Clofazimina Macleods 100

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Clofazimina Macleods 100

Composizione:

Principio attivo: clofazimina;

1 compressa rivestita con film contiene 100 mg di clofazimina;

Eccipienti: olio di ricino polietossilato, polivinilpirrolidone, polisorbato 80, betadex, cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale anidro, crospovidone, stearilfumarato sodico;

Rivestimento Instacoat Universal Brown (A05G11412): ipromellosa, triacetina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse leggermente marroni, biconvesse, di forma ovale, rivestite con film, con linea di divisione su un lato e superficie liscia sull'altro. Le compresse possono essere divise in due parti uguali.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicrobici per uso sistemico. Agenti antimicobatterici. Farmaci per il trattamento della lebbra. Codice ATC J04B A01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

La clofazimina è un composto altamente lipofilico che esercita un'azione battericida lenta su Mycobacterium leprae (bacillo di Hansen). La clofazimina inibisce la crescita dei micobatteri e si lega principalmente al DNA dei micobatteri. La clofazimina esercita anche un'azione antinfiammatoria nel trattamento delle reazioni di eritema nodoso leproso. Tuttavia, il meccanismo esatto d'azione non è stato completamente chiarito.

Il meccanismo d'azione responsabile dell'attività antimicobatterica della clofazimina potrebbe essere spiegato con l'azione della sostanza sulle membrane, compreso il sistema respiratorio batterico e i trasportatori ionici. Le reazioni redox intracellulari, compresa l'ossidazione della clofazimina trasformata, portano all'accumulo di specie reattive dell'ossigeno (ROS), in particolare perossido di idrogeno (H₂O₂). Inoltre, l'interazione della clofazimina con i fosfolipidi nella membrana porta all'accumulo di lisofosfolipidi antimicrobici, che causano disfunzione della membrana con conseguente alterazione del trasporto di K⁺. Entrambi i meccanismi portano a un'interferenza con l'energia cellulare, rilasciata durante il metabolismo, attraverso l'alterazione della produzione di ATP. Le proprietà antinfiammatorie della clofazimina sono spiegate principalmente dall'inibizione dell'attivazione e della proliferazione dei linfociti T. La clofazimina può influenzare indirettamente la proliferazione delle cellule T stimolando il rilascio di ROS e di prostaglandine (PG) sintetizzate dai neutrofili e dai monociti, in particolare PGE₂.

Meccanismi di resistenza

Non vi è resistenza crociata con la rifampicina o la dapsona.

Farmacocinetica.

Le caratteristiche di assorbimento della clofazimina sono state determinate dopo la somministrazione di una dose singola di compresse di Clofazimina Macleods 100 in volontari sani a seguito dell'assunzione di cibo.

* Media aritmetica.

La farmacocinetica del farmaco Clofazimina Macleods 100 non è stata studiata nei pazienti con tubercolosi. I dati riportati di seguito si basano su parametri ottenuti con l'uso di clofazimina in pazienti con lebbra. I parametri farmacocinetici della clofazimina nei pazienti affetti da tubercolosi possono differire da quelli nei pazienti con lebbra.

Assorbimento

L'assorbimento della clofazimina nei pazienti con lebbra varia dal 45 al 62%. La concentrazione media di clofazimina nel plasma sanguigno nei pazienti con lebbra che assumevano 100 mg e 300 mg al giorno era rispettivamente di 0,7 µg/ml e 1 µg/ml. La concentrazione massima di clofazimina nel plasma sanguigno (valore medio di Tmax) si verifica 8-12 ore dopo l'assunzione del farmaco a seguito del pasto.

Distribuzione

La clofazimina è un composto altamente lipofilo e pertanto si deposita principalmente nel tessuto adiposo e nelle cellule del sistema reticoloendoteliale. Viene distribuita in tutto l'organismo dai macrofagi. Secondo i risultati dell'autopsia effettuata su pazienti con lebbra trattati con clofazimina, i cristalli di clofazimina si accumulavano principalmente nei linfonodi mesenterici, nelle ghiandole surrenali, nel tessuto sottocutaneo adiposo, nel fegato, nella bile, nella cistifellea, nella milza, nell'intestino tenue, nei muscoli, nelle ossa e nella pelle.

La clofazimina si lega alle lipoproteine alfa e beta nel siero sanguigno, e questo legame risulta saturato a una concentrazione plasmatica di circa 10 µg/ml. Il legame con la gammaglobulina e l'albumina è trascurabile.

Metabolismo

Le informazioni disponibili sono limitate. Sono stati identificati tre metaboliti della clofazimina nell'urina dopo somministrazioni orali ripetute di clofazimina.

Eliminazione

Dopo una singola dose di 300 mg di clofazimina, l'eliminazione di clofazimina invariata e dei suoi metaboliti è risultata trascurabile durante la raccolta urinaria di 24 ore. Una parte del farmaco ingerito, eliminata con le feci, può rappresentare escrezione biliare. Piccole quantità sono inoltre eliminate con la saliva, il sebo cutaneo e il sudore.

Il tempo di dimezzamento di eliminazione della clofazimina dopo somministrazione orale ripetuta di dosi di 50 o 100 mg nei pazienti con lebbra è risultato molto variabile, oscillando tra 6,5 e 160 giorni. Il tempo di dimezzamento medio complessivo della clofazimina in questi pazienti con lebbra è stato di 25 giorni.

Dati preclinici di sicurezza

Genotossicità. I risultati dei test di mutagenicità (test di Ames) sono risultati negativi. Sono disponibili alcuni dati sul potenziale clastogenico nei topi.

Cancerogenicità. Non sono stati condotti studi a lungo termine sulla cancerogenicità della clofazimina negli animali.

Effetti tossici sulla funzione riproduttiva. In uno studio condotto su ratti che avevano ricevuto clofazimina (dal 9° settimana di vita fino all'accoppiamento e allo svezzamento della prole) alla dose di 50 mg/kg/giorno, pari a circa 2,4 volte la dose clinica massima raccomandata, è stato osservato un alterato tasso di fertilità nelle femmine (riduzione del numero di nati e minori probabilità di concepimento). Non sono disponibili dati preclinici riguardo alla fertilità maschile.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento della lebbra lepromatosa, inclusa la lebbra lepromatosa resistente alla dapsona e la lebbra lepromatosa complicata da eritema nodoso lebbroso.

Per prevenire lo sviluppo di resistenza, Clofazimina Macleods 100 deve essere utilizzata esclusivamente come parte di una terapia combinata per il trattamento iniziale della lebbra lepromatosa.

Controindicazioni.

Clofazimina è controindicata nei pazienti con ipersensibilità nota alla clofazimina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto sui substrati del CYP3A

L’uso concomitante con clofazimina può aumentare la concentrazione di farmaci substrati del CYP3A4/5, con conseguente aumento del rischio di tossicità. Monitorare la tossicità di questi farmaci quando somministrati contemporaneamente al medicinale Clofazimina Macleods 100.

Farmaci che prolungano l’intervallo QT

L’uso concomitante di clofazimina con farmaci che prolungano l’intervallo QT (ad esempio bedaquilina, delamanid, fluorochinoloni, efavirenz e altri antiretrovirali per il trattamento dell’HIV o antifungini azolici) può determinare un effetto additivo sul prolungamento dell’intervallo QT. Monitorare l’ECG per rilevare un prolungamento dell’intervallo QT quando clofazimina viene somministrata insieme ad altri farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica della clofazimina quando somministrata concomitantemente a bedaquilina, cicloserina, dapsona, etionamide, acido para-amminosalicilico, pirazinamide e piridossina.

In pazienti che assumevano dosi elevate di clofazimina (300 mg al giorno) e isoniazide (300 mg al giorno), sono state riscontrate concentrazioni plasmatiche ed urinarie di clofazimina aumentate, sebbene le concentrazioni cutanee fossero più basse; gli effetti clinici non sono noti.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica della dapsona o della rifampicina quando somministrate concomitantemente con clofazimina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Ostruzione intestinale e altre reazioni avverse gastrointestinali

La clofazimina può accumularsi in diversi organi sotto forma di cristalli, inclusi i linfonodi mesenterici e gli istiociti della lamina propria della mucosa intestinale, della milza e del fegato. Il deposito nella mucosa intestinale può causare ostruzione intestinale, che potrebbe richiedere laparotomia diagnostica. Sono stati riportati infarti splenici, emorragie gastrointestinali e decessi. Se il paziente lamenta dolore addominale, nausea, vomito o diarrea, è necessario effettuare opportuni accertamenti medici e ridurre la dose giornaliera di Clofazimina Macleods 100, aumentare l'intervallo tra le dosi o interrompere il trattamento. La dose di Clofazimina Macleods 100 superiore a 100 mg al giorno deve essere assunta per un periodo minimo (meno di 3 mesi) e solo sotto stretta supervisione medica.

Prolungamento dell'intervallo QT

Sono stati riportati casi di torsades de pointes con prolungamento dell'intervallo QT in pazienti trattati con clofazimina a dosi superiori a 100 mg al giorno o in associazione con farmaci che prolungano l'intervallo QT, come bedaquilina, delamanide, fluorochinoloni, efavirenz e altri farmaci antiretrovirali per il trattamento dell'HIV o antifungini azolici. È necessario monitorare l'ECG nei pazienti che assumono Clofazimina Macleods 100 insieme a questi farmaci. Si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con Clofazimina Macleods 100 in caso di aritmia ventricolare clinicamente significativa o se l'intervallo QTcF è pari o superiore a 500 ms. In caso di perdita di coscienza, è necessario eseguire un ECG per verificare il prolungamento dell'intervallo QT.

È opportuno evitare l'uso concomitante di moxifloxacina, bedaquilina e clofazimina (tre farmaci che prolungano significativamente l'intervallo QT) in un regime terapeutico per la tubercolosi.

Cambiamenti del colore della pelle e dei liquidi corporei e altre reazioni cutanee

La clofazimina provoca una colorazione della pelle che va dal rosa-arancione al marrone-scuro e altera il colore di congiuntiva, lacrime, sudore, saliva, urine e feci nel 75-100% dei pazienti. I pazienti devono essere informati della possibile alterazione del colore della pelle, il cui recupero può richiedere diversi mesi o anni dopo la fine della terapia. I pazienti devono evitare l'esposizione al sole e utilizzare creme solari ad alta protezione.

Altre reazioni cutanee associate al trattamento con clofazimina includono ichthyosi, secchezza cutanea e prurito.

Effetti psicologici del cambiamento del colore della pelle

È stato riportato che il cambiamento del colore della pelle indotto dalla terapia con clofazimina può causare depressione e suicidio. È necessario informare i pazienti riguardo al cambiamento del colore della pelle e monitorare la comparsa di depressione o pensieri suicidi durante il trattamento con clofazimina.

Donne e uomini in età fertile

Test di gravidanza. Le donne in età fertile sessualmente attive devono effettuare un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Clofazimina Macleods 100.

Contraccezione. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che la clofazimina è dannosa per il feto in sviluppo. Si raccomanda alle donne in età fertile sessualmente attive di utilizzare un metodo contraccettivo efficace (metodi con probabilità di gravidanza inferiore all'1%) durante il trattamento con Clofazimina Macleods 100 e almeno per 4 mesi dopo l'interruzione del trattamento.

Agli uomini che assumono Clofazimina Macleods 100 si raccomanda di utilizzare il preservativo durante i rapporti sessuali per tutta la durata del trattamento e almeno per 4 mesi dopo l'interruzione del trattamento con Clofazimina Macleods 100.

Infertilità. In uno studio condotto su femmine di ratto trattate con clofazimina è stata osservata una compromissione della fertilità (riduzione del numero di prole e minor probabilità di gravidanza) (vedi sezione «Farmacocinetica»). Non esistono dati preclinici sulla fertilità nei maschi.

Funzionalità epatica

La clofazimina è parzialmente metabolizzata dal fegato. Clofazimina Macleods 100 deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica (classi A, B e C secondo Child-Pugh). Gli enzimi epatici sierici (ALT, ALP, AST, GGT) devono essere monitorati periodicamente durante tutto il trattamento.

Resistenza

In conformità con le raccomandazioni ufficiali per il trattamento della tubercolosi, come quelle dell'OMS o delle autorità sanitarie locali, la clofazimina deve essere utilizzata in associazione con dosi appropriate di altri farmaci antitubercolari. L'uso esclusivo della clofazimina favorisce rapidamente lo sviluppo di ceppi resistenti.

Sostanze eccipienti

Clofazimina Macleods 100 contiene olio di ricino polietossilato, idrogenato, che può causare disturbi gastrici e diarrea.

Clofazimina Macleods 100 contiene inoltre betadex (ciclodestrina). A dosi elevate, le ciclodestrine possono causare diarrea reversibile e aumento della cecità negli animali.

È importante considerare l'impatto di tutte le sostanze eccipienti contenute nei farmaci assunti dal paziente.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non esistono studi adeguati e ben controllati sull'uso di Clofazimina Macleods 100 in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedi sezione «Farmacocinetica»).

La pelle dei neonati nati da madri trattate con clofazimina durante la gravidanza risulta pigmentata alla nascita. I dati sulla reversibilità del cambiamento del colore della pelle sono limitati. Sulla base di osservazioni precedenti, si può concludere che la pelle dei neonati recupera gradualmente il colore normale entro il primo anno di vita.

Clofazimina Macleods 100 deve essere somministrata alle donne in gravidanza solo se il beneficio atteso giustifica il potenziale rischio per il feto.

I rischi nascosti associati a gravi malformazioni congenite e parto pretermine nella popolazione con indicazioni all'assunzione del farmaco rimangono sconosciuti. Tuttavia, nella popolazione generale statunitense, il rischio nascosto di malformazioni congenite gravi è del 2-4% e quello di parto pretermine è del 15-20% per gravidanze clinicamente confermate.

Periodo di allattamento

La clofazimina viene escreta nel latte materno, conferendogli un colore rosa. La clofazimina può accentuare la pigmentazione della pelle nei lattanti. Pertanto, non può essere escluso il rischio per il neonato/lattante.

È necessario prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o all'interruzione/sospensione della terapia con clofazimina, valutando attentamente il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di Clofazimina Macleods 100 sulla fertilità negli uomini o nelle donne. Gli studi sugli animali mostrano un effetto della clofazimina sulla fertilità (vedi sezione «Farmacocinet游戏副本

Modalità di somministrazione e dosi

Dosaggio

Nel trattamento della malattia di Hansen (lebbra), il medicinale Clofazimina Macleods 100 non deve mai essere utilizzato come monoterapia, ma soltanto in combinazione con dapsona e rifampicina.

Il dosaggio dipende dall'età e dal peso corporeo del paziente.

La dose raccomandata dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) è la seguente:

Pazienti adulti (dai 15 anni in su):

• clofazimina: 300 mg/1 volta al mese (giorno 1) sotto supervisione medica + 50 mg/giorno (dal giorno 2 al giorno 28);
• rifampicina: 600 mg/1 volta al mese (giorno 1) sotto supervisione medica;
• dapsona: 100 mg/giorno (dal giorno 1 al giorno 28).

Pazienti pediatrici

• Bambini di età compresa tra 10 e 14 anni:
  • clofazimina: 150 mg/1 volta al mese (giorno 1) sotto supervisione medica + 50 mg ogni 2 giorni (dal giorno 2 al giorno 28);
  • rifampicina: 450 mg/1 volta al mese (giorno 1) sotto supervisione medica;
  • dapsona: 50 mg/giorno (dal giorno 1 al giorno 28).
• Bambini di età inferiore a 10 anni:
  • clofazimina: 100 mg/1 volta al mese (giorno 1) sotto supervisione medica + 50 mg 2 volte alla settimana;
  • rifampicina: 300 mg/1 volta al mese (giorno 1) sotto supervisione medica;
  • dapsona: 25 mg/giorno.

L'uso nei bambini di età inferiore a 10 anni è possibile solo se sul mercato è disponibile dapsona in compresse da 25 mg.

Tuttavia, possono essere utilizzati schemi terapeutici diversi da quelli raccomandati dall'OMS.

È fondamentale seguire scrupolosamente le indicazioni del medico.

Nel trattamento dell'eritema nodoso lebbroso, la dose di clofazimina può essere aumentata fino a 200–300 mg/giorno sotto supervisione medica. Tali dosi giornaliere elevate non devono essere utilizzate per più di 3 mesi. La dose di clofazimina deve essere ridotta gradualmente, dapprima a 100 mg 2 volte al giorno per 12 settimane, quindi a 100 mg 1 volta al giorno per ulteriori 12–24 settimane.

Modalità di somministrazione

Clofazimina Macleods 100 viene assunta per via orale; le compresse rivestite con film devono essere inghiottite intere, accompagnate da latte.

Clofazimina Macleods 100 deve essere assunta con il cibo per evitare disturbi gastrici e migliorare l'assorbimento.

Durata del trattamento

Clofazimina Macleods 100 deve essere assunta contemporaneamente a due altri medicinali (dapsona e rifampicina) per almeno 12 mesi.

Per ottenere l'effetto desiderato, il medicinale Clofazimina Macleods 100 deve essere assunto regolarmente alle dosi prescritte e per il periodo raccomandato dal medico.

La scomparsa della febbre o di qualsiasi altro sintomo non significa che il paziente sia completamente guarito.

Popolazioni speciali

Pazienti con insufficienza renale. Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale.

Pazienti con insufficienza epatica. La clofazimina è parzialmente metabolizzata dal fegato. Deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica (classi A, B e C secondo Child-Pugh) (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Donne in età fertile

Le donne in età fertile sessualmente attive devono effettuare un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Clofazimina Macleods 100 (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Pazienti anziani

È necessario prescrivere Clofazimina Macleods 100 con cautela nei pazienti anziani. Generalmente si raccomanda di iniziare la terapia con la dose più bassa prevista dallo schema terapeutico, poiché nei pazienti anziani sono più frequenti alterazioni della funzionalità epatica, renale o cardiaca, nonché altre patologie concomitanti che richiedono terapie farmacologiche associate.

Pazienti con infezione da HIV

La risposta al trattamento, compreso il trattamento dell'eritema nodoso lebbroso, nei pazienti con infezione da HIV e lebbra in presenza di immunodeficienza è simile a quella degli altri pazienti. Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio per questo gruppo di pazienti.

Dose dimenticata e vomito dopo l’assunzione

È importante che il paziente assuma il medicinale regolarmente, come prescritto. Le dosi dimenticate possono aumentare il rischio di resistenza alla clofazimina e ridurne l'efficacia.

Se il paziente vomita entro 1 ora dall’assunzione di Clofazimina Macleods 100, deve assumere una dose aggiuntiva. Se il vomito si verifica più di 1 ora dopo l’assunzione del medicinale, non è necessario assumere una dose aggiuntiva e il paziente può assumere la dose successiva come previsto.

Bambini

L'uso nei bambini di età inferiore a 10 anni è possibile solo se sul mercato è disponibile dapsona in compresse da 25 mg (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Sovradosaggio

Non sono disponibili dati specifici sul trattamento del sovradosaggio di clofazimina. Tuttavia, in caso di sovradosaggio, lo stomaco deve essere svuotato provocando il vomito o mediante lavanda gastrica. Successivamente, deve essere iniziato un trattamento di supporto sintomatico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono stati osservati principalmente durante il trattamento della lebbra con clofazimina. Le reazioni più comuni sono:

Sistema cutaneo e mucose: pigmentazione che varia dal colore arancione-rosato al marrone-nero nel 75 – 100 % dei pazienti entro alcune settimane di trattamento; ichthyosi e secchezza cutanea (8–28 %); eruzioni cutanee e prurito (1–5 %).

Apparato gastrointestinale: dolore addominale, in particolare nell'area epigastrica, diarrea, nausea, vomito, disturbi gastrointestinali (40–50 %).

Organi della vista: riduzione dell'acuità visiva, pigmentazione della congiuntiva e della cornea dovuta al deposito di cristalli di clofazimina; secchezza; bruciore; prurito; irritazione.

Altri: cambiamento del colore di urine, feci, saliva e sudore; aumento del livello di glucosio nel sangue; aumento della velocità di sedimentazione degli eritrociti (VES).

Effetti indesiderati osservati in meno dell'1% dei pazienti:

Sistema cutaneo e mucose: fotosensibilità, eritrodermia, eruzioni acneiformi, cheiliti da Candida.

Apparato gastrointestinale: ostruzione intestinale, emorragia gastrointestinale, anoressia, stitichezza, perdita di peso corporeo, epatite, ittero, enterite eosinofila, epatomegalia.

Organi della vista: maculopatia (retinopatia da bue).

Sistema nervoso: vertigini, sonnolenza, affaticamento, cefalea, malessere generale, neuralgia, alterazioni del gusto.

Psichiatrici: depressione e pensieri suicidi, correlati al cambiamento del colore della pelle.

Esami di laboratorio: aumento dei livelli di albumina, bilirubina sierica e aspartato aminotransferasi (AST); eosinofilia; ipokaliemia.

Altri: infarto del milza, tromboembolia, anemia, cistite, dolore osseo, edema, febbre, linfoadenopatia, dolore vascolare.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

È importante segnalare le reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale. Ciò consente di continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. Ai professionisti sanitari si raccomanda di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio oppure, se previsto, attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. In un luogo protetto dalla luce. Evitare il superamento della temperatura di 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in uno strip; 10 strip in un imballaggio di cartone.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore.

OXSALIS LABS.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Village Theda, P.O. Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, India.