Clodifen

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CLODIFEN (CLODIFEN)

Composizione:

sostanza attiva: diclofenac;

1 ml di soluzione iniettabile contiene 25 mg di sodio diclofenac;

1 fiala (3 ml) di soluzione iniettabile contiene 75 mg di sodio diclofenac;

sostanze ausiliarie: propilenglicole; sodio metabisolfito (E 223); alcool benzilico; mannitolo (E 421); sodio idrossido oppure acido cloridrico diluito; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida di colore giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico.
Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici. Derivati dell'acido acetico e composti correlati. Codice ATC M01A B05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il principio attivo del medicinale – il diclofenac – è un agente non steroideo con marcate proprietà analgesiche/antinfiammatorie. È un inibitore della prostaglandina sintetasi (cicloossigenasi). Le prostaglandine svolgono un ruolo centrale nell'insorgenza dell'infiammazione, del dolore e della febbre. Il diclofenac sodico in vitro, a concentrazioni equivalenti a quelle raggiunte nell'uomo, non inibisce la biosintesi dei proteoglicani nel tessuto cartilagineo.

Quando il diclofenac viene somministrato contemporaneamente agli oppioidi per il controllo del dolore postoperatorio, riduce significativamente il fabbisogno di oppioidi.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione intramuscolare di 75 mg di diclofenac, l'assorbimento inizia immediatamente e la concentrazione massima media nel plasma (Cmax) di circa 2,5 µg/ml viene raggiunta dopo circa 20 minuti.

Quando 75 mg di diclofenac vengono somministrati per infusione endovenosa nell'arco di 2 ore, la Cmax è di circa 1,9 µg/ml. Un tempo di infusione più breve determina una Cmax più elevata, mentre infusioni più prolungate portano a un plateau di concentrazione proporzionale al tasso di infusione dopo 3-4 ore. Dopo iniezione intramuscolare o assunzione di compresse gastroresistenti o somministrazione di supposte, la concentrazione plasmatica di diclofenac diminuisce rapidamente subito dopo aver raggiunto il valore massimo. Dopo somministrazione orale o rettale, circa la metà del diclofenac assorbito viene metabolizzato durante il primo passaggio epatico (effetto di primo passaggio).

L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dopo somministrazione intramuscolare o endovenosa è approssimativamente il doppio rispetto a quella dopo somministrazione orale o rettale, poiché questi ultimi percorsi evitano il metabolismo di primo passaggio epatico.

Le proprietà farmacocinetiche non cambiano dopo somministrazioni ripetute. Rispettando gli intervalli di dosaggio raccomandati, non si verifica accumulo di diclofenac.

Distribuzione

Circa il 99,7% del diclofenac è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina (99,4%). Il volume apparente di distribuzione calcolato è compreso tra 0,12 e 0,17 l/kg.

Il diclofenac raggiunge il liquido sinoviale, dove la concentrazione massima si stabilisce 2-4 ore dopo il raggiungimento del valore massimo nel plasma. Il periodo di emivita atteso (t1/2) dal liquido sinoviale è compreso tra 3 e 6 ore. Due ore dopo il raggiungimento della concentrazione massima nel plasma, la concentrazione di diclofenac nel liquido sinoviale supera quella plasmatica e rimane più elevata per un periodo fino a 12 ore.

Il diclofenac è stato riscontrato in bassa concentrazione (100 ng/ml) nel latte materno in una donna che allattava. La quantità prevista trasferita al neonato attraverso il latte materno corrisponde a 0,03 mg/kg/giorno.

Metabolismo

La biotrasformazione del diclofenac avviene nel fegato, parzialmente tramite glucuronidazione della molecola intatta, ma principalmente tramite idrossilazione singola e multipla e metossilazione, con formazione di diversi metaboliti fenolici (3'-idrossi-, 4'-idrossi-, 5-idrossi-, 4',5-diidrossi- e 3'-idrossi-4'-metossidiclofenac), la maggior parte dei quali viene convertita in coniugati glucuronidi. Due di questi metaboliti fenolici sono biologicamente attivi, ma la loro attività è molto inferiore rispetto a quella del diclofenac.

Eliminazione

La clearance sistemica totale del diclofenac nel plasma è di 263 ± 56 ml/min (valore medio ± DS). L'emivita terminale (t1/2) è di 1-2 ore. Quattro metaboliti, inclusi due attivi, hanno anch'essi un'emivita plasmatica breve – 1-3 ore. Un metabolita, il 3'-idrossi-4'-metossidiclofenac, ha un t1/2 molto più lungo, ma è praticamente inattivo. Circa il 60% della dose somministrata viene escreto nelle urine come coniugato glucuronidico della molecola intatta e come metaboliti, la maggior parte dei quali viene ulteriormente convertita in coniugati glucuronidici. Meno dell'1% viene escreto come sostanza invariata. Il residuo della dose viene eliminato come metaboliti attraverso la bile nell'intestino.

Linearità/non linearità

La concentrazione nel plasma mostra una dipendenza lineare dalla dose.

Gruppi speciali di pazienti

Pazienti anziani

Non sono state osservate differenze legate all'età del paziente nell'assorbimento, nel metabolismo o nell'escrezione del diclofenac, fatta eccezione per il fatto che nei pazienti anziani un'infusione endovenosa di 15 minuti ha determinato una concentrazione plasmatica di diclofenac del 50% superiore rispetto a quella osservata in volontari giovani sani.

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione della funzione renale, in base alla farmacocinetica del diclofenac dopo somministrazione singola, non ci si aspetta un accumulo della sostanza attiva invariata rispettando il regime abituale di dosaggio. Con una clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min, il livello dei metaboliti idrossilati nel plasma è circa 4 volte superiore rispetto a quello nei volontari sani. Tuttavia, questi metaboliti vengono eliminati definitivamente attraverso la bile.

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con epatite cronica o cirrosi epatica compensata, la cinetica e il metabolismo del diclofenac sono simili a quelli dei pazienti senza malattia epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale per somministrazione intramuscolare è indicato per il trattamento di:

• forme infiammatorie e degenerative del reumatismo, artrite reumatoide, spondilite anchilosante, osteoartrite, spondiloartrite, sindrome dolorosa vertebrale, reumatismo extra-articolare;
• attacchi acuti di gotta;
• colica renale e biliare;
• dolore ed edema post-traumatico e post-operatorio;
• attacchi gravi di emicrania.

Il medicinale per somministrazione mediante infusione endovenosa è indicato per il trattamento o la profilassi del dolore post-operatorio.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva, al metabisolfito di sodio o ad altri componenti del medicinale;

• presenza in anamnesi di emorragia o perforazione gastrointestinale correlata a precedente trattamento con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS);

• forma attiva di ulcera gastrica e/o duodenale, emorragia gastrointestinale o perforazione;

• forma attiva di malattia ulcerosa/emorragia o malattia ulcerosa ricorrente/emorragia in anamnesi (2 o più episodi distinti di ulcera o emorragia accertati);

• somministrazione a pazienti nei quali l’uso di ibuprofene, acido acetilsalicilico o altri FANS provoca attacchi di asma bronchiale, broncospasmo, edema angioneurotico, orticaria o rinite acuta/polipi nasali, o sintomi simili a quelli di una reazione allergica;

• malattie infiammatorie intestinali (ad esempio morbo di Crohn o colite ulcerosa);

• insufficienza epatica;

• insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 15 ml/min/1,73 m²);

• insufficienza cardiaca (NYHA II-IV);

• cardiopatia ischemica in pazienti con angina pectoris o infarto miocardico pregresso;

• malattie cerebrovascolari in pazienti con ictus pregresso o episodi di attacchi ischemici transitori;

• malattie delle arterie periferiche;

• alto rischio di sviluppo di emorragie post-operatorie, alterazioni della coagulazione, disturbi dell’emostasi, alterazioni emopoietiche o emorragie cerebrovascolari;

• trattamento del dolore perioperatorio in caso di bypass aortocoronarico (o uso di circolazione extracorporea);

• III trimestre di gravidanza;

• periodo di allattamento;

• età pediatrica (fino a 18 anni).

Solo per somministrazione endovenosa:

• associazione contemporanea di FANS o anticoagulanti (inclusa la bassa dose di eparina);
• presenza in anamnesi di diatesi emorragica, emorragia cerebrovascolare confermata o sospetta;
• interventi chirurgici associati ad alto rischio emorragico;
• presenza in anamnesi di asma bronchiale;
• compromissione renale moderata o grave (creatinina plasmatica >160 µmol/l);
• ipovolemia o disidratazione per qualsiasi causa.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Quando somministrato contemporaneamente ad altri medicinali, possono verificarsi le seguenti interazioni.

Litio. Possibile aumento della concentrazione plasmatica di litio. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di litio.

Digossina. Possibile aumento della concentrazione plasmatica di digossina. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di digossina.

Diuretici e farmaci antiipertensivi (ad esempio beta-bloccanti, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE)). Possibile riduzione dell’effetto antiipertensivo a causa dell’inibizione della sintesi di prostaglandine vasodilatatorie. Tale combinazione deve essere utilizzata con cautela e i pazienti, specialmente anziani, devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda la pressione arteriosa. I pazienti devono ricevere un’adeguata idratazione e si raccomanda anche il monitoraggio della funzionalità renale all’inizio della terapia concomitante e regolarmente in seguito, in particolare con diuretici e inibitori dell’ACE, a causa del rischio aumentato di nefrotossicità (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Farmaci noti per causare iperkaliemia (ad esempio diuretici risparmiatori di potassio, ciclosporina, tacrolimus, trimetoprim). Possibile aumento del livello plasmatico di potassio. In caso di associazione, il monitoraggio del paziente deve essere effettuato più frequentemente (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Anticoagulanti e agenti antitrombotici. Possibile aumento del rischio di emorragia. Tale combinazione deve essere utilizzata con cautela. Sebbene studi clinici non indichino un effetto del diclofenac sull’attività degli anticoagulanti, esistono segnalazioni isolate di aumento del rischio emorragico in pazienti che assumono contemporaneamente diclofenac e anticoagulanti. Pertanto, per assicurarsi che non siano necessarie modifiche alla dose degli anticoagulanti, si raccomanda un attento monitoraggio di tali pazienti. Come altri FANS, il diclofenac in dosi elevate può temporaneamente inibire l’aggregazione piastrinica.

Altri FANS (inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2)) e corticosteroidi. Possibile aumento del rischio di emorragia e di ulcere gastrointestinali. Si raccomanda di evitare la somministrazione contemporanea di due o più FANS (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI). Quando somministrati contemporaneamente ai FANS, possono aumentare il rischio di emorragia gastrointestinale (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Farmaci antidiabetici. Studi clinici hanno dimostrato che il diclofenac può essere somministrato insieme ai farmaci antidiabetici orali senza influenzarne l’efficacia clinica. Tuttavia, sono stati riportati singoli casi di effetto ipoglicemizzante o iperglicemizzante, che richiedono una modifica della dose dei farmaci antidiabetici durante il trattamento con diclofenac. In tali situazioni è necessario monitorare i livelli glicemici come misura precauzionale durante la terapia concomitante. Sono inoltre disponibili segnalazioni isolate di acidosi metabolica in seguito all’associazione con diclofenac, specialmente in pazienti con preesistente compromissione renale.

Metotrexato. Possibile inibizione della clearance renale del metotrexato, con conseguente aumento dei suoi livelli. Quando i FANS, inclusi il diclofenac, vengono somministrati meno di 24 ore prima del trattamento con metotrexato, si raccomanda cautela poiché può aumentare la concentrazione plasmatica di metotrexato e la tossicità di questa sostanza. Sono stati riportati casi di tossicità grave quando metotrexato e FANS, inclusi il diclofenac, sono stati somministrati entro un intervallo di 24 ore. Questa interazione è mediata dall’accumulo di metotrexato dovuto all’alterazione dell’escrezione renale in presenza di FANS.

Ciclosporina. Possibile aumento della nefrotossicità della ciclosporina a causa dell’effetto sui prostaglandini renali. Per questo motivo, deve essere somministrata a dosi inferiori rispetto ai pazienti che non assumono ciclosporina.

Tacrolimus. Possibile aumento del rischio di nefrotossicità, mediato dagli effetti renali anti-prostaglandinici dei FANS e dell’inibitore della calcineurina.

Chinoloni antibatterici. Sono stati riportati singoli casi di convulsioni in pazienti con e senza anamnesi di epilessia o convulsioni. Si raccomanda cautela nella somministrazione di chinoloni a pazienti già in trattamento con FANS.

Fenitoina. Possibile aumento dell’esposizione alla fenitoina. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina.

Colistipolo e colestiramina. Possibile ritardo o riduzione dell’assorbimento del diclofenac. Pertanto, si raccomanda di somministrare il diclofenac almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo l’assunzione di colistipolo/colestiramina.

Glicosidi cardiaci. Possibile peggioramento dell’insufficienza cardiaca, riduzione della velocità di filtrazione glomerulare e aumento dei livelli plasmatici di glicosidi.

Mifepristone. Possibile riduzione dell’effetto di quest’ultimo. I FANS, incluso il diclofenac, non devono essere somministrati entro 8-12 giorni dall’assunzione di mifepristone.

Inibitori del CYP2C9 (ad esempio, voriconazolo) . Possibile aumento significativo della concentrazione plasmatica massima e dell’esposizione al diclofenac a causa dell’inibizione del suo metabolismo. Tale combinazione deve essere utilizzata con cautela.

Induttori del CYP2C9 (ad esempio, rifampicina) . Possibile riduzione significativa della concentrazione plasmatica massima e dell’esposizione al diclofenac a causa dell’aumento del suo metabolismo. Tale combinazione deve essere utilizzata con cautela.

Caratteristiche d'uso.

Generali

Ulcere gastrointestinali, emorragie o perforazioni possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con FANS, indipendentemente dalla selettività nei confronti della COX-2, anche in assenza di sintomi premonitori o anamnesi favorevole.

Gli effetti indesiderati del medicinale possono essere minimizzati utilizzando la dose efficace più bassa per il periodo più breve possibile necessario per controllare i sintomi.

Si deve evitare l'uso del medicinale in associazione con altri FANS sistemici, inclusi inibitori selettivi della COX-2, a causa dell'assenza di qualsiasi beneficio sinergico e della possibilità di sviluppare ulteriori reazioni avverse (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Studi controllati con placebo hanno evidenziato un aumento del rischio di complicanze trombotiche cardiovascolari e cerebrovascolari con l'uso di alcuni inibitori selettivi della COX-2. Una correlazione diretta tra questo rischio e la selettività dei singoli FANS per COX-1/COX-2 non è stata ancora stabilita. A causa della mancanza di dati comparativi di studi clinici sul trattamento a lungo termine con dosi massime di diclofenac, non si può escludere la possibilità di un simile aumento del rischio. In assenza di tali dati, prima di iniziare il trattamento si deve effettuare una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio nei pazienti con malattia ischemica cardiaca clinicamente confermata, disturbi cerebrovascolari, malattie oclusive delle arterie periferiche o con significativi fattori di rischio (ad esempio ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). A causa di questo rischio, si deve utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo di trattamento più breve possibile.

L'effetto dei FANS sui reni comprende ritenzione idrica con edemi e/o ipertensione arteriosa. Per questo motivo, il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzione cardiaca e in altre condizioni che causano ritenzione idrica. Si deve inoltre usare cautela nell'uso del medicinale nei pazienti che assumono diuretici concomitanti o inibitori dell'ACE o che sono predisposti a un rischio elevato di ipovolemia.

Le conseguenze sono solitamente più gravi nei pazienti anziani. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti anziani. In particolare, per le persone anziane con stato di salute debole e per i pazienti con un basso indice di massa corporea, si raccomanda di utilizzare le dosi efficaci più basse di diclofenac. In caso di emorragia gastrointestinale o ulcere, l'uso del medicinale deve essere interrotto.

Come altri FANS, il diclofenac, grazie alle sue proprietà farmacodinamiche, può mascherare i segni e i sintomi di infezione.

Come altri FANS, il diclofenac, anche senza precedente esposizione, può causare reazioni allergiche (inclusi reazioni anafilattiche/anafilattoidi) (vedere il paragrafo «Reazioni avverse»). Con il progredire delle reazioni di ipersensibilità, può svilupparsi anche il cosiddetto sindrome di Koerner – una grave reazione allergica che può portare a infarto del miocardio. I sintomi di tali reazioni possono includere dolore toracico, correlato alla reazione allergica al diclofenac.

Per evitare lo sviluppo di reazioni avverse nel sito di iniezione, che possono includere debolezza muscolare, paralisi muscolare, ipoestesia, embolia medicamentosa (sindrome di Nicolau) e necrosi tissutale, si deve rigorosamente seguire le istruzioni appropriate per l'iniezione intramuscolare del medicinale.

Effetti sul tratto gastrointestinale

Durante l'uso di tutti i FANS, inclusi il diclofenac, sono stati riportati casi di emorragie gastrointestinali (vomito di sangue, melena), formazione di ulcere o perforazioni, che possono essere letali e si verificano in qualsiasi momento durante il trattamento, con o senza sintomi premonitori, e anche in presenza di anamnesi di gravi eventi gastrointestinali. Tali eventi sono solitamente più gravi nei pazienti anziani. Se nei pazienti che assumono diclofenac si verificano emorragie gastrointestinali o formazione di ulcere, l'uso del medicinale deve essere interrotto.

Come con tutti i FANS, inclusi il diclofenac, si deve effettuare un attento monitoraggio dei pazienti e usare il medicinale con particolare cautela nei pazienti con sintomi che indicano disturbi gastrointestinali, nei pazienti con ulcere gastriche o intestinali, emorragie o perforazioni in anamnesi (vedere il paragrafo «Reazioni avverse»). Il rischio di emorragie gastrointestinali, formazione di ulcere o perforazioni aumenta con l'aumento della dose di FANS, inclusi il diclofenac, e nei pazienti con anamnesi di ulcere, specialmente con complicanze come emorragia o perforazione, e nei pazienti anziani.

I pazienti anziani hanno una maggiore frequenza di reazioni avverse con l'uso di FANS, specialmente emorragie gastrointestinali e perforazioni, che possono essere letali.

Per ridurre il rischio di tossicità gastrointestinale nei pazienti con ulcere in anamnesi, specialmente con complicanze come emorragia o perforazione, e nei pazienti anziani, il trattamento deve iniziare e proseguire con le dosi efficaci più basse.

Per tali pazienti, e per i pazienti che richiedono un trattamento concomitante con medicinali contenenti basse dosi di acido acetilsalicilico o altri medicinali che potrebbero aumentare il rischio di effetti avversi gastrointestinali, si deve considerare la terapia combinata con medicinali protettivi (ad esempio inibitori della pompa protonica o misoprostolo).

I pazienti con tossicità gastrointestinale in anamnesi, specialmente i pazienti anziani, devono riferire qualsiasi sintomo addominale insolito (in particolare emorragia gastrointestinale).

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti che ricevono contemporaneamente medicinali che possono aumentare il rischio di ulcere o emorragie, come corticosteroidi sistemici, anticoagulanti (ad esempio warfarin), agenti antitrombotici (ad esempio acido acetilsalicilico) o SSRI (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso di FANS, inclusi il diclofenac, può essere associato a un aumento del rischio di insuccesso dell'anastomosi gastrointestinale. Il medicinale deve essere usato con cautela e sotto stretto controllo medico nei pazienti dopo interventi chirurgici sugli organi del tratto gastrointestinale.

Effetti sul fegato

Come con altri FANS, inclusi il diclofenac, uno o più enzimi epatici possono aumentare. Questo è stato osservato molto frequentemente negli studi clinici con diclofenac (circa nel 15% dei pazienti), ma raramente accompagnato da sintomi clinici. La maggior parte di questi casi riguarda aumenti ai limiti della norma. Aumenti moderati (da ≥ 3 a < 8 volte il limite superiore della norma) sono stati osservati frequentemente (nel 2,5% dei casi), mentre la frequenza di aumenti marcati (≥ 8 volte il limite superiore della norma) è rimasta circa all'1%. L'aumento dei livelli degli enzimi epatici è stato associato a danno epatico clinicamente evidente nello 0,5% dei casi negli studi clinici sopra citati. L'aumento della concentrazione degli enzimi è di solito reversibile dopo l'interruzione del trattamento con diclofenac. Durante il trattamento a lungo termine, come misura precauzionale, si deve effettuare un monitoraggio regolare della funzionalità epatica. Se i disturbi della funzionalità epatica persistono o peggiorano, se i segni o sintomi clinici possono essere correlati a malattie epatiche in evoluzione o se si osservano altri segni (ad esempio eosinofilia, eruzioni cutanee), l'uso del medicinale deve essere interrotto.

L'andamento di malattie come l'epatite può avvenire senza sintomi prodromici.

Il medicinale deve essere usato con attento monitoraggio nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica poiché può peggiorare (vedere il paragrafo «Reazioni avverse»).

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con porfiria epatica a causa della possibile provocazione di un attacco.

Effetti sui reni

A causa dell'importanza delle prostaglandine nel mantenimento del flusso sanguigno renale, il trattamento prolungato con alte dosi di FANS, inclusi il diclofenac, spesso (1-10%) provoca edemi e ipertensione arteriosa. Poiché durante il trattamento con FANS, inclusi il diclofenac, sono stati riportati ritenzione idrica e edema, il medicinale deve essere usato con particolare cautela nei pazienti con compromissione della funzione cardiaca o renale, ipertensione arteriosa in anamnesi, pazienti anziani, pazienti in trattamento concomitante con diuretici o farmaci che influenzano significativamente la funzione renale, e nei pazienti con marcata riduzione del volume extracellulare per qualsiasi causa, ad esempio prima o dopo un intervento chirurgico maggiore (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). In tali casi, si deve effettuare un monitoraggio della funzione renale.

L'interruzione del trattamento di solito riporta alla condizione precedente il trattamento.

Effetti sulla cute

Durante l'uso di FANS, inclusi il diclofenac, sono stati riportati molto raramente gravi reazioni cutanee (alcune delle quali sono state letali), inclusi dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Il rischio più elevato di sviluppare tali reazioni sembra verificarsi all'inizio del trattamento, nella maggior parte dei casi entro il primo mese di terapia. Alla prima comparsa di eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o qualsiasi altro segno di ipersensibilità, l'uso del medicinale deve essere interrotto.

Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari

Il medicinale può essere usato nei pazienti con significativi fattori di rischio cardiovascolari (ad esempio ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) solo dopo un'accurata valutazione clinica.

L'uso di diclofenac, specialmente a dosi elevate e per periodi prolungati, può essere associato a un leggero aumento del rischio di eventi trombotici cardiovascolari gravi (inclusi infarto del miocardio e ictus).

Generalmente non si raccomanda l'uso del medicinale nei pazienti con malattie cardiovascolari diagnosticate (insufficienza cardiaca, malattia ischemica del cuore, malattie delle arterie periferiche) o ipertensione arteriosa non controllata. Se necessario, nei pazienti con malattie cardiovascolari diagnosticate, ipertensione non controllata o significativi fattori di rischio cardiovascolari (ad esempio ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito e fumo), il medicinale deve essere usato solo dopo un'accurata valutazione e solo a dosi fino a 100 mg al giorno per un trattamento superiore a 4 settimane. Poiché i rischi cardiovascolari del diclofenac possono aumentare con l'aumento della dose e della durata del trattamento, deve essere usato per il periodo più breve possibile e alla dose efficace più bassa. Si deve periodicamente rivedere la necessità del paziente di assumere diclofenac per il sollievo dei sintomi e la risposta alla terapia, specialmente quando il trattamento dura più di 4 settimane.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti anziani (età ≥ 65 anni).

Nei pazienti con anamnesi di ipertensione arteriosa e/o insufficienza cardiaca congestizia lieve o moderata, si deve effettuare un monitoraggio e fornire raccomandazioni, poiché in relazione all'uso di FANS, inclusi il diclofenac, sono stati riportati casi di ritenzione idrica e comparsa di edemi.

Dati di studi clinici ed epidemiologici indicano che l'uso di diclofenac, specialmente a dosi elevate (150 mg al giorno) e per periodi prolungati, può essere associato a un lieve aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (ad esempio infarto del miocardio o ictus).

Non si raccomanda l'uso di diclofenac nei pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, malattia ischemica stabile del cuore, malattie delle arterie periferiche e/o malattia cerebrovascolare. L'uso del medicinale, se necessario, è possibile solo dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio e solo a dosi non superiori a 100 mg al giorno. Una valutazione simile deve essere effettuata prima di iniziare un trattamento a lungo termine in pazienti con fattori di rischio per malattie cardiovascolari (ad esempio ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito e fumo).

I pazienti devono essere informati sulla possibilità di sviluppare sintomi di gravi malattie tromboemboliche arteriose (ad esempio dolore toracico, dispnea, debolezza, disturbi del linguaggio), che si sono verificati senza sintomi premonitori. Tali sintomi possono svilupparsi in qualsiasi momento. In questo caso, si deve immediatamente consultare un medico.

Effetti sugli indici ematologici

Come altri FANS, il diclofenac può temporaneamente inibire l'aggregazione piastrinica. Durante l'uso del medicinale, si deve effettuare un attento monitoraggio nei pazienti con alterazioni dell'omeostasi, diatesi emorragica o disturbi ematologici.

Durante un trattamento prolungato, come per altri FANS, si raccomanda il monitoraggio dell'analisi del sangue.

Uso nei pazienti con asma in anamnesi

Nei pazienti con asma bronchiale, rinite allergica stagionale, pazienti con edema della mucosa nasale (polipi nasali), malattie ostruttive croniche polmonari o infezioni croniche delle vie respiratorie (specialmente associate a sintomi allergici simili a rinite), si verificano più frequentemente rispetto ad altri pazienti reazioni ai FANS simili a un peggioramento dell'asma (cosiddetta intolleranza agli analgesici/asma da analgesici), angioedema di Quincke o orticaria. Per questo motivo, tali pazienti richiedono precauzioni speciali (prontezza per l'intervento di emergenza). Questo vale anche per i pazienti con allergia ad altre sostanze che si manifesta con reazioni cutanee, prurito o orticaria.

Come altri medicinali che inibiscono l'attività della prostaglandina sintetasi, il diclofenac sodico e altri FANS possono provocare lo sviluppo di broncospasmo in pazienti con asma bronchiale o con asma bronchiale in anamnesi.

Uso nei pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES) e malattie miste del tessuto connettivo

In tali pazienti può verificarsi un aumento del rischio di meningite asettica.

Reazioni nel sito di iniezione

Sono state riportate reazioni nel sito di iniezione dopo somministrazione intramuscolare di diclofenac, inclusa necrosi nel sito di iniezione e embolia medicamentosa, nota anche come sindrome di Nicolau (specialmente dopo iniezione sottocutanea accidentale). Durante l'iniezione intramuscolare del medicinale, si deve seguire un'adeguata scelta dell'ago e tecnica di iniezione (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetti sulla fertilità nelle donne

L'uso di diclofenac può portare a disturbi della fertilità nelle donne e non è raccomandato alle donne che desiderano rimanere incinte. Per le donne che possono avere difficoltà a concepire o che sono sottoposte a indagini per infertilità, si deve considerare l'interruzione del trattamento con il medicinale.

Avvertenze relative agli eccipienti

Il metabisolfito sodico nella soluzione iniettabile può anche causare reazioni di ipersensibilità gravi isolate e broncospasmo.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol/dose di sodio, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Periodo di gravidanza

L'inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere effetti negativi sulla gravidanza e/o sullo sviluppo dell'embrione/feto. Dati epidemiologici indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo e/o di malformazioni cardiache e gastroschisi dopo l'uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nei primi stadi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiovascolari è aumentato da meno dell'1% a circa l'1,5%. Non si può escludere che il rischio aumenti con l'aumentare della dose e della durata del trattamento. Negli animali, l'amministrazione di un inibitore della sintesi delle prostaglandine ha portato a un aumento delle perdite pre- e post-impianto e della mortalità dell'embrione/feto. Inoltre, negli animali che hanno ricevuto un inibitore della sintesi delle prostaglandine durante l'organogenesi, è stata osservata una maggiore frequenza di varie malformazioni, comprese quelle del sistema cardiovascolare.

A partire dalla 20ª settimana di gravidanza, l'uso di diclofenac può causare oligoidramnios a causa di disfunzione renale fetale. Ciò può verificarsi poco dopo l'inizio del trattamento ed è solitamente reversibile dopo l'interruzione del trattamento.

Durante il I e II trimestre di gravidanza, il medicinale non deve essere usato, tranne in casi di stretta necessità.

Se il medicinale viene usato da donne che cercano di rimanere incinte o durante il I e II trimestre di gravidanza, la dose deve essere la più bassa possibile e la durata del trattamento la più breve possibile. Si deve considerare un monitoraggio prenatale dell'oligoidramnios dopo l'esposizione al medicinale per alcuni giorni, a partire dalla 20ª settimana di gravidanza. L'uso del medicinale deve essere interrotto se viene riscontrato oligoidramnios.

Durante il III trimestre, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine causano:

Rischi per il feto:

• tossicità cardio-polmonare (con prematura chiusura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
• compromissione della funzione renale (vedere sopra).

Rischi per la donna alla fine della gravidanza e per il neonato:

• possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, effetto antiaggregante che può verificarsi anche con dosi molto basse;
• inibizione delle contrazioni uterine, portando a ritardo o prolungamento del parto.

Pertanto, il medicinale è controindicato durante il III trimestre di gravidanza (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Periodo di allattamento

Come altri FANS, il diclofenac passa nel latte materno in piccole quantità. Il medicinale non deve essere usato durante l'allattamento.

Effetti sulla fertilità

Come altri FANS, il diclofenac può influenzare la fertilità femminile. Il medicinale Clodifen non è raccomandato alle donne che pianificano una gravidanza. Le donne con difficoltà di concepimento o che sono state sottoposte a indagini per infertilità devono interrompere l'uso del medicinale.

Sulla base di dati adeguati da studi sugli animali, non si può escludere un effetto sulla funzione riproduttiva nei maschi. La rilevanza di questi dati nell'uomo non è stata stabilita.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Se durante il trattamento con FANS si verificano disturbi della vista, capogiri, vertigini, sonnolenza o altri disturbi del sistema nervoso centrale, si deve astenersi dalla guida di autoveicoli o dall'uso di macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

La raccomandazione generale è la determinazione individuale della dose.

Il medicinale Clodifen deve essere utilizzato alle dosi più basse efficaci e per il periodo più breve possibile, tenendo conto degli obiettivi terapeutici per ciascun paziente.

Adulti

Il medicinale deve essere utilizzato per non più di due giorni. Se necessario, il trattamento può essere proseguito con compresse o supposte di diclofenac.

Somministrazione intramuscolare

Per prevenire danni nervosi o di altri tessuti nel sito dell'iniezione intramuscolare, è necessario seguire le seguenti indicazioni, poiché tali lesioni possono causare debolezza muscolare, paralisi, ipoestesia, embolia medicamentosa (sindrome di Nicolau) e necrosi nel sito di iniezione.

Il medicinale Clodifen deve essere somministrato mediante iniezione profonda nel quadrante supero-laterale del grande gluteo, utilizzando una tecnica asettica. La dose abituale è di 75 mg (1 fiala) una volta al giorno. In casi gravi (ad esempio, coliche), la dose giornaliera può essere aumentata a due iniezioni da 75 mg ciascuna, con un intervallo di alcune ore (una iniezione per gluteo).

Come alternativa, la soluzione iniettabile da 75 mg può essere associata ad altre forme farmaceutiche di diclofenac (ad esempio, compresse o supposte) fino a una dose totale massima di 150 mg al giorno.

Attacchi gravi di emicrania

In caso di attacco emicranico, l'esperienza clinica è limitata all'uso iniziale di 1 fiala da 75 mg. La dose può essere somministrata, se possibile, immediatamente dopo l'applicazione di una supposta da 75 mg nello stesso giorno (se necessario). La dose giornaliera totale non deve superare i 150 mg nel primo giorno.

Non sono disponibili dati sull'uso di diclofenac per il trattamento degli attacchi emicranici per più di un giorno. Se il paziente necessita di ulteriore terapia nei giorni successivi, la dose giornaliera massima deve essere fino a 150 mg (in forma di dosi frazionate somministrate come supposte).

Somministrazione endovenosa

Il medicinale deve essere somministrato come infusione endovenosa. Immediatamente prima dell'inizio dell'infusione endovenosa, il contenuto della fiala deve essere diluito in 100-500 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio o in soluzione glucosata al 5%. Entrambe le soluzioni devono essere tamponate con soluzione di bicarbonato di sodio (0,5 ml di soluzione all'8,4% oppure 1 ml di soluzione al 4,2%).

Utilizzare esclusivamente soluzioni limpide.

Il medicinale non deve essere somministrato come iniezione endovenosa in bolo.

Regimi di dosaggio alternativi raccomandati:

• per il trattamento del dolore postoperatorio moderato e severo: somministrare 75 mg del medicinale per infusione continua da 30 minuti a 2 ore; se necessario, il trattamento può essere ripetuto dopo 4-6 ore, ma la dose non deve superare i 150 mg al giorno;
• per la profilassi del dolore postoperatorio: entro 15 minuti - 1 ora dopo l'intervento chirurgico, somministrare una dose di carico di 25-50 mg del medicinale, seguita da infusione continua di circa 5 mg/ora fino a una dose giornaliera massima di 150 mg.

Categorie speciali di pazienti

Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni)

Per i pazienti anziani, la correzione della dose iniziale del medicinale non è generalmente necessaria. Tuttavia, si raccomanda cautela in base alle condizioni del paziente, specialmente nei pazienti anziani debilitati o con basso peso corporeo (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Bambini (di età inferiore a 18 anni)

Il medicinale in forma di soluzione iniettabile è controindicato nei bambini e negli adolescenti.

Pazienti con patologia cardiovascolare confermata o con gravi fattori di rischio cardiovascolare

In generale, l'uso del medicinale non è raccomandato nei pazienti con patologie cardiovascolari o ipertensione arteriosa non controllata. Se necessario, nei pazienti con patologie cardiovascolari, ipertensione arteriosa non controllata o significativi fattori di rischio cardiovascolare, il medicinale deve essere utilizzato solo dopo un'attenta valutazione e solo a dosi fino a 100 mg al giorno, per un trattamento superiore a 4 settimane (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Pazienti con insufficienza renale

Il medicinale è controindicato nei pazienti con insufficienza renale (FGR < 15 ml/min/1,73 m²; vedi sezione «Controindicazioni»).

Non sono stati condotti studi specifici nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, pertanto non è possibile fornire raccomandazioni per l'aggiustamento della dose. Il medicinale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Pazienti con insufficienza epatica

Il medicinale è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica (vedi sezione «Controindicazioni»).

Non sono stati condotti studi specifici nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, pertanto non è possibile fornire raccomandazioni per l'aggiustamento della dose. Il medicinale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Bambini

Il medicinale in forma di soluzione iniettabile è controindicato nei bambini.

Sovradosaggio.

Sintomi

Non esiste una tipica quadro clinico di intossicazione da diclofenac. Il sovradosaggio può causare sintomi come cefalea, nausea, vomito, dolore epigastrico, emorragia gastrointestinale, diarrea, vertigini, disorientamento, eccitazione, coma, sonnolenza, tinnito, perdita di coscienza o convulsioni. In caso di intossicazione grave, possono verificarsi insufficienza renale acuta e danno epatico.

Trattamento

Il trattamento dell'intossicazione acuta da FANS, incluso il diclofenac, consiste principalmente in misure di supporto e terapia sintomatica. Misure di supporto e terapia sintomatica sono necessarie per gestire complicanze come ipotensione arteriosa, insufficienza renale, convulsioni, disturbi gastrointestinali e depressione respiratoria.

Misure specifiche come diuresi forzata, dialisi o emoperfusione non garantiscono l'eliminazione dei FANS, incluso il diclofenac, a causa del loro elevato legame alle proteine plasmatiche e del rapido metabolismo.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono associati alla somministrazione di diclofenac, sia in trattamenti a breve che a lungo termine.

Gli effetti indesiderati sono elencati in base alla frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Sistema emolinfopoietico:

molto raro – trombocitopenia, leucopenia, anemia (inclusa anemia emolitica e aplastica), agranulocitosi.

Sistema immunitario:

raro – ipersensibilità, reazioni anafilattiche e anafilattoidi (inclusa ipotensione arteriosa e shock); molto raro – angioedema (incluso edema facciale).

Sistema psichico:

molto raro – disorientamento, depressione, insonnia, incubi notturni, irritabilità e altri disturbi psichici.

Sistema nervoso:

comune – cefalea, capogiri; raro – sonnolenza, affaticamento; molto raro – parestesia, disturbi della memoria, convulsioni, ansia, tremore, meningite asettica, alterazioni del gusto, ictus; frequenza non nota – confusione, allucinazioni, disturbi della sensibilità, malessere generale.

Organi della vista:

molto raro – disturbi visivi, offuscamento della vista, diplopia; frequenza non nota – neurite ottica.

Organi dell'udito e dell'orecchio interno:

comune – vertigini; molto raro – acufene, ipoacusia.

Sistema cardiaco:

non comune* – palpitazioni, dolore toracico, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio; frequenza non nota – sindrome di Kounis.

Sistema vascolare:

comune – ipertensione arteriosa; molto raro – ipotensione arteriosa, vasculite.

Sistema respiratorio, torace e mediastino:

rado – asma (inclusa dispnea); molto raro – pneumonite.

Sistema gastrointestinale:

comune – nausea, vomito, diarrea, dispepsia, dolore addominale, meteorismo, riduzione dell'appetito; raro – gastrite, emorragie gastrointestinale, vomito con sangue, diarrea emorragica, melena, ulcere gastriche o intestinali con emorragia, stenosi gastrointestinale con perforazione (talvolta con esito fatale, specialmente in pazienti anziani), che possono portare a peritonite; molto raro – colite (inclusa colite emorragica, colite ischemica, esacerbazione di colite ulcerosa o morbo di Crohn), stitichezza, stomatite (inclusa stomatite ulcerativa), glossite, alterazioni dell'esofago, stenosi membranose intestinali, pancreatite.

Sistema epatobiliare:

comune – aumento dei livelli delle transaminasi; raro – epatite, ittero, alterazioni della funzionalità epatica; molto raro – epatite fulminante, epatonecrosi, insufficienza epatica.

Pelle e tessuto sottocutaneo:

comune – eruzioni cutanee; raro – orticaria; molto raro – eruzioni bollose, eczema, eritema, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), dermatite esfoliativa, perdita di capelli, reazioni di fotosensibilità, porpora, prurito, porpora allergica di Schönlein-Henoch.

Rene e vie urinarie:

comune – ritenzione idrica, edema; molto raro – danno renale acuto (insufficienza renale acuta), ematuria, proteinuria, sindrome nefrotica, nefrite interstiziale, necrosi papillare renale.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione:

comune – reazione nel sito di iniezione, dolore, indurimento; raro – edema, necrosi nel sito di iniezione; molto raro – ascesso nel sito di iniezione; frequenza non nota – embolia medicamentosa (sindrome di Nicolau).

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie:

molto raro – impotenza.

Dati clinici pubblicati ed evidenze epidemiologiche indicano un aumento del rischio di complicanze trombotiche (ad esempio infarto del miocardio o ictus) associato all'uso di diclofenac, in particolare a dosi terapeutiche elevate (150 mg al giorno) e con trattamenti prolungati (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi visivi

Disturbi visivi come alterazioni della vista, peggioramento della vista e diplopia appartengono alla classe degli effetti degli FANS e sono generalmente reversibili dopo l'interruzione del diclofenac. Il meccanismo più probabile alla base di questi disturbi è l'inibizione della sintesi di prostaglandine e di altre sostanze correlate, che alterano la regolazione del flusso ematico retinico, causando disturbi visivi. In caso di comparsa di tali sintomi durante il trattamento, è necessario effettuare un esame oculistico per escludere altre possibili cause.

*La frequenza si riferisce a trattamenti a lungo termine con dosi elevate (150 mg al giorno).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità

3 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità

Generalmente, la soluzione iniettabile non deve essere miscelata con altre soluzioni iniettabili.

Le soluzioni per infusione di cloruro di sodio 0,9% o di glucosio 5% senza bicarbonato di sodio come additivo presentano un rischio di sovrasaturazione, che può portare alla formazione di cristalli o di un precipitato. Non devono essere utilizzate altre soluzioni per infusione se non quelle raccomandate.

Confezione

3 ml di soluzione iniettabile in ampolle di vetro; 5 ampolle in confezione blister;

1 confezione blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio

Sotto prescrizione medica.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

WORLD MEDICINE, LLC, Ucraina

Produttore

WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività

COSB G.O.Pasa Mah. 6. Cad. No:30, Cerkezkoy/Tekirdag, Turchia