Климонорм

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КЛИМОНОРМ (KLIMONORMÒ)

Состав:

действующие вещества: эстрадиола валерат, левоноргестрел;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, желтого цвета, содержит 2 мг эстрадиола валерата;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал картофельный; желатин; магния стеарат; тальк; вода очищенная;

пленочная оболочка, содержащая Опадрай®II 57U220031 Желтый: гипромеллоза; полидекстроза; диоксид титана (Е 171); тальк; мальтодекстрин; триглицериды средней длины цепи; оксид железа желтый (Е 172); оксид железа черный (Е 172);

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, коричневого цвета, содержит 2 мг эстрадиола валерата и 0,15 мг левоноргестрела;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал картофельный; желатин; магния стеарат; тальк; вода очищенная;

пленочная оболочка, содержащая Опадрай®II 57U265010 Коричневый: гипромеллоза; полидекстроза; диоксид титана (Е 171); тальк; мальтодекстрин; триглицериды средней длины цепи; оксид железа желтый (Е 172); оксид железа черный (Е 172); оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета; таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Гормоны половых желез. Комбинированные препараты, содержащие эстрогены и гестагены. Код АТХ G03F B09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Действующее вещество — синтетический 17β-эстрадиола валерат — в организме расщепляется до 17β-эстрадиола. 17β-Эстрадиол идентичен по своим химическим и биологическим свойствам эндогенному эстрадиолу. Он замещает гормоны, вырабатываемые в недостаточном количестве в организме женщины в период менопаузы, и минимизирует симптомы, характерные для этого периода.

Благодаря циклической комбинации эстрадиола валерата и левоноргестрела ингибируется митогенное действие эстрогенов в эндометрии. Таким образом, снижается риск развития гиперплазии и рака эндометрия, вызываемых монотерапией эстрогенами у женщин.

Данные клинических исследований

Снижение симптомов дефицита эстрогенов и улучшение профиля кровотечений. Снижение выраженности климактерических расстройств отмечалось в течение первых недель лечения. Кровотечения отмены возникали в 84,4 % циклов в течение первого года лечения. Средняя продолжительность кровотечения составляла 5 дней.

Прорывные кровотечения и/или кровянистые выделения возникали у 12,9 % женщин в течение первых трёх месяцев лечения и у 7,9 % женщин на 10–12-м месяцах лечения.

Аменорею (отсутствие кровотечений или кровянистых выделений) наблюдали в 6,4 % циклов в течение первого года лечения.

Фармакокинетика.

Эстрадиола валерат

Всасывание. После перорального приёма эстрадиола валерат полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта.

Распределение. После перорального приёма 4 мг эстрадиола валерата, что соответствует 2 жёлтым таблеткам первой фазы применения препарата Климонорм, максимальный уровень эстрадиола достигается через 8–12 часов. После перорального приёма 8 мг эстрадиола валерата максимальный уровень эстрадиола составляет 40–52 пг/мл. Период полувыведения из плазмы крови в среднем составляет около 1 часа. Эстрадиол частично связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм. Перорально принятый эстрадиол при первом прохождении через печень метаболизируется на 90 %, главным образом до эстрона, эстрона сульфата и эстриола, а также до свободных или метилированных катехолэстрогенов. Процесс метаболизма в основном происходит в печени, но также имеет место и в других тканях.

Выведение. Выведение эстрадиола и его метаболитов (эстрона и эстриола) происходит с мочой в течение 48 часов в виде конъюгатов с серной и глюкуроновой кислотой, а также в небольшом количестве — эстрадиол в неизменённом виде. Часть выводится с калом.

Левоноргестрел

Всасывание. После перорального приёма левоноргестрел быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта.

Распределение. После перорального приёма 0,3 мг левоноргестрела, что соответствует 2 коричневым таблеткам второй фазы применения препарата Климонорм, максимальный уровень левоноргестрела в плазме крови составляет около 6 нг/мл и достигается через 1–2 часа после приёма. Период полувыведения составляет 2 часа в фазе распределения и 10–24 часа в фазе элиминации. В плазме крови 93–95 % левоноргестрела связывается с альбумином и более специфично — с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС).

Метаболизм. Эффект первого прохождения не выявлен.

Выведение. Плазменный клиренс составляет 106 мл/ч/кг. Левоноргестрел выводится в виде восстановленных и/или гидроксилированных метаболитов, главным образом конъюгированных с серной и глюкуроновой кислотой. Выведение из организма происходит в равных частях с мочой и калом. Небольшое количество левоноргестрела проникает в грудное молоко.

Клинические характеристики.

Показания.

Климонорм предназначен для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин, страдающих симптомами эстрогендефицита в результате менопаузы.

Ограниченный опыт применения у женщин в возрасте от 65 лет.

Противопоказания.

• Диагностированный, подозреваемый или имевшийся в анамнезе рак молочной железы, который может быть гормонозависимым.
• Злокачественные опухоли, чувствительные к эстрогенам (например, рак эндометрия), или подозрение на них.
• Вагинальное кровотечение неустановленной этиологии.
• Необработанная гиперплазия эндометрия.
• Венозная тромбоэмболия в настоящее время или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии).
• Наличие или недавно перенесённые артериальные тромбоэмболические нарушения (например, стенокардия, инфаркт миокарда).
• Тромбофилия (например, дефицит протеина C, S или антитромбина, см. раздел «Особенности применения»).
• Высокий риск развития венозного или артериального тромбоза.
• Опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в прошлом.
• Острые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе — до нормализации лабораторных показателей функционального состояния печени.
• Тяжёлые заболевания печени.
• Повышенная чувствительность к любому из компонентов лекарственного средства.
• Порфирия.
• Тяжёлая гипертриглицеридемия.
• Беременность или подозрение на беременность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метаболизм эстрогенов и гестагенов может усиливаться при одновременном применении препаратов-индукторов метаболизирующих ферментов, в частности ферментов цитохром-Р450-зависимой системы. К ним относятся противосудорожные средства (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, примидон) и препараты для лечения инфекционных заболеваний (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз), гризеофульвин, мепробамат, фенилбутазон и его соли.

Максимальная индукция ферментов может не проявляться в течение 2–3 недель, но затем может становиться стойкой и сохраняться не менее 4 недель после прекращения медикаментозной терапии.

Хотя ритонавир и нелфинавир известны как сильные ингибиторы, при одновременном применении со стероидными гормонами они могут проявлять энзиминдукцирующие свойства.

Лекарственные средства растительного происхождения, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), могут индуцировать метаболизм эстрогенов и гестагенов.

Усиленный метаболизм эстрогенов и гестагенов может приводить к снижению клинической эффективности указанных гормонов и изменению характера маточного кровотечения.

Концентрации действующих веществ препарата Климонорм в плазме крови могут повышаться при одновременном применении препаратов (например, кетоконазола), ингибирующих метаболизирующие ферменты. Эстрогены могут усиливать действие и побочные эффекты имипрамина.

При одновременном применении циклоспорина могут повышаться уровни циклоспорина, креатинина и трансаминаз в крови вследствие снижения печеночного клиренса циклоспорина.

Эстрогены могут усиливать эффективность лекарственных средств, содержащих кортикостероиды.

При сопутствующей заместительной терапии тиреоидными гормонами может увеличиться потребность в левотироксине.

В результате изменения кишечной флоры при одновременном применении активированного угля и/или антибиотиков, например, ампициллина или тетрациклинов, может наблюдаться снижение уровня действующих веществ; в связи с этим эффективность препарата Климонорм может снижаться и возникать увеличение числа межменструальных кровотечений.

В результате влияния эстрогена на толерантность к глюкозе (снижение) и реакцию на инсулин может измениться дозировка пероральных противодиабетических средств или инсулина, либо потребность в них.

Эстрогены могут влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, таких как показатели функции щитовидной железы (см. раздел «Особенности применения») или толерантность к глюкозе.

Применение половых стероидов может влиять на результаты лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, надпочечников, почек, уровень белков (транспортеров), например, глобулин, связывающий гормоны, липиды/фракции липопротеинов, показатели метаболизма углеводов, показатели коагуляции и фибринолиза. Изменения в целом остаются в пределах нормальных лабораторных показателей.

Особенности применения.

ЗГТ следует начинать только для лечения тех симптомов, характерных для периода постменопаузы, которые серьезно влияют на качество жизни. В любом случае необходимо проводить тщательный анализ соотношения польза/риск не реже одного раза в год. ЗГТ следует продолжать только в том случае, если польза от применения превышает существующие риски.

Существуют лишь ограниченные данные по оценке рисков ЗГТ при преждевременной менопаузе. Поскольку абсолютный риск возможных побочных реакций у женщин более молодого возраста ниже, соотношение польза/риск у женщин более молодого возраста может быть более благоприятным, чем у женщин более старшего возраста.

Медицинские обследования/контрольные исследования

Перед началом или возобновлением применения ЗГТ необходимо тщательно собрать полный индивидуальный и семейный анамнез пациентки. Объективное обследование (включая гинекологический осмотр и обследование молочных желез) должно проводиться с учетом вышеуказанных данных, а также противопоказаний и предостережений, касающихся применения данного лекарственного средства. Во время лечения рекомендуется проводить регулярные контрольные исследования, частота и характер которых должны зависеть от индивидуальных особенностей каждой женщины.

Женщинам следует объяснить, о каких изменениях в области молочных желез они должны сообщать врачу (см. «Рак молочной железы» ниже). Исследования, включая методы визуализации, такие как маммография, должны проводиться в соответствии с нормами современной медицинской практики профилактических мероприятий и в соответствии с клиническими потребностями каждой женщины.

У некоторых пациенток на фоне ЗГТ могут появиться нежелательные проявления эстрогенной стимуляции, например, аномальное маточное кровотечение. Частые или постоянные маточные кровотечения во время лечения являются показанием для проведения комплексной оценки состояния эндометрия.

Состояния, требующие наблюдения

Пациентка нуждается в регулярном контроле, если в анамнезе или в настоящее время у нее наблюдаются одно из указанных ниже состояний или заболеваний. Также женщина нуждается в регулярном контроле, если во время беременности или предыдущего гормонального лечения/ЗГТ с применением препарата Климонорм у нее отмечалось возникновение/усугубление нижеперечисленных состояний или заболеваний:

• лейомиома (миома матки) или эндометриоз;
• факторы риска развития тромбоэмболических нарушений (см. ниже);
• факторы риска развития эстрогенозависимых опухолей, например, рака молочной железы, у родственников первого степени;
• артериальная гипертензия;
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями или без них;
• желчнокаменная болезнь;
• мигрень или (сильная) головная боль;
• системная красная волчанка;
• гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже);
• эпилепсия;
• астма;
• отосклероз;
• фиброзно-кистозная мастопатия;
• синдром Дабина–Джонсона или Ротора;
• рецидив холестатической желтухи или холестатического зуда, впервые возникших во время беременности или при предыдущем применении стероидных половых гормонов;
• тяжелое ожирение;
• малая хорея;
• наследственный ангионевротический отек;
• серповидноклеточная анемия.

Ситуации, требующие немедленного прекращения лечения

Лечение необходимо немедленно прекратить при возникновении любого противопоказания или указанных ниже состояний:

• желтуха или нарушение функции печени;
• значительное повышение артериального давления;
• появление мигренеподобной головной боли;
• беременность;
• рецидив холестатической желтухи или холестатического зуда, впервые возникших во время беременности или при предыдущем применении стероидных половых гормонов;
• мигрень или частые и необычно сильные головные боли, впервые возникающие, или другие симптомы, которые могут быть продромальными признаками нарушений мозгового кровообращения;
• симптомы тромбоза или подозрение на них;
• нарушения четкости зрения и другие подобные расстройства.

Гиперплазия и рак эндометрия

У женщин с неудаленной маткой риск развития гиперплазии и рака эндометрия повышается при длительной монотерапии эстрогенами. В зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена (см. раздел «Побочные реакции») наблюдается рост риска развития рака эндометрия в 2–12 раз у женщин при монотерапии эстрогенами по сравнению с женщинами, не применяющими ЗГТ. После завершения лечения этот риск может оставаться высоким в течение не менее 10 лет. Дополнительный циклический прием гестагена в течение не менее 12 дней в месяц или непрерывное комбинированное лечение эстрогеном и гестагеном у женщин с неудаленной маткой компенсирует дополнительный риск, возникающий вследствие проведения монотерапии эстрогенами.

В течение первых месяцев лечения могут наблюдаться прорывные кровотечения или мажущие выделения. Если прорывные кровотечения или мажущие выделения появляются спустя некоторое время после начала терапии или продолжаются после прекращения лечения, необходимо определить причину их возникновения, что может включать биопсию эндометрия для исключения наличия злокачественных опухолей эндометрия.

Фиброзные опухоли матки (миомы) могут увеличиваться в размерах под воздействием эстрогенов. Если это наблюдается, лечение следует прекратить.

Если во время лечения наблюдается развитие эндометриоза, рекомендуется прекратить терапию.

Рак молочной железы

Существующие данные указывают на повышенный риск развития рака молочной железы, который зависит от продолжительности применения у женщин, применяющих комбинации эстрогенов и гестагенов. Возможно, это также относится и к ЗГТ с применением монопрепаратов эстрогенов. Левоноргестрел/этинилэстродиол противопоказано применять женщинам, страдающим или страдавшим в прошлом раком молочной железы, поскольку рак молочной железы может быть гормонально чувствительным (см. раздел «Противопоказания»).

Эпидемиологические исследования не выявили последовательной связи между применением комбинированных пероральных контрацептивов (КОК) и риском рака молочной железы. Исследования не показывают связи между текущим или прошлым применением КОК и риском рака молочной железы. Однако в некоторых исследованиях выявлено небольшое увеличение риска рака молочной железы среди тех, кто принимает или недавно принимал (менее 6 месяцев с момента последнего применения) КОК (см. раздел «Побочные реакции»).

Комбинированная терапия с применением эстрогена и гестагена

Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (WHI) и метаанализа проспективных эпидемиологических исследований показывают наличие повышенного риска рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированный эстроген-гестагенный препарат для ЗГТ, и этот риск становится очевидным примерно через 3 (1–4) года (см. раздел «Побочные реакции»).

Монотерапия с применением эстрогенов

Исследование WHI не выявило увеличения риска рака молочной железы у женщин с гистерэктомией, которым применяли только эстрогенные препараты для ЗГТ. Наблюдательные исследования в основном сообщают о небольшом увеличении риска развития рака молочной железы у женщин, принимавших только эстрогенные препараты для ЗГТ, но этот риск ниже, чем при применении комбинации эстрогена и гестагена (см. раздел «Побочные реакции»).

Согласно результатам большого метаанализа, после прекращения лечения риск постепенно снижается, а время возвращения к исходному уровню зависит от продолжительности предыдущего применения ЗГТ. Если ЗГТ продолжалась более 5 лет, риск может сохраняться в течение 10 и более лет.

ЗГТ, особенно с применением комбинированных эстроген-гестагенных препаратов, увеличивает плотность тканей на маммографических изображениях, что может затруднять радиологическое выявление рака молочной железы.

Рак яичников

Рак яичников возникает значительно реже, чем рак молочной железы. При длительной (не менее 5–10 лет) монотерапии эстрогенами у женщин в рамках ЗГТ несколько повышался риск развития рака яичников (см. раздел «Побочные реакции»). Результаты некоторых исследований, включая исследование WHI, указывают на то, что соответствующий риск при длительном применении комбинированной ЗГТ является аналогичным или несколько ниже (см. раздел «Побочные реакции»).

Венозная тромбоэмболия (ВТЕ)

ЗГТ связана с незначительным повышением риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЕ) [тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА)]. В течение первого года ЗГТ развитие ВТЕ более вероятно, чем позже (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентки с известной тромбофилией имеют повышенный риск развития ВТЕ. ЗГТ повышает этот риск и, следовательно, противопоказана таким пациенткам (см. раздел «Противопоказания»).

В контролируемом рандомизированном клиническом исследовании и эпидемиологических исследованиях было установлено увеличение риска в 2–3 раза у женщин, проходивших курс ЗГТ, по сравнению с женщинами, его не проходившими. По оценкам, на 1000 женщин, не получающих терапию указанными гормональными препаратами, за 5-летний период возникает около 3 случаев ВТЕ в возрастной категории от 50 до 59 лет и 8 случаев в возрастной категории от 60 до 69 лет. Соответственно, у 1000 здоровых женщин, которые будут пользоваться лекарственным средством для ЗГТ в течение 5 лет, возникнет от 2 до 6 дополнительных случаев (оптимальный показатель = 4) ВТЕ в возрастной категории от 50 до 59 лет и от 5 до 15 случаев (оптимальный показатель = 9) в возрастной категории от 60 до 69 лет.

К общепризнанным факторам риска развития ВТЕ относятся: применение эстрогенов, пожилой возраст, крупные оперативные вмешательства, длительная иммобилизация, значительный избыток массы тела (ИМТ > 30 кг/м²), беременность/послеродовой период, системная красная волчанка и рак. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЕ остается неопределенным.

Синергетическое увеличение риска тромбоза следует рассматривать, если у женщин присутствуют несколько факторов риска одновременно или один из факторов риска более выражен. В таком случае этот повышенный риск может быть больше, чем при наличии нескольких факторов риска одновременно. ЗГТ не следует назначать при неблагоприятной оценке соотношения польза/риск.

Риск развития ВТЕ может временно повышаться вследствие длительной иммобилизации, тяжелой травмы или крупного хирургического вмешательства. Для пациентов, применяющих ЗГТ, как и для всех пациентов после оперативных вмешательств, необходимо проводить профилактические мероприятия по предотвращению развития ВТЕ. В зависимости от причины и продолжительности иммобилизации следует рассмотреть вопрос о временном прекращении применения ЗГТ.

ЗГТ может быть продолжена только после полного восстановления двигательной активности женщины.

У женщин без ВТЕ в анамнезе, но у родственников первого степени которых в молодом возрасте были случаи ВТЕ, следует рассмотреть вопрос о проведении скринингового исследования тромбофилии. Перед этим необходимо сообщить женщине, что указанное исследование имеет ограниченную информативность (выявляется только часть нарушений, которые могут привести к повышенной склонности к тромбофилии). Если установлена повышенная склонность к образованию тромбов, известны случаи тромбоза у родственников или установленное нарушение является серьезным (например, дефицит антитромбина, протеина S и/или C, или присутствует комбинация указанных состояний), проведение ЗГТ противопоказано.

Женщины, получающие лечение антикоагулянтами, нуждаются в тщательном анализе соотношения пользы и риска применения ЗГТ.

Если ВТЕ развивается после начала ЗГТ, применение препарата следует отменить. Пациенткам необходимо указать, что они должны немедленно обратиться к врачу, если заметили возможные симптомы развития тромбоэмболии (особенно болезненный отек нижних конечностей, внезапная боль в области грудной клетки, одышка).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

Результаты рандомизированных контролируемых исследований не продемонстрировали, что комбинированная ЗГТ с применением эстрогенов/гестагенов или монотерапия эстрогенами защищают женщин от инфаркта миокарда независимо от наличия или отсутствия у них ИБС.

Результаты двух крупных клинических исследований [исследование WHI и HERS (Исследование сердца и эстроген/прогестиновой заместительной терапии)] указывают на рост риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы в течение первого года их применения, при этом не было выявлено преимуществ для общего состояния здоровья женщин. Данных контролируемых рандомизированных исследований других лекарственных средств, используемых для ЗГТ, в которых изучали влияние на заболевания сердечно-сосудистой системы или летальность, недостаточно.

Комбинированная терапия с применением эстрогенов/гестагенов

Относительный риск развития ИБС при проведении комбинированной терапии с применением эстрогенов/гестагенов несколько повышен. Поскольку исходный риск развития ИБС в значительной мере зависит от возраста, количество дополнительных случаев, связанных с ЗГТ с применением эстрогенов/гестагенов, у здоровых женщин до менопаузального периода очень незначительное. Однако их количество растет с увеличением возраста.

Монотерапия с применением эстрогенов

Результаты рандомизированных контролируемых исследований не указывают на повышение риска развития ИБС у женщин с удаленной маткой при проведении монотерапии эстрогенами.

Инсульт

Комбинированное лечение с применением эстрогенов/гестагенов и монотерапия эстрогенами связаны с повышением риска развития инсульта в 1,5 раза. Относительный риск не зависит от возраста и промежутка времени, прошедшего с начала менопаузы. Поскольку основной риск развития инсульта в значительной мере зависит от возраста, общий риск развития инсульта у женщин при проведении ЗГТ возрастает с возрастом (см. раздел «Побочные реакции»).

В масштабном рандомизированном клиническом исследовании (исследование WHI) было выявлено увеличение риска острых нарушений мозгового кровообращения (как вторичной конечной точки) у здоровых женщин при ЗГТ с применением комбинации конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата (МПА) в непрерывном режиме.

По оценкам, у 1000 женщин, которым не назначают ЗГТ, за период в 5 лет возникает около 3 случаев острых нарушений мозгового кровообращения в возрастной категории от 50 до 59 лет и 11 случаев в возрастной категории от 60 до 69 лет. Среди 1000 женщин, которые в течение 5 лет будут принимать комбинацию конъюгированных эстрогенов и МПА, количество дополнительных нарушений мозгового кровообращения будет следующим: в возрастной категории от 50 до 59 лет будет возникать от 0 до 3 случаев (оптимальный показатель = 1), а в возрастной категории от 60 до 69 лет — от 1 до 9 случаев (оптимальный показатель = 4).

Другие состояния

Лечение препаратом не имеет контрацептивного эффекта и не защищает от ВИЧ.

Применение эстрогенов может приводить к задержке жидкости. В связи с этим пациентки с нарушением функции сердца или почек должны находиться под тщательным наблюдением. Необходимо тщательно следить за состоянием пациенток с терминальной почечной недостаточностью, поскольку ожидается, что в этих случаях повышаются уровни циркулирующих действующих веществ препарата Климонорм.

В редких случаях могут возникать хлоазмы, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам со склонностью к хлоазме или с хлоазмой в анамнезе следует свести к минимуму пребывание на открытом солнце или воздействие ультрафиолетового излучения.

Известно, что эстрогены способствуют образованию конкрементов в желчевыводящей системе. У некоторых женщин выявляется склонность к развитию заболеваний желчного пузыря в период приема эстрогенов.

В редких случаях после применения гормональных веществ, таких как те, что входят в состав препаратов для ЗГТ, наблюдались доброкачественные и, еще реже, злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к угрожающей жизни кровотечению в брюшной полости.

Не было установлено связи между ЗГТ и развитием артериальной гипертензии. Сообщалось о незначительном повышении артериального давления у женщин, проходивших ЗГТ, но клинически значимые повышения встречаются редко. Однако, если в отдельных случаях во время ЗГТ регистрируются стабильные высокие цифры артериального давления, следует рассмотреть возможность прекращения ЗГТ.

Тщательное наблюдение необходимо за пациентками с легкими нарушениями функции печени, включая гипербилирубинемию, такую как синдром Дабина–Джонсона или синдром Ротора, а также необходимо проводить периодический контроль показателей функции печени. В случае ухудшения показателей функции печени следует прекратить ЗГТ. Хотя ЗГТ может повлиять на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, в целом изменение терапии пациенткам с сахарным диабетом, проходящим ЗГТ, не требуется. Однако во время ЗГТ необходимо проводить тщательный мониторинг состояния здоровья женщин, страдающих сахарным диабетом.

Пациенткам с пролактиномой необходим тщательный медицинский надзор (включая периодическое определение уровня пролактина).

Женщины с гипертриглицеридемией в анамнезе нуждаются в особом наблюдении во время монотерапии эстрогенами или ЗГТ с применением комбинации эстроген/прогестоген, поскольку при монотерапии эстрогенами при наличии этого состояния были зарегистрированы отдельные случаи значительного роста уровня триглицеридов в плазме крови, приводящего к развитию панкреатита.

Эстрогены повышают уровень глобулина, связывающего тироксин, что приводит к росту циркулирующего общего тиреоидного гормона, определяемого по связанному с белками йоду, уровню Т4 (хроматографическое разделение или радиоиммунологическое исследование) или уровню Т3 (радиоиммунологическое исследование). Поглощение Т3 смолой снижается, что отражает повышение тироксин-связывающего глобулина (ТСГ). Концентрации свободных Т4 и Т3 остаются без изменений. Могут повышаться уровни других белков сыворотки крови, например, глобулина, связывающего кортикостероиды (ГСК), глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), вследствие чего растут концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых стероидов соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов остаются без изменений. Могут расти уровни других белков в плазме крови (ангиотензиноген/субстрат ренина, альфа-1-антитрипсин, церулоплазмин).

Отсутствуют данные о улучшении когнитивной функции. Однако некоторые данные указывают на повышение риска возможного развития деменции у женщин, начинающих непрерывную комбинированную ЗГТ или монотерапию эстрогенами в возрасте от 65 лет.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Другие вспомогательные вещества

Пациенткам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы или недостаточностью сахарозы-изомальтазы противопоказан прием препарата Климонорм.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Климонорм не следует назначать в период беременности или кормления грудью. Если беременность наступила во время лечения препаратом Климонорм, лечение необходимо немедленно прекратить.

Клинические данные, основанные на ограниченном количестве случаев беременности, не указывают на негативное действие левоноргестрела на плод.

Результаты большинства эпидемиологических исследований на данный момент не указывают на тератогенное или фетотоксическое действие комбинаций эстрогена/гестагена при их случайном приеме в период беременности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не выявлено.

Способ применения и дозы.

Климонорм — препарат для ЗГТ, который следует принимать циклически.

В течение первых 9 дней ежедневно принимать по 1 таблетке жёлтого цвета, затем в течение 12 дней ежедневно принимать по 1 таблетке коричневого цвета.

После того как в течение 3 недель будут приняты все таблетки, наступает семидневный перерыв без приёма таблеток. В этот период следует ожидать появления очередной менструалоподобной кровотечи.

После семидневного перерыва начинать приём таблеток из следующей упаковки независимо от того, закончилась или ещё продолжается менструалоподобная кровотеча.

Как начинать применение препарата Климонорм

Если препараты для ЗГТ ранее не применялись

Приём препарата можно начинать в любой день.

Переход с другого препарата для ЗГТ

При переходе с комбинированного препарата для непрерывной заместительной гормональной терапии женщины могут начинать лечение после завершения цикла предыдущей терапии. Если женщины переходят с циклической заместительной гормональной терапии, начинать приём препарата Климонорм следует после перерыва в приёме таблеток.

Как в начале, так и для продолжения лечения симптомов постменопаузального периода следует применять самую низкую эффективную дозу в течение как можно более короткого срока (см. раздел «Особенности применения»).

Пропуск приёма таблетки

В случае пропуска приёма таблетки её следует принять в течение последующих 12 часов.

В противном случае следует продолжить приём таблеток в установленное время следующего дня, не принимая забытую таблетку. При пропусках в применении таблеток возрастает вероятность возникновения внезапных кровотечений или кровомазанья.

Способ и продолжительность применения

Рекомендуется принимать препарат Климонорм в одно и то же время каждый день, не разжёвывая и запивая достаточным количеством жидкости. Для предотвращения нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта рекомендуется принимать таблетки вечером.

Продолжительность курса лечения определяет врач.

Дети.

Не применять у данной категории пациентов.

Передозировка.

Симптомы передозировки. Тошнота, рвота, ощущение напряжения молочных желёз и вагинальные кровотечения могут быть признаками передозировки.

Терапевтические мероприятия при передозировке. При необходимости лечение должно быть симптоматическим.

Побочные реакции.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 − < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 − < 1/100), редко (≥ 1/10000 − < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частота не может быть оценена по имеющимся данным).

В ходе клинических исследований с участием 588 женщин и данных пострегистрационного наблюдения, включавших 10115 женщин, сообщалось о следующих побочных эффектах, которые, возможно, связаны с применением препарата.

* Единственное зарегистрированное нежелательное явление, для которого причинная связь с применением лекарственного средства, возможно, относится к категории «нечасто», по крайней мере, на основании небольшого размера выборки клинических исследований (n = 588).

** Венозная тромбоэмболия (например, тромбоз глубоких вен нижних конечностей, малого таза и тромбоэмболия лёгочной артерии) развивается чаще у женщин, получающих ЗГТ, чем у тех, кто её не получает. Более подробная информация изложена в разделах «Противопоказания» и «Особенности применения».

Риск рака молочной железы

У женщин, применяющих комбинированную эстроген-гестагенную терапию более 5 лет, риск рака молочной железы возрастает вдвое. В любом случае риск у пациенток, принимающих только эстрогенсодержащие препараты, значительно ниже, чем у пациенток, принимающих комбинацию эстрогена и гестагена. Кроме того, риск зависит от продолжительности терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже приведена оценка абсолютного риска на основании результатов крупного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (WHI) и метаанализа крупного проспективного эпидемиологического исследования (MWS).

Исследование MWS: прогнозируемый дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения ЗГТ у женщин с ИМТ 27 (кг/м²)

Ожидаемый дополнительный риск рака молочной железы после 10 лет применения ЗГТ у женщин с ИМТ 27 (кг/м2)

* Исходя из базовых показателей заболеваемости в Англии в 2015 году у женщин с ИМТ 27 (кг/м2).

Примечание: поскольку фоновая заболеваемость раком молочной железы различается в странах ЕС, количество дополнительных случаев рака молочной железы также будет пропорционально изменяться.

Исследование WHI в США: дополнительный риск развития рака молочной железы после 5 лет применения ЗГТ

Рак эндометрия

Женщины в постменопаузе с неудаленной маткой

Риск рака эндометрия составляет около 5 случаев на каждые 1000 женщин с неудаленной маткой, не получающих ЗГТ. Женщинам с неудаленной маткой не рекомендуется проведение монотерапии с применением эстрогенов, поскольку это повышает риск возникновения рака эндометрия (см. раздел «Особенности применения»). В зависимости от продолжительности монотерапии эстрогенами и назначенных доз, повышение риска возникновения рака эндометрия в ходе эпидемиологических исследований колебалось от 5 до 55 дополнительных случаев, диагностированных у каждой 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет.

Добавление гестагена к монотерапии с применением эстрогена в течение не менее чем 12 дней в цикле может предотвратить такое повышение риска. В ходе исследования MWS применение в течение 5 лет комбинированной (последовательной или постоянной) ЗГТ не повышало риск возникновения рака эндометрия [относительный риск 1,0 (95 % ДИ 0,8 – 1,2)].

Рак яичников

Длительное применение моноэстрогеновых препаратов и комбинированных препаратов эстрогенов и гестагенов для ЗГТ ассоциировалось с несколько повышенным риском возникновения рака яичников. По результатам исследования MWS 5-летняя ЗГТ приводила к 1 дополнительному случаю на 2500 женщин, получавших терапию.

Рак печени

После применения стероидных гормонов в отдельных случаях наблюдали доброкачественные новообразования в печени, реже — злокачественные, которые иногда вызывали внутрибрюшные кровотечения, угрожающие жизни. Следует рассматривать возможность наличия новообразований печени при проведении дифференциальной диагностики в случае наличия сильной боли в эпигастральной области, гепатомегалии или признаков внутрибрюшного кровотечения.

Венозная тромбоэмболия

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии лёгочной артерии, повышается при ЗГТ в 1,3–3 раза. Развитие ВТЭ наиболее вероятно в течение 1-го года ЗГТ, чем в последующие годы (см. раздел «Особенности применения»). Ниже представлены соответствующие результаты исследований WHI.

Исследование WHI: дополнительный риск развития ВТЭ после 5-летней ЗГТ

Ишемическая болезнь сердца

Риск развития ишемической болезни сердца несколько повышен у женщин, получающих комбинированную эстроген-гестагеновую ЗГТ в возрасте старше 60 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Инсульт

Монотерапия эстрогенами и комбинированное лечение с применением эстрогенов/гестагенов ассоциируются с повышением риска возникновения ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск возникновения геморрагического инсульта при применении ЗГТ не увеличивается. Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности применения, однако, поскольку базовый риск в значительной мере зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет возрастать с увеличением возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Объединённые данные исследований WHI: дополнительный риск возникновения ишемического инсульта* после 5-летней ЗГТ

Нижеуказанные нежелательные реакции также были зарегистрированы в связи с терапией комбинациями эстрогена/гестагена:

• заболевания желчного пузыря;
• расстройства со стороны кожи или подкожной клетчатки: хлоазма, узловатая эритема, многоформная эритема, сосудистая пурпура;
• возможное развитие деменции у женщин в возрасте от 65 лет (см. раздел «Особенности применения»);
• у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Также наблюдались следующие побочные реакции: непереносимость контактных линз, сыпь, крапивница, дисменорея, увеличение молочных желез, мышечные судороги, гирсутизм, выделения из молочных желез, экзема, изменение характера вагинальных выделений, боль в нижних конечностях, изменения толерантности к глюкозе, увеличение размеров лейомиом матки, эстрогензависимая доброкачественная/злокачественная неоплазия, инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения, хорея, желчнокаменная болезнь, увеличение размера миомы матки, порфирия, задержка воды или солей, вагинальные выделения, диарея, повышение аппетита, вагинальный кандидоз, эрозии шейки матки, эктропион, носовые кровотечения, симптомы, напоминающие цистит, боль в спине, инфекции верхних отделов половых путей.

Послепродажный опыт

В 5 исследований, в которых сравнивали риск возникновения рака молочной железы у тех, кто когда-либо применял КОК (принимает сейчас или принимал в прошлом), и тех, кто никогда не применял КОК, не было выявлено связи между использованием КОК и риском возникновения рака молочной железы (оценки эффекта от 0,90 до 1,12).

В трёх исследованиях сравнивали риск возникновения рака молочной железы у тех, кто принимает КОК или недавно принимал (< 6 месяцев с момента последнего применения), и тех, кто никогда КОК не применял. В одном из этих исследований сообщалось об отсутствии связи между риском возникновения рака молочной железы и приёмом КОК. Два других исследования выявили повышенный относительный риск 1,19–1,33 при текущем или недавнем применении. Оба эти исследования выявили повышенный риск возникновения рака молочной железы при длительном применении, причём относительный риск колеблется от 1,03 при использовании КОК менее 1 года до приблизительно 1,4 при использовании КОК более 8–10 лет.

Срок годности. 5 лет.

Не применять лекарственное средство после истечения срока годности.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 21 (21**×** 1) таблетке, покрытой оболочкой, в блистере; по 1 блистеру в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ДЕЛЬФАРМ ЛИЛЛЬ САС.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Парк де Активите Раубайкс-Эст, 22 Рю де Тауффлерс ЦС 50070,

ЛЮС ЛЕЗ ЛАНУА, 59452, Франция.

В случае возникновения нежелательных проявлений, побочных реакций или в случае отсутствия терапевтического эффекта необходимо сообщить по адресу ООО «Зентива Украина», 02660, г. Киев, Броварской проспект, 5 «И», тел./факс +38 044 517-75-00, электронный адрес [email protected].