Клодифен

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КЛОДИФЕН (CLODIFEN)

Состав:

действующее вещество: диклофенак;

1 мл раствора для инъекций содержит диклофенака натрия 25 мг;

1 ампула (3 мл) раствора для инъекций содержит диклофенака натрия 75 мг;

вспомогательные вещества: пропиленгликоль; натрия метабисульфит (E 223); спирт бензиловый; маннит (Е 421); натрия гидроксид или кислота соляная разведенная; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства. Производные уксусной кислоты и родственные соединения. Код АТХ M01A B05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Действующее вещество лекарственного средства — диклофенак — нестероидное средство с выраженным обезболивающим/противовоспалительным действием. Оно является ингибитором простагландинсинтетазы (циклооксигеназы). Простагландины играют ведущую роль в развитии воспаления, боли и лихорадки. Диклофенак натрия in vitro в концентрациях, эквивалентных тем, которые достигаются у человека, не подавляет биосинтез протеогликанов в хрящевой ткани.

Если диклофенак применяют одновременно с опиоидами для купирования послеоперационной боли, он существенно снижает потребность в опиоидах.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После введения 75 мг диклофенака путем внутримышечной инъекции абсорбция начинается немедленно, а средняя максимальная концентрация в плазме крови (Cmax), составляющая приблизительно 2,5 мкг/мл, достигается примерно через 20 минут.

При внутривенной инфузии 75 мг диклофенака в течение 2 часов Cmax составляет приблизительно 1,9 мкг/мл. Более короткая продолжительность инфузии приводит к более высокой Cmax, тогда как более длительные инфузии приводят к плато концентрации, пропорциональной скорости инфузии, после 3–4 часов. После внутримышечной инъекции или приёма желудочно-резистентных таблеток или введения суппозиториев концентрация диклофенака в плазме крови быстро снижается сразу после достижения максимального уровня. После перорального приёма или ректального введения примерно половина абсорбированного диклофенака метаболизируется при первом прохождении через печень (эффект «первого прохождения»).

Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) после внутримышечного или внутривенного введения приблизительно в два раза выше, чем после перорального или ректального применения, поскольку при этом пути введения исключается метаболизм при первом прохождении через печень.

Фармакокинетические свойства не изменяются после повторного введения. При соблюдении рекомендованных интервалов дозирования накопления диклофенака не происходит.

Распределение

Приблизительно 99,7 % диклофенака связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином (99,4 %). Расчётный объём распределения составляет 0,12–0,17 л/кг.

Диклофенак проникает в синовиальную жидкость, где максимальная концентрация достигается через 2–4 часа после достижения максимального значения в плазме крови. Ожидаемый период полувыведения (t1/2) из синовиальной жидкости составляет от 3 до 6 часов. Через 2 часа после достижения максимального уровня в плазме крови концентрация диклофенака в синовиальной жидкости превышает его показатель в плазме крови и остаётся выше в течение периода до 12 часов.

Диклофенак был обнаружен в низкой концентрации (100 нг/мл) в грудном молоке у одной кормящей женщины. Предполагаемое количество, поступающее в организм новорождённого с грудным молоком, эквивалентно 0,03 мг/кг/сут.

Метаболизм

Биотрансформация диклофенака происходит в печени частично путём глюкуронидации неповреждённой молекулы, но главным образом — путём однократного и многократного гидроксилирования и метоксилирования, что приводит к образованию нескольких фенольных метаболитов (3'-гидрокси-, 4'-гидрокси-, 5-гидрокси-, 4',5-дигидрокси- и 3'-гидрокси-4'-метоксидиклофенак), большинство из которых превращаются в глюкуронидные конъюгаты. Два из этих фенольных метаболитов являются биологически активными, однако их действие выражено значительно слабее, чем у диклофенака.

Выведение

Общий системный клиренс диклофенака в плазме крови составляет 263 ± 56 мл/мин (среднее значение ± SD). Терминальный t1/2 составляет 1–2 часа. Четыре метаболита, включая два активных, также имеют короткий период полувыведения из плазмы крови — 1–3 часа. Один метаболит — 3'-гидрокси-4'-метоксидиклофенак — имеет значительно более длительный t1/2, однако практически неактивен. Приблизительно 60 % введённой дозы выводится с мочой в виде глюкуронидного конъюгата неповреждённой молекулы и в виде метаболитов, большинство из которых также превращаются в глюкуронидные конъюгаты. Менее 1 % выводится в неизменённом виде. Остаток дозы элиминируется в виде метаболитов с желчью через кишечник.

Линейность/нелинейность

Концентрация в плазме крови демонстрирует линейную зависимость от дозы.

Специальные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Никаких различий в зависимости от возраста пациента в абсорбции, метаболизме или экскреции диклофенака не наблюдалось, за исключением того, что у пациентов пожилого возраста 15-минутная внутривенная инфузия приводила к концентрации диклофенака в плазме крови, на 50 % более высокой, чем у молодых здоровых добровольцев.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушением функции почек при соблюдении режима обычного дозирования не следует ожидать накопления неизменённого активного вещества, исходя из кинетики диклофенака после однократного применения. При клиренсе креатинина менее 10 мл/мин уровень гидроксиметаболитов в плазме крови примерно в 4 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Однако метаболиты окончательно выводятся с желчью.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени кинетика и метаболизм диклофенака такие же, как и у пациентов без заболеваний печени.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство при внутримышечном введении назначается для лечения:

• воспалительных и дегенеративных форм ревматизма, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, остеоартрита, спондилоартрита, вертебрального болевого синдрома, внесуставного ревматизма;
• острых приступов подагры;
• почечной и желчной колики;
• боли и отека после травм и операций;
• тяжелых приступов мигрени.

Лекарственное средство при введении в виде внутривенных инфузий назначается для лечения или профилактики послеоперационной боли.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу, натрия метабисульфиту или другим компонентам лекарственного средства;

• наличие в анамнезе кровотечения или перфорации желудочно-кишечного тракта, связанной с предыдущим лечением нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС);

• активная форма язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечное кровотечение или перфорация;

• активная форма язвенной болезни/кровотечения или рецидивирующая язвенная болезнь/кровотечение в анамнезе (2 или более отдельных эпизодов подтвержденной язвы или кровотечения);

• применение у пациентов, у которых применение ибупрофена, ацетилсалициловой кислоты или других НПВС вызывает приступы бронхиальной астмы, бронхоспазма, ангионевротического отека, крапивницы или острого ринита/носовых полипов, либо симптомов, схожих с аллергией;

• воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона или язвенный колит);

• печеночная недостаточность;

• почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 15 мл/мин/1,73 м²);

• сердечная недостаточность (NYHA II–IV);

• ишемическая болезнь сердца у пациентов с стенокардией, перенесенным инфарктом миокарда;

• цереброваскулярные заболевания у пациентов, перенесших инсульт или имевших эпизоды транзиторных ишемических атак;

• заболевания периферических артерий;

• высокий риск развития послеоперационных кровотечений, нарушений свертывания крови, нарушений гемостаза, гематологических нарушений или цереброваскулярных кровотечений;

• лечение периоперационной боли при аортокоронарном шунтировании (или использовании аппарата искусственного кровообращения);

• III триместр беременности;

• период грудного вскармливания;

• детский возраст (до 18 лет).

Только для внутривенного применения:

• одновременное применение НПВС или антикоагулянтов (включая низкие дозы гепарина);
• наличие в анамнезе геморрагического диатеза, подтвержденного или подозреваемого цереброваскулярного кровотечения в анамнезе;
• операции, связанные с высоким риском кровотечения;
• наличие в анамнезе бронхиальной астмы;
• умеренное или тяжелое нарушение функции почек (креатинин плазмы крови >160 мкмоль/л);
• гиповолемия или обезвоживание любой этиологии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При одновременном применении с другими лекарственными средствами возможны следующие взаимодействия.

Литий. Возможное повышение концентрации лития в плазме крови. Рекомендуется осуществлять мониторинг уровня лития в плазме крови.

Дигоксин. Возможное повышение концентрации дигоксина в плазме крови. Рекомендуется осуществлять мониторинг уровня дигоксина в плазме крови.

Диуретики и антигипертензивные средства (например, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)). Возможное снижение антигипертензивного эффекта вследствие ингибирования синтеза вазодилататорных простагландинов. Такую комбинацию следует применять с осторожностью, а пациенты, особенно пожилого возраста, должны находиться под тщательным наблюдением по артериальному давлению. Пациенты должны получать адекватную гидратацию, рекомендуется также мониторинг функции почек после начала сопутствующей терапии и на регулярной основе после нее, особенно при применении диуретиков и ингибиторов АПФ, с учетом повышенного риска нефротоксичности (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, которые, как известно, вызывают гиперкалиемию (например, калийсберегающие диуретики, циклоспорин, такролимус, триметоприм). Возможное повышение уровня калия в плазме крови. При применении такой комбинации мониторинг состояния пациентов следует проводить чаще (см. раздел «Особенности применения»).

Антикоагулянты и антиагреганты. Возможное повышение риска кровотечения. Такую комбинацию следует применять с осторожностью. Хотя клинические исследования не свидетельствуют о влиянии диклофенака на активность антикоагулянтов, имеются отдельные данные о повышенном риске кровотечения у пациентов, получающих диклофенак и антикоагулянты одновременно. Поэтому для уверенности, что не требуется изменение дозировки антикоагулянтов, рекомендуется тщательный мониторинг состояния таких пациентов. Как и другие НПВС, диклофенак в высоких дозах может временно подавлять агрегацию тромбоцитов.

Другие НПВС (включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)) и кортикостероиды. Возможное повышение риска кровотечения и язв желудочно-кишечного тракта. Следует избегать одновременного применения двух или более НПВС (см. раздел «Особенности применения»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). При одновременном применении с НПВС возможно повышение риска кровотечения в желудочно-кишечном тракте (см. раздел «Особенности применения»).

Антидиабетические средства. Клинические исследования показали, что диклофенак можно применять одновременно с пероральными антидиабетическими средствами без влияния на их клиническую эффективность. Однако известны отдельные случаи как гипогликемического, так и гипергликемического действия, требующие изменения дозировки антидиабетических средств во время лечения диклофенаком. При таких состояниях необходим мониторинг уровня глюкозы в крови, что является мерой предосторожности при сопутствующей терапии. Также имеются отдельные сообщения о случаях метаболического ацидоза при одновременном применении с диклофенаком, особенно у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек.

Метотрексат. Возможное подавление клиренса метотрексата в почечных канальцах, что приводит к повышению уровня метотрексата. При применении НПВС, включая диклофенак, менее чем за 24 часа до лечения метотрексатом рекомендуется соблюдать осторожность, поскольку может повышаться концентрация метотрексата в плазме крови и усиливаться токсичность этого вещества. Зарегистрированы случаи серьезной токсичности, когда метотрексат и НПВС, включая диклофенак, применялись с интервалом в пределах 24 часов. Данное взаимодействие опосредовано накоплением метотрексата в результате нарушения почечной экскреции при наличии НПВС.

Циклоспорин. Возможное усиление нефротоксичности циклоспорина вследствие влияния на почечные простагландины. В связи с этим его следует применять в более низких дозах, чем у пациентов, не получающих циклоспорин.

Такролимус. Возможное повышение риска нефротоксичности, что может быть опосредовано через почечные антипростагландиновые эффекты НПВС и ингибитора кальциневрина.

Антибактериальные хинолоны. Имеются отдельные сообщения о развитии судорог у пациентов как с наличием, так и без наличия в анамнезе эпилепсии или судорог. Следует проявлять осторожность при рассмотрении вопроса о применении хинолонов пациентам, которые уже получают НПВС.

Фенитоин. Возможное увеличение экспозиции фенитоина. Рекомендуется осуществлять мониторинг уровня фенитоина в плазме крови.

Колестирамин и колестипол. Возможна задержка или снижение абсорбции диклофенака. Поэтому диклофенак рекомендуется применять не менее чем за 1 час до или через 4–6 часов после применения колестирамина/колестипола.

Сердечные гликозиды. Возможное усугубление сердечной недостаточности, снижение скорости клубочковой фильтрации и повышение уровня гликозидов в плазме крови.

Мифепристон. Возможное снижение эффекта последнего. НПВС, включая диклофенак, не следует применять в течение 8–12 дней после применения мифепристона.

Ингибиторы CYP2C9 (например, вориконазол). Возможное значительное увеличение максимальной концентрации в плазме крови и экспозиции диклофенака вследствие подавления его метаболизма. Такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Индукторы CYP2C9 (например, рифампицин). Возможное значительное снижение максимальной концентрации в плазме крови и экспозиции диклофенака вследствие усиления его метаболизма. Такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Особенности применения.

Общие

Язвы желудочно-кишечного тракта, кровотечения или перфорации могут возникать в любое время во время лечения НПВП, независимо от селективности к ЦОГ-2, даже при отсутствии предупреждающих симптомов или предрасполагающего анамнеза.

Нежелательные эффекты лекарственного средства можно минимизировать путем применения минимальной эффективной дозы в течение наименьшего возможного срока, необходимого для контроля симптомов.

Следует избегать применения лекарственного средства с системными НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, из-за отсутствия какой-либо синергической пользы и возможного развития дополнительных побочных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Плацебо-контролируемые исследования выявили повышенный риск развития тромботических сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений при применении определённых селективных ингибиторов ЦОГ-2. Прямая корреляция этого риска с селективностью отдельных НПВП к ЦОГ-1/ЦОГ-2 до настоящего времени не установлена. В связи с отсутствием сопоставимых данных клинических исследований по длительному лечению максимальными дозами диклофенака, возможность подобного повышенного риска не может быть исключена. При отсутствии таких данных перед применением лекарственного средства следует проводить тщательную оценку риска и пользы у пациентов с клинически подтверждённой ишемической болезнью сердца, цереброваскулярными нарушениями, окклюзионными заболеваниями периферических артерий или значительными факторами риска (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение). В связи с этим риском следует применять минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного срока лечения.

Влияние НПВП на почки включает задержку жидкости с отёками и/или артериальной гипертензией. Поэтому лекарственное средство следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции сердца и другими состояниями, вызывающими задержку жидкости. Также следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства пациентам, которые принимают сопутствующие диуретики или ингибиторы АПФ, или склонны к повышенному риску развития гиповолемии.

Последствия обычно являются более серьёзными у пациентов пожилого возраста. Лекарственное средство следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста. В частности, для пожилых людей со слабым здоровьем и для пациентов с низким показателем массы тела рекомендуется применять наименьшие эффективные дозы диклофенака. При возникновении желудочно-кишечных кровотечений или язв применение лекарственного средства следует прекратить.

Как и другие НПВП, диклофенак благодаря своим фармакодинамическим свойствам может маскировать признаки и симптомы инфекции.

Как и другие НПВП, диклофенак, даже без предшествующего применения, может вызывать развитие аллергических реакций (включая анафилактические/анафилактоидные реакции) (см. раздел «Побочные реакции»). При прогрессировании реакций гиперчувствительности может также развиваться синдром Коуниса — тяжёлая аллергическая реакция, которая может привести к инфаркту миокарда. Симптомы таких реакций могут включать боль в груди, возникновение которой связано с аллергической реакцией на диклофенак.

Для предотвращения развития побочных реакций в месте введения, которые могут включать мышечную слабость, паралич мышц, гипестезию, медикаментозную эмболию (синдром Николау) и некроз тканей, следует строго соблюдать соответствующие указания по внутримышечному введению лекарственного средства.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

При применении всех НПВП, включая диклофенак, были зарегистрированы случаи желудочно-кишечных кровотечений (рвота кровью, мелена), образования язв или перфораций, которые могут быть летальными и наблюдаются в любое время в процессе лечения как с предупреждающими симптомами, так и без них, а также при наличии в анамнезе серьёзных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Эти явления обычно имеют более серьёзные последствия у пациентов пожилого возраста. Если у пациентов, принимающих диклофенак, наблюдаются желудочно-кишечные кровотечения или образование язв, следует прекратить применение лекарственного средства.

Как и при применении всех НПВП, включая диклофенак, следует осуществлять тщательный мониторинг состояния пациентов и с особой осторожностью применять лекарственное средство пациентам с симптомами, указывающими на нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, пациентам с наличием язвы желудка или кишечника, кровотечения или перфорации в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»). Риск желудочно-кишечных кровотечений, образования язв или перфораций выше при увеличении дозы НПВП, включая диклофенак, а также у пациентов с наличием в анамнезе язвы, особенно с осложнениями в виде кровотечения или перфорации, и у пациентов пожилого возраста.

Пациенты пожилого возраста имеют повышенную частоту побочных реакций при применении НПВП, особенно таких, как желудочно-кишечные кровотечения и перфорации, которые могут быть летальными.

Чтобы снизить риск токсического влияния на пищеварительную систему у пациентов с язвой в анамнезе, особенно с осложнениями в виде кровотечения или перфорации, и у пациентов пожилого возраста, лечение начинают и поддерживают наименьшими эффективными дозами.

Для таких пациентов, а также больных, которым требуется одновременное применение лекарственных средств, содержащих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, или других лекарственных средств, которые, вероятно, повышают риск побочного действия на пищеварительную систему, следует рассмотреть вопрос о комбинированной терапии с применением защитных лекарственных средств (например, ингибиторов протонной помпы или мизопростола).

Пациенты с желудочно-кишечной токсичностью в анамнезе, особенно пациенты пожилого возраста, должны сообщать о любых необычных абдоминальных симптомах (особенно кровотечениях в желудочно-кишечном тракте).

Лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам, которые одновременно получают лекарственные средства, которые могут повысить риск язвы или кровотечения, такие как системные кортикостероиды, антикоагулянты (например, варфарин), антиагреганты (например, ацетилсалициловая кислота) или СИОЗС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение НПВП, включая диклофенак, может быть связано с повышенным риском развития несостоятельности желудочно-кишечного анастомоза. Лекарственное средство следует с осторожностью применять и под тщательным медицинским наблюдением пациентам после хирургического вмешательства на органах желудочно-кишечного тракта.

Влияние на печень

Как и при применении других НПВП, включая диклофенак, может повышаться уровень одного или более печеночных ферментов. Это очень часто наблюдалось при применении диклофенака в клинических исследованиях (приблизительно у 15 % пациентов), но очень редко сопровождалось клиническими симптомами. Большинство таких случаев связаны с повышением на границе нормы. Часто (в 2,5 % случаев) наблюдалось умеренное повышение (от ≥ 3 до < 8 раз выше верхней границы нормы), тогда как частота выраженных увеличений (≥ 8 раз выше верхней границы нормы) оставалась приблизительно на уровне 1 %. Повышенный уровень печеночных ферментов сопровождался клинически выраженным повреждением печени в 0,5 % случаев в вышеуказанных клинических исследованиях. Повышенная концентрация ферментов обычно была обратимой после прекращения применения диклофенака. При длительном лечении в качестве профилактической меры следует проводить регулярный мониторинг функции печени. Если нарушения функции печени сохраняются или ухудшаются, если клинические признаки или симптомы могут быть связаны с прогрессирующими заболеваниями печени или если наблюдаются другие проявления (например, эозинофилия, сыпь), применение лекарственного средства следует прекратить.

Течение заболеваний, таких как гепатит, может проходить без продромальных симптомов.

При применении лекарственного средства пациентам с нарушениями функции печени следует осуществлять тщательный мониторинг состояния таких пациентов, поскольку оно может усугубиться (см. раздел «Побочные реакции»).

Лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам с печеночной порфирией из-за вероятности провокации приступа.

Влияние на почки

В связи с важностью простагландинов для поддержания почечного кровотока длительное применение высоких доз НПВП, включая диклофенак, часто (1–10 %) приводит к отёкам и артериальной гипертензии. Поскольку при лечении НПВП, включая диклофенак, сообщалось о задержке жидкости и отёках, лекарственное средство следует с особой осторожностью применять пациентам с нарушениями функции сердца или почек, артериальной гипертензией в анамнезе, пожилым пациентам, пациентам, получающим сопутствующую терапию диуретиками или препаратами, существенно влияющими на функции почек, и пациентам со значительным снижением внеклеточного объёма жидкости по любой причине, например до или после серьёзного хирургического вмешательства (см. раздел «Протипоказания»). В таких случаях следует осуществлять мониторинг функции почек.

Прекращение терапии обычно приводит к возвращению к состоянию, предшествовавшему лечению.

Влияние на кожу

При применении НПВП, включая диклофенак, очень редко сообщалось о серьёзных реакциях со стороны кожи (некоторые из них были летальными), включая экссудативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Очевидно, что наибольший риск развития этих реакций наблюдается в начале курса терапии, в большинстве случаев — в течение первого месяца лечения. При первом появлении кожных высыпаний, поражений слизистых оболочек или любых других признаков повышенной чувствительности следует прекратить применение лекарственного средства.

Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные эффекты

Пациентам со значительными факторами риска сердечно-сосудистых явлений (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) применять лекарственное средство можно только после тщательной клинической оценки.

Применение диклофенака, особенно в высоких дозах и в течение длительного времени, может быть связано с несколько повышенным риском серьёзных сердечно-сосудистых тромботических явлений (включая инфаркт миокарда и инсульт).

Обычно не рекомендуется применять лекарственное средство пациентам с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями (сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий) или неконтролируемой артериальной гипертензией. При необходимости такого лечения пациентам с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями, неконтролируемой гипертензией или значительными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет и курение) лекарственное средство следует применять только после тщательной оценки и только в дозах до 100 мг в сутки при курсе лечения более 4 недель. Поскольку сердечно-сосудистые риски диклофенака могут возрастать с увеличением дозы и продолжительности лечения, его необходимо применять в течение как можно более короткого периода и в наименьшей эффективной дозе. Следует периодически пересматривать потребности пациента в применении диклофенака для облегчения симптомов и ответ на терапию, особенно когда лечение продолжается более 4 недель.

Лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам пожилого возраста (в возрасте от 65 лет).

Пациентам с наличием в анамнезе артериальной гипертензии и/или застойной сердечной недостаточности лёгкой или умеренной степени следует осуществлять мониторинг состояния и давать рекомендации, поскольку в связи с применением НПВП, включая диклофенак, были зарегистрированы случаи задержки жидкости и возникновения отёков.

Данные клинических исследований и эпидемиологические данные свидетельствуют, что применение диклофенака, особенно в высоких дозах (150 мг в сутки) и в течение длительного времени, может быть связано с незначительным увеличением риска развития артериальных тромботических событий (например, инфаркта миокарда или инсульта).

Пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, стабильной ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических артерий и/или цереброваскулярной болезнью применять диклофенак не рекомендуется. Применение лекарственного средства при необходимости возможно только после тщательной оценки соотношения риска и пользы и только в дозировке не более 100 мг в сутки. Подобную оценку следует провести перед началом длительного лечения пациентов с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет и курение).

Пациенты должны быть проинформированы о возможности возникновения симптомов серьёзных артериальных тромбоэмболических заболеваний (например, боль в груди, одышка, слабость, нарушение речи), которые наблюдались без предупреждающих симптомов. Такие симптомы могут развиться в любое время. В этом случае необходимо немедленно обратиться к врачу.

Влияние на гематологические показатели

Как и другие НПВП, диклофенак может временно подавлять агрегацию тромбоцитов. При применении лекарственного средства следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами с нарушениями гемостаза, геморрагическим диатезом или гематологическими нарушениями.

При длительном лечении, как и для других НПВП, рекомендуется мониторинг анализа крови.

Применение пациентам с астмой в анамнезе

У больных бронхиальной астмой, сезонным аллергическим ринитом, пациентов с отёком слизистой оболочки носа (назальные полипы), хроническими обструктивными заболеваниями лёгких или хроническими инфекциями дыхательных путей (особенно связанными с аллергическими, подобными риниту симптомами) чаще, чем у других, возникают реакции на НПВП, схожие с обострением астмы (так называемая непереносимость анальгетиков/анальгетическая астма), отёк Квинке или крапивница. В связи с этим таким больным рекомендованы специальные меры предосторожности (готовность к оказанию неотложной помощи). Это также относится к больным с аллергией на другие вещества, проявляющейся кожными реакциями, зудом или крапивницей.

Как и другие лекарственные средства, подавляющие активность простагландинсинтетазы, диклофенак натрия и другие НПВП могут спровоцировать развитие бронхоспазма у пациентов, страдающих бронхиальной астмой, или у пациентов с бронхиальной астмой в анамнезе.

Применение пациентам с системной красной волчанкой (СКВ) и смешанными заболеваниями соединительной ткани

У таких пациентов может наблюдаться повышенный риск развития асептического менингита.

Реакции в месте инъекции

Сообщалось о реакциях в месте инъекции после введения диклофенака внутримышечно, включая некроз в месте инъекции и медикаментозную эмболию, также известную как синдром Николау (особенно после непреднамеренного подкожного введения). При внутримышечном введении лекарственного средства следует соблюдать соответствующий выбор иглы и технику инъекций (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на фертильность у женщин

Применение диклофенака может привести к нарушению фертильности у женщин и не рекомендуется женщинам, планирующим беременность. Относительно женщин, которые могут иметь трудности с зачатием, или тех, кто проходит обследование по поводу бесплодия, следует рассмотреть вопрос о прекращении применения лекарственного средства.

Предупреждения, касающиеся вспомогательных веществ

Метабисульфит натрия в растворе для инъекций также может привести к отдельным тяжёлым реакциям гиперчувствительности и к бронхоспазму.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Период беременности

Ингибирование синтеза простагландинов может негативно повлиять на беременность и/или развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске выкидышей и/или риске развития сердечных пороков и гастрошизиса после применения ингибитора синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск сердечно-сосудистых пороков увеличился с менее чем 1 % до приблизительно 1,5 %. Не исключено, что риск увеличивается с увеличением дозы и продолжительности лечения. Было показано, что у животных введение ингибитора синтеза простагландинов приводит к увеличению пре- и постимплантационных потерь и летальности эмбриона/плода. Кроме того, у животных, получавших ингибитор синтеза простагландинов в период органогенеза, была зарегистрирована повышенная частота различных пороков развития, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы.

Начиная с 20-й недели беременности, применение диклофенака может вызвать олигогидрамнион вследствие дисфункции почек плода. Это может произойти вскоре после начала лечения и обычно является обратимым после прекращения лечения.

В течение I и II триместров беременности лекарственное средство не следует применять, кроме случаев крайней необходимости.

Если лекарственное средство применяют женщинам, которые пытаются забеременеть, или беременным в течение I и II триместров беременности, доза должна быть как можно ниже, а продолжительность лечения — как можно короче. Допородовой мониторинг олигогидрамниона следует рассмотреть после воздействия лекарственного средства в течение нескольких дней, начиная с 20-й недели беременности. Применение лекарственного средства следует прекратить, если выявлен олигогидрамнион.

В течение III триместра все ингибиторы синтеза простагландинов вызывают:

Риски для плода:

• сердечно-лёгочная токсичность (с преждевременным закрытием артериального протока и лёгочной гипертензией);
• нарушение функции почек (см. выше).

Риски для женщины в конце беременности и для новорождённого:

• возможное удлинение времени кровотечения, антиагрегационный эффект, который может возникать даже при применении очень низких доз;
• подавление сокращений матки, что приводит к задержке или удлинению родов.

Следовательно, лекарственное средство противопоказано в течение III триместра беременности (см. раздел «Протипоказания»).

Период кормления грудью

Как и другие НПВП, диклофенак проникает в грудное молоко в небольшом количестве. Лекарственное средство не следует применять в период кормления грудью.

Влияние на фертильность

Как и другие НПВП, диклофенак может повлиять на фертильность женщины. Лекарственное средство Клодифен не рекомендуется женщинам, планирующим беременность. Женщинам, имеющим трудности с зачатием, или тем, кто проходил обследование в связи с бесплодием, следует прекратить применение лекарственного средства.

На основании соответствующих данных исследований у животных невозможно исключить нарушение репродуктивной функции у самцов. Значимость этих данных для человека не установлена.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Если во время лечения НПВП наблюдаются нарушения зрения, головокружение, вестибулярные нарушения, сонливость или другие нарушения со стороны центральной нервной системы, следует воздержаться от управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Общей рекомендацией является индивидуальное определение дозы.

Лекарственное средство Клодифен следует применять в минимальных эффективных дозах в течение кратчайшего возможного периода времени с учётом цели лечения у каждого конкретного пациента.

Взрослые

Лекарственное средство применяют не более двух суток. При необходимости лечение можно продолжить таблетками или суппозиториями диклофенака.

Внутримышечное применение

Для предотвращения повреждения нервов или других тканей в месте внутримышечной инъекции необходимо соблюдать следующие правила, поскольку такие повреждения могут приводить к мышечной слабости, параличу мышц и гипестезии, медикаментозной эмболии (синдром Николау) и некрозу в месте инъекции.

Лекарственное средство Клодифен следует вводить глубокой инъекцией в верхний наружный квадрант большой ягодичной мышцы с использованием асептической техники. Обычная доза составляет 75 мг (1 ампула) 1 раз в сутки. В тяжёлых случаях (например, при коликах) суточную дозу можно увеличить до 2 инъекций по 75 мг с интервалом в несколько часов (по одной инъекции в каждую ягодицу).

В качестве альтернативы раствору 75 мг для инъекций можно комбинировать с другими лекарственными формами диклофенака (например, таблетками или суппозиториями) до максимальной общей суточной дозы 150 мг.

Тяжёлые приступы мигрени

В условиях приступа мигрени клинический опыт ограничен случаями первоначального применения 1 ампулы по 75 мг. Дозу вводят, если возможно, сразу же после применения суппозиториев по 75 мг в тот же день (при необходимости). Общая суточная доза не должна превышать 150 мг в первый день.

Отсутствуют данные о применении диклофенака для лечения приступов мигрени более чем 1 день. Если пациенту требуется дальнейшая терапия в последующие дни, максимальная суточная доза должна составлять до 150 мг (в виде разделённых доз, вводимых в форме суппозиториев).

Внутривенное применение

Лекарственное средство следует применять в виде внутривенной инфузии. Непосредственно перед началом внутривенной инфузии содержимое ампулы следует развести в 100–500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Оба раствора необходимо буферизовать раствором бикарбоната натрия (0,5 мл 8,4 % раствора или 1 мл 4,2 % раствора).

Следует использовать только прозрачные растворы.

Лекарственное средство не вводить в виде внутривенной болюсной инъекции.

Рекомендуемые альтернативные режимы дозирования:

• для лечения умеренной и тяжёлой послеоперационной боли 75 мг лекарственного средства следует вводить непрерывно в течение от 30 минут до 2 часов; при необходимости лечение можно повторить через 4–6 часов, но доза не должна превышать 150 мг в сутки;
• для профилактики послеоперационной боли через 15 минут – 1 час после хирургического вмешательства следует ввести нагрузочную дозу 25–50 мг лекарственного средства, после чего необходимо применять непрерывную инфузию приблизительно 5 мг/час до максимальной суточной дозы 150 мг.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет)

Для пациентов пожилого возраста коррекция начальной дозы лекарственного средства, как правило, не требуется. Однако рекомендуется соблюдать осторожность, исходя из состояния пациентов, особенно это касается ослабленных пациентов пожилого возраста или лиц с низкой массой тела (см. раздел «Особенности применения»).

Дети (в возрасте до 18 лет)

Лекарственное средство в форме раствора для инъекций противопоказано для применения детям и подросткам.

Пациенты с подтверждённым сердечно-сосудистым заболеванием или серьёзными сердечно-сосудистыми факторами риска

В целом применение лекарственного средства не рекомендуется пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или неконтролируемой артериальной гипертензией. При необходимости лекарственное средство можно применять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, неконтролируемой артериальной гипертензией или значительными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний только после тщательной оценки и только в дозах до 100 мг в сутки при курсе лечения более 4 недель (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Лекарственное средство противопоказано пациентам с почечной недостаточностью (СКФ < 15 мл/мин/1,73 м²; см. раздел «Противопоказания»).

Специальные исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводились, поэтому невозможно дать рекомендации по коррекции дозы. Лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Лекарственное средство противопоказано пациентам с печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Специальные исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились, поэтому невозможно дать рекомендации по коррекции дозы. Лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени от лёгкой до умеренной степени тяжести (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Лекарственное средство в форме раствора для инъекций противопоказано для применения детям.

Передозировка.

Симптомы

Типичная клиническая картина последствий передозировки диклофенака отсутствует. Передозировка может вызвать такие симптомы, как головная боль, тошнота, рвота, боль в эпигастральной области, желудочно-кишечное кровотечение, диарея, головокружение, дезориентация, возбуждение, кома, сонливость, шум в ушах, потеря сознания или судороги. При тяжёлом отравлении возможна острая почечная недостаточность и поражение печени.

Лечение

Лечение острого отравления НПВС, включая диклофенак, состоит в основном из поддерживающих мероприятий и симптоматической терапии. Поддерживающие мероприятия и симптоматическое лечение необходимы для устранения таких осложнений, как артериальная гипотензия, почечная недостаточность, судороги, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и угнетение дыхания.

Специальные мероприятия, такие как форсированный диурез, диализ или гемоперфузия, не могут гарантировать выведение НПВС, включая диклофенак, из-за их высокой степени связывания с белками плазмы крови и интенсивного метаболизма.

Побочные реакции.

Нижеуказанные побочные реакции включают те, которые связаны с введением диклофенака при кратковременном и длительном применении.

Побочные реакции указаны по частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы:

очень редко — тромбоцитопения, лейкопения, анемия (включая гемолитическую и апластическую анемию), агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы:

редко — повышенная чувствительность, анафилактическая и анафилактоидная реакция (включая артериальную гипотензию и шок); очень редко — ангионевротический отек (включая отек лица).

Со стороны психики:

очень редко — дезориентация, депрессия, бессонница, ночные кошмары, раздражительность и другие психические расстройства.

Со стороны нервной системы:

часто — головная боль, головокружение; редко — сонливость, утомляемость; очень редко — парестезия, нарушение памяти, судороги, тревожность, тремор, асептический менингит, нарушение вкуса, инсульт; частота неизвестна — спутанность сознания, галлюцинации, нарушение чувствительности, общее недомогание.

Со стороны органов зрения:

очень редко — нарушение зрения, помутнение зрения, диплопия; частота неизвестна — неврит зрительного нерва.

Со стороны органов слуха и лабиринта:

часто — вертиго; очень редко — шум в ушах, нарушение слуха.

Со стороны сердца:

нечасто* — ощущение сердцебиения, боль в груди, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда; частота неизвестна — синдром Коуниса.

Со стороны сосудистой системы:

часто — артериальная гипертензия; очень редко — артериальная гипотензия, васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко — астма (включая диспноэ); очень редко — пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы:

часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе, метеоризм, снижение аппетита; редко — гастрит, желудочно-кишечные кровотечения, рвота с примесью крови, геморрагическая диарея, мелена, язва желудка или кишечника с кровотечением, желудочно-кишечный стеноз с перфорацией (иногда с летальным исходом, особенно у пожилых пациентов), которые могут привести к перитониту; очень редко — колит (включая геморрагический колит, ишемический колит и обострение язвенного колита или болезни Крона), запор, стоматит (в том числе язвенный стоматит), глоссит, нарушения со стороны пищевода, мембранные стриктуры кишечника, панкреатит.

Со стороны печеночно-желчной системы:

часто — повышение уровня трансаминаз; редко — гепатит, желтуха, нарушение функции печени; очень редко — молниеносный гепатит, гепатонекроз, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

часто — сыпь; редко — крапивница; очень редко — буллезная сыпь, экзема, эритема, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), эксфолиативный дерматит, выпадение волос, реакция фоточувствительности, пурпура, зуд, аллергическая пурпура Шенлейна-Геноха.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

часто — задержка жидкости, отеки; очень редко — острое повреждение почек (острая почечная недостаточность), гематурия, протеинурия, нефротический синдром, интерстициальный нефрит, папиллярный некроз почек.

Общие нарушения и нарушения в месте введения:

часто — реакция в месте инъекции, боль, уплотнение; редко — отек, некроз в месте инъекции; очень редко — абсцесс в месте инъекции; частота неизвестна — медикаментозная эмболия (синдром Николау).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

очень редко — импотенция.

Опубликованные данные клинических исследований и эпидемиологические данные свидетельствуют о повышенном риске тромботических осложнений (например, инфаркт миокарда или инсульт), связанных с применением диклофенака, особенно при высоких терапевтических дозах (150 мг в сутки) и длительном применении (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения зрения

Такие нарушения зрения, как нарушение зрения, ухудшение зрения и диплопия, являются эффектами класса НПВП и обычно обратимы после прекращения применения диклофенака. Наиболее вероятным механизмом нарушений зрения является ингибирование синтеза простагландинов и других родственных соединений, нарушающих регуляцию ретинального кровотока и приводящих к развитию визуальных нарушений. Если такие симптомы возникают во время применения лекарственного средства, необходимо провести офтальмологическое обследование для исключения других возможных причин.

*Частота отражает данные длительного лечения высокими дозами (150 мг в сутки).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Обычно раствор для инъекций нельзя смешивать с другими инъекционными растворами.

Растворы натрия хлорида 0,9 % или глюкозы 5 % для инфузий без добавки натрия бикарбоната имеют риск перенасыщения, что может привести к образованию кристаллов или осадка. Нельзя применять другие растворы для инфузии, кроме рекомендованных.

Упаковка.

3 мл раствора для инъекций в стеклянных ампулах; 5 ампул в контурной ячеечной упаковке;

1 контурная ячеечная упаковка в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Заявитель.

ООО «УОРЛД МЕДИЦИН», Украина/

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.

Производитель.

УОРЛД МЕДИЦИН ИЛАЧ САН. ВЕ ТИДЖ. А.Ш./

WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ОПЗЧ, квартал Г.О.Паша, 6-я улица, №30, Черкезкой/Текирдаг, Турция/

COSB G.O.Pasa Mah. 6. Cad. No:30, Cerkezkoy/Tekirdag, Turkey.