Klimonor

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Klimonor (KLIMONORMÒ)

Skład:

Substancje czynne: walerianian estradiolu, lewonorgestrel;

1 tabletka powlekana żółtym powłoką filmową zawiera 2 mg walerianianu estradiolu;

Substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; skrobi ziemniaczana; żelatyna; stearynian magnezu; talk; woda oczyszczona;

Powłoka filmowa zawierająca Opadray®II 57U220031 Żółty: hipromeloza; polidekstroza; dwutlenek tytanu (E 171); talk; maltozydekstryna; trójglicerydy średniołańcuchowe; tlenek żelaza żółty (E 172); tlenek żelaza czarny (E 172);

1 tabletka powlekana brązowym powłoką filmową zawiera 2 mg walerianianu estradiolu oraz 0,15 mg lewonorgestrelu;

Substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; skrobi ziemniaczana; żelatyna; stearynian magnezu; talk; woda oczyszczona;

Powłoka filmowa zawierająca Opadray®II 57U265010 Brązowy: hipromeloza; polidekstroza; dwutlenek tytanu (E 171); talk; maltozydekstryna; trójglicerydy średniołańcuchowe; tlenek żelaza żółty (E 172); tlenek żelaza czarny (E 172); tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, powlekane powłoką filmową, żółte; tabletki o kształcie okrągłym, powlekane powłoką filmową, brązowe.

Grupa farmakoterapeutyczna. Hormony gruczołów płciowych. Preparaty kombinowane zawierające estrogeny i gestageny. Kod ATC G03F B09.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Substancja czynna, syntetyczny walerynian 17β-estradiolu, w organizmie ulega rozszczepieniu do 17β-estradiolu. 17β-estradiol posiada identyczne właściwości chemiczne i biologiczne jak endogenny estradiol. Zastępuje hormony produkowane w niedostatecznych ilościach u kobiety w okresie menopauzy i minimalizuje objawy charakterystyczne dla tego okresu.

Dzięki cyklicznej kombinacji walerynianu estradiolu i lewonorgestrelu hamowany jest działanie mitogenne estrogenów na endometrium. W ten sposób zmniejsza się ryzyko rozwoju hiperplazji i raka endometrium, spowodowane monoterapią estrogenową u kobiet.

Dane badań klinicznych

Zmniejszenie objawów niedoboru estrogenów i poprawa profilu krwawień.
Zmniejszenie nasilenia zaburzeń klimakterycznych obserwowano już w pierwszych tygodniach leczenia. Krwawienia odstawienie występowały w 84,4% cykli w pierwszym roku leczenia. Średnia długość trwania krwawienia wynosiła 5 dni.

Krwawienia przebijające i/lub wydzieliny krwiste występowały u 12,9% kobiet w pierwszych trzech miesiącach leczenia oraz u 7,9% kobiet w 10–12. miesiącu leczenia.

Bezmieczność (brak krwawienia lub wydzieliny krwistej) obserwowano w 6,4% cykli w pierwszym roku leczenia.

Farmakokinetyka.

Walerynian estradiolu

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu walerynian estradiolu jest całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego.

Rozkład. Po doustnym przyjęciu 4 mg walerynianu estradiolu, odpowiadającego 2 żółtym tabletkom pierwszej fazy stosowania leku Klimonor, maksymalny poziom estradiolu osiągany jest po 8–12 godzinach. Po doustnym przyjęciu 8 mg walerynianu estradiolu maksymalny poziom estradiolu wynosi 40–52 pg/ml. Okres półtrwania w osoczu wynosi średnio około 1 godziny. Estradiol częściowo wiąże się z białkami osocza.

Metabolizm. Estradiol podany doustnie ulega podczas pierwszego przejścia przez wątrobę metabolizmowi w 90%, głównie do estronu, estronu siarczanu i estriolu, a także do wolnych lub metylowanych katecholoestrogenów. Proces metabolizmu zachodzi głównie w wątrobie, ale również w innych tkankach.

Wydalanie. Wydalanie estradiolu oraz jego metabolitów (estron i estriol) następuje z moczem w ciągu 48 godzin w postaci koniugatów z kwasem siarkowym i glukuronowym, a także w niewielkiej ilości – niezmieniony estradiol. Część jest wydalana z kałem.

Lewonorgestrel

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu lewonorgestrel jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego.

Rozkład. Po doustnym przyjęciu 0,3 mg lewonorgestrelu, odpowiadającego 2 brązowym tabletkom drugiej fazy stosowania leku Klimonor, maksymalny poziom lewonorgestrelu w osoczu krwi wynosi około 6 ng/ml i osiągany jest po 1–2 godzinach po przyjęciu. Okres półtrwania wynosi 2 godziny w fazie rozkładu i 10–24 godziny w fazie eliminacji. W osoczu krwi 93–95% lewonorgestrelu wiąże się z albuminą i bardziej specyficznie – z globuliną wiążącą sterydy płciowe (SHBG).

Metabolizm. Efekt pierwszego przejścia nie został stwierdzony.

Wydalanie. Klirens osoczowy wynosi 106 ml/godz/kg. Lewonorgestrel jest wydalany w postaci zredukowanych i/lub hydroksylowanych metabolitów, głównie w postaci koniugatów z kwasem siarkowym i glukuronowym. Wydalanie z organizmu następuje w równych ilościach z moczem i kałem. Niewielka ilość lewonorgestrelu przenika do mleka matki.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Klimonor jest wskazany w ramach hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) u kobiet cierpiących na objawy niedoboru estrogenów spowodowane menopauzą.

Doświadczenie w leczeniu kobiet w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone.

Przeciwwskazania.

• Zdiagnozowany, podejrzewany lub występujący w wywiadzie rak piersi, który może być wrażliwy na hormony.
• Złośliwe nowotwory zależne od estrogenów (np. rak endometrium) lub podejrzenie ich występowania.
• Niepewna etiologia krwawienia z pochwy.
• Nieleczona hiperplazja endometrium.
• Obecne lub występujące w wywiadzie zjawiska zakrzepowo-zatorowe żylne (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość tętnicy płucnej).
• Obecne lub niedawno występowanie zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętniczych (np. choroba wieńcowa, zawał mięśnia sercowego).
• Trombofilia (np. niedobór białka C, S lub antytrombiny, patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Wysokie ryzyko wystąpienia zakrzepicy żylnej lub tętniczej.
• Nowotwory wątroby (łagodne lub złośliwe) obecne lub w wywiadzie.
• Ostra choroba wątroby obecna lub w wywiadzie – do czasu normalizacji badań laboratoryjnych funkcji wątroby.
• Ciężkie choroby wątroby.
• Nadwrażliwość na którykolwiek z składników leku.
• Porfiria.
• Ciężka hipertriglicerydemia.
• Ciąża lub podejrzenie ciąży.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Metabolizm estrogenów i gestagenów może być nasilany podczas jednoczesnego przyjmowania leków będących induktorami enzymów metabolizujących, w szczególności enzymów układu cytochromu P450. Należą do nich leki przeciwpadaczkowe (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina, okskarbazepina, topiramate, felbamate, primidon) oraz leki stosowane w leczeniu chorób zakaźnych (np. ryfampicyna, ryfabutyna, nevirapyna, efawirenz), griseofulwina, meprobamat, fenylbutazon i jego sole.

Maksymalna indukcja enzymów może nie ujawniać się przez 2–3 tygodnie, ale potem może być trwała i trwać co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia.

Choć rytonawir i nelfinawir są znane jako silne inhibitory, to przy jednoczesnym stosowaniu ze steroidowymi hormonami wykazują właściwości indukujące enzymy.

Leki roślinne zawierające ziele św. Jana (Hypericum perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów i gestagenów.

Zwiększony metabolizm estrogenów i gestagenów może prowadzić do obniżenia skuteczności klinicznej tych hormonów oraz zmiany charakteru krwawienia macicy.

Stężenia substancji czynnych leku Klimonor we krwi mogą wzrastać w wyniku jednoczesnego przyjmowania leków (np. ketokonazolu), które hamują enzymy metabolizujące. Estrogeny mogą nasilać działanie i efekty niepożądane imipraminy.

Przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny mogą wzrastać stężenia cyklosporyny, kreatyniny i transaminaz we krwi w wyniku obniżenia klirensu wątrobowego cyklosporyny.

Estrogeny mogą nasilać działanie leków zawierających kortykosteroidy.

Podczas jednoczesnej terapii zastępczej hormonami tarczycy może wzrosnąć zapotrzebowanie na lewotyroksynę.

W wyniku zmian mikroflory jelitowej spowodowanych jednoczesnym przyjmowaniem węgla aktywnego i/lub antybiotyków, np. ampiciliny lub tetracyklin, może obserwować się obniżenie stężenia substancji czynnych; z tego powodu skuteczność leku Klimonor może się zmniejszać, a liczba krwawień międzymiesiączkowych może wzrosnąć.

W wyniku wpływu estrogenów na tolerancję do glukozy (obniżenie) oraz reakcję na insulinę może zmienić się dawkowanie doustnych leków przeciwdiabetycznych lub insuliny lub zapotrzebowanie na nie.

Estrogeny mogą wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, takich jak funkcja tarczycy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”) lub tolerancja do glukozy.

Stosowanie steroidów płciowych może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych, w tym biochemiczne parametry funkcji wątroby, nadnerczy, nerek, poziom białek (transporterów), np. globuliny wiążące hormony, lipidy/frakcje lipoprotein, parametry metabolizmu węglowodanów, parametry krzepnięcia i fibrynolizy. Zmiany te pozostają ogólnie w granicach normy laboratoryjnej.

Szczególności stosowania.

HTZ należy rozpoczynać wyłącznie w celu leczenia objawów charakterystycznych dla okresu menopauzy, które istotnie wpływają na jakość życia. W każdym przypadku należy co najmniej raz w roku dokładnie analizować stosunek korzyści do ryzyka. HTZ należy kontynuować tylko wtedy, gdy korzyści z jej stosowania przewyższają istniejące ryzyko.

Istnieją jedynie ograniczone dane dotyczące oceny ryzyka HTZ w przypadku przedwczesnej menopauzy. Ponieważ bezwzględne ryzyko wystąpienia możliwych działań niepożądanych u młodszych kobiet jest niższe, stosunek korzyści do ryzyka u młodszych kobiet może być korzystniejszy niż u kobiet starszych.

Badania medyczne / badania kontrolne

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem stosowania HTZ należy dokładnie zebrać pełny wywiad chorobowy pacjentki, zarówno osobisty, jak i rodzinny. Badanie fizykalne (w tym badanie ginekologiczne i badanie piersi) powinno być przeprowadzone z uwzględnieniem powyższych danych, jak również przeciwwskazań i ostrzeżeń dotyczących stosowania tego leku. W trakcie leczenia zaleca się regularne badania kontrolne, których częstotliwość i rodzaj powinny zależeć od indywidualnych cech każdej kobiety.

Kobietom należy wyjaśnić, na jakie zmiany w okolicy piersi powinny powiadomić lekarza (patrz „Rak piersi” poniżej). Badania, w tym metody wizualizacji, takie jak mammografia, powinny być przeprowadzane zgodnie z obowiązującymi standardami współczesnej praktyki medycznej w zakresie działań profilaktycznych oraz zgodnie z potrzebami klinicznymi każdej kobiety.

U niektórych pacjentek podczas HTZ mogą wystąpić niepożądane objawy stymulacji estrogenowej, np. nieregularne krwawienia z macicy. Częste lub trwałe krwawienia z macicy w trakcie leczenia są wskazaniem do kompleksowej oceny stanu endometrium.

Stany wymagające nadzoru

Pacjentka wymaga regularnej kontroli, jeśli w wywiadzie lub obecnie występuje jeden z poniższych stanów lub chorób. Kobieta wymaga również regularnej kontroli, jeśli podczas ciąży lub poprzedniego leczenia hormonalnego/HTZ z zastosowaniem leku Klimonor stwierdzono wystąpienie lub pogorszenie poniższych stanów lub chorób:

• mięśniak macicy (leiomyoma);
• czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej);
• czynniki ryzyka rozwoju nowotworów zależnych od estrogenów, np. raka piersi, u krewnych w pierwszym stopniu pokrewieństwa;
• nadciśnienie tętnicze;
• cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez nich;
• kamica żółciowa;
• migrena lub (silny) ból głowy;
• toczeń rumieniowaty układowy;
• hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz niżej);
• padaczka;
• astma;
• otoskleroz;
• włóknisto-torbielowatość piersi;
• zespół Dabina-Johnsona lub zespół Rotor;
• nawrotowe żółtaczki cholesteryczne lub swędzenie cholesteryczne, które po raz pierwszy wystąpiły w czasie ciąży lub przy poprzednim stosowaniu steroidowych hormonów płciowych;
• otyłość;
• mała chorea;
• dziedziczny angioneurotyczny obrzęk;
• anemia sierpowata.

Sytuacje wymagające natychmiastowego przerwania leczenia

Leczenie musi być natychmiast przerwane w przypadku wystąpienia dowolnego przeciwwskazania lub poniższych stanów:

• żółtaczka lub zaburzenia funkcji wątroby;
• istotne podwyższenie ciśnienia tętniczego;
• pojawienie się migrenopodobnego bólu głowy;
• ciąża;
• nawrotowe żółtaczki cholesteryczne lub swędzenie cholesteryczne, które po raz pierwszy wystąpiły w czasie ciąży lub przy poprzednim stosowaniu steroidowych hormonów płciowych;
• migrena lub częste i niezwykle silne bóle głowy, które po raz pierwszy wystąpiły, lub inne objawy, które mogą być objawami wstępnych zaburzeń krążenia mózgowego;
• objawy zakrzepicy lub podejrzenie ich wystąpienia;
• zaburzenia ostrości widzenia i inne podobne zaburzenia.

Hiperplazja i rak endometrium

U kobiet z nieusuniętą macicą ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka endometrium wzrasta przy długotrwałym leczeniu wyłącznie estrogenami. W zależności od długości leczenia i dawki estrogenów (patrz sekcja „Działania niepożądane”) ryzyko rozwoju raka endometrium u kobiet leczonych wyłącznie estrogenami wzrasta 2–12-krotnie w porównaniu z kobietami nie stosującymi HTZ. Po zakończeniu leczenia to ryzyko może pozostawać podwyższone przez co najmniej 10 lat. Stosowanie dodatkowego gestagenu w trybie cyklicznym przez co najmniej 12 dni miesięcznie lub w cyklu 28-dniowym, lub bezprzerwne leczenie kombinowane estrogenem i gestagenem u kobiet z nieusuniętą macicą kompensuje dodatkowe ryzyko związane z monoterapią estrogenową.

W pierwszych miesiącach leczenia mogą występować krwawienia przebijające lub plamienie. Jeśli krwawienia przebijające lub plamienie pojawiają się po pewnym czasie trwania terapii lub kontynuują się po przerwaniu leczenia, należy ustalić przyczynę ich wystąpienia, co może obejmować biopsję endometrium w celu wykluczenia obecności nowotworów złośliwych endometrium.

Fibromy macicy (mięśniaki) mogą zwiększać się w rozmiarze pod wpływem estrogenów. Jeśli to się stwierdza, leczenie należy przerwać.

Jeśli w trakcie leczenia stwierdza się rozwój endometriosis, zaleca się przerwanie terapii.

Rak piersi

Istniejące dane wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi, zależne od długości stosowania u kobiet stosujących kombinacje estrogenów i gestagenów. Może to dotyczyć również HTZ z użyciem monopreparatów estrogenowych. Lewonorgestrel/etynilostradiol jest przeciwwskazany u kobiet chorych lub chorujących wcześniej na raka piersi, ponieważ rak piersi może być wrażliwy na działanie hormonów (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Badania epidemiologiczne nie wykazały spójnej zależności między stosowaniem skojarzonych doustnych środków antykoncepcyjnych (SKA) a ryzykiem raka piersi. Badania nie wykazały związku między obecnym lub poprzednim stosowaniem SKA a ryzykiem raka piersi. Jednak niektóre badania wykazały niewielki wzrost ryzyka raka piersi u kobiet, które aktualnie przyjmują lub niedawno przyjmowały (mniej niż 6 miesięcy od ostatniego przyjęcia) SKA (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Terapia skojarzona z zastosowaniem estrogenów i gestagenów

Wyniki randomizowanego badania placebo-kontrolowanego (WHI) i metaanalizy badań prospektywnych epidemiologicznych wskazują na zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących skojarzony estrogen-gestagenowy lek do HTZ, a to ryzyko staje się widoczne po około 3 (1–4) latach (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Monoterapia z zastosowaniem estrogenów

Badanie WHI nie wykazało zwiększenia ryzyka raka piersi u kobiet z histerektomią, którym stosowano wyłącznie leki estrogenowe do HTZ. Obserwacyjne badania głównie informują o niewielkim wzroście ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet przyjmujących wyłącznie leki estrogenowe do HTZ, ale to ryzyko jest niższe niż przy stosowaniu kombinacji estrogenów i gestagenów (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zgodnie z wynikami dużego metaanalizy, po przerwaniu leczenia ryzyko stopniowo maleje, a czas powrotu do poziomu wyjściowego zależy od długości poprzedniego stosowania HTZ. Jeśli HTZ trwała dłużej niż 5 lat, ryzyko może utrzymywać się przez 10 i więcej lat.

HTZ, szczególnie z zastosowaniem skojarzonych leków estrogen-gestagenowych, zwiększa gęstość tkanek na obrazach mammograficznych, co może utrudniać radiologiczne wykrycie raka piersi.

Rak jajników

Rak jajników występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Przy długotrwałym (co najmniej 5–10 lat) leczeniu wyłącznie estrogenami w ramach HTZ nieco wzrastało ryzyko rozwoju raka jajników (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Wyniki niektórych badań, w tym badania WHI, wskazują, że odpowiednie ryzyko przy długotrwałym stosowaniu skojarzonej HTZ jest analogiczne lub nieco niższe (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zakrzepica żylna (ZŻ)

HTZ wiąże się z niewielkim wzrostem ryzyka wystąpienia zakrzepicy żylnej (ZŻ) [tromboza żył głębokich lub zatorowość tętnicy płucnej (ZTPP)]. W pierwszym roku HTZ ryzyko wystąpienia ZŻ jest większe niż później (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pacjentki z znaną trombofilią mają zwiększone ryzyko wystąpienia ZŻ. HTZ zwiększa to ryzyko i dlatego jest przeciwwskazana dla takich pacjentek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

W kontrolowanym randomizowanym badaniu klinicznym i badaniach epidemiologicznych stwierdzono wzrost ryzyka 2–3-krotnie u kobiet poddawanych HTZ w porównaniu z kobietami, które jej nie otrzymywały. Szacuje się, że na 1000 kobiet, które nie otrzymują terapii tymi lekami hormonalnymi, w ciągu 5 lat wystąpi około 3 przypadki ZŻ w grupie wiekowej 50–59 lat i 8 przypadków w grupie wiekowej 60–69 lat. Odpowiednio, wśród 1000 zdrowych kobiet stosujących lek do HTZ przez 5 lat, wystąpi od 2 do 6 dodatkowych przypadków (optymalny wskaźnik = 4) ZŻ w grupie wiekowej 50–59 lat i od 5 do 15 przypadków (optymalny wskaźnik = 9) w grupie wiekowej 60–69 lat.

Do ogólnie uznanych czynników ryzyka rozwoju ZŻ należą: stosowanie estrogenów, wiek, duże zabiegi operacyjne, długotrwała immobilizacja, znaczny nadmiar masy ciała (BMI > 30 kg/m²), ciąża/okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy i rak. Rola żylaków w rozwoju ZŻ pozostaje nieokreślona.

Należy rozważyć możliwy synergistyczny wzrost ryzyka zakrzepicy, jeśli u kobiet występuje kilka czynników ryzyka jednocześnie lub jeden z czynników ryzyka jest silnie wyrażony. W takim przypadku to zwiększone ryzyko może być większe niż przy występowaniu kilku czynników ryzyka jednocześnie. HTZ nie powinna być przepisywana w przypadku negatywnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Ryzyko rozwoju ZŻ może tymczasowo wzrosnąć w wyniku długotrwałej immobilizacji, poważnej urazu lub dużego zabiegu chirurgicznego. U pacjentów stosujących HTZ, tak jak u wszystkich pacjentów po zabiegach operacyjnych, należy podejmować działania profilaktyczne w celu zapobiegania rozwojowi ZŻ. W zależności od przyczyny i długości immobilizacji należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania HTZ.

HTZ może być kontynuowana dopiero po pełnym przywróceniu aktywności ruchowej kobiety.

U kobiet bez ZŻ w wywiadzie, ale u których krewni w pierwszym stopniu pokrewieństwa chorowali na ZŻ w młodym wieku, należy rozważyć możliwość wykonania badania przesiewowego trombofilii. Przed tym należy poinformować kobietę, że badanie to ma ograniczoną przydatność (identyfikuje jedynie część zaburzeń, które mogą prowadzić do zwiększonej podatności na trombofilię). Jeśli stwierdzono zwiększoną podatność na powstawanie skrzeplin, znane przypadki zakrzepicy u krewnych lub stwierdzone zaburzenie jest poważne (np. niedobór antytrombiny, białka S i/lub C, lub występuje kombinacja tych stanów), przeprowadzanie HTZ jest przeciwwskazane.

Kobiety otrzymujące leczenie lekami przeciwkrzepliwymi wymagają dokładnej analizy stosunku korzyści do ryzyka stosowania HTZ.

Jeśli ZŻ rozwija się po rozpoczęciu HTZ, stosowanie leku należy przerwać. Pacjentkom należy wskazać, że powinny natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli zauważą możliwe objawy rozwoju zatorowości (szczególnie bolesny obrzęk kończyn dolnych, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Choroba niedokrwienna serca (CNS)

Wyniki randomizowanych kontrolowanych badań nie wykazały, że skojarzona HTZ z zastosowaniem estrogenów/gestagenów lub monoterapia estrogenami chroni kobiety przed zawałem mięśnia sercowego niezależnie od obecności lub braku CNS.

Wyniki dwóch dużych badań klinicznych [badanie WHI i HERS (Badanie serca i terapii estrogen/progestagen)] wskazują na wzrost ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego w pierwszym roku ich stosowania, przy czym nie stwierdzono korzyści dla ogólnego stanu zdrowia kobiet. Dane z kontrolowanych randomizowanych badań innych leków stosowanych do HTZ, w których badano wpływ na choroby układu sercowo-naczyniowego lub śmiertelność, są niewystarczające.

Terapia skojarzona z zastosowaniem estrogenów/gestagenów

Względne ryzyko rozwoju CNS przy prowadzeniu terapii skojarzonej z zastosowaniem estrogenów/gestagenów jest nieco zwiększone. Ponieważ podstawowe ryzyko rozwoju CNS w dużym stopniu zależy od wieku, liczba dodatkowych przypadków związanych z HTZ z zastosowaniem estrogenów/gestagenów u zdrowych kobiet przed menopauzą jest bardzo niewielka. Jednak ich liczba rośnie wraz ze wzrostem wieku.

Monoterapia z zastosowaniem estrogenów

Wyniki randomizowanych kontrolowanych badań nie wskazują na zwiększenie ryzyka rozwoju CNS u kobiet z usuniętą macicą przy prowadzeniu monoterapii estrogenami.

Udar

Skojarzone leczenie z zastosowaniem estrogenów/gestagenów oraz monoterapia estrogenami wiążą się ze 1,5-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia udaru. Względne ryzyko nie zależy od wieku ani od czasu, który upłynął od początku menopauzy. Ponieważ podstawowe ryzyko wystąpienia udaru w dużym stopniu zależy od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet w przypadku prowadzenia HTZ rośnie wraz z wiekiem (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W dużym randomizowanym badaniu klinicznym (badanie WHI) stwierdzono wzrost ryzyka ostrych zaburzeń krążenia mózgowego (jako wtórnego punktu końcowego) u zdrowych kobiet przy HTZ z zastosowaniem skojarzonych estrogenów koniennych i acetatu medroksyprogesteronu (MPA) w trybie ciągłym.

Szacuje się, że wśród 1000 kobiet, którym nie przepisuje się HTZ, w ciągu 5 lat wystąpi około 3 przypadki ostrych zaburzeń krążenia mózgowego w grupie wiekowej 50–59 lat i 11 przypadków w grupie wiekowej 60–69 lat. Wśród 1000 kobiet, które przez 5 lat będą przyjmować skojarzone estrogeny koniennie i MPA, liczba dodatkowych zaburzeń krążenia mózgowego będzie następująca: w grupie wiekowej 50–59 lat wystąpi od 0 do 3 przypadków (optymalny wskaźnik = 1), a w grupie wiekowej 60–69 lat — od 1 do 9 przypadków (optymalny wskaźnik = 4).

Inne stany

Leczenie lekiem nie ma efektu antykoncepcyjnego i nie chroni przed HIV.

Stosowanie estrogenów może prowadzić do zatrzymania płynów. Z tego powodu pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek powinny być poddawane dokładnemu nadzorowi. Należy dokładnie monitorować stan pacjentek z niewydolnością nerek w stadium terminalnym, ponieważ przewiduje się, że w tych przypadkach poziomy krążących substancji czynnych leku Klimonor będą podwyższone.

W rzadkich przypadkach mogą wystąpić melasmy, szczególnie u kobiet z wywiadem melasmy ciężarnych. Kobiety z tendencją do melasmy lub z wywiadem melasmy powinny minimalizować przebywanie na otwartym słońcu lub ekspozycję na promieniowanie ultrafioletowe.

Wiadomo, że estrogeny sprzyjają powstawaniu kamieni w dróg żółciowych. U niektórych kobiet stwierdza się skłonność do rozwoju chorób pęcherza żółciowego w okresie przyjmowania estrogenów.

W rzadkich przypadkach po stosowaniu substancji hormonalnych, takich jak te zawarte w lekach do HTZ, obserwowano guzy łagodne, a jeszcze rzadziej – złośliwe guzy wątroby. W pojedynczych przypadkach guzy te prowadziły do krwawienia w jamie brzusznej zagrażającego życiu.

Nie stwierdzono związku między HTZ a rozwojem nadciśnienia tętniczego. Donoszono o niewielkim wzroście ciśnienia tętniczego u kobiet poddawanych HTZ, ale klinicznie istotne wzrosty występują rzadko. Jednak jeśli w pojedynczych przypadkach podczas HTZ stwierdza się stabilnie wysokie wartości ciśnienia tętniczego, należy rozważyć możliwość przerwania HTZ.

Dokładna obserwacja jest konieczna u pacjentek z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby, w tym hiperbilirubinemią, taką jak zespół Dabina-Johnsona lub zespół Rotor, a także należy okresowo kontrolować wskaźniki funkcji wątroby. W przypadku pogorszenia wskaźników funkcji wątroby należy przerwać HTZ. Choć HTZ może wpływać na oporność obwodową na insulinę i tolerancję glukozy, ogólnie zmiana terapii u pacjentek z cukrzycą poddawanych HTZ nie jest potrzebna. Jednak w trakcie HTZ konieczne jest dokładne monitorowanie stanu zdrowia kobiet chorych na cukrzycę.

Pacjentki z prolaktynoma wymagają dokładnego nadzoru medycznego (w tym okresowego oznaczania poziomu prolaktyny).

Kobiety z wywiadem hipertriglicerydemii wymagają szczególnego nadzoru podczas monoterapii estrogenami lub HTZ z zastosowaniem kombinacji estrogen/progestogen, ponieważ przy monoterapii estrogenami w obecności tego stanu odnotowano pojedyncze przypadki istotnego wzrostu poziomu trójglicerydów w osoczu krwi, prowadzącego do rozwoju zapalenia trzustki.

Estrogeny zwiększają poziom globuliny wiążącej tyroksynę, co prowadzi do wzrostu krążących ogólnych hormonów tarczycy, oznaczanych jako poziom T4 (chromatograficzne rozdzielenie lub badanie radioimmunologiczne) lub poziom T3 (badanie radioimmunologiczne) związanego z białkami. Wchłanianie T3 przez żywicę zmniejsza się, co odzwierciedla wzrost globuliny wiążącej tyroksynę (TSH). Stężenia wolnego T4 i T3 pozostają bez zmian. Mogą wzrosnąć poziomy innych białek osocza, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (GKC), globuliny wiążącej sterydy płciowe (GKSP), co prowadzi do wzrostu stężenia krążących kortykosteroidów i sterydów płciowych odpowiednio. Stężenia wolnych lub biologicznie aktywnych hormonów pozostają bez zmian. Mogą wzrosnąć poziomy innych białek w osoczu krwi (angiotensynogen/podłoże reniny, alfa-1-antytrypsyna, cerulooplasmina).

Brak danych dotyczących poprawy funkcji poznawczych. Jednak niektóre dane wskazują na zwiększone ryzyko rozwoju demencji u kobiet rozpoczynających ciągłą skojarzoną HTZ lub monoterapię estrogenową w wieku powyżej 65 lat.

U kobiet z dziedzicznym angioneurotycznym obrzękiem egzogenne estrogeny mogą indukować lub nasilać objawy angioneurotycznego obrzęku.

Inne substancje pomocnicze

Przyjmowanie leku Klimonor jest przeciwwskazane u pacjentek z rzadką dziedziczną nietolerancją fruktozy, malabsorpcją glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomalatazy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Klimonor nie powinien być przepisywany w czasie ciąży lub karmienia piersią. Jeśli ciąża wystąpiła podczas leczenia lekiem Klimonor, leczenie należy natychmiast przerwać.

Dane kliniczne, oparte na ograniczonej liczbie przypadków ciąży, nie wskazują na negatywne działanie lewonorgestrelu na płód.

Wyniki większości badań epidemiologicznych obecnie nie wskazują na działanie teratogenne lub fetotoksyczne kombinacji estrogen/gestagen przy ich przypadkowym przyjmowaniu w czasie ciąży.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługi mechanizmów.

Nie stwierdzono wpływu na zdolność do kierowania pojazdami i pracy z mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Klimonor – lek do HRT, który należy przyjmować cyklicznie.

Przez pierwsze 9 dni należy codziennie przyjmować po 1 żółtej tabletce, następnie przez 12 dni codziennie po 1 brązowej tabletce.

Gdy w ciągu 3 tygodni przyjmie się wszystkie tabletki, następuje tygodniowa przerwa w przyjmowaniu tabletek. W tym okresie należy spodziewać się wystąpienia kolejnego krwawienia menstruacyjnego.

Po tygodniowej przerwie należy rozpocząć przyjmowanie tabletek z kolejnego opakowania niezależnie od tego, czy krwawienie menstruacyjne już ustało, czy nadal trwa.

Jak rozpoczynać stosowanie leku Klimonor

Jeśli wcześniej nie stosowano leków do HRT

Lek można zaczynać przyjmować w dowolny dzień.

Przejście z innego leku do HRT

Kobiety przejścia z leku do ciągłej hormonalnej terapii zastępczej mogą rozpocząć leczenie po zakończeniu cyklu poprzedniej terapii. Jeśli kobiety przechodzą z cyklicznej hormonalnej terapii zastępczej, stosowanie leku Klimonor należy rozpocząć po przerwie w przyjmowaniu tabletek.

Tak na początku, jak i w trakcie kontynuacji leczenia objawów okresu postmenopauzalnego, należy stosować najniższą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy okres czasu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pominięcie przyjęcia tabletki

W przypadku pominięcia przyjęcia tabletki należy ją przyjąć w ciągu następnych 12 godzin.

W przeciwnym razie należy kontynuować przyjmowanie tabletek w wyznaczonym czasie następnego dnia, nie uzupełniając pominiętej dawki. Pominięcie przyjmowania tabletek zwiększa ryzyko nagłych krwawień lub plamienia.

Sposób i długość stosowania

Zaleca się przyjmowanie leku Klimonor o tej samej porze każdego dnia, nie żując i popijając wystarczającą ilością płynu. Aby uniknąć zaburzeń przewodu pokarmowego, zaleca się przyjmowanie tabletek wieczorem.

Długość cyklu leczenia określa lekarz.

Dzieci.

Nie stosować u tej kategorii pacjentów.

Przedawkowanie.

Objawy przedawkowania. Nudności, wymioty, uczucie napięcia gruczołów piersiowych oraz krwawienia pochwy mogą być objawami przedawkowania.

Zabiegi terapeutyczne w przypadku przedawkowania. W razie potrzeby leczenie powinno być objawowe.

Niepożądane działania.

Częstotliwość występowania działań niepożądanych określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 − < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 − < 1/100), pojedyncze przypadki (≥ 1/10000 − < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstotliwość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Podczas badań klinicznych z udziałem 588 kobiet oraz danych z obserwacji po wprowadzeniu na rynek obejmujących 10115 kobiet, zgłaszano następujące działania niepożądane, które mogą być związane z zastosowaniem leku.

* Jedynym zarejestrowanym niepożadanym zjawiskiem, dla którego związek przyczynowy z zastosowaniem leku może należeć do kategorii „nieczęsto”, przynajmniej ze względu na małą liczbę uczestników klinicznych badań (n = 588).

** Zakrzepica żylna (np. zakrzepica głębokich żył kończyn dolnych, miednicy oraz zakrzepowe zapalenie płuc) rozwija się częściej u kobiet stosujących HRT niż u tych, które jej nie stosują. Szczegółowe informacje zawarte są w sekcjach „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”.

Ryzyko raka piersi

U kobiet stosujących kombinowaną terapię estrogenową i progestagenową przez ponad 5 lat ryzyko raka piersi wzrasta dwukrotnie. Jednak ryzyko u pacjentek przyjmujących wyłącznie estrogeny jest znacznie niższe niż u pacjentek przyjmujących kombinację estrogenów i progestagenów. Ryzyko zależy również od długości trwania terapii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Poniżej przedstawiono oszacowanie ryzyka absolutnego na podstawie wyników dużego randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo badania (WHI) oraz metaanalizy dużego, prospektywnego badania epidemiologicznego (MWS).

Badanie MWS: przewidywane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania HRT u kobiet z BMI 27 (kg/m²)

Oczekiwany dodatkowy ryzyko raka piersi po 10 latach stosowania HRT u kobiet z BMI 27 (kg/m2)

* Na podstawie współczynnika zachorowalności w Wielkiej Brytanii w 2015 roku u kobiet o BMI 27 (kg/m²).

Uwaga: ponieważ współczynnik podstawowy zachorowalności na raka piersi różni się w krajach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi również ulegnie zmianie w sposób proporcjonalny.

Badanie WHI w USA: dodatkowe ryzyko wystąpienia raka piersi po 5 latach stosowania HRT

Rak endometrium

Kobiety w okresie menopauzy z zachowanym macicą

Ryzyko raka endometrium wynosi około 5 przypadków na 1000 kobiet z zachowanym macicą, które nie stosują HRT. Kobiety z zachowanym macicą nie powinny otrzymywać monoterapii estrogenową, ponieważ zwiększa to ryzyko wystąpienia raka endometrium (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). W zależności od długości trwania monoterapii estrogenami oraz dawek, które zostały zastosowane, wzrost ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wynosił od 5 do 55 dodatkowych przypadków rozpoznanych u każdej 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat.

Dodanie gestagenu do terapii estrogenami przez co najmniej 12 dni w cyklu może zapobiegać temu zwiększeniu ryzyka. W badaniu MWS, 5-letnie stosowanie skojarzonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HRT nie zwiększało ryzyka raka endometrium [względne ryzyko 1,0 (95 % CI 0,8 – 1,2)].

Rak jajników

Długotrwałe stosowanie samych estrogenów oraz skojarzonych preparatów estrogenów i gestagenów w ramach HRT wiązało się z nieco zwiększone ryzyko raka jajników. Według wyników badania MWS, 5-letnia HRT powodowała 1 dodatkowy przypadek na 2500 kobiet poddawanych leczeniu.

Rak wątroby

Po zastosowaniu sterydowych hormonów zaobserwowano pojedyncze przypadki łagodnych nowotworów wątroby, rzadziej – nowotworów złośliwych, które czasem powodowały krwawienia wewnątrzbrzuszne stanowiące zagrożenie dla życia. W przypadku wystąpienia silnego bólu w nadbrzuszu, hepatomegalii lub objawów krwawienia wewnątrzbrzusznego należy rozważyć możliwość istnienia nowotworu wątroby podczas wykonywania diagnostyki różnicowej.

Zakrzepica żylna i zatorowość płucna

Ryzyko wystąpienia zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej (VTE), czyli zakrzepicy żylnego układu krążenia, zwiększa się 1,3–3 razy podczas HRT. Ryzywo VTE jest największe w pierwszym roku stosowania HRT, a nie w kolejnych latach (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Poniżej przedstawiono odpowiednie wyniki badań WHI.

Badanie WHI: dodatkowe ryzyko wystąpienia VTE po 5-letniej HRT

Choroba niedokrwienna serca

Ryzyko rozwoju choroby niedokrwiennej serca jest nieco zwiększone u kobiet przyjmujących skojarzoną estrogenową terapię hormonalną z progestagenami w wieku powyżej 60 lat (patrz sekcja «Szczególne wskazania dotyczące stosowania»).

Inzynkt

Monoterapia estrogenami oraz leczenie skojarzone z zastosowaniem estrogenów/progestagenów wiąże się ze 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznowego nie wzrasta na tle stosowania HRT. Względne ryzyko nie zależy od wieku ani długości stosowania, jednak ponieważ podstawowe ryzyko w dużej mierze zależy od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HRT będzie wzrastać wraz z wiekiem (patrz sekcja «Szczególne wskazania dotyczące stosowania»).

Połączone dane badań WHI: dodatkowe ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego* po 5-letniej HRT

Poniżej wymienione niepożądane reakcje również zostały zarejestrowane w związku z terapią kombinacjami estrogenów i gestagenów:

• choroby pęcherza żółciowego;
• zaburzenia ze strony skóry lub tkanki podskórnej: chloasma, eritema nodularne, eritema multiforme, purpura naczyniowa;
• możliwy rozwój demencji u kobiet w wieku 65 lat (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”);
• u kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczyniowym egzogenne estrogeny mogą wywołać lub nasilić objawy obrzęku naczyniowego.

Obserwowano również następujące działania niepożądane: nietolerancja soczewek kontaktowych, wysypka, pokrzywka, algomenorrhea, zwiększenie piersi, skurcze mięśniowe, hirsutyzm, wydzielanie z piersi, egzema, zmiany charakteru wydzieliny pochwy, ból kończyn dolnych, zmiany tolerancji na glukozę, zwiększenie rozmiarów mięśniaka macicy, estrogenozależna dobroczynna/złośliwa neoplazja, zawał mięśnia sercowego i ostry wypadek mózgowo-naczyniowy, chorea, kamica żółciowa, zwiększenie rozmiaru mięśniaka macicy, porfiria, zatrzymanie wody lub soli, wydzieliny pochwowe, biegunka, zwiększony apetyt, kandydoza pochwy, erozje szyjki macicy, ektropion, krwawienia z nosa, objawy przypominające zapalenie pęcherza, ból pleców, infekcje górnych dróg rodnych.

Doświadczenie pogwarancyjne

W pięciu badaniach, w których porównywano ryzyko wystąpienia raka piersi u osób, które kiedykolwiek stosowały KC (obecnie stosują lub stosowały w przeszłości), z osobami, które nigdy nie stosowały KC, nie stwierdzono związku między stosowaniem KC a ryzykiem wystąpienia raka piersi (szacunki efektu od 0,90 do 1,12).

W trzech badaniach porównywano ryzyko wystąpienia raka piersi u osób aktualnie stosujących KC lub stosujących je niedawno (< 6 miesięcy od ostatniego zastosowania) z osobami, które nigdy nie stosowały KC. W jednym z tych badań stwierdzono brak związku między ryzykiem wystąpienia raka piersi a stosowaniem KC. Dwa inne badania wykazały podwyższone ryzyko względne w granicach 1,19–1,33 przy obecnym lub niedawnym stosowaniu. Oba badania wykazały również zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi przy długotrwałym stosowaniu, przy czym ryzyko względne wahalo się od 1,03 przy stosowaniu KC krócej niż 1 rok do około 1,4 przy stosowaniu KC dłużej niż 8–10 lat.

Okres ważności . 5 lat.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

21 (21**×** 1) tabletek powlekanych w blisterze; 1 blister w kartonowej paczce.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

DELFARM LILLE SAS.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Parc d’Activités Raubais-Est, 22 Rue de Tauflers CS 50070,

LUS LEZ LANNOY, 59452, Francja.

W przypadku wystąpienia niepożądanych objawów, działań niepożądanych lub braku działania terapeutycznego należy powiadomić: spółkę TOV „Zentiva Ukraina”, adres: 02660, miasto Kijów, prospekt Browarski 5 „I”, tel./faks +38 044 517-75-00, adres e-mail [email protected].