'aggregazione piastrinica, il clopidogrel deve essere biotrasformato dagli enzimi del citocromo CYP 450. Il metabolita attivo del clopidogrel inibisce in modo selettivo il legame dell'adenosina difosfato (ADP) con i suoi recettori P2Y12 sulla superficie delle piastrine e l'attivazione successiva del complesso glicoproteico IIb/IIIa indotta dall'ADP e, di conseguenza, inibisce l'aggregazione piastrinica. Poiché il legame è irreversibile, le piastrine che interagiscono con il clopidogrel rimangono modificate per tutta la durata della loro vita (circa 7-10 giorni) e il ripristino della normale funzionalità piastrinica avviene alla velocità con cui si rinnovano le piastrine. L'aggregazione piastrinica indotta da altri agonisti, diversi dall'ADP, è inoltre inibita poiché il farmaco blocca l'attivazione delle piastrine indotta dall'ADP rilasciato.

Poiché il metabolita attivo si forma grazie agli enzimi del citocromo CYP 450, alcuni dei quali sono polimorfici o inibiti da altri farmaci, non tutti i pazienti sviluppano un'inibizione sufficiente dell'aggregazione piastrinica.

Effetti farmacodinamici. Già dal primo giorno di somministrazione a dosi giornaliere ripetute di 75 mg, si osserva un significativo rallentamento dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP. Questo effetto aumenta progressivamente e si stabilizza tra il 3° e il 7° giorno. A regime stazionario, il grado medio di inibizione dell'aggregazione con una dose giornaliera di 75 mg varia dal 40 % al 60 %. L'aggregazione piastrinica e la durata del sanguinamento tornano ai livelli iniziali mediamente entro 5 giorni dal termine del trattamento.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di dosi singole e ripetute di 75 mg al giorno, il clopidogrel viene rapidamente assorbito. Le concentrazioni massime medie nel plasma di clopidogrel inalterato (circa 2,2-2,5 ng/ml dopo una dose singola orale di 75 mg) vengono raggiunte circa 45 minuti dopo l'assunzione della dose. L'assorbimento è di almeno il 50 %, come dimostrato dall'escrezione dei metaboliti del clopidogrel nell'urina.

Distribuzione

Il clopidogrel e il principale metabolita (inattivo) circolante nel sangue si legano reversibilmente in vitro alle proteine plasmatiche umane (98 % e 94 % rispettivamente). Questo legame rimane insaturo in vitro in un ampio intervallo di concentrazioni.

Metabolismo

Il clopidogrel è ampiamente metabolizzato nel fegato. In vitro e in vivo esistono due principali vie di metabolismo: una coinvolge le esterasi e porta all'idrolisi con formazione di un derivato inattivo dell'acido carbossilico (che rappresenta l'85 % di tutti i metaboliti circolanti nel plasma), mentre l'altra coinvolge gli enzimi del sistema del citocromo P450. Inizialmente, il clopidogrel viene trasformato in un metabolita intermedio, il 2-oxo-clopidogrel. Il metabolita 2-oxo-clopidogrel viene ulteriormente metabolizzato per formare un derivato tiolico – il metabolita attivo. Questo metabolita attivo si forma principalmente grazie all'enzima CYP2C19, con il coinvolgimento di altri enzimi del sistema CYP, come CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. Il metabolita attivo del clopidogrel (derivato tiolico), isolato in vitro, si lega rapidamente e irreversibilmente ai recettori sulle piastrine, impedendo così l'aggregazione piastrinica.

Il valore Cmax del metabolita attivo è circa il doppio dopo somministrazione di una dose di carico singola di 300 mg di clopidogrel rispetto a quanto osservato dopo 4 giorni di trattamento con dose di mantenimento di 75 mg. Il Cmax viene raggiunto circa 30-60 minuti dopo l'assunzione del farmaco.

Eliminazione

Entro 120 ore dopo la somministrazione di clopidogrel marcato con 14C nell'uomo, circa il 50 % della radioattività viene eliminato con le urine e circa il 46 % con le feci. Dopo somministrazione orale di una dose singola di 75 mg, l'emivita di eliminazione del clopidogrel è di circa 6 ore. L'emivita di eliminazione del principale metabolita (inattivo) circolante nel sangue è di 8 ore dopo somministrazione singola e ripetuta del farmaco.

Farmacogenetica

CYP2C19 è coinvolto nella formazione sia del metabolita attivo che del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinetica del metabolita attivo del clopidogrel e gli effetti antiaggreganti, misurati mediante l'aggregazione piastrinica ex vivo, variano in base al genotipo CYP2C19. L'allele CYP2C19*1 corrisponde a un metabolismo completamente funzionante, mentre gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 corrispondono a un metabolismo non funzionante. Gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 rappresentano la maggior parte degli alleli nei pazienti di razza caucasica (85 %) e mongoloide (99 %) con metabolismo ridotto. Altri alleli associati a metabolismo assente o ridotto sono più rari e includono CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8. Un paziente con metabolismo ridotto possiede due alleli non funzionali, come indicato sopra. Secondo dati pubblicati, i genotipi CYP2C19 associati a metabolismo ridotto si riscontrano nel 2 % dei caucasici, nel 4 % dei pazienti di razza nera e nel 14 % dei pazienti di origine cinese. Attualmente esistono test che permettono di determinare il genotipo CYP2C19.

In uno studio incrociato con 40 volontari sani, 10 per ciascuno dei quattro gruppi corrispondenti a un particolare fenotipo metabolico CYP2C19 (metabolizzatori ultra-veloci, estensivi, intermedi e ridotti), sono stati valutati farmacocinetica ed effetti antiaggreganti dopo somministrazione di una dose di 300 mg seguita da 75 mg al giorno e dopo somministrazione di 600 mg seguiti da 150 mg al giorno. Ciascun regime terapeutico è stato applicato per un totale di 5 giorni (fino al raggiungimento dello stato stazionario). Non sono state osservate differenze significative nei livelli plasmatici del metabolita attivo e nell'inibizione media dell'aggregazione piastrinica (IAP) tra soggetti con metabolismo ultra-veloce, estensivo e intermedio. Nei soggetti con metabolismo ridotto, la concentrazione plasmatica del metabolita attivo è risultata ridotta del 63-71 % rispetto ai metabolizzatori estensivi. Dopo il regime di dosaggio 300 mg/75 mg, gli effetti antiaggreganti nei soggetti con metabolismo ridotto erano meno marcati, con valori medi di IAP (ADP 5 μM) del 24 % (24 ore) e del 37 % (giorno 5) rispetto a un IAP del 39 % (24 ore) e del 58 % (giorno 5) nei metabolizzatori estensivi e del 37 % (24 ore) e del 60 % (giorno 5) nei metabolizzatori intermedi. Quando ai soggetti con metabolismo ridotto è stato somministrato il regime 600 mg/150 mg, la concentrazione plasmatica del metabolita attivo è risultata più alta rispetto al regime 300 mg/75 mg. Inoltre, i valori di IAP sono stati del 32 % (24 ore) e del 61 % (giorno 5), superiori a quelli dei soggetti con metabolismo ridotto trattati con 300 mg/75 mg e simili a quelli ottenuti negli altri gruppi con regime 300 mg/75 mg. Sulla base dei dati disponibili, il regime posologico ottimale per questo gruppo di pazienti non è stato ancora definito.

Analogamente ai risultati sopra riportati, in un meta-analisi di 6 studi che includevano dati allo stato stazionario di 335 pazienti trattati con clopidogrel, si è osservato che la concentrazione plasmatica del metabolita attivo era ridotta del 28 % nei metabolizzatori intermedi e del 72 % nei metabolizzatori ridotti; anche l'inibizione dell'aggregazione piastrinica (ADP 5 μM) era ridotta, con una differenza nei valori di IAP rispettivamente del 5,9 % e del 21,4 % rispetto ai metabolizzatori estensivi.

L'effetto del genotipo CYP2C19 sui risultati clinici nei pazienti trattati con clopidogrel non è stato studiato in studi prospettici randomizzati controllati. Tuttavia, sono stati effettuati numerosi studi retrospettivi per valutare questo effetto in pazienti trattati con clopidogrel per i quali erano disponibili i risultati del genotipaggio: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) e ACTIVE-A (n = 601). Inoltre, sono disponibili risultati di diversi studi di coorte pubblicati.

Nell'analisi di TRITON-TIMI 38 e di 3 studi di coorte (Collet, Sibbing, Giusti), un gruppo combinato di soggetti con metabolismo intermedio e ridotto ha mostrato una frequenza significativamente più alta di eventi cardiovascolari (esito fatale, infarto miocardico e ictus) o trombosi dello stent rispetto ai metabolizzatori estensivi.

Nell'analisi di CHARISMA e di uno studio di coorte (Simon), nei soggetti con metabolismo ridotto si è osservata una frequenza più elevata di eventi rispetto ai metabolizzatori estensivi.

Nei risultati di CURE, CLARITY, ACTIVE-A e di uno studio di coorte (Trenk), la frequenza di eventi cardiovascolari non differiva in modo significativo in base al fenotipo metabolico.

Nessuno di questi studi includeva un numero sufficiente di pazienti per poter rilevare differenze nei risultati clinici nei pazienti con metabolismo ridotto.

Categorie speciali di pazienti

La farmacocinetica del metabolita attivo del clopidogrel non è stata studiata nelle seguenti categorie speciali di pazienti.

Insufficienza renale

Dopo somministrazione regolare di 75 mg di clopidogrel al giorno, nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 5-15 ml/min) l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP era meno marcata (25 %) rispetto a quella osservata in volontari sani, mentre il tempo di sanguinamento era prolungato in modo simile a quello dei volontari sani che assumevano 75 mg di clopidogrel al giorno. La tollerabilità clinica è risultata buona in tutti i pazienti.

Insufficienza epatica

Dopo somministrazione regolare di 75 mg di clopidogrel al giorno per 10 giorni, nei pazienti con grave insufficienza epatica l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP era simile a quella dei volontari sani. Anche il prolungamento medio del tempo di sanguinamento era simile nei due gruppi.

Appartenenza razziale

La prevalenza degli alleli CYP2C19 che determinano un'attività metabolica intermedia o debole varia in base all'appartenenza razziale/etnica (vedi sezione «Farmacogenetica»). I dati disponibili nei pazienti di razza mongoloide sono limitati e non consentono di valutare il significato clinico del genotipaggio per questo CYP.

Dati preclinici di sicurezza

Gli effetti collaterali più comuni osservati negli studi preclinici sugli animali erano alterazioni epatiche. Questi effetti si manifestavano con dosi quasi 25 volte superiori alla dose terapeutica di 75 mg di clopidogrel al giorno nell'uomo ed erano dovuti all'azione del farmaco sugli enzimi coinvolti nel metabolismo epatico. Con dosi terapeutiche di clopidogrel nell'uomo, nessun effetto sugli enzimi epatici è stato osservato.

Con dosi elevate di clopidogrel somministrate agli animali, si è osservata una scarsa tollerabilità gastrica (gastrite, lesioni erosive dello stomaco e/o vomito).

Nel corso di studi di somministrazione di clopidogrel a topi per 78 settimane e a ratti per 104 settimane a dosi fino a 77 mg/kg al giorno (circa 25 volte superiori alla dose terapeutica di 75 mg di clopidogrel al giorno nell'uomo), non è stata osservata alcuna evidenza di attività cancerogena.

Sono stati effettuati diversi studi di genotossicità del clopidogrel in vitro e in vivo, che non hanno evidenziato alcuna attività genotossica.

Il clopidogrel non ha influenzato la funzione riproduttiva di maschi e femmine di ratto e non ha mostrato effetti teratogeni né nei ratti né nei conigli. La somministrazione di clopidogrel a femmine di ratto durante l'allattamento ha causato un lieve ritardo nello sviluppo della prole. Studi farmacocinetici specifici con clopidogrel marcato radioattivamente hanno dimostrato che la sostanza attiva e i suoi metaboliti passano nel latte materno. Pertanto, non si può escludere né un effetto diretto del farmaco sulla prole (lieve tossicità), né un effetto indiretto (a causa del deterioramento delle caratteristiche organolettiche del latte).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione secondaria delle manifestazioni di aterotrombosi negli adulti :

• in pazienti che hanno avuto un infarto miocardico (inizio del trattamento: entro alcuni giorni, ma non oltre 35 giorni dall'evento), ictus ischemico (inizio del trattamento: entro 7 giorni, ma non oltre 6 mesi dall'evento) o che presentano malattia arteriosa periferica;
• in pazienti con sindrome coronarica acuta:
  • con sindrome coronarica acuta senza elevazione del segmento ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q), inclusi pazienti sottoposti a angioplastica coronarica percutanea con impianto di stent, in combinazione con acido acetilsalicilico (AAS);
  • con infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST, in combinazione con acido acetilsalicilico (in pazienti che ricevono terapia farmacologica standard e per i quali è indicata la terapia trombolitica).

Attacco ischemico transitorio (AIT) di grado di rischio medio o alto o ictus ischemico minore (II)

Clopidogrel in combinazione con AAS è indicato negli adulti con AIT di grado di rischio medio o alto (punteggio sulla scala ABCD21 ≥ 4) o ictus ischemico minore (punteggio sulla scala NIHSS2 ≤ 3) entro 24 ore dall'evento AIT o II.

[1] Età, pressione arteriosa, sintomi clinici, durata e diagnosi di diabete mellito.

2 Scala dell'ictus del National Institute of Health.

Prevenzione di eventi aterotrombotici e tromboembolici nella fibrillazione atriale. Clopidogrel in combinazione con AAS è indicato negli adulti con fibrillazione atriale che presentano almeno un fattore di rischio per eventi vascolari, per i quali è controindicata la terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) e che hanno un basso rischio di sanguinamento, per la prevenzione di eventi aterotrombotici e tromboembolici, inclusi ictus (vedere anche la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi componente del medicinale. Insufficienza epatica grave. Emorragia acuta (ad esempio, ulcera peptica o emorragia intracerebrale).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Medicinali associati a un aumentato rischio di emorragia. A causa dell'effetto additivo potenziale, esiste un rischio aumentato di complicanze emorragiche; pertanto, l'uso concomitante di tali medicinali con clopidogrel richiede cautela (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Anticoagulanti orali. L'uso concomitante del medicinale con anticoagulanti orali non è raccomandato, poiché tale combinazione può aumentare l'intensità dell'emorragia (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). Sebbene l'assunzione di clopidogrel alla dose di 75 mg al giorno non alteri il profilo farmacocinetico della S-warfarina né il rapporto internazionale normalizzato (INR) in pazienti in trattamento a lungo termine con warfarina, l'uso concomitante di clopidogrel e warfarina aumenta il rischio di emorragia a causa dell'effetto indipendente sui processi emostatici.

Inibitori dei recettori glicoproteici IIb/IIIa. Clopidogrel deve essere somministrato con cautela ai pazienti che ricevono inibitori dei recettori glicoproteici IIb/IIIa (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Acido acetilsalicilico (AAS). L'acido acetilsalicilico non altera l'effetto inibitorio di clopidogrel sull'aggregazione piastrinica indotta da ADP, ma clopidogrel potenzia l'effetto dell'AAS sull'aggregazione piastrinica indotta da collagene. Tuttavia, l'assunzione concomitante di 500 mg di AAS due volte al giorno per un giorno non ha causato un aumento clinicamente significativo del tempo di sanguinamento prolungato a causa dell'assunzione di clopidogrel. Poiché è possibile un'interazione farmacodinamica tra clopidogrel e AAS con aumento del rischio di emorragia, l'uso concomitante di questi medicinali richiede cautela (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). Nonostante ciò, clopidogrel e AAS sono stati assunti insieme per un periodo fino a un anno (vedere sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Eparina. In base ai dati di uno studio clinico condotto su volontari sani, clopidogrel non richiede aggiustamenti della dose di eparina e non altera l'effetto dell'eparina sulla coagulazione. L'uso concomitante di eparina non ha modificato l'effetto inibitorio di clopidogrel sull'aggregazione piastrinica. Tuttavia, poiché è possibile un'interazione farmacodinamica tra clopidogrel ed eparina con aumento del rischio di emorragia, l'uso concomitante di questi medicinali richiede cautela (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Agenti trombolitici. La sicurezza dell'uso concomitante di clopidogrel, agenti trombolitici fibrino-specifici o non fibrino-specifici ed eparina è stata studiata in pazienti con infarto miocardico acuto. La frequenza di emorragia clinicamente significativa è stata simile a quella osservata con l'uso concomitante di agenti trombolitici ed eparina con AAS (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). In uno studio clinico condotto su volontari sani, l'uso concomitante di clopidogrel e naprossene ha aumentato il numero di emorragie gastrointestinali occulte. Tuttavia, a causa della mancanza di studi sull'interazione del medicinale con altri FANS, non è ancora chiaro se il rischio di emorragia gastrointestinale aumenti con tutti i FANS. Pertanto, è necessaria cautela nell'uso concomitante di FANS, in particolare inibitori selettivi della COX-2, con clopidogrel (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI). Poiché gli SSRI influenzano l'attivazione piastrinica e aumentano il rischio di emorragia, l'uso concomitante di clopidogrel e SSRI deve essere effettuato con cautela.

Uso concomitante con altri medicinali.

Induttori del CYP2C19

Poiché clopidogrel viene metabolizzato nel suo metabolita attivo in parte tramite CYP2C19, si prevede che l'uso di medicinali che inducono l'attività di questo enzima porti a un aumento del livello del metabolita attivo di clopidogrel.

La rifampicina induce fortemente CYP2C19, portando sia a un aumento del livello del metabolita attivo di clopidogrel sia a un'inibizione piastrinica, il che potrebbe aumentare il rischio di emorragia. Come misura precauzionale, si deve evitare l'uso concomitante di forti induttori di CYP2C19 (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Inibitori del CYP2C19

Poiché clopidogrel viene trasformato nel suo metabolita attivo in parte tramite CYP2C19, l'uso di medicinali che riducono l'attività di questo enzima probabilmente porterà a una riduzione della concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel nel plasma. Il significato clinico di questa interazione non è chiaro. Pertanto, come misura precauzionale, si deve evitare l'uso concomitante di forti e moderati inibitori di CYP2C19 (vedere sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Farmacocinetica»).

I medicinali che sono forti o moderati inibitori di CYP2C19 includono omeprazolo, esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, carbamazepina ed efavirenz.

Inibitori della pompa protonica (IPP). L'omeprazolo alla dose di 80 mg una volta al giorno, quando assunto contemporaneamente a clopidogrel o entro 12 ore tra le assunzioni dei due medicinali, riduce la concentrazione del metabolita attivo nel sangue del 45 % (dose di carico) e del 40 % (dose di mantenimento). Questa riduzione è accompagnata da una diminuzione dell'inibizione dell'aggregazione piastrinica del 39 % (dose di carico) e del 21 % (dose di mantenimento). Si prevede che l'interazione tra esomeprazolo e clopidogrel sia analoga.

Gli studi osservazionali e clinici hanno fornito dati contrastanti riguardo alle conseguenze cliniche di queste interazioni farmacocinetiche (FK) e farmacodinamiche (FD) in termini di sviluppo di eventi cardiovascolari maggiori. Come misura precauzionale, non si deve usare omeprazolo o esomeprazolo contemporaneamente a clopidogrel (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Una riduzione meno marcata delle concentrazioni del metabolita nel sangue è stata osservata con pantoprazolo o lansoprazolo.

Con l'uso concomitante di pantoprazolo alla dose di 80 mg una volta al giorno, le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo sono diminuite del 20 % (dose di carico) e del 14 % (dose di mantenimento). Questa riduzione è stata accompagnata da una diminuzione media dell'inibizione dell'aggregazione piastrinica del 15 % e dell'11 % rispettivamente. I risultati ottenuti indicano la possibilità di uso concomitante di clopidogrel e pantoprazolo.

Non ci sono evidenze che altri medicinali che riducono la produzione di acido gastrico, come ad esempio i bloccanti H2 o gli antiacidi, influenzino l'attività antipiastrinica di clopidogrel.

Terapia antiretrovirale potenziata. Nei pazienti con infezione da HIV in trattamento con terapia antiretrovirale potenziata (ART), il rischio di eventi vascolari è elevato.

È stata osservata una marcata riduzione dell'inibizione piastrinica in pazienti con HIV in trattamento con ART potenziata da ritonavir o cobicitastat. Sebbene il significato clinico di questi dati non sia definito, sono stati segnalati casi spontanei di pazienti con HIV in trattamento con ART potenziata da ritonavir che hanno sviluppato episodi occlusivi ricorrenti dopo deostruzione o eventi trombotici nonostante un trattamento con dosi elevate di clopidogrel. L'uso concomitante di clopidogrel e ritonavir potrebbe ridurre l'inibizione media piastrinica. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di clopidogrel con ART potenziata.

Combinazione con altri medicinali. Sono stati condotti diversi studi clinici con clopidogrel e altri medicinali per valutare potenziali interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche. Non è stata osservata alcuna interazione farmacodinamica clinicamente significativa con l'uso concomitante di clopidogrel con atenololo, nifedipino o con entrambi i medicinali. Inoltre, l'attività farmacodinamica di clopidogrel è rimasta praticamente invariata con l'uso concomitante di fenobarbital e estrogeni.

Le proprietà farmacocinetiche della digossina o della teofillina non sono state alterate dall'uso concomitante con clopidogrel.

Gli antiacidi non hanno influenzato il livello di assorbimento di clopidogrel.

I risultati dello studio CAPRIE indicano che fenitoina e tolbutamide, che sono metabolizzati dall'enzima CYP2C9, possono essere utilizzati in sicurezza in associazione con clopidogrel.

Medicinali che sono substrati dell'enzima CYP2C8. È stato dimostrato che clopidogrel aumenta l'esposizione al repaglinide in volontari sani. Studi in vitro hanno dimostrato che questo aumento dell'esposizione al repaglinide è dovuto all'inibizione dell'enzima CYP2C8 da parte del metabolita glucuronidato di clopidogrel. Alla luce del rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche, l'uso concomitante di clopidogrel con medicinali eliminati principalmente tramite metabolismo mediato dall'enzima CYP2C8 (come repaglinide, paclitaxel) richiede cautela (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Fatta eccezione per le informazioni sull'interazione con medicinali specifici riportate sopra, non sono stati condotti studi sull'interazione di clopidogrel con medicinali comunemente prescritti per l'aterotrombosi. Tuttavia, nei pazienti che hanno partecipato agli studi clinici con clopidogrel, è stato osservato l'uso concomitante di altri medicinali, tra cui diuretici, beta-bloccanti, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina, antagonisti del calcio, farmaci ipocolesterolemizzanti, vasodilatatori coronarici, agenti antidiabetici (inclusa l'insulina), farmaci antiepilettici e antagonisti GPIIb/IIIa, senza segni di effetti indesiderati clinicamente significativi.

Come per l'uso di altri inibitori orali di P2Y12, l'uso concomitante di agonisti oppioidi potrebbe potenzialmente ritardare e ridurre l'assorbimento di clopidogrel, probabilmente a causa di un rallentamento dello svuotamento gastrico. Il significato clinico di ciò è sconosciuto. Si deve considerare l'uso di un agente antipiastrinico parenterale nei pazienti con sindrome coronarica acuta che necessitano di somministrazione concomitante di morfina o di altri agonisti oppioidi.

Rosuvastatina. È stato osservato che dopo l'assunzione di clopidogrel alla dose di 300 mg, l'esposizione alla rosuvastatina aumenta di 2 volte (AUC) e di 1,3 volte (Cmax); dopo dosi ripetute di clopidogrel alla dose di 75 mg, l'esposizione alla rosuvastatina aumenta di 1,4 volte (AUC), senza effetto sulla Cmax.

Caratteristiche particolari di impiego.

Emorragia e disturbi ematologici

A causa del rischio di sviluppo di emorragia e reazioni avverse ematologiche, è necessario effettuare immediatamente un emocromo completo e/o altri test appropriati se durante il trattamento con il medicinale si osservano sintomi che indicano una possibile emorragia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Come per altri agenti antiaggreganti piastrinici, il clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti con aumentato rischio di emorragia dovuto a trauma, intervento chirurgico o altre condizioni patologiche, nonché nei pazienti in trattamento con ASA, eparina, inibitori del glicoproteina IIb/IIIa o farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi inibitori della COX-2 o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), o potenti induttori del CYP2C19, o altri medicinali come la pentossifillina, il cui uso è associato a un aumento del rischio di manifestazioni emorragiche (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). A causa dell’aumentato rischio di emorragia, non è raccomandata la terapia tripla antiaggregante (clopidogrel + ASA + dipiridamolo) per la prevenzione secondaria dell’ictus in pazienti con ictus ischemico acuto non cardioembolico o attacco ischemico transitorio (AIT) (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

È necessario monitorare attentamente i pazienti per la comparsa di segni di emorragia, compresa emorragia occultata, specialmente nelle prime settimane di trattamento e/o dopo procedure invasive cardiache o interventi chirurgici. L’uso concomitante di clopidogrel con anticoagulanti orali non è raccomandato poiché può aumentare l’intensità dell’emorragia (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di intervento chirurgico programmato in cui l’effetto antiaggregante è temporaneamente indesiderato, il trattamento con clopidogrel deve essere sospeso 7 giorni prima dell’intervento. I pazienti devono informare i medici (inclusi gli odontoiatri) che stanno assumendo clopidogrel prima di qualsiasi intervento chirurgico o prima di assumere un nuovo medicinale. Il clopidogrel prolunga il tempo di sanguinamento; pertanto deve essere usato con cautela nei pazienti con aumentato rischio di emorragia (in particolare gastrointestinale e intraoculare).

I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con clopidogrel (da solo o in combinazione con ASA) l’arresto dell’emorragia può avvenire più tardi del normale e che devono informare il medico di qualsiasi episodio di emorragia insolita (per sede o durata).

L’uso di una dose di carico di 600 mg di clopidogrel non è raccomandato nei pazienti con sindrome coronarica acuta senza elevazione del tratto ST e di età ≥ 75 anni a causa del maggiore rischio di emorragia in questo gruppo.

Purpura trombotica trombocitopenica (PTT)

Casi molto rari di purpura trombotica trombocitopenica (PTT) sono stati osservati dopo l’uso di clopidogrel, talvolta anche dopo un breve periodo di trattamento. La PTT si manifesta con trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata a sintomi neurologici, disfunzione renale o febbre. La PTT è uno stato potenzialmente letale che richiede un trattamento immediato, compreso il plasmaferesi.

Emofilia acquisita

Sono stati segnalati casi di emofilia acquisita dopo l’uso di clopidogrel. In caso di allungamento confermato isolato del TCA (tempo di tromboplastina parziale attivato), con o senza emorragia, si deve considerare la diagnosi di emofilia acquisita. I pazienti con diagnosi confermata di emofilia acquisita devono essere monitorati da uno specialista e ricevere un trattamento adeguato; l’uso di clopidogrel deve essere interrotto.

Recente ictus ischemico

Inizio del trattamento

• Nei pazienti con ictus ischemico minore acuto o AIT di rischio medio o alto, la terapia antiaggregante doppia (clopidogrel e ASA) deve essere iniziata entro 24 ore dall’insorgenza dei sintomi.
• Non vi sono dati sul rapporto rischio/beneficio della terapia antiaggregante doppia a breve termine nei pazienti con ictus ischemico minore o AIT di rischio medio o alto con anamnesi di emorragia intracerebrale (non traumatica).
• Nei pazienti con ictus ischemico non minore, la monoterapia con clopidogrel deve essere iniziata solo 7 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi.

Pazienti con ictus ischemico non minore (punteggio NIHSS > 4)

A causa della mancanza di dati, l’uso della terapia antiaggregante doppia non è raccomandato (vedere la sezione «Indicazioni terapeutiche»).

Pazienti con recente ictus ischemico minore o AIT di rischio medio o alto, nei quali è indicato o pianificato un intervento

Non vi sono dati che confermino l’utilità della terapia antiaggregante doppia nei pazienti nei quali è indicata un’endoarteriectomia carotidea o una trombectomia endovascolare, o nei pazienti nei quali è pianificata una trombolisi o una terapia anticoagulante. La terapia antiaggregante doppia in queste situazioni non è raccomandata.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)

Farmacogenetica: secondo la letteratura medica, nei pazienti con funzione CYP2C19 geneticamente ridotta si osserva una minore concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel nel plasma e un effetto antiaggregante meno marcato con le dosi raccomandate di clopidogrel. Sono attualmente disponibili test che permettono di identificare il genotipo CYP2C19 del paziente.

Poiché il clopidogrel viene trasformato nel suo metabolita attivo parzialmente tramite CYP2C19, l’uso di medicinali che riducono l’attività di questo enzima probabilmente porterà a una riduzione della concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel nel plasma. L’importanza clinica di questa interazione non è stata chiarita. Pertanto, come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di inibitori forti e moderati del CYP2C19 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»; l’elenco degli inibitori del CYP2C19 è riportato nella sezione «Farmacocinetica»).

Si prevede che l’uso di medicinali che inducono l’attività del CYP2C19 porti a un aumento del livello del metabolita attivo di clopidogrel e possa aumentare il rischio di emorragia. Come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di induttori forti del CYP2C19 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Soststrati dell’enzima CYP2C8

È necessaria cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente clopidogrel e medicinali che sono substrati del CYP2C8 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reattività crociata tra le tienopiridine

I pazienti devono essere controllati per la presenza di ipersensibilità anamnestica ad altre tienopiridine (come clopidogrel, ticlopidina, prasugrel), poiché sono stati segnalati casi di reattività crociata tra tienopiridine (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). L’uso di tienopiridine può causare reazioni allergiche da lievi a gravi, come eruzioni cutanee, angioedema di Quincke, o reazioni ematologiche crociate, come trombocitopenia e neutropenia. I pazienti che in passato hanno avuto reazioni allergiche e/o ematologiche a una tienopiridina possono avere un rischio aumentato di sviluppare la stessa o un’altra reazione a un’altra tienopiridina. Si raccomanda il monitoraggio per segni di ipersensibilità nei pazienti con nota allergia alle tienopiridine.

Alterazioni della funzionalità renale

L’esperienza terapeutica con clopidogrel nei pazienti con insufficienza renale è limitata; pertanto il medicinale deve essere somministrato con cautela in questi pazienti (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Alterazioni della funzionalità epatica

L’esperienza con il medicinale nei pazienti con malattia epatica di grado medio e con possibile insorgenza di diatesi emorragica è limitata. Pertanto clopidogrel deve essere somministrato con cautela in questi pazienti (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Eccipienti

Clopidogrel-Sanofi contiene lattosio. I pazienti con rari patologie ereditarie come intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Clopidogrel-Sanofi contiene olio di ricino idrogenato, che può causare disturbi gastrici e diarrea.

Avvertenze particolari per l’uso

I pazienti devono informare obbligatoriamente i medici se stanno assumendo medicinali antiretrovirali (farmaci per il trattamento dell’infezione da HIV).

Avvertenze particolari per il residuo e lo smaltimento. Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuto deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. A causa della mancanza di dati clinici sull’uso di clopidogrel durante la gravidanza, è sconsigliato somministrare il medicinale alle donne in stato di gravidanza (misura precauzionale).

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti negativi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo postnatale (vedere il paragrafo «Dati di sicurezza preclinici»).

Allattamento. Non è noto se clopidogrel sia escreto nel latte materno umano. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che viene escreto nel latte materno; pertanto, durante il trattamento con Clopidogrel-Sanofi, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità. Negli studi sugli animali non è stato evidenziato alcun effetto negativo di clopidogrel sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il clopidogrel non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti e pazienti anziani. CLOPIDOGREL-SANOFI va somministrato alla dose di 75 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Nei pazienti con sindrome coronarica acuta senza sopraslivamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q all'ECG), il trattamento con clopidogrel deve iniziare con una dose di carico singola di 300 mg o 600 mg. La dose di carico di 600 mg può essere utilizzata nei pazienti di età inferiore ai 75 anni quando è prevista un'intervento coronarico percutaneo (vedi sezione «Avvertenze particolari»). Il trattamento con clopidogrel deve proseguire alla dose di 75 mg una volta al giorno (in associazione con acido acetilsalicilico (AAS) in dose di 75-325 mg al giorno). Poiché l'uso di dosi più elevate di AAS aumenta il rischio di emorragie, si raccomanda di non superare la dose di AAS di 100 mg.

La durata ottimale del trattamento non è stata formalmente stabilita. I risultati degli studi clinici indicano un beneficio con l'uso del farmaco fino a 12 mesi, con l'effetto massimo osservato dopo 3 mesi di trattamento.

Nei pazienti con infarto miocardico acuto con sopraslivamento del tratto ST, clopidogrel deve essere somministrato alla dose di 75 mg una volta al giorno, iniziando con una dose di carico singola di 300 mg in combinazione con AAS, con o senza l'uso di farmaci trombolitici. Nei pazienti di età superiore a 75 anni, il trattamento deve iniziare senza dose di carico di clopidogrel. La terapia combinata deve essere iniziata il più presto possibile dopo l'insorgenza dei sintomi e deve proseguire per almeno 4 settimane. Il beneficio di una combinazione di clopidogrel con AAS oltre le 4 settimane non è stato studiato in questa patologia.

Pazienti adulti con AIT di grado di rischio medio o alto o con ictus ischemico minore

I pazienti adulti con AIT di grado di rischio medio o alto (punteggio ABCD2 ≥ 4) o ictus ischemico minore (punteggio NIHSS ≤ 3) devono ricevere una dose di carico di clopidogrel di 300 mg, seguita da un trattamento continuativo con 75 mg di clopidogrel una volta al giorno e AAS in dose di 75-100 mg una volta al giorno. Il trattamento con clopidogrel e AAS deve iniziare entro 24 ore dall'insorgenza dei sintomi e proseguire per 21 giorni, seguito da una terapia antipiastrinica monoterapica.

Nei pazienti con fibrillazione atriale, clopidogrel deve essere somministrato alla dose singola giornaliera di 75 mg. In associazione con clopidogrel, si deve iniziare e continuare l'assunzione di AAS (in dose di 75-100 mg al giorno) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

In caso di dimenticanza della dose:

• se sono trascorse meno di 12 ore dall'assunzione della dose programmata, il paziente deve assumere immediatamente la dose dimenticata e assumere la dose successiva all'orario abituale;
• se sono trascorse più di 12 ore, il paziente deve assumere la dose successiva all'orario abituale senza raddoppiare la dose per compensare quella dimenticata.

Insufficienza renale. L'esperienza terapeutica con il farmaco nei pazienti con insufficienza renale è limitata (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Insufficienza epatica. L'esperienza terapeutica con il farmaco nei pazienti con malattie epatiche di grado medio e con possibile insorgenza di diatesi emorragica è limitata (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Popolazione pediatrica.

Clopidogrel non deve essere utilizzato nei bambini (di età inferiore ai 18 anni), poiché non sono disponibili dati sull'efficacia del farmaco in questa fascia di età (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio di clopidogrel, può verificarsi un prolungamento del tempo di sanguinamento con conseguenti complicanze. In caso di emorragia, si raccomanda un trattamento sintomatico.

Non è noto alcun antidoto per l'attività farmacologica di clopidogrel. Se necessario, l'effetto di clopidogrel può essere immediatamente corretto mediante trasfusione di concentrato piastrinico.

Effetti indesiderati.

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza.

La sicurezza d'uso di clopidogrel è stata studiata in oltre 44000 pazienti arruolati in studi clinici (di cui oltre 12000 hanno ricevuto il trattamento per un anno o più). Nello studio CAPRIE, l'effetto di clopidogrel alla dose di 75 mg al giorno è risultato complessivamente sovrapponibile a quello dell'ASA alla dose di 325 mg al giorno, indipendentemente dall'età, dal sesso o dalla razza dei pazienti.

Oltre ai dati degli studi clinici, sono state prese in considerazione anche segnalazioni spontanee di effetti indesiderati emerse durante l'uso del medicinale nella pratica clinica.

L'emorragia è stata l'effetto indesiderato più comune, osservato sia negli studi clinici che nel periodo post-marketing, in cui si è verificata più frequentemente nel primo mese di trattamento.

Nello studio CAPRIE, nei pazienti che assumevano clopidogrel o ASA, la frequenza complessiva di emorragie è stata del 9,3%. La frequenza di emorragie gravi è risultata simile per clopidogrel e ASA.

Nello studio CURE, non è stato osservato un aumento della frequenza di emorragie maggiori con la combinazione clopidogrel + ASA nei 7 giorni successivi all'intervento di bypass aortocoronarico nei pazienti che avevano interrotto il trattamento più di 5 giorni prima dell'intervento chirurgico. Nei pazienti che avevano continuato il trattamento fino a 5 giorni prima dell'intervento, la frequenza di tale evento è stata del 9,6% nel gruppo clopidogrel + ASA e del 6,3% nel gruppo placebo + ASA.

Nello studio CLARITY, si è osservato un aumento complessivo della frequenza di emorragie nel gruppo che assumeva clopidogrel + ASA rispetto al gruppo che riceveva placebo + ASA. La frequenza di emorragie maggiori è risultata simile nei due gruppi. Questo dato è risultato costante nelle sottopopolazioni di pazienti, indipendentemente dai parametri iniziali e dal tipo di fibrinolitico o terapia eparinica utilizzata.

Nello studio COMMIT, la frequenza complessiva di emorragie maggiori non cerebrali o cerebrali è stata bassa e simile nei due gruppi.

Nello studio ACTIVE-A, la frequenza di emorragie maggiori è risultata più elevata nel gruppo che riceveva clopidogrel + ASA rispetto al gruppo che riceveva placebo + ASA (6,7% contro 4,3%). In entrambi i gruppi, le emorragie maggiori erano prevalentemente di origine extracranica (5,3% nel gruppo clopidogrel + ASA, 3,5% nel gruppo placebo + ASA), principalmente emorragie gastrointestinali (3,5% contro 1,8%). È stata osservata un'incidenza maggiore di emorragie intracraniche nel gruppo clopidogrel + ASA rispetto al gruppo placebo + ASA (1,4% contro 0,8%). Non è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi riguardo alla frequenza di emorragie fatali (1,1% nel gruppo clopidogrel + ASA e 0,7% nel gruppo placebo + ASA), né per quanto riguarda l'ictus emorragico (0,8% e 0,6% rispettivamente).

Nello studio TARDIS, i pazienti con recente ictus ischemico in trattamento con terapia antiaggregante intensiva a tre farmaci (ASA + clopidogrel + dipiridamolo) hanno presentato un eccesso di emorragie e di emorragie di grado grave rispetto alla monoterapia con clopidogrel o alla combinazione ASA + dipiridamolo (HR aggiustato globale 2,54, IC 95% 2,05-3,16, p < 0,0001).

Elenco degli effetti indesiderati in forma di tabella.

Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici o nell'uso del medicinale nella pratica clinica, sulla base di segnalazioni spontanee, sono riportati nella Tabella 1. Gli effetti indesiderati sono classificati per sistema organo-classe, e la frequenza è definita come segue: comune (da > 1/100 a < 1/10), non comune (da > 1/1000 a < 1/100), raro (da > 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Per ciascuna classe di sistemi organici, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1

* Informazioni relative a clopidogrel con frequenza «frequenza non nota».

Segnalazione di reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di importanza fondamentale. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. n. 14 (14x1): 14 compresse in blister, 1 blister in confezione di cartone.

n. 30 (30x1), n. 90 (30x3): 30 compresse in blister, 1 o 3 blister in confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. SANOFI WINTHROP INDUSTRIE.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività. 1 rue de la Vierge Ambare et Lagrave, 33565 CARBON BLANC CEDEX, Francia.

Titolarità dell’autorizzazione.

Società a responsabilità limitata «Sanofi-Aventis Ukraine».

Sede del titolare dell’autorizzazione.

Ucraina, 01033, città di Kiev, via Zhilyanska, 48-50A.