INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CLODIFEN (CLODIFEN)

Composición:

Principio activo: diclofenaco;

1 ml de solución inyectable contiene 25 mg de diclofenaco sódico;

1 ampolla (3 ml) de solución inyectable contiene 75 mg de diclofenaco sódico;

Excipientes: propilenglicol; metabisulfito de sodio (E 223); alcohol bencílico; manitol (E 421); hidróxido de sodio o ácido clorhídrico diluido; agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente de color amarillo claro.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos y antirreumáticos. Derivados del ácido acético y compuestos afines. Código ATC M01A B05.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La sustancia activa del medicamento, el diclofenaco, es un agente no esteroideo con marcadas propiedades analgésicas/antiinflamatorias. Es un inhibidor de la prostaglandina sintetasa (ciclooxigenasa). Las prostaglandinas desempeñan un papel principal en la aparición de inflamación, dolor y fiebre. El diclofenaco sódico in vitro, en concentraciones equivalentes a las alcanzadas en humanos, no inhibe la biosíntesis de proteoglicanos en el cartílago.

Cuando el diclofenaco se administra simultáneamente con opioides para el alivio del dolor postoperatorio, reduce significativamente la necesidad de opioides.

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración de 75 mg de diclofenaco mediante inyección intramuscular, la absorción comienza inmediatamente y la concentración máxima media en plasma (Cmax), de aproximadamente 2,5 µg/ml, se alcanza en unos 20 minutos.

Cuando se administran 75 mg de diclofenaco mediante infusión intravenosa durante 2 horas, la Cmax es de aproximadamente 1,9 µg/ml. Una duración más corta de la infusión conduce a una Cmax más alta, mientras que infusiones más prolongadas producen una meseta de concentración proporcional a la tasa de infusión tras 3-4 horas. Tras la inyección intramuscular o la administración de comprimidos gastroresistentes o supositorios, la concentración de diclofenaco en plasma disminuye rápidamente inmediatamente después de alcanzar el nivel máximo. Tras la administración oral o rectal, aproximadamente la mitad del diclofenaco absorbido se metaboliza durante el primer paso hepático (efecto de primer paso).

El área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) tras la administración intramuscular o intravenosa es aproximadamente el doble que tras la administración oral o rectal, debido a que estos últimos vías permiten eludir el metabolismo del primer paso hepático.

Las propiedades farmacocinéticas no cambian tras la administración repetida. Si se respetan los intervalos de dosificación recomendados, no se produce acumulación de diclofenaco.

Reparto

Aproximadamente el 99,7 % del diclofenaco se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina (99,4 %). El volumen aparente de distribución calculado oscila entre 0,12 y 0,17 l/kg.

El diclofenaco alcanza el líquido sinovial, donde la concentración máxima se establece entre 2 y 4 horas después de alcanzar el valor máximo en plasma. El periodo de semivida esperado (t1/2) en el líquido sinovial es de entre 3 y 6 horas. Dos horas después de alcanzar el nivel máximo en plasma, la concentración de diclofenaco en el líquido sinovial supera la del plasma y permanece más alta durante un periodo de hasta 12 horas.

Se ha detectado diclofenaco en concentraciones bajas (100 ng/ml) en la leche materna de una mujer lactante. La cantidad estimada que pasa al organismo del lactante a través de la leche materna equivale a 0,03 mg/kg/día.

Metabolismo

La biotransformación del diclofenaco tiene lugar en el hígado, parcialmente mediante glucuronidación de la molécula intacta, pero principalmente mediante hidroxilación sencilla y múltiple y metoxilación, lo que da lugar a varios metabolitos fenólicos (3'-hidroxi-, 4'-hidroxi-, 5-hidroxi-, 4',5-dihidroxi- y 3'-hidroxi-4'-metoxi-diclofenaco), la mayoría de los cuales se convierten en conjugados de glucurónido. Dos de estos metabolitos fenólicos son biológicamente activos, aunque su actividad es considerablemente menor que la del diclofenaco.

Eliminación

La depuración sistémica total del diclofenaco en plasma es de 263 ± 56 ml/min (valor medio ± DE). El t1/2 terminal es de 1-2 horas. Cuatro metabolitos, incluidos dos activos, también tienen un periodo corto de semivida en plasma de 1-3 horas. Un metabolito, el 3'-hidroxi-4'-metoxi-diclofenaco, tiene un t1/2 mucho más largo, pero es prácticamente inactivo. Aproximadamente el 60 % de la dosis administrada se excreta por orina en forma de conjugado de glucurónido de la molécula intacta y como metabolitos, la mayoría de los cuales también se convierten en conjugados de glucurónido. Menos del 1 % se excreta en forma de sustancia inalterada. El resto de la dosis se elimina en forma de metabolitos a través de la bilis hacia el intestino.

Linealidad/no linealidad

La concentración en plasma muestra dependencia lineal respecto a la dosis.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

No se han observado diferencias relacionadas con la edad del paciente en la absorción, metabolismo o excreción del diclofenaco, excepto que en pacientes de edad avanzada, una infusión intravenosa de 15 minutos produjo una concentración plasmática de diclofenaco un 50 % más alta que la observada en voluntarios jóvenes sanos.

Pacientes con alteración de la función renal

En pacientes con alteración de la función renal, según la cinética del diclofenaco tras una dosis única, no se espera acumulación de la sustancia activa inalterada si se sigue el régimen habitual de dosificación. Cuando el aclaramiento de creatinina es inferior a 10 ml/min, el nivel de los metabolitos hidroxilados en plasma es aproximadamente cuatro veces mayor que en voluntarios sanos. Sin embargo, los metabolitos se eliminan finalmente a través de la bilis.

Pacientes con alteración de la función hepática

En pacientes con hepatitis crónica o cirrosis hepática compensada, la cinética y el metabolismo del diclofenaco son similares a los de pacientes sin enfermedad hepática.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento, por vía intramuscular, está indicado para el tratamiento de:

formas inflamatorias y degenerativas del reumatismo, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartritis, espondiloartrosis, síndrome doloroso vertebral, reumatismo periartricular;
crisis agudas de gota;
cólico renal y biliar;
dolor e hinchazón tras traumatismos y cirugías;
crisis graves de migraña.

El medicamento, por administración en forma de infusiones intravenosas, está indicado para el tratamiento o profilaxis del dolor postoperatorio.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo, al metabisulfito sódico u a otros componentes del medicamento;
presencia en anamnesis de hemorragia o perforación del tracto gastrointestinal asociada a tratamientos previos con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE);
úlcera activa del estómago y/o duodeno, hemorragia gastrointestinal o perforación;
enfermedad ulcerosa activa/hemorragia o enfermedad ulcerosa recurrente/hemorragia en anamnesis (2 o más episodios independientes de úlcera o hemorragia confirmados);
administración a pacientes en quienes el uso de ibuprofeno, ácido acetilsalicílico u otros AINE provoca ataques de asma bronquial, broncoespasmo, edema angioneurótico, urticaria o rinitis aguda/pólipos nasales, o síntomas similares a una reacción alérgica;
enfermedades inflamatorias intestinales (por ejemplo, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa);
insuficiencia hepática;
insuficiencia renal (velocidad de filtración glomerular (VFG) < 15 ml/min/1,73 m²);
insuficiencia cardíaca (NYHA II-IV);
cardiopatía isquémica en pacientes con angina de pecho o infarto de miocardio previo;
enfermedades cerebrovasculares en pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular o episodios de ataques isquémicos transitorios;
enfermedad arterial periférica;
alto riesgo de hemorragia postoperatoria, trastornos de la coagulación, alteraciones del hemostasis, trastornos hematopoyéticos o hemorragias cerebrovasculares;
tratamiento del dolor perioperatorio en derivación aortocoronaria (o uso de circulación extracorpórea);
tercer trimestre del embarazo;
período de lactancia;
edad pediátrica (menores de 18 años).

Solo para administración intravenosa:

uso concomitante de AINE o anticoagulantes (incluyendo dosis bajas de heparina);
presencia en anamnesis de diatesis hemorrágica confirmada o sospechada, o hemorragia cerebrovascular confirmada o sospechada;
cirugías con alto riesgo de hemorragia;
presencia de asma bronquial en anamnesis;
disfunción renal moderada o grave (creatinina plasmática >160 µmol/l);
hipovolemia o deshidratación por cualquier causa.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Pueden producirse las siguientes interacciones al administrarse simultáneamente con otros medicamentos.

Litio. Posible aumento de la concentración de litio en plasma. Se recomienda realizar monitorización del nivel de litio en plasma.

Digoxina. Posible aumento de la concentración de digoxina en plasma. Se recomienda realizar monitorización del nivel de digoxina en plasma.

Diuréticos y medicamentos antihipertensivos (por ejemplo, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)). Posible disminución del efecto antihipertensivo debido a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras. Esta combinación debe utilizarse con precaución, y los pacientes, especialmente los de edad avanzada, deben estar bajo estricta vigilancia respecto a la presión arterial. Se debe asegurar una adecuada hidratación y se recomienda también la monitorización de la función renal tras el inicio de la terapia concomitante y de forma regular posteriormente, especialmente con diuréticos e IECA, debido al aumento del riesgo de nefrotoxicidad (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos que pueden causar hiperkalemia (por ejemplo, diuréticos ahorradores de potasio, ciclosporina, tacrolimus, trimetoprim). Posible aumento del nivel de potasio en plasma. En caso de utilizar esta combinación, se debe realizar una monitorización más frecuente del estado del paciente (ver sección «Precauciones de uso»).

Anticoagulantes y agentes antitrombóticos. Posible aumento del riesgo de hemorragia. Esta combinación debe utilizarse con precaución. Aunque los estudios clínicos no demuestran un efecto del diclofenaco sobre la actividad de los anticoagulantes, existen datos aislados sobre un mayor riesgo de hemorragia en pacientes que reciben diclofenaco y anticoagulantes simultáneamente. Por tanto, para asegurarse de que no se requieren cambios en la dosificación de los anticoagulantes, se recomienda una monitorización cuidadosa de estos pacientes. Como otros AINE, el diclofenaco en dosis altas puede inhibir temporalmente la agregación plaquetaria.

Otros AINE (incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2)) y corticosteroides. Posible aumento del riesgo de hemorragia y úlceras del tracto gastrointestinal. Se debe evitar la administración concomitante de dos o más AINE (ver sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Al administrarse simultáneamente con AINE, puede aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos antidiabéticos. Estudios clínicos han demostrado que el diclofenaco puede administrarse junto con medicamentos antidiabéticos orales sin afectar su eficacia clínica. Sin embargo, se han descrito casos aislados tanto de efecto hipoglucemiante como hiperglucemiante, que requieren ajuste de la dosis de los antidiabéticos durante el tratamiento con diclofenaco. En tales casos, es necesario realizar monitorización del nivel de glucosa en sangre como medida precautoria durante la terapia concomitante. También existen informes aislados de casos de acidosis metabólica al administrarse conjuntamente con diclofenaco, especialmente en pacientes con alteraciones preexistentes de la función renal.

Metotrexato. Posible inhibición del aclaramiento del metotrexato en los túbulos renales, lo que conduce a un aumento de sus niveles. Al administrar AINE, incluyendo diclofenaco, menos de 24 horas antes del tratamiento con metotrexato, se recomienda precaución, ya que puede aumentar la concentración plasmática de metotrexato y su toxicidad. Se han registrado casos de toxicidad grave cuando metotrexato y AINE, incluyendo diclofenaco, se administraron con un intervalo inferior a 24 horas. Esta interacción está mediada por la acumulación de metotrexato debido a la alteración de su excreción renal en presencia de AINE.

Ciclosporina. Posible aumento de la nefrotoxicidad de la ciclosporina debido al efecto sobre las prostaglandinas renales. Por ello, debe administrarse en dosis más bajas que en pacientes que no reciben ciclosporina.

Tacrolimus. Posible aumento del riesgo de nefrotoxicidad, que puede estar mediado por los efectos anti-prostaglandínicos renales de los AINE y del inhibidor de la calcineurina.

Antibióticos quinolónicos. Existen informes aislados de convulsiones en pacientes con y sin antecedentes de epilepsia o convulsiones. Se debe tener precaución al considerar el uso de quinolonas en pacientes que ya reciben AINE.

Fenitoína. Posible aumento de la exposición a la fenitoína. Se recomienda realizar monitorización del nivel de fenitoína en plasma.

Colestipol y colestiramina. Posible retraso o disminución de la absorción del diclofenaco. Por ello, se recomienda administrar el diclofenaco al menos 1 hora antes o 4-6 horas después de la administración de colestipol/colestiramina.

Glucósidos cardíacos. Posible empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, disminución de la velocidad de filtración glomerular y aumento de los niveles de glucósidos en plasma.

Mifepristona. Posible disminución del efecto de este último. Los AINE, incluyendo el diclofenaco, no deben administrarse dentro de los 8-12 días posteriores a la administración de mifepristona.

Inhibidores del CYP2C9 (por ejemplo, voriconazol). Posible aumento significativo de la concentración máxima en plasma y de la exposición al diclofenaco debido a la inhibición de su metabolismo. Esta combinación debe utilizarse con precaución.

Inductores del CYP2C9 (por ejemplo, rifampicina). Posible disminución significativa de la concentración máxima en plasma y de la exposición al diclofenaco debido al aumento de su metabolismo. Esta combinación debe utilizarse con precaución.

Características de uso.

Generales

Las úlceras gastrointestinales, hemorragias o perforaciones pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con AINEs, independientemente de su selectividad por la COX-2, incluso en ausencia de síntomas de advertencia o antecedentes predisponentes.

Los efectos adversos del medicamento pueden minimizarse mediante la administración de la dosis eficaz más baja durante el período más breve posible necesario para controlar los síntomas.

Debe evitarse el uso del medicamento junto con AINEs sistémicos, incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2, debido a la falta de beneficio sinérgico y al riesgo de desarrollar reacciones adversas adicionales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Estudios controlados con placebo han revelado un mayor riesgo de complicaciones trombóticas cardiovasculares y cerebrovasculares con el uso de ciertos inhibidores selectivos de la COX-2. Hasta la fecha, no se ha establecido una correlación directa entre este riesgo y la selectividad de AINEs individuales hacia COX-1/COX-2. Debido a la falta de datos comparativos de estudios clínicos sobre el tratamiento a largo plazo con dosis máximas de diclofenaco, no puede descartarse la posibilidad de un riesgo similar aumentado. En ausencia de tales datos, antes de iniciar el tratamiento debe realizarse una evaluación cuidadosa del riesgo y beneficio en pacientes con enfermedad isquémica cardíaca confirmada clínicamente, trastornos cerebrovasculares, enfermedades oclusivas arteriales periféricas o factores de riesgo significativos (por ejemplo, hipertensión arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo). Debido a este riesgo, debe administrarse la dosis eficaz más baja durante el período de tratamiento más breve posible.

El efecto de los AINEs sobre los riñones incluye retención de líquidos con edemas y/o hipertensión arterial. Por ello, el medicamento debe usarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función cardíaca y otros estados que causen retención de líquidos. También debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes que toman diuréticos concomitantes o inhibidores de la ECA o que son propensos al riesgo aumentado de hipovolemia.

Las consecuencias suelen ser más graves en pacientes de edad avanzada. El medicamento debe usarse con precaución en pacientes ancianos. En particular, se recomienda administrar las dosis eficaces más bajas de diclofenaco a personas mayores con salud frágil y a pacientes con bajo índice de masa corporal. Si ocurren hemorragias gastrointestinales o úlceras, debe suspenderse el uso del medicamento.

Como otros AINEs, el diclofenaco, debido a sus propiedades farmacodinámicas, puede enmascarar signos y síntomas de infección.

Como otros AINEs, el diclofenaco, incluso sin uso previo, puede provocar reacciones alérgicas (incluyendo reacciones anafilácticas/anafilactoides) (véase la sección «Reacciones adversas»). Con la progresión de reacciones de hipersensibilidad, también puede desarrollarse el síndrome de Kounis: una reacción alérgica grave que puede provocar infarto de miocardio. Los síntomas de tales reacciones pueden incluir dolor torácico, cuyo inicio está relacionado con una reacción alérgica al diclofenaco.

Para evitar el desarrollo de reacciones adversas en el sitio de inyección, que pueden incluir debilidad muscular, parálisis muscular, hipestesia, embolía medicamentosa (síndrome de Nicolau) y necrosis tisular, debe seguirse estrictamente la técnica adecuada para la administración intramuscular del medicamento.

Efecto sobre el tracto digestivo

Durante el uso de todos los AINEs, incluido el diclofenaco, se han registrado casos de hemorragias gastrointestinales (vómitos con sangre, melena), formación de úlceras o perforaciones, que pueden ser mortales y ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento, con o sin síntomas de advertencia, así como con antecedentes de eventos graves gastrointestinales. Estos eventos suelen tener consecuencias más graves en pacientes ancianos. Si se presentan hemorragias gastrointestinales o formación de úlceras en pacientes que toman diclofenaco, debe suspenderse el uso del medicamento.

Como con otros AINEs, incluido el diclofenaco, debe realizarse un monitoreo cuidadoso de los pacientes y el medicamento debe usarse con especial precaución en pacientes con síntomas que indiquen alteraciones gastrointestinales, así como en aquellos con antecedentes de úlceras gástricas o intestinales, hemorragias o perforaciones (véase la sección «Reacciones adversas»). El riesgo de hemorragia gastrointestinal, formación de úlceras o perforaciones aumenta con dosis más altas de AINEs, incluido el diclofenaco, así como en pacientes con antecedentes de úlceras, especialmente con complicaciones como hemorragia o perforación, y en pacientes ancianos.

Los pacientes ancianos tienen una mayor frecuencia de reacciones adversas con el uso de AINEs, especialmente hemorragias gastrointestinales y perforaciones, que pueden ser mortales.

Para reducir el riesgo de toxicidad gastrointestinal en pacientes con antecedentes de úlceras, especialmente con complicaciones como hemorragia o perforación, y en pacientes ancianos, el tratamiento debe iniciarse y mantenerse con las dosis eficaces más bajas.

Para estos pacientes, así como para aquellos que requieren tratamiento concomitante con medicamentos que contienen dosis bajas de ácido acetilsalicílico u otros medicamentos que probablemente aumenten el riesgo de efectos adversos gastrointestinales, debe considerarse la terapia combinada con medicamentos protectores (por ejemplo, inhibidores de la bomba de protones o misoprostol).

Los pacientes con toxicidad gastrointestinal previa, especialmente los ancianos, deben informar sobre cualquier síntoma abdominal inusual (especialmente hemorragia gastrointestinal).

El medicamento debe usarse con precaución en pacientes que reciben concomitantemente medicamentos que pueden aumentar el riesgo de úlceras o hemorragias, como corticosteroides sistémicos, anticoagulantes (por ejemplo, warfarina), agentes antitrombóticos (por ejemplo, ácido acetilsalicílico) o ISRS (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

El uso de AINEs, incluido el diclofenaco, puede asociarse con un mayor riesgo de insuficiencia de anastomosis gastrointestinales. El medicamento debe usarse con precaución y bajo estricta supervisión médica en pacientes después de cirugía gastrointestinal.

Efecto sobre el hígado

Como con otros AINEs, incluido el diclofenaco, puede aumentar el nivel de una o más enzimas hepáticas. Esto se observó muy frecuentemente en estudios clínicos con diclofenaco (aproximadamente en el 15 % de los pacientes), pero rara vez se asoció con síntomas clínicos. La mayoría de estos casos correspondieron a aumentos cercanos al límite superior normal. Con frecuencia (en el 2,5 % de los casos) se observaron aumentos moderados (de ≥ 3 a < 8 veces el límite superior normal), mientras que la frecuencia de aumentos marcados (≥ 8 veces el límite superior normal) se mantuvo aproximadamente en el 1 %. En los estudios clínicos mencionados, el aumento de enzimas hepáticas se asoció con daño hepático clínicamente evidente en el 0,5 % de los casos. El aumento de concentración de enzimas fue generalmente reversible tras la suspensión del diclofenaco. Como medida preventiva durante el tratamiento a largo plazo, debe realizarse un monitoreo regular de la función hepática. Si las alteraciones de la función hepática persisten o empeoran, si los signos o síntomas clínicos pueden relacionarse con enfermedades hepáticas progresivas o si se observan otros signos (por ejemplo, eosinofilia, erupción cutánea), debe suspenderse el uso del medicamento.

La evolución de enfermedades como la hepatitis puede ocurrir sin síntomas prodrómicos.

Debe realizarse un monitoreo cuidadoso en pacientes con alteraciones de la función hepática durante el uso del medicamento, ya que esta puede agravarse (véase la sección «Reacciones adversas»).

El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con porfiria hepática debido al riesgo de provocar un ataque.

Efecto sobre los riñones

Debido a la importancia de las prostaglandinas para mantener el flujo sanguíneo renal, el uso prolongado de dosis altas de AINEs, incluido el diclofenaco, con frecuencia (1-10 %) provoca edemas e hipertensión arterial. Dado que se han notificado retención de líquidos y edemas durante el tratamiento con AINEs, incluido el diclofenaco, el medicamento debe usarse con especial precaución en pacientes con alteraciones de la función cardíaca o renal, antecedentes de hipertensión arterial, pacientes ancianos, pacientes que reciben terapia concomitante con diuréticos o medicamentos que afectan significativamente la función renal, y pacientes con una reducción significativa del volumen extracelular por cualquier causa, por ejemplo, antes o después de cirugía mayor (véase la sección «Contraindicaciones»). En tales casos, debe realizarse monitoreo de la función renal.

La suspensión del tratamiento generalmente restaura el estado previo al tratamiento.

Efecto sobre la piel

Durante el uso de AINEs, incluido el diclofenaco, se han notificado muy raramente reacciones graves de la piel (algunas de ellas mortales), incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. El riesgo más alto para estas reacciones parece ocurrir al comienzo del tratamiento, en la mayoría de los casos durante el primer mes de tratamiento. Ante la primera aparición de erupciones cutáneas, lesiones de las membranas mucosas o cualquier otro signo de hipersensibilidad, debe suspenderse el uso del medicamento.

Efectos cardiovasculares y cerebrovasculares

El medicamento puede administrarse a pacientes con factores de riesgo cardiovasculares significativos (por ejemplo, hipertensión arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo) solo tras una evaluación clínica cuidadosa.

El uso de diclofenaco, especialmente en dosis altas y durante períodos prolongados, puede asociarse con un ligero aumento del riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares graves (incluyendo infarto de miocardio e ictus).

Generalmente no se recomienda el uso del medicamento en pacientes con enfermedades cardiovasculares diagnosticadas (insuficiencia cardíaca, enfermedad isquémica cardíaca, enfermedades arteriales periféricas) o hipertensión arterial no controlada. Si es necesario tratar a pacientes con enfermedades cardiovasculares diagnosticadas, hipertensión no controlada o factores de riesgo significativos de enfermedad cardiovascular (por ejemplo, hipertensión arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus y tabaquismo), el medicamento debe usarse solo tras una evaluación cuidadosa y únicamente en dosis de hasta 100 mg por día si el tratamiento dura más de 4 semanas. Dado que los riesgos cardiovasculares del diclofenaco pueden aumentar con la dosis y la duración del tratamiento, debe usarse durante el período más breve posible y en la dosis eficaz más baja. Debe revisarse periódicamente la necesidad del paciente de usar diclofenaco para aliviar los síntomas y la respuesta al tratamiento, especialmente cuando el tratamiento dura más de 4 semanas.

El medicamento debe usarse con precaución en pacientes ancianos (de 65 años o más).

A los pacientes con antecedentes de hipertensión arterial y/o insuficiencia cardíaca leve o moderada debe realizárseles monitoreo y proporcionárseles recomendaciones, ya que se han registrado casos de retención de líquidos y aparición de edemas con el uso de AINEs, incluido el diclofenaco.

Datos de estudios clínicos y epidemiológicos indican que el uso de diclofenaco, especialmente en dosis altas (150 mg por día) y durante períodos prolongados, puede asociarse con un ligero aumento del riesgo de eventos trombóticos arteriales (por ejemplo, infarto de miocardio o ictus).

No se recomienda el uso de diclofenaco en pacientes con hipertensión arterial no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad isquémica cardíaca estable, enfermedades arteriales periféricas y/o enfermedad cerebrovascular. El uso del medicamento, si es necesario, solo puede considerarse tras una evaluación cuidadosa del riesgo-beneficio y únicamente en dosis de hasta 100 mg por día. Una evaluación similar debe realizarse antes de iniciar el tratamiento a largo plazo en pacientes con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (por ejemplo, hipertensión arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus y tabaquismo).

Los pacientes deben informarse sobre la posibilidad de desarrollar síntomas de enfermedades tromboembólicas arteriales graves (por ejemplo, dolor torácico, disnea, debilidad, alteraciones del habla), que pueden ocurrir sin síntomas de advertencia. Tales síntomas pueden desarrollarse en cualquier momento. En tal caso, debe buscarse atención médica inmediata.

Efecto sobre los parámetros hematológicos

Como otros AINEs, el diclofenaco puede inhibir temporalmente la agregación plaquetaria. Debe realizarse un monitoreo cuidadoso en pacientes con alteraciones de la hemostasia, diatesis hemorrágica o trastornos hematológicos durante el uso del medicamento.

Durante el tratamiento prolongado, como con otros AINEs, se recomienda el monitoreo del análisis sanguíneo.

Uso en pacientes con antecedentes de asma

En pacientes con asma bronquial, rinitis alérgica estacional, pacientes con edema de la mucosa nasal (pólipos nasales), enfermedades obstructivas crónicas pulmonares o infecciones respiratorias crónicas (especialmente asociadas con síntomas alérgicos similares a rinitis), las reacciones a AINEs, similares a empeoramiento del asma (llamada intolerancia a analgésicos/asma analgésica), angioedema de Quincke o urticaria, ocurren con mayor frecuencia que en otros. Por ello, se recomiendan medidas preventivas especiales (preparación para atención de emergencia) en estos pacientes. Esto también se aplica a pacientes con alergia a otras sustancias que se manifiestan con reacciones cutáneas, prurito o urticaria.

Como otros medicamentos que inhiben la actividad de la prostaglandina sintetasa, el diclofenaco sódico y otros AINEs pueden provocar broncoespasmo en pacientes con asma bronquial o con antecedentes de asma bronquial.

Uso en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) y enfermedades mixtas del tejido conectivo

En estos pacientes puede observarse un mayor riesgo de meningitis aséptica.

Reacciones en el sitio de inyección

Se han notificado reacciones en el sitio de inyección tras la administración intramuscular de diclofenaco, incluyendo necrosis en el sitio de inyección y embolia medicamentosa, también conocida como síndrome de Nicolau (especialmente tras la administración subcutánea accidental). Al administrar el medicamento por vía intramuscular, debe seguirse la selección adecuada de la aguja y la técnica de inyección (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Efecto sobre la fertilidad en mujeres

El uso de diclofenaco puede provocar alteraciones en la fertilidad en mujeres y no se recomienda en mujeres que intentan quedar embarazadas. En mujeres que puedan tener dificultades para concebir o que están siendo evaluadas por infertilidad, debe considerarse la suspensión del medicamento.

Precauciones respecto a excipientes

El metabissulfito sódico en la solución inyectable también puede provocar reacciones de hipersensibilidad graves aisladas y broncoespasmo.

El medicamento contiene menos de 1 mmol/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Período de embarazo

La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede tener efectos negativos sobre el embarazo y/o el desarrollo del embrión/feto. Los datos de estudios epidemiológicos indican un mayor riesgo de abortos espontáneos y/o malformaciones cardíacas y gastrosquisis tras el uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas en las primeras etapas del embarazo. El riesgo absoluto de malformaciones cardiovasculares aumentó de menos del 1 % a aproximadamente el 1,5 %. No se puede descartar que el riesgo aumente con la dosis y la duración del tratamiento. En estudios en animales, la administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas provocó un aumento de pérdidas pre y postimplantación y mortalidad del embrión/feto. Además, en animales que recibieron inhibidores de la síntesis de prostaglandinas durante el período de organogénesis, se observó una mayor frecuencia de diversas malformaciones, incluyendo cardiovasculares.

A partir de la semana 20 de gestación, el uso de diclofenaco puede provocar oligohidramnios debido a disfunción renal fetal. Esto puede ocurrir poco después del inicio del tratamiento y generalmente es reversible tras la suspensión del tratamiento.

Durante los primeros y segundos trimestres del embarazo, el medicamento no debe usarse, excepto en casos de extrema necesidad.

Si el medicamento se administra a mujeres que intentan quedar embarazadas o durante los primeros y segundos trimestres del embarazo, la dosis debe ser lo más baja posible y la duración del tratamiento lo más breve posible. Debe considerarse el monitoreo ecográfico del oligohidramnios tras varios días de exposición al medicamento, a partir de la semana 20 de gestación. Debe suspenderse el uso del medicamento si se detecta oligohidramnios.

Durante el tercer trimestre, todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas provocan:

Riesgos para el feto:

Toxicidad cardiopulmonar (con cierre prematuro del conducto arterioso e hipertensión pulmonar);
Alteración de la función renal (véase más arriba).

Riesgos para la mujer al final del embarazo y para el recién nacido:

Posible prolongación del tiempo de sangrado, efecto antiagregante que puede ocurrir incluso con dosis muy bajas;
Supresión de las contracciones uterinas, lo que puede provocar retraso o prolongación del parto.

Por lo tanto, el medicamento está contraindicado durante el tercer trimestre del embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»).

Período de lactancia

Como otros AINEs, el diclofenaco pasa en pequeñas cantidades a la leche materna. No debe usarse durante la lactancia.

Efecto sobre la fertilidad

Como otros AINEs, el diclofenaco puede afectar la fertilidad femenina. No se recomienda el medicamento Clodifen a mujeres que planean quedar embarazadas. Las mujeres con dificultades para concebir o que han sido evaluadas por infertilidad deben suspender el uso del medicamento.

Basado en datos adecuados de estudios en animales, no puede descartarse una alteración de la función reproductiva en machos. La relevancia de estos datos para humanos no está establecida.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Si durante el tratamiento con AINEs se presentan alteraciones visuales, mareo, vértigo, somnolencia u otras alteraciones del sistema nervioso central, debe evitarse la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La recomendación general es determinar individualmente la dosis.

El medicamento Clodifen debe administrarse en las dosis más bajas eficaces y durante el período más breve posible, considerando el objetivo del tratamiento en cada paciente.

Adultos

El medicamento debe administrarse durante no más de dos días. Si es necesario, el tratamiento puede continuarse con tabletas o supositorios de diclofenaco.

Administración intramuscular

Para prevenir lesiones nerviosas u otros tejidos en el sitio de la inyección intramuscular, deben seguirse las siguientes normas, ya que tales lesiones pueden provocar debilidad muscular, parálisis muscular, hipostesia, embolia medicamentosa (síndrome de Nicolau) y necrosis en el sitio de inyección.

El medicamento Clodifen debe administrarse mediante inyección profunda en el cuadrante superior externo del músculo glúteo, utilizando técnica aséptica. La dosis habitual es de 75 mg (1 ampolla) una vez al día. En casos graves (por ejemplo, cólicos), la dosis diaria puede aumentarse hasta 2 inyecciones de 75 mg, con un intervalo de varias horas entre ellas (una inyección en cada glúteo).

Como alternativa, la solución inyectable de 75 mg puede combinarse con otras formas farmacéuticas de diclofenaco (por ejemplo, tabletas o supositorios) hasta una dosis diaria máxima total de 150 mg.

Ataques graves de migraña

En el contexto de un ataque de migraña, la experiencia clínica es limitada a casos con una dosis inicial de 1 ampolla de 75 mg. La dosis debe administrarse, si es posible, inmediatamente después de la administración de un supositorio de 75 mg el mismo día (si es necesario). La dosis diaria total no debe exceder los 150 mg el primer día.

No hay datos disponibles sobre el uso de diclofenaco para el tratamiento de ataques de migraña por más de 1 día. Si el paciente requiere terapia adicional en días posteriores, la dosis diaria máxima debe ser de hasta 150 mg (en forma de dosis fraccionadas administradas como supositorios).

Administración intravenosa

El medicamento debe administrarse como infusión intravenosa. Inmediatamente antes de iniciar la infusión intravenosa, el contenido de la ampolla debe diluirse en 100-500 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %. Ambas soluciones deben tamponarse con solución de bicarbonato de sodio (0,5 ml de solución al 8,4 % o 1 ml de solución al 4,2 %).

Solo deben utilizarse soluciones transparentes.

El medicamento no debe administrarse como inyección intravenosa en bolo.

Regímenes de dosificación alternativos recomendados:

Para el tratamiento del dolor postoperatorio moderado a severo, se debe administrar 75 mg del medicamento mediante infusión continua durante 30 minutos a 2 horas; si es necesario, el tratamiento puede repetirse cada 4-6 horas, pero la dosis no debe exceder los 150 mg por día.
Para la prevención del dolor postoperatorio, 15 minutos a 1 hora después de la intervención quirúrgica, debe administrarse una dosis de carga de 25-50 mg del medicamento, seguida de una infusión continua de aproximadamente 5 mg/hora hasta una dosis diaria máxima de 150 mg.

Categorías especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada (65 años o más)

Para pacientes de edad avanzada, generalmente no se requiere ajuste de la dosis inicial del medicamento. Sin embargo, se recomienda precaución según el estado del paciente, especialmente en pacientes ancianos debilitados o con bajo peso corporal (véase la sección «Precauciones de uso»).

Niños (menores de 18 años)

El medicamento en forma de solución inyectable está contraindicado en niños y adolescentes.

Pacientes con enfermedad cardiovascular confirmada o factores de riesgo cardiovascular graves

En general, no se recomienda el uso del medicamento en pacientes con enfermedades cardiovasculares o hipertensión arterial no controlada. Si es necesario, en pacientes con enfermedades cardiovasculares, hipertensión arterial no controlada o factores de riesgo cardiovascular significativos, el medicamento debe administrarse solo tras una evaluación cuidadosa y únicamente en dosis de hasta 100 mg por día si el tratamiento dura más de 4 semanas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pacientes con insuficiencia renal

El medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal (TFG < 15 ml/min/1,73 m²; véase la sección «Contraindicaciones»).

No se han realizado estudios específicos en pacientes con alteraciones de la función renal, por lo que no es posible hacer recomendaciones sobre el ajuste de la dosis. El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función renal (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pacientes con insuficiencia hepática

El medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática (véase la sección «Contraindicaciones»).

No se han realizado estudios específicos en pacientes con alteraciones de la función hepática, por lo que no es posible hacer recomendaciones sobre el ajuste de la dosis. El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con alteraciones hepáticas de leve a moderada (véase la sección «Precauciones de uso»).

Niños

El medicamento en forma de solución inyectable está contraindicado en niños.

Sobredosificación.

Síntomas

No existe un cuadro clínico típico característico de la sobredosificación con diclofenaco. La sobredosificación puede provocar síntomas como dolor de cabeza, náuseas, vómitos, dolor epigástrico, hemorragia gastrointestinal, diarrea, vértigo, desorientación, excitación, coma, somnolencia, acúfenos, pérdida de conciencia o convulsiones. En casos graves, puede producirse insuficiencia renal aguda y afectación hepática.

Tratamiento

El tratamiento de la intoxicación aguda por AINEs, incluyendo el diclofenaco, consiste principalmente en medidas de soporte y tratamiento sintomático. Son necesarias medidas de soporte y tratamiento sintomático para tratar complicaciones como hipotensión arterial, insuficiencia renal, convulsiones, alteraciones gastrointestinales y depresión respiratoria.

Medidas especiales como diuresis forzada, diálisis o hemoperfusión no garantizan la eliminación de AINEs, incluyendo el diclofenaco, debido a su elevada unión a las proteínas plasmáticas y su intenso metabolismo.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas indicadas a continuación están asociadas con la administración de diclofenaco tanto en tratamientos de corta como de larga duración.

Las reacciones adversas se indican según frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia no conocida (no puede evaluarse con los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático:

muy raras: trombocitopenia, leucopenia, anemia (incluyendo anemia hemolítica y aplásica), agranulocitosis.

Del sistema inmunitario:

raras: hipersensibilidad, reacción anafiláctica y anafilactoide (incluyendo hipotensión arterial y shock); muy raras: angioedema (incluyendo edema facial).

Del sistema psíquico:

muy raras: desorientación, depresión, insomnio, pesadillas, irritabilidad y otros trastornos psíquicos.

Del sistema nervioso:

frecuentes: cefalea, mareo; raras: somnolencia, fatiga; muy raras: parestesia, trastorno de la memoria, convulsiones, ansiedad, temblor, meningitis aséptica, alteraciones del gusto, accidente cerebrovascular; frecuencia no conocida: confusión, alucinaciones, alteraciones de la sensibilidad, malestar general.

De los órganos de la vista:

muy raras: trastornos visuales, visión borrosa, diplopía; frecuencia no conocida: neuritis óptica.

De los órganos del oído y del laberinto:

frecuentes: vértigo; muy raras: tinnitus, alteraciones auditivas.

Del corazón:

poco frecuentes*: palpitaciones, dolor torácico, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio; frecuencia no conocida: síndrome de Coats.

Del sistema vascular:

frecuentes: hipertensión arterial; muy raras: hipotensión arterial, vasculitis.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino:

raras: asma (incluyendo disnea); muy raras: neumonitis.

Del sistema digestivo:

frecuentes: náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia, dolor abdominal, flatulencia, disminución del apetito; raras: gastritis, hemorragia gastrointestinal, vómitos con sangre, diarrea hemorrágica, melena, úlcera gástrica o intestinal con hemorragia, estenosis gastrointestinal con perforación (a veces con desenlace fatal, especialmente en pacientes de edad avanzada), que pueden provocar peritonitis; muy raras: colitis (incluyendo colitis hemorrágica, colitis isquémica y exacerbación de colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn), estreñimiento, estomatitis (incluyendo estomatitis ulcerosa), glossitis, alteraciones del esófago, estrechamientos membranosos intestinales, pancreatitis.

Del sistema hepatobiliar:

frecuentes: aumento de los niveles de transaminasas; raras: hepatitis, ictericia, alteración de la función hepática; muy raras: hepatitis fulminante, necrosis hepática, insuficiencia hepática.

De la piel y tejidos subcutáneos:

frecuentes: erupción cutánea; raras: urticaria; muy raras: erupción ampollosa, eccema, eritema, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), dermatitis exfoliativa, pérdida de cabello, reacción de fotosensibilidad, púrpura, prurito, púrpura alérgica de Schönlein-Henoch.

De los riñones y vías urinarias:

frecuentes: retención de líquidos, edema; muy raras: daño renal agudo (insuficiencia renal aguda), hematuria, proteinuria, síndrome nefrótico, nefritis intersticial, necrosis papilar renal.

Alteraciones generales y en el lugar de administración:

frecuentes: reacción en el lugar de inyección, dolor, endurecimiento; raras: edema, necrosis en el lugar de inyección; muy raras: absceso en el lugar de inyección; frecuencia no conocida: embolia medicamentosa (síndrome de Nicolau).

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias:

muy raras: impotencia.

Datos publicados de estudios clínicos y datos epidemiológicos indican un mayor riesgo de complicaciones trombóticas (por ejemplo, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) asociado con el uso de diclofenaco, especialmente con dosis terapéuticas altas (150 mg/día) y con tratamiento prolongado (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones visuales

Alteraciones visuales como trastornos visuales, empeoramiento de la vista y diplopía son efectos de clase de los AINE y generalmente son reversibles tras la interrupción del tratamiento con diclofenaco. El mecanismo más probable de las alteraciones visuales es la inhibición de la síntesis de prostaglandinas y otras sustancias afines, que alteran la regulación del flujo sanguíneo retiniano y provocan alteraciones visuales. Si aparecen tales síntomas durante el tratamiento, debe realizarse un examen oftalmológico para descartar otras causas posibles.

*La frecuencia refleja datos de tratamiento prolongado con dosis altas (150 mg/día).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

Generalmente, la solución inyectable no debe mezclarse con otras soluciones inyectables.

Las soluciones para infusión de cloruro sódico al 0,9 % o glucosa al 5 % sin bicarbonato sódico como aditivo presentan riesgo de sobresaturación, lo que puede provocar la formación de cristales o precipitado. No deben utilizarse otras soluciones para infusión distintas de las recomendadas.

Envase.

3 ml de solución inyectable en ampollas de vidrio; 5 ampollas en envase blíster;

1 envase blíster en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Titular del registro.

S.L. «WORLD MEDICINE», Ucrania / WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.

Fabricante.

WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S. / WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Zona industrial COSB, barrio G.O. Pasa, 6.ª calle, n.º 30, Cerkezkoy/Tekirdag, Turquía / COSB G.O.Pasa Mah. 6. Cad. No:30, Cerkezkoy/Tekirdag, Turkey.