Clofazimina Macleods 100

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KLOFASIMINE MACLEODS 100 Clofazimine Macleods 100

Composición:

Principio activo: clofazimina;

1 tableta recubierta con película contiene 100 mg de clofazimina;

Excipientes: aceite de ricino polietoxilado, hidrogenado, povidona, polisorbato 80, betadex, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal anhidro, crospovidona, estearilfumarato sódico;

Recubrimiento Instacoat Universal Brown (A05G11412): hipromelosa, triacetina, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas ovales, biconvexas, de color marrón claro, recubiertas con película, con una línea de división en un lado y superficie lisa en el otro lado. Las tabletas pueden dividirse en dos partes iguales.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antimicrobianos para uso sistémico. Agentes antimicobacterianos. Medicamentos para el tratamiento de la lepra. Código ATC J04BA01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

Clofazimina: compuesto altamente lipofílico que ejerce un efecto bactericida lento frente a Mycobacterium leprae (bacilo de Hansen). La clofazimina inhibe el crecimiento de micobacterias y se une principalmente al ADN de las micobacterias. La clofazimina también ejerce un efecto antiinflamatorio en el tratamiento de las reacciones de eritema nodoso leproso. Sin embargo, el mecanismo exacto de su acción no ha sido esclarecido.

El mecanismo de acción que subyace a la actividad antimicobacteriana de la clofazimina podría explicarse porque su acción se dirige hacia las membranas, incluyendo la cadena respiratoria bacteriana y los transportadores iónicos. Las reacciones redox intracelulares, incluida la oxidación de la clofazimina transformada, conducen a la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ERO), particularmente peróxido de hidrógeno (H₂O₂). Asimismo, la interacción de la clofazimina con los fosfolípidos en la membrana provoca la acumulación de lisofosfolípidos antimicrobianos, lo que induce una disfunción de la membrana, con consecuente alteración del K⁺. Ambos mecanismos conducen a una alteración de la energía celular liberada durante el metabolismo, mediante la alteración de la producción de ATP. Las propiedades antiinflamatorias de la clofazimina se explican principalmente por la inhibición de la activación y proliferación de linfocitos T. La clofazimina puede influir indirectamente sobre la proliferación de linfocitos T mediante la estimulación de la liberación de ERO y de prostaglandinas (PG) por parte de neutrófilos y monocitos, especialmente la síntesis de PGE₂.

Mecanismos de resistencia

No existe resistencia cruzada con rifampicina ni con dapsona.

Farmacocinética.

Las características de absorción de la clofazimina se determinaron tras la administración de una dosis única de comprimidos de Clofazimina Macleods 100 mg en voluntarios sanos después de la ingestión de alimentos.

Variable farmacocinética	Valor medio * (± desviación estándar)
Concentración máxima (Cmax)	137 ± 62 ng/ml
Área bajo la curva (AUC0-72h), medida del grado de absorción	3216 ± 1036 ng·h/ml
Tiempo para alcanzar la concentración máxima (tmax)	5,80 ± 1,47 h

* Media aritmética.

La farmacocinética del medicamento Clofazimina Macleods 100 no se ha estudiado en pacientes con tuberculosis. Los datos que se presentan a continuación se basan en valores obtenidos tras la administración de clofazimina a pacientes con lepra. Los parámetros farmacocinéticos de la clofazimina en pacientes con tuberculosis podrían diferir de los observados en pacientes con lepra.

Absorción

La absorción de clofazimina en pacientes con lepra oscila entre el 45 % y el 62 %. La concentración media de clofazimina en suero en pacientes con lepra que recibieron 100 mg y 300 mg por día fue de 0,7 µg/ml y 1 µg/ml, respectivamente. La concentración máxima de clofazimina en suero (valor medio de Tmax) se observa entre 8 y 12 horas después de la ingestión del medicamento tomado con alimentos.

Distribución

La clofazimina es un compuesto altamente lipofílico, por lo que se deposita principalmente en el tejido adiposo y en las células del sistema reticuloendotelial. Es distribuida por los macrófagos a lo largo del organismo. De acuerdo con los resultados de autopsias realizadas en pacientes con lepra que recibieron clofazimina, los cristales de clofazimina se acumularon principalmente en los ganglios linfáticos mesentéricos, glándulas suprarrenales, tejido celular subcutáneo adiposo, hígado, bilis, vesícula biliar, bazo, intestino delgado, músculos, huesos y piel.

La clofazimina se une a las lipoproteínas alfa y beta en el suero sanguíneo, y esta unión se satura a una concentración plasmática de aproximadamente 10 µg/ml. La unión a la gammaglobulina y a la albúmina es insignificante.

Metabolismo

La información disponible es limitada. Se han identificado tres metabolitos de clofazimina en la orina tras dosis orales repetidas de clofazimina.

Eliminación

Tras una dosis única de 300 mg de clofazimina, la eliminación de clofazimina sin cambios y sus metabolitos fue mínima durante la recogida de orina de 24 horas. Parte del fármaco ingerido excretado en las heces puede deberse a la excreción biliar. Pequeñas cantidades también se eliminan por la saliva, el sebo cutáneo y el sudor.

El periodo de semivida de eliminación de la clofazimina tras la administración de varias dosis orales de 50 mg o 100 mg en pacientes con lepra fue muy variable, oscilando entre 6,5 y 160 días. El periodo medio de semivida total de la clofazimina en estos pacientes con lepra fue de 25 días.

Datos preclínicos de seguridad

Genotoxicidad. Los resultados de los estudios de mutagenicidad (prueba de Ames) fueron negativos. Existen algunos datos que indican un potencial clastogénico en ratones.

Cancerogenicidad. No se han realizado estudios a largo plazo sobre la cancerogenicidad de la clofazimina en animales.

Toxicidad sobre la función reproductiva. En un estudio con ratas que recibieron clofazimina (desde 9 semanas antes del apareamiento hasta el destete de la descendencia) a una dosis de 50 mg/kg/día, aproximadamente 2,4 veces la dosis clínica máxima recomendada, se observó alteración de la fertilidad en las hembras (reducción en el número de crías y menor probabilidad de embarazo). No existen datos preclínicos sobre la fertilidad masculina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la lepra lepromatosa, incluyendo la lepra lepromatosa resistente a dapsona y la lepra lepromatosa complicada con eritema nodoso leprósico.

Para prevenir el desarrollo de resistencia, Clofazimina Macleods 100 debe utilizarse únicamente como parte de una terapia combinada para el tratamiento inicial de la lepra lepromatosa.

Contraindicaciones.

La clofazimina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a la clofazimina o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto sobre los sustratos del CYP3A

La administración concomitante con clofazimina puede aumentar la concentración de fármacos que son sustratos del CYP3A4/5, lo que conlleva un mayor riesgo de toxicidad. Controle la toxicidad de estos fármacos cuando se administren simultáneamente con el medicamento Clofazimina Macleods 100.

Fármacos que prolongan el intervalo QT

La administración de clofazimina junto con fármacos que prolongan el intervalo QT (por ejemplo, bedaquilina, delamanida, fluorquinolonas, efavirenz y otros antirretrovirales para el tratamiento del VIH o antifúngicos azólicos) puede provocar un efecto aditivo en la prolongación del intervalo QT. Controle el ECG en busca de prolongación del intervalo QT cuando se administre clofazimina junto con otros fármacos que se sabe prolongan el intervalo QT (ver sección «Instrucciones de uso»).

No se han observado diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de la clofazimina cuando se administra concomitantemente con bedaquilina, cicloserina, dapsona, etionamida, ácido paraminosalicílico, pirazinamida y piridoxina.

En pacientes que recibieron dosis altas de clofazimina (300 mg al día) e isoniacida (300 mg al día), se observaron concentraciones plasmáticas y urinarias elevadas de clofazimina, aunque las concentraciones en la piel fueron más bajas; sin embargo, las consecuencias clínicas son desconocidas.

No se han observado diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de la dapsona o la rifampicina cuando se administran concomitantemente con clofazimina.

Características de uso.

Obstrucción intestinal y otras reacciones adversas gastrointestinales

Clofazimina puede acumularse en diversos órganos en forma de cristales, incluyendo los ganglios linfáticos mesentéricos y los histiocitos de la lámina propia de la mucosa intestinal, bazo e hígado. La deposición en la mucosa intestinal puede provocar obstrucción intestinal, que podría requerir laparotomía diagnóstica. Se han notificado infartos de bazo, hemorragia gastrointestinal y muerte. Si el paciente presenta dolor abdominal, náuseas, vómitos o diarrea, se deben realizar los estudios médicos correspondientes y se debe reducir la dosis diaria de Clofazimina Macleods 100, aumentar el intervalo entre dosis o suspender el tratamiento. La dosis de Clofazimina Macleods 100 superior a 100 mg/día debe administrarse durante el período mínimo posible (menos de 3 meses) y únicamente bajo estricta supervisión médica.

Prolongación del intervalo QT

Se han registrado casos de torsades de pointes con prolongación del QT en pacientes que recibieron clofazimina en dosis superiores a 100 mg/día o en combinación con medicamentos que prolongan el QT, como bedaquilina, delamanida, fluorquinolonas, efavirenz y otros antirretrovirales para el tratamiento del VIH o antifúngicos azólicos. Se debe realizar control electrocardiográfico en pacientes que toman Clofazimina Macleods 100 y estos medicamentos simultáneamente. Debe considerarse la posibilidad de suspender el tratamiento con Clofazimina Macleods 100 si se observa una arritmia ventricular clínicamente significativa o si el intervalo QTcF es de 500 ms o más. En caso de pérdida de conciencia del paciente, se debe realizar un ECG para detectar prolongación del intervalo QT.

Debe evitarse la combinación de moxifloxacino con bedaquilina y clofazimina (tres medicamentos que prolongan significativamente el intervalo QT) en el esquema de tratamiento de la tuberculosis.

Cambios en el color de la piel y de los líquidos corporales y otras reacciones cutáneas

Clofazimina provoca un coloración que va desde naranja-rosado hasta marrón-negro en la piel, así como cambios en el color de la conjuntiva, lágrimas, sudor, saliva, orina y heces en el 75-100 % de los pacientes. Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de cambios en el color de la piel, cuya recuperación puede requerir varios meses o años tras finalizar el tratamiento. Los pacientes deben evitar la exposición solar y utilizar protectores solares potentes.

Otras reacciones cutáneas asociadas al tratamiento con clofazimina incluyen ictiosis, sequedad de la piel y prurito.

Efectos psicológicos del cambio de color de la piel

Se ha notificado que el cambio de color de la piel debido al tratamiento con clofazimina puede provocar depresión y suicidio. Es necesario asesorar a los pacientes sobre el cambio de color de la piel y controlar la aparición de depresión o pensamientos suicidas durante el tratamiento con clofazimina.

Mujeres y hombres en edad fértil

Prueba de embarazo. Las mujeres en edad fértil que mantienen relaciones sexuales deben realizarse una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento con Clofazimina Macleods 100.

Anticoncepción. En estudios en animales se ha demostrado que clofazimina es perjudicial para el feto en desarrollo. Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil que mantienen relaciones sexuales que utilicen un método anticonceptivo eficaz (métodos con menos del 1 % de probabilidad de embarazo) durante el tratamiento con Clofazimina Macleods 100 y al menos durante 4 meses después de finalizar dicho tratamiento.

Se recomienda a los hombres que reciben Clofazimina Macleods 100 que utilicen condón durante las relaciones sexuales durante el tratamiento y al menos durante 4 meses después de finalizar el tratamiento con Clofazimina Macleods 100.

Infertilidad. En un estudio, se observó alteración de la fertilidad (descenso en el número de descendientes y menor probabilidad de embarazo) en ratas hembra tratadas con clofazimina (ver sección «Farmacocinética»). No existen datos preclínicos sobre fertilidad en machos.

Función hepática

Clofazimina se metaboliza parcialmente en el hígado. Clofazimina Macleods 100 debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática (clases A, B y C según Child-Pugh). Las enzimas hepáticas séricas (ALT, ALP, AST, GGT) deben controlarse periódicamente durante todo el tratamiento.

Resistencia

De acuerdo con las recomendaciones oficiales sobre el tratamiento de la tuberculosis, como las directrices de la OMS y las directrices de las autoridades sanitarias locales, clofazimina debe usarse en combinación con dosis adecuadas de otros medicamentos antituberculosos. La administración exclusiva de clofazimina puede favorecer rápidamente el desarrollo de cepas resistentes.

Sustancias auxiliares

Clofazimina Macleods 100 contiene aceite de ricino polietoxilado hidrogenado, que puede provocar trastornos gastrointestinales y diarrea.

Clofazimina Macleods 100 también contiene betadex (ciclodextrina). En dosis altas, las ciclodextrinas pueden provocar diarrea reversible y aumento del ciego en animales.

Es importante tener en cuenta el impacto de todas las sustancias auxiliares presentes en los medicamentos que el paciente esté tomando.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de Clofazimina Macleods 100 en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva (ver sección «Farmacocinética»).

La piel de los recién nacidos cuyas madres recibieron clofazimina durante el embarazo presenta pigmentación al nacer. Hay datos limitados sobre la reversibilidad del cambio de color de la piel. Según observaciones previas, se puede concluir que la piel de los recién nacidos recupera gradualmente su color natural durante el primer año de vida.

Clofazimina Macleods 100 debe administrarse a mujeres embarazadas únicamente si el beneficio esperado justifica el riesgo potencial para el feto.

Los riesgos ocultos asociados con malformaciones congénitas graves y partos prematuros en la población con indicaciones para el uso del medicamento siguen siendo desconocidos. Sin embargo, en la población general de EE. UU., el riesgo oculto de malformaciones congénitas graves es del 2-4 % y el riesgo de parto prematuro es del 15-20 % en embarazos clínicamente confirmados.

Período de lactancia

Clofazimina se excreta en la leche materna, dándole un color rosado. Clofazimina puede intensificar la pigmentación de la piel en lactantes. Por lo tanto, no puede descartarse el riesgo para el recién nacido/lactante.

Debe tomarse una decisión sobre si suspender la lactancia materna o interrumpir/abstenerse del tratamiento con clofazimina, considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto de Clofazimina Macleods 100 sobre la fertilidad en hombres o mujeres. Los estudios en animales muestran efectos de clofazimina sobre la fertilidad (ver sección «Farmacocinética»).

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar maquinaria.

Durante el tratamiento con clofazimina se han notificado problemas visuales diurnos y nocturnos, así como somnolencia. Los pacientes deben ser informados de que, si presentan estos síntomas, deben evitar actividades potencialmente peligrosas, como conducir vehículos de motor o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

En el tratamiento de la enfermedad de Hansen (lepra), el medicamento Clofazimina Macleods 100 nunca debe administrarse como monoterapia, sino únicamente en combinación con dapsona y rifampicina.

La dosis depende de la edad y del peso corporal del paciente.

La dosis habitual recomendada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) es la siguiente:

Pacientes adultos (de 15 años o más):

• Clofazimina: 300 mg/1 vez al mes (día 1) bajo supervisión médica + 50 mg/día (del día 2 al día 28);
• Rifampicina: 600 mg/1 vez al mes (día 1) bajo supervisión médica;
• Dapsona: 100 mg/día (del día 1 al día 28).

Pacientes pediátricos

• Niños de 10 a 14 años de edad:

  • Clofazimina: 150 mg/1 vez al mes (día 1) bajo supervisión médica + 50 mg 1 vez cada 2 días (del día 2 al día 28);
  • Rifampicina: 450 mg/1 vez al mes (día 1) bajo supervisión médica;
  • Dapsona: 50 mg/día (del día 1 al día 28).

• Niños menores de 10 años de edad:

  • Clofazimina: 100 mg/1 vez al mes (día 1) bajo supervisión médica + 50 mg 2 veces por semana;
  • Rifampicina: 300 mg/1 vez al mes (día 1) bajo supervisión médica;
  • Dapsona: 25 mg/día.

La administración a niños menores de 10 años solo es posible si en el mercado se dispone de dapsona en tabletas de 25 mg.

Sin embargo, pueden emplearse esquemas distintos a los recomendados por la OMS.

Debe seguirse estrictamente la prescripción médica.

En el tratamiento de la eritema nodoso leproso, la dosis de clofazimina puede aumentarse hasta 200–300 mg/día bajo supervisión médica. Estas dosis diarias elevadas no deben administrarse por más de 3 meses. La dosis de clofazimina debe reducirse gradualmente, primero a 100 mg 2 veces al día durante 12 semanas, y luego a 100 mg 1 vez al día durante otras 12–24 semanas.

Vía de administración

Clofazimina Macleods 100 se administra por vía oral; las tabletas recubiertas con película deben tragarse enteras, acompañadas de leche.

Clofazimina Macleods 100 debe tomarse con alimentos para evitar trastornos gastrointestinales y mejorar la absorción.

Duración del tratamiento

Clofazimina Macleods 100 debe administrarse simultáneamente con otros dos medicamentos (dapsona y rifampicina) durante al menos 12 meses.

Para lograr el efecto terapéutico deseado, el medicamento Clofazimina Macleods 100 debe tomarse regularmente en las dosis prescritas y durante el período recomendado por el médico.

La desaparición de la fiebre o de cualquier otro síntoma no implica que el paciente se haya recuperado completamente.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia renal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes con insuficiencia hepática. La clofazimina se metaboliza parcialmente en el hígado. Debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática (clases A, B y C según la clasificación de Child-Pugh) (ver sección «Precauciones de uso»).

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil que mantienen relaciones sexuales deben realizarse una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento con Clofazimina Macleods 100 (ver sección «Precauciones de uso»).

Pacientes de edad avanzada

Debe administrarse con precaución Clofazimina Macleods 100 a pacientes de edad avanzada. Generalmente se recomienda iniciar el tratamiento con la dosis más baja prevista en cada esquema terapéutico, ya que en pacientes ancianos es más frecuente la presencia de alteraciones en la función hepática, renal o cardíaca, así como otras enfermedades concomitantes que requieran tratamiento concomitante.

Pacientes portadores del VIH

La respuesta al tratamiento, incluido el tratamiento de la eritema nodoso leproso, en pacientes con lepra y estado VIH positivo en contexto de inmunosupresión, es similar a la observada en otros pacientes. No se requiere ajuste de dosis en este grupo de pacientes.

Dosis olvidada y vómito tras la administración

Es fundamental que el paciente tome los medicamentos regularmente según lo prescrito. Las dosis omitidas pueden aumentar el riesgo de resistencia a la clofazimina y reducir su eficacia.

Si el paciente vomita dentro de la primera hora tras la ingestión de Clofazimina Macleods 100, debe tomar una dosis adicional. Si el vómito ocurre más de una hora después de la ingestión, no es necesario tomar una dosis adicional y el paciente puede continuar con la siguiente dosis según lo programado.

Niños

La administración a niños menores de 10 años solo es posible si en el mercado se dispone de dapsona en tabletas de 25 mg (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Sobredosificación.

No existen datos específicos sobre el tratamiento de la sobredosificación con clofazimina. No obstante, en caso de sobredosificación, debe vaciarse el estómago mediante inducción del vómito o lavado gástrico. Posteriormente, debe iniciarse un tratamiento sintomático de soporte.

Reacciones adversas.

Los siguientes efectos adversos se han registrado principalmente durante el tratamiento con clofazimina para la lepra. Las reacciones frecuentes son:

Manifestaciones cutáneas y de las membranas mucosas: pigmentación de color naranja-rosado a marrón-negro en el 75 – 100 % de los pacientes, que aparece tras varias semanas de tratamiento; ictiosis y sequedad de la piel (8–28 %); erupciones cutáneas y prurito (1–5 %).

Aparato digestivo: dolor abdominal, especialmente en la región epigástrica, diarrea, náuseas, vómitos, alteraciones gastrointestinales (40–50 %).

Órganos de la visión: disminución de la agudeza visual, pigmentación de la conjuntiva y de la córnea debida a la deposición de cristales de clofazimina; sequedad; escozor; prurito; irritación.

Otras: cambio del color de la orina, heces, saliva y sudor; aumento de la glucosa sanguínea; aceleración de la velocidad de sedimentación eritrocítica (VSG).

Reacciones adversas observadas en menos del 1 % de los pacientes:

Manifestaciones cutáneas y de las membranas mucosas: fototoxicidad, eritrodermia, erupciones acneiformes, queilitis por moniliasis.

Aparato digestivo: obstrucción intestinal, hemorragia gastrointestinal, anorexia, estreñimiento, pérdida de peso, hepatitis, ictericia, enteritis eosinofílica, hepatomegalia.

Órganos de la visión: maculopatía (retinopatía del ojo de buey).

Sistema nervioso: mareo, somnolencia, fatiga, cefalea, malestar general, neuralgia, alteraciones del gusto.

Trastornos psiquiátricos: depresión e ideas suicidas relacionadas con el cambio de color de la piel.

Análisis de laboratorio: aumento de albúmina, bilirrubina sérica y aspartato aminotransferasa (AST); eosinofilia; hipokalemia.

Otras: infarto de bazo, tromboembolismo, anemia, cistitis, dolor óseo, edema, fiebre, linfadenopatía, dolor vascular.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Es importante notificar las reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento. Esto permite continuar con el seguimiento del balance beneficio-riesgo del medicamento. Se recomienda a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa al titular de la autorización de comercialización o, si procede, a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. En un lugar protegido de la luz. Evitar temperaturas superiores a 30 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 10 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

OKSALIS LABS.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Village Thedda, P.O. Lodhimary, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, India.