Клофазимин маклеодс 100

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Клофазимин Маклеодс 100 Clofazimine Macleods 100

Состав:

действующее вещество: клофазимин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит клофазимина 100 мг;

вспомогательные вещества: масло рицинолевое полиэтилированное гидрогенизированное, повидон, полисорбат 80, бетадекс, целлюлоза микрокристаллическая, диоксид кремния коллоидный безводный, кросповидон, стеарилфумарат натрия;

покрытие Instacoat Universal Brown (A05G11412): гипромеллоза, триацетин, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: светло-коричневые, двояковыпуклые, овальной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с риской деления на одной стороне и гладкие с другой стороны. Таблетки можно разделить на две равные части.

Фармакотерапевтическая группа. Противомикробные средства для системного применения. Антимикобактериальные средства. Лекарственные средства для лечения проказы. Код АТХ J04B A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Клофазимин — высоколипофильное соединение, оказывающее медленное бактерицидное действие на Mycobacterium leprae (палочку Хансена). Клофазимин подавляет рост микобактерий и преимущественно связывается с ДНК микобактерий. Клофазимин также оказывает противовоспалительное действие при лечении реакций узловатой эритемы при проказе. Однако точный механизм его действия не установлен.

Механизм действия, проявляющийся антимикобактериальной активностью клофазимина, может быть объяснён тем, что действие клофазимина направлено на мембраны, включая бактериальную дыхательную цепь и ионные транспортёры. Внутриклеточные окислительно-восстановительные реакции, включая окисление превращающегося клофазимина, приводят к накоплению активных форм кислорода (АФК), в частности супероксид-аниона и пероксида водорода (Н₂О₂). Также взаимодействие клофазимина с фосфолипидами в мембране приводит к накоплению антимикробных лизофосфолипидов, которые вызывают дисфункцию мембраны, в результате чего происходит утечка К⁺. Оба механизма приводят к нарушению клеточной энергии, выделяемой в процессе метаболизма, за счёт нарушения продукции АТФ. Противовоспалительные свойства клофазимина объясняются, прежде всего, подавлением активации и пролиферации Т-лимфоцитов. Клофазимин может опосредованно влиять на пролиферацию Т-клеток путём стимулирования высвобождения АФК и простагландинов (ПГ) Е-синтеза, в частности ПГЕ₂, из нейтрофилов и моноцитов.

Механизмы резистентности

Отсутствует перекрёстная резистентность с рифампицином или дапсоном.

Фармакокинетика.

Характеристики абсорбции клофазимина были определены после применения однократных доз таблеток Клофазимин Маклеодс 100 у здоровых добровольцев после приёма пищи.

* Среднее арифметическое.

Фармакокинетика препарата Клофазимин Маклеодс 100 не изучалась у пациентов с туберкулёзом. Данные, приведённые ниже, основаны на показателях, полученных при применении клофазимина пациентам с проказой. Фармакокинетические параметры клофазимина у больных туберкулёзом могут отличаться от таковых у больных проказой.

Всасывание

Абсорбция клофазимина у больных проказой составляет от 45 до 62 %. Средняя концентрация клофазимина в сыворотке крови у больных проказой, получавших 100 мг и 300 мг в сутки, составляла 0,7 мкг/мл и 1 мкг/мл соответственно. Пиковая концентрация клофазимина в сыворотке крови (среднее значение Tmax) наблюдается через 8–12 часов после приёма препарата после еды.

Распределение

Клофазимин — высоколипофильное соединение, поэтому преимущественно откладывается в жировой ткани и клетках ретикулоэндотелиальной системы. Он распространяется по организму макрофагами. Согласно результатам вскрытия больных проказой, получавших клофазимин, кристаллы клофазимина преимущественно накапливались в брыжеечных лимфатических узлах, надпочечниках, подкожно-жировой клетчатке, печени, желчи, желчном пузыре, селезёнке, тонком кишечнике, мышцах, костях и коже.

Клофазимин связывается с альфа- и бета-липопротеинами в сыворотке крови, и это связывание насыщается при концентрации в плазме около 10 мкг/мл. Связывание с гамма-глобулином и альбумином было незначительным.

Метаболизм

Информация ограничена. Три метаболита клофазимина были обнаружены в моче после повторных пероральных доз клофазимина.

Выведение

После однократной дозы 300 мг клофазимина элиминация неизменённого клофазимина и его метаболитов была незначительной при 24-часовом сборе мочи. Часть проглоченного препарата, выделяемая с калом, может представлять собой экскрецию с желчью. Небольшое количество также выводится со слюной, кожным салом и потом.

Период полувыведения клофазимина после приёма нескольких пероральных доз препарата в дозе 50 или 100 мг у пациентов с проказой был очень разнообразным и колебался от 6,5 до 160 дней. Общий средний период полураспада клофазимина у этих больных проказой составил 25 дней.

Доклинические данные по безопасности

Генотоксичность. Результаты исследований мутагенности (тест Эймса) оказались отрицательными. Имеются некоторые данные о кластогенном потенциале у мышей.

Канцерогенность. Длительные исследования канцерогенности клофазимина у животных не проводились.

Токсическое влияние на репродуктивную функцию. В одном исследовании на крысах, получавших клофазимин (от 9 недель до спаривания и до отлучения потомства от матери) в дозе 50 мг/кг/сут, что соответствует приблизительно 2,4 максимальной рекомендуемой клинической дозе, наблюдалось нарушение фертильности у самок (уменьшение количества потомства и снижение вероятности беременности). Доклинические данные о мужской фертильности отсутствуют.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение лепроматозной проказы, включая дапсон-резистентную лепроматозную проказу и лепроматозную проказу, осложнённую лепрозной узелковой эритемой.

Для предотвращения развития резистентности Клофазимин Маклеодс 100 следует применять только в составе комбинированной терапии при начальном лечении лепроматозной проказы.

Противопоказания.

Клофазимин противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к клофазимину или к любому компоненту, входящему в состав лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние на субстраты CYP3A

Одновременное применение с клофазимином может увеличить концентрацию препаратов, являющихся субстратами CYP3A4/5, что приводит к повышению риска их токсичности. При одновременном применении с лекарственным средством Клофазимин Маклеодс 100 контролируйте токсичность этих препаратов.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Применение клофазимина с препаратами, удлиняющими интервал QT (например, бедаквилином, деламанидом, фторхинолонами, эфавирензом и некоторыми другими антиретровирусными препаратами для лечения ВИЧ или азольными противогрибковыми препаратами), может вызвать аддитивное удлинение интервала QT. Контролируйте ЭКГ на предмет удлинения интервала QT при одновременном применении клофазимина с другими препаратами, которые, как известно, удлиняют интервал QT (см. раздел «Особенности применения»).

Клинически значимых различий в фармакокинетике клофазимина при одновременном применении с бедаквилином, циклосерином, дапсоном, этионамидом, парааминосалициловой кислотой, пиразинамидом и пиридоксином не наблюдалось.

У пациентов, получавших высокие дозы клофазимина (300 мг в сутки) и изониазида (300 мг в сутки), отмечались повышенные концентрации клофазимина в плазме и моче, хотя концентрации в коже были ниже; клиническое значение этих данных неизвестно.

При одновременном применении с клофазимином клинически значимых различий в фармакокинетике дапсона или рифампицина не наблюдалось.

Особенности применения.

Кишечная непроходимость и другие желудочно-кишечные побочные реакции

Клофазимин может накапливаться в различных органах в виде кристаллов, в том числе в брыжеечных лимфатических узлах и гистиоцитах собственной пластинки слизистой оболочки кишечника, селезёнки и печени. Отложение в слизистой оболочке кишечника может привести к кишечной непроходимости, которая может потребовать диагностической лапаротомии. Сообщалось о случаях инфаркта селезёнки, желудочно-кишечного кровотечения и смерти. Если пациент жалуется на боль в животе, тошноту, рвоту или диарею, необходимо провести соответствующие медицинские обследования и уменьшить суточную дозу Клофазимина Маклеодс 100, увеличить интервал между дозами или прекратить приём препарата. Дозу Клофазимина Маклеодс 100, превышающую 100 мг в сутки, следует принимать в течение минимального периода времени (менее 3 месяцев) и только под тщательным медицинским наблюдением.

Удлинение интервала QT

Случаи torsades de pointes с удлинением интервала QT регистрировались у пациентов, получавших клофазимин в дозе более 100 мг в сутки или в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT, такими как бедаквилин, деламанид, фторхинолоны, эфавиренц и некоторые другие антиретровирусные препараты для лечения ВИЧ или азольные противогрибковые средства. Необходимо контролировать ЭКГ у пациентов, одновременно принимающих Клофазимин Маклеодс 100 и такие лекарства. Следует рассмотреть возможность прекращения приёма Клофазимина Маклеодс 100, если отмечается клинически значимая желудочковая аритмия или если интервал QTcF составляет 500 мс или более. В случае потери сознания пациента необходимо выполнить ЭКГ для выявления удлинения интервала QT.

Следует избегать применения комбинации моксифлоксацина с бедаквилином и клофазимином (три препарата, значительно удлиняющих интервал QT) в схеме лечения туберкулёза.

Изменения цвета кожи и телесных жидкостей и другие кожные реакции

Клофазимин вызывает окрашивание кожи от оранжево-розового до коричнево-чёрного, а также изменение цвета конъюнктивы, слёз, пота, слюны, мочи и кала у 75–100 % пациентов. Пациентов следует информировать о возможном изменении цвета кожи, для восстановления которого может потребоваться несколько месяцев или лет после завершения терапии. Пациентам необходимо избегать воздействия солнечных лучей и использовать сильные солнцезащитные кремы.

Другие кожные реакции, связанные с терапией клофазимином, включают ихтиоз, сухость кожи и зуд.

Психологические эффекты изменения цвета кожи

Сообщалось, что изменение цвета кожи в результате терапии клофазимином может приводить к депрессии и суицидам. Необходимо консультировать пациентов по поводу изменения цвета кожи и контролировать развитие депрессии или суицидальных мыслей во время терапии клофазимином.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста

Тест на беременность. Женщины репродуктивного возраста, ведущие половую жизнь, должны пройти тест на беременность до начала применения Клофазимина Маклеодс 100.

Контрацепция. Исследования на животных показали, что клофазимин оказывает вредное воздействие на развивающийся плод. Женщинам репродуктивного возраста, ведущим половую жизнь, следует рекомендовать использовать эффективные контрацептивные методы (методы, при использовании которых вероятность беременности составляет менее 1%) во время лечения Клофазимином Маклеодс 100 и как минимум в течение 4 месяцев после прекращения такого лечения.

Мужчинам, принимающим Клофазимин Маклеодс 100, рекомендуется использовать презервативы во время половых контактов в течение периода лечения и как минимум в течение 4 месяцев после прекращения приёма Клофазимина Маклеодс 100.

Бесплодие. В одном исследовании у самок крыс, которым вводили клофазимин, наблюдалось нарушение фертильности (уменьшение числа потомства и снижение вероятности беременности) (см. раздел «Фармакокинетика»). Доклинические данные о фертильности у самцов отсутствуют.

Функция печени

Клофазимин частично метаболизируется в печени. Клофазимин Маклеодс 100 следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью (классы А, В и С по Чайлду–Пью). Печеночные ферменты сыворотки (АЛТ, АЛП, АСТ, ГГТ) следует периодически контролировать на протяжении всего периода лечения.

Резистентность

С учётом официальных рекомендаций по лечению туберкулёза, таких как рекомендации ВОЗ и местных органов здравоохранения, клофазимин следует применять в сочетании с соответствующими дозами других противотуберкулёзных препаратов. Применение только клофазимина создаёт условия для быстрого развития устойчивых к нему штаммов.

Вспомогательные вещества

Клофазимин Маклеодс 100 содержит полигоксилорицин, гидрогенизированный, который может вызывать расстройства желудка и диарею.

Клофазимин Маклеодс 100 также содержит бетадекс (циклодекстрин). В высоких дозах циклодекстрины могут вызывать обратимую диарею и увеличение слепой кишки у животных.

Важно учитывать влияние всех вспомогательных веществ, входящих в состав препаратов, принимаемых пациентом.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Нет адекватных и хорошо контролируемых исследований применения Клофазимина Маклеодс 100 у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакокинетика»).

Кожа новорождённых, матери которых получали клофазимин во время беременности, пигментируется при рождении. Имеются ограниченные данные о обратимости изменения цвета кожи. На основании предыдущих наблюдений можно сделать вывод, что кожа новорождённых постепенно приобретает естественный цвет в течение первого года жизни.

Клофазимин Маклеодс 100 следует применять у беременных женщин только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Скрытые риски, связанные с серьёзными врождёнными дефектами и преждевременными родами, для популяции пациентов с показаниями к приёму препарата остаются неизвестными. Однако для общей популяции США скрытый риск серьёзных врождённых дефектов составляет 2–4 %, а риск преждевременных родов — 15–20 % при клинически подтверждённой беременности.

Период грудного вскармливания

Клофазимин выделяется с грудным молоком женщин, придавая ему розовый цвет. Клофазимин может усиливать пигментацию кожи у грудных детей. Поэтому риск для новорождённого/младенца не может быть исключён.

Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/воздержании от терапии клофазимином с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для женщины.

Фертильность

Отсутствуют какие-либо данные о влиянии Клофазимина Маклеодс 100 на фертильность у мужчин или женщин. Исследования на животных показывают влияние клофазимина на фертильность (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При лечении клофазимином сообщалось о нарушениях зрения днём и ночью, а также о сонливости. Пациентов следует информировать, что при наличии таких симптомов они должны избегать потенциально опасных задач, таких как управление автотранспортом и эксплуатация других механизмов.

Способ применения и дозы.

Дозировка

При лечении болезни Хансена (проказы) лекарственное средство Клофазимин Маклеодс 100 никогда не применяется в качестве монотерапии, а только в комбинации с дапсоном и рифампицином.

Дозировка зависит от возраста и массы тела пациента.

Обычная доза, рекомендованная Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), следующая:

Взрослые пациенты (в возрасте от 15 лет):

• клофазимин: 300 мг/1 раз в месяц (день 1) под наблюдением врача + 50 мг/сутки (со 2-го по 28-й день);
• рифампицин: 600 мг/1 раз в месяц (день 1) под наблюдением врача;
• дапсон: 100 мг/сутки (с 1-го по 28-й день).

Дети

• Дети в возрасте от 10 до 14 лет:
  • клофазимин: 150 мг/1 раз в месяц (день 1) под наблюдением врача + 50 мг 1 раз в 2 дня (со 2-го по 28-й день);
  • рифампицин: 450 мг/1 раз в месяц (день 1) под наблюдением врача;
  • дапсон: 50 мг/сутки (с 1-го по 28-й день).
• Дети в возрасте до 10 лет:
  • клофазимин: 100 мг/1 раз в месяц (день 1) под наблюдением врача + 50 мг 2 раза в неделю;
  • рифампицин: 300 мг/1 раз в месяц (день 1) под наблюдением врача;
  • дапсон: 25 мг/сутки.

Применение детям в возрасте до 10 лет возможно только в случае, если на рынке имеется дапсон в таблетках по 25 мг.

Однако возможны иные схемы применения, отличные от рекомендованных ВОЗ.

Необходимо строго соблюдать назначение врача.

При лечении лепрозной узловатой эритемы дозу клофазимина можно увеличить до 200–300 мг/сутки под наблюдением врача. Такие повышенные суточные дозы не следует применять дольше 3 месяцев. Дозу клофазимина следует постепенно снижать, сначала до 100 мг 2 раза в сутки в течение 12 недель, а затем до 100 мг 1 раз в сутки еще в течение 12–24 недель.

Способ применения

Клофазимин Маклеодс 100 принимают перорально; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует глотать целиком, запивая молоком.

Клофазимин Маклеодс 100 следует принимать во время еды, чтобы избежать расстройства желудка и улучшить всасывание.

Продолжительность лечения

Клофазимин Маклеодс 100 необходимо принимать одновременно с двумя другими лекарственными средствами (дапсоном и рифампицином) в течение как минимум 12 месяцев.

Для достижения необходимого эффекта лекарственное средство Клофазимин Маклеодс 100 следует применять регулярно в назначенных дозах и в течение периода, рекомендованного врачом.

Исчезновение лихорадки или любого другого симптома не означает, что пациент полностью выздоровел.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени. Клофазимин частично метаболизируется в печени. С осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени (классы А, В и С по Чайлду–Пью) (см. раздел «Особенности применения»).

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста, ведущие половую жизнь, должны пройти тест на беременность до начала применения препарата Клофазимин Маклеодс 100 (см. раздел «Особые указания по применению»).

Пациенты пожилого возраста

С осторожностью следует назначать препарат Клофазимин Маклеодс 100 пациентам пожилого возраста. Обычно рекомендуется начинать терапию с наименьших доз, предусмотренных той или иной схемой лечения, поскольку у пациентов пожилого возраста чаще присутствуют нарушения функции печени, почек или сердца, а также другие сопутствующие заболевания, требующие применения соответствующих лекарственных средств.

Пациенты, инфицированные ВИЧ

Ответ на лечение, включая лечение лепрозной узловатой эритемы, у пациентов с положительным ВИЧ-статусом и проказой на фоне ослабленного иммунитета такой же, как и у других пациентов. Коррекция дозы препарата для этой группы пациентов не требуется.

Пропущенная доза и рвота после приема

Важно, чтобы пациент принимал лекарства регулярно, как предписано. Пропущенные дозы могут увеличить риск развития резистентности к клофазимину и снизить его эффективность.

Если у пациента возникла рвота в течение 1 часа после приема препарата Клофазимин Маклеодс 100, пациент должен принять дополнительную дозу. Если рвота возникает более чем через час после приема препарата, пациенту не нужно принимать дополнительную дозу, и он может принять следующую дозу в обычное время, когда это необходимо.

Дети.

Применение детям в возрасте до 10 лет возможно только в случае, если на рынке имеется дапсон в таблетках по 25 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Передозировка.

Нет конкретных данных о лечении передозировки клофазимином. Однако в случае передозировки необходимо опорожнить желудок, вызвав рвоту или проведя промывание желудка. После этого следует начать поддерживающее симптоматическое лечение.

Побочные реакции.

Нижеуказанные нежелательные эффекты были зарегистрированы в основном при применении клофазимина для лечения проказы. Наиболее частые реакции:

Со стороны кожи и слизистых оболочек: пигментация от оранжево-розового до коричнево-чёрного цвета у 75–100 % пациентов в течение нескольких недель лечения; ихтиоз и сухость кожи (8–28 %); сыпь и зуд (1–5 %).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боли в животе, особенно в эпигастральной области, диарея, тошнота, рвота, нарушения функции желудочно-кишечного тракта (40–50 %).

Со стороны органов зрения: снижение зрения, пигментация конъюнктивы и роговицы вследствие отложения кристаллов клофазимина; сухость; жжение; зуд; раздражение.

Другие: изменение цвета мочи, кала, слюны, пота; повышенный уровень сахара в крови; повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ).

Побочные реакции, наблюдаемые менее чем у 1 % пациентов:

Со стороны кожи и слизистых оболочек: фототоксичность, эритродермия, акнеформные высыпания, монилиальный хейлит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: непроходимость кишечника, желудочно-кишечное кровотечение, анорексия, запор, потеря массы тела, гепатит, желтуха, эозинофильный энтерит, увеличение печени.

Со стороны органов зрения: макулопатия (ретинопатия бычьего глаза).

Со стороны нервной системы: головокружение, сонливость, утомление, головная боль, общее недомогание, невралгия, нарушение вкуса.

Со стороны психики: депрессия и суицидальные мысли, связанные с изменением цвета кожи.

Лабораторные исследования: повышение уровня альбумина, сывороточного билирубина и аспартатаминотрансферазы (АСТ); эозинофилия; гипокалиемия.

Другое: инфаркт селезёнки, тромбоэмболия, анемия, цистит, боль в костях, отёк, лихорадка, лимфаденопатия, боль в сосудах.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после получения разрешения на применение лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска, связанного с применением препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях владельцу разрешения на продажу или, при наличии, через национальную систему отчетности.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. В защищённом от света месте. Избегать превышения температуры выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в стрипе; по 10 стрипов в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ОКСАЛИС ЛАБС.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Виледж Тхеда, П.О. Лодхимайра, Техсил Бадди, Округ Солан, Химачал-Прадеш, 174101, Индия.