Climonor

INSTRUCCIONES DE USO PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KLMONORM (KLIMONORM®)

Composición:

Principios activos: valerato de estradiol, levonorgestrel;

1 tableta recubierta con película de color amarillo contiene 2 mg de valerato de estradiol;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato; almidón de patata; gelatina; estearato de magnesio; talco; agua purificada;

Recubrimiento filmogénico que contiene Opadry® II 57U220031 Amarillo: hipromelosa; polidextrosa; dióxido de titanio (E 171); talco; maltodextrina; triglicéridos de cadena media; óxido de hierro amarillo (E 172); óxido de hierro negro (E 172);

1 tableta recubierta con película de color marrón contiene 2 mg de valerato de estradiol y 0,15 mg de levonorgestrel;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato; almidón de patata; gelatina; estearato de magnesio; talco; agua purificada;

Recubrimiento filmogénico que contiene Opadry® II 57U265010 Marrón: hipromelosa; polidextrosa; dióxido de titanio (E 171); talco; maltodextrina; triglicéridos de cadena media; óxido de hierro amarillo (E 172); óxido de hierro negro (E 172); óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas de forma redonda, recubiertas con película, de color amarillo; tabletas de forma redonda, recubiertas con película, de color marrón.

Grupo farmacoterapéutico. Hormonas de las glándulas sexuales. Preparados combinados que contienen estrógenos y progestágenos. Código ATC G03FB09.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La sustancia activa, el valerato de estradiol 17β sintético, se escinde en el organismo hasta formar 17β-estradiol. El 17β-estradiol es idéntico desde el punto de vista químico y biológico al estradiol endógeno. Sustituye las hormonas que se producen en cantidades insuficientes en el organismo de la mujer durante el período de la menopausia y minimiza los síntomas característicos de esta etapa.

Gracias a la combinación cíclica de valerato de estradiol y levonorgestrel, se inhibe la acción mitógena del estrógeno en el endometrio. De esta manera, se reduce el riesgo de desarrollo de hiperplasia y cáncer de endometrio provocado por la terapia de estrógenos en monoterapia en mujeres.

Datos de los estudios clínicos

Reducción de los síntomas de deficiencia de estrógenos y mejora del perfil de sangrado. La reducción de la intensidad de los trastornos climatéricos se observó durante las primeras semanas de tratamiento. Los sangrados de privación ocurrieron en el 84,4 % de los ciclos durante el primer año de tratamiento. La duración media del sangrado fue de 5 días.

Los sangrados de escape y/o secreciones sanguinolentas ocurrieron en el 12,9 % de las mujeres durante los primeros tres meses de tratamiento y en el 7,9 % de las mujeres durante los meses 10 a 12 de tratamiento.

La amenorrea (ausencia de sangrado o secreciones sanguinolentas) se observó en el 6,4 % de los ciclos durante el primer año de tratamiento.

Farmacocinética.

Valerato de estradiol

Absorción. Tras la administración oral, el valerato de estradiol se absorbe completamente desde el tracto gastrointestinal.

Dispersión. Tras la administración oral de 4 mg de valerato de estradiol, equivalente a 2 comprimidos amarillos de la primera fase del tratamiento con el medicamento Climonor, el nivel máximo de estradiol se alcanza entre 8 y 12 horas. Tras la administración oral de 8 mg de valerato de estradiol, el nivel máximo de estradiol es de 40–52 pg/ml. El período de semivida en plasma es de aproximadamente 1 hora. El estradiol se une parcialmente a las proteínas del plasma sanguíneo.

Metabolismo. El estradiol administrado por vía oral sufre un metabolismo hepático del 90 % durante el primer paso a través del hígado, principalmente transformándose en estrona, sulfato de estrona y estriol, así como en catestrogénos libres o metilados. Este proceso metabólico ocurre principalmente en el hígado, pero también tiene lugar en otros tejidos.

Eliminación. La eliminación del estradiol y sus metabolitos (estriona y estriol) se produce por la orina en un plazo de 48 horas, en forma de conjugados con ácido sulfúrico y ácido glucurónico, así como en pequeña cantidad de estradiol sin modificar. Parte se elimina por las heces.

Levonorgestrel

Absorción. Tras la administración oral, el levonorgestrel se absorbe rápidamente y completamente desde el tracto gastrointestinal.

Dispersión. Tras la administración oral de 0,3 mg de levonorgestrel, equivalente a 2 comprimidos marrones de la segunda fase del tratamiento con el medicamento Climonor, la concentración máxima de levonorgestrel en plasma sanguíneo es de aproximadamente 6 ng/ml y se alcanza entre 1 y 2 horas después de la administración. El período de semivida es de 2 horas en la fase de distribución y de 10–24 horas en la fase de eliminación. En el plasma sanguíneo, entre el 93 y el 95 % del levonorgestrel se une a la albúmina y, más específicamente, al globulina que une esteroides sexuales (GBES).

Metabolismo. No se ha observado efecto de primer paso.

Eliminación. El aclaramiento plasmático es de 106 ml/h/kg. El levonorgestrel se elimina en forma de metabolitos reducidos y/o hidroxilados, principalmente conjugados con ácido sulfúrico y ácido glucurónico. La eliminación del organismo ocurre en partes iguales por orina y heces. Una pequeña cantidad de levonorgestrel pasa a la leche materna.

Características clínicas.

Indicaciones.

Climonor está indicado para la terapia de reemplazo hormonal (TRH) en mujeres que padecen síntomas de deficiencia estrogénica debida a la menopausia.

Existe experiencia limitada en el tratamiento de mujeres de 65 años o más.

Contraindicaciones.

• Cáncer de mama diagnosticado, sospechado o con antecedentes de cáncer de mama que pueda ser sensible a hormonas.
• Tumores malignos dependientes de estrógenos (por ejemplo, cáncer de endometrio) o sospecha de ellos.
• Hemorragia vaginal de etiología desconocida.
• Hiperplasia endometrial no tratada.
• Tromboembolismo venoso actual o con antecedentes (por ejemplo, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar).
• Trastornos tromboembólicos arteriales actuales o recientes (por ejemplo, angina de pecho, infarto de miocardio).
• Trombofilia (por ejemplo, deficiencia de proteína C, S o antitrombina; véase la sección «Precauciones de uso»).
• Alto riesgo de desarrollar trombosis venosa o arterial.
• Tumores hepáticos (benignos o malignos) actuales o previos.
• Enfermedad hepática aguda actual o con antecedentes, hasta que los parámetros de laboratorio de función hepática se normalicen.
• Enfermedad hepática grave.
• Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento.
• Porfiria.
• Hipertrigliceridemia grave.
• Embarazo o sospecha de embarazo.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede verse potenciado por el uso concomitante de medicamentos que inducen enzimas metabolizantes, especialmente las enzimas del sistema citocromo P450 dependiente. Entre ellos se incluyen los medicamentos anticonvulsivantes (por ejemplo, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, topiramato, felbamato, primidona) y los medicamentos para el tratamiento de enfermedades infecciosas (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz), griseofulvina, meprobamato, fenilbutazona y sus sales.

La inducción enzimática máxima puede no manifestarse durante las primeras 2-3 semanas, pero luego puede volverse sostenida y persistir al menos 4 semanas tras la interrupción del tratamiento.

Aunque el ritonavir y el nelfinavir son conocidos como inhibidores potentes, cuando se usan conjuntamente con hormonas esteroides pueden presentar propiedades inductoras enzimáticas.

Los medicamentos de origen vegetal que contienen hipérico (Hypericum perforatum) pueden inducir el metabolismo de estrógenos y progestágenos.

El aumento del metabolismo de estrógenos y progestágenos puede provocar una disminución de la eficacia clínica de estas hormonas y alteraciones en el patrón de sangrado uterino.

Los niveles plasmáticos de los principios activos del medicamento Climonor pueden aumentar con el uso concomitante de medicamentos (por ejemplo, ketoconazol) que inhiben las enzimas metabolizantes. Los estrógenos pueden potenciar la acción y los efectos adversos de la imipramina.

Cuando se administra ciclosporina simultáneamente, pueden aumentar los niveles de ciclosporina, creatinina y transaminasas en sangre debido a la reducción del aclaramiento hepático de ciclosporina.

Los estrógenos pueden potenciar el efecto de los medicamentos que contienen corticoides.

Cuando se administra terapia sustitutiva con hormonas tiroideas, puede aumentar la necesidad de levotiroxina.

Debido a cambios en la flora intestinal provocados por la administración simultánea de carbón activado y/o antibióticos (por ejemplo, ampicilina o tetraciclinas), puede observarse una reducción en los niveles de los principios activos; por ello, la eficacia del medicamento Climonor puede disminuir y puede aumentar la frecuencia de sangrados intermenstruales.

Debido al efecto del estrógeno sobre la tolerancia a la glucosa (disminución) y la respuesta a la insulina, puede modificarse la dosis o la necesidad de agentes antidiabéticos orales o insulina.

Los estrógenos pueden afectar los resultados de algunos análisis de laboratorio, como los parámetros de función tiroidea (véase la sección «Precauciones de uso») o la tolerancia a la glucosa.

La administración de esteroides sexuales puede influir en los resultados de pruebas de laboratorio, incluyendo parámetros bioquímicos de función hepática, suprarrenal, renal, niveles de proteínas (transportadoras), por ejemplo, globulinas que unen hormonas, lípidos/fracciones de lipoproteínas, parámetros del metabolismo de carbohidratos, y parámetros de coagulación y fibrinólisis. Estos cambios generalmente permanecen dentro de los límites normales de laboratorio.

Características de uso.

La terapia de reemplazo hormonal (TRH) debe iniciarse únicamente para tratar síntomas característicos del período postmenopáusico que afectan significativamente la calidad de vida. En todo caso, se debe realizar al menos anualmente un análisis cuidadoso de la relación beneficio/riesgo. La TRH debe continuar únicamente si el beneficio supera claramente los riesgos existentes.

Existen datos limitados sobre la evaluación de riesgos de la TRH en la menopausia prematura. Dado que el riesgo absoluto de posibles reacciones adversas es menor en mujeres más jóvenes, la relación beneficio/riesgo en mujeres más jóvenes puede ser más favorable que en mujeres de mayor edad.

Exámenes médicos/controles

Antes de iniciar o reanudar la TRH, se debe obtener cuidadosamente un historial médico completo personal y familiar de la paciente. El examen físico (incluyendo examen ginecológico y examen de las mamas) debe realizarse considerando estos datos, así como las contraindicaciones y advertencias relacionadas con este medicamento. Durante el tratamiento, se recomienda realizar controles periódicos cuya frecuencia y naturaleza dependerán de las características individuales de cada mujer.

Se debe informar a las mujeres sobre los cambios en las mamas que deben comunicar al médico (ver «Cáncer de mama» más adelante). Los exámenes, incluyendo métodos de imagen como la mamografía, deben realizarse según las normas de la práctica médica actual en prevención y según las necesidades clínicas individuales de cada mujer.

En algunas pacientes, durante la TRH pueden aparecer efectos indeseables de estimulación estrogénica, por ejemplo, sangrado uterino anormal. Sangrados uterinos frecuentes o persistentes durante el tratamiento indican la necesidad de una evaluación completa del estado del endometrio.

Condiciones que requieren vigilancia

La paciente requiere control regular si tiene o ha tenido en el pasado cualquiera de las condiciones o enfermedades siguientes, o si durante el embarazo o un tratamiento hormonal previo/TRH con el medicamento Climonorm ha experimentado el desarrollo o empeoramiento de las siguientes condiciones o enfermedades:

• mioma uterino (leiomioma) o endometriosis;
• factores de riesgo de trastornos tromboembólicos (ver más adelante);
• factores de riesgo de tumores dependientes de estrógenos, por ejemplo, cáncer de mama, en familiares de primer grado;
• hipertensión arterial;
• diabetes mellitus con o sin complicaciones vasculares;
• litiasis biliar;
• migraña o cefalea (fuerte);
• lupus eritematoso sistémico;
• hiperplasia endometrial en el historial (ver más adelante);
• epilepsia;
• asma;
• otospongiosis;
• mastopatía fibroquística;
• síndrome de Dubin-Johnson o de Rotor;
• recurrencia de ictericia colestásica o prurito colestásico que apareció por primera vez durante el embarazo o con un tratamiento previo con hormonas esteroides sexuales;
• obesidad marcada;
• corea menor;
• angioedema hereditario;
• anemia falciforme.

Situaciones que requieren suspensión inmediata del tratamiento

El tratamiento debe suspenderse inmediatamente si aparece cualquier contraindicación o las condiciones siguientes:

• ictericia o alteración de la función hepática;
• aumento significativo de la presión arterial;
• aparición de cefalea tipo migraña;
• embarazo;
• recurrencia de ictericia colestásica o prurito colestásico que apareció por primera vez durante el embarazo o con un tratamiento previo con hormonas esteroides sexuales;
• migraña o cefaleas frecuentes y especialmente intensas que aparecen por primera vez, u otros síntomas que podrían ser signos precursores de trastornos cerebrovasculares;
• síntomas de trombosis o sospecha de los mismos;
• alteraciones de la agudeza visual u otros trastornos similares.

Hiperplasia y cáncer de endometrio

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia y cáncer de endometrio aumenta con la terapia estrogénica monoterápica prolongada. Dependiendo de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógeno (ver sección «Reacciones adversas»), el riesgo de desarrollar cáncer de endometrio en mujeres con monoterapia estrogénica es de 2 a 12 veces mayor que en mujeres que no usan TRH. Tras finalizar el tratamiento, este riesgo puede permanecer elevado durante al menos 10 años. La administración adicional de un progestágeno de forma cíclica durante al menos 12 días al mes o durante un ciclo de 28 días, o un tratamiento combinado continuo de estrógeno y progestágeno en mujeres con útero intacto, contrarresta el riesgo adicional asociado con la monoterapia estrogénica.

Durante los primeros meses de tratamiento pueden observarse sangrados de escape o manchado. Si estos aparecen tras un período de tratamiento o continúan tras la suspensión del tratamiento, se debe investigar la causa, lo que puede incluir una biopsia de endometrio para descartar la presencia de tumores malignos del endometrio.

Los tumores fibrosos del útero (miomas) pueden aumentar de tamaño bajo la influencia de los estrógenos. Si se observa este efecto, el tratamiento debe suspenderse.

Si durante el tratamiento se desarrolla endometriosis, se recomienda suspender la terapia.

Cáncer de mama

Los datos actuales indican un riesgo aumentado de cáncer de mama, dependiente de la duración del tratamiento, en mujeres que usan combinaciones de estrógenos y progestágenos. Esto podría aplicarse también a la TRH con preparados estrogénicos monocomponentes. El levonorgestrel/etinilestradiol está contraindicado en mujeres con cáncer de mama presente o previo, ya que el cáncer de mama puede ser sensible a hormonas (ver sección «Contraindicaciones»).

Los estudios epidemiológicos no han demostrado una asociación consistente entre el uso de anticonceptivos orales combinados (AOC) y el riesgo de cáncer de mama. Los estudios no muestran relación entre el uso actual o previo de AOC y el riesgo de cáncer de mama. Sin embargo, algunos estudios han detectado un ligero aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que toman o han tomado recientemente (menos de 6 meses desde la última toma) AOC (ver sección «Reacciones adversas»).

Terapia combinada con estrógeno y progestágeno

Los resultados de un estudio aleatorizado controlado con placebo (WHI) y un metanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos muestran un riesgo aumentado de cáncer de mama en mujeres que usan un medicamento combinado de estrógeno-progestágeno para TRH, y este riesgo se vuelve evidente aproximadamente tras 3 (1–4) años (ver sección «Reacciones adversas»).

Monoterapia con estrógenos

El estudio WHI no mostró aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres con histerectomía a las que se administraron solo preparados estrogénicos para TRH. Los estudios observacionales informan principalmente sobre un ligero aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que tomaron solo preparados estrogénicos para TRH, pero este riesgo es menor que con la combinación de estrógeno y progestágeno (ver sección «Reacciones adversas»).

Según los resultados de un gran metanálisis, tras la suspensión del tratamiento el riesgo disminuye gradualmente, y el tiempo para volver al nivel basal depende de la duración previa del tratamiento con TRH. Si la TRH duró más de 5 años, el riesgo puede persistir durante 10 años o más.

La TRH, especialmente con preparados combinados de estrógeno-progestágeno, aumenta la densidad mamaria en las imágenes de mamografía, lo que puede dificultar la detección radiológica del cáncer de mama.

Cáncer de ovario

El cáncer de ovario es mucho menos frecuente que el cáncer de mama. Con la monoterapia estrogénica prolongada (al menos 5–10 años) en mujeres con TRH, el riesgo de cáncer de ovario aumenta ligeramente (ver sección «Reacciones adversas»). Los resultados de algunos estudios, incluyendo el estudio WHI, indican que el riesgo correspondiente con el uso prolongado de TRH combinada es similar o ligeramente menor (ver sección «Reacciones adversas»).

Embolia trombosis venosa (ETV)

La TRH se asocia con un ligero aumento del riesgo de tromboembolismo venoso (ETV) [trombosis venosa profunda o embolia pulmonar (TEP)]. El riesgo de ETV es mayor durante el primer año de TRH que posteriormente (ver sección «Reacciones adversas»).

Las pacientes con trombofilia conocida tienen un riesgo aumentado de ETV. La TRH incrementa este riesgo y, por tanto, está contraindicada en estas pacientes (ver sección «Contraindicaciones»).

En estudios clínicos aleatorizados controlados y estudios epidemiológicos se ha observado un aumento del riesgo de 2 a 3 veces en mujeres que reciben TRH en comparación con mujeres que no la reciben. Se estima que, entre 1000 mujeres que no reciben estos medicamentos hormonales, ocurren aproximadamente 3 casos de ETV en el grupo de edad de 50 a 59 años y 8 casos en el grupo de 60 a 69 años durante un período de 5 años. En consecuencia, entre 1000 mujeres sanas que usen el medicamento para TRH durante 5 años, habrá de 2 a 6 casos adicionales (valor óptimo = 4) de ETV en el grupo de edad de 50 a 59 años y de 5 a 15 casos (valor óptimo = 9) en el grupo de edad de 60 a 69 años.

Los factores de riesgo generalmente reconocidos para el desarrollo de ETV incluyen: uso de estrógenos, edad avanzada, cirugías mayores, inmovilización prolongada, obesidad marcada (IMC > 30 kg/m²), embarazo/período posparto, lupus eritematoso sistémico y cáncer. El posible papel de la varicosis en el desarrollo de ETV sigue siendo incierto.

Debe considerarse un posible efecto sinérgico en el aumento del riesgo de trombosis si la mujer presenta varios factores de riesgo simultáneamente o si uno de los factores de riesgo es particularmente pronunciado. En tal caso, este riesgo aumentado podría ser mayor que la suma de los riesgos individuales. La TRH no debe prescribirse si la evaluación de la relación beneficio/riesgo es desfavorable.

El riesgo de ETV puede aumentar temporalmente debido a inmovilización prolongada, trauma grave o cirugía mayor. Para pacientes que reciben TRH, al igual que para todos los pacientes tras intervenciones quirúrgicas, deben adoptarse medidas profilácticas para prevenir el desarrollo de ETV. Dependiendo de la causa y duración de la inmovilización, debe considerarse la suspensión temporal de la TRH.

La TRH solo puede reanudarse tras la recuperación completa de la movilidad de la mujer.

En mujeres sin ETV en el historial, pero cuyos familiares de primer grado hayan sufrido ETV a edad temprana, debe considerarse la realización de un estudio de cribado de trombofilia. Antes de ello, se debe informar a la mujer de que este estudio tiene una información limitada (solo identifica una parte de los trastornos que pueden causar predisposición a trombofilia). Si se confirma una predisposición aumentada a la formación de trombos, se conocen casos de trombosis en familiares o el trastorno identificado es grave (por ejemplo, déficit de antitrombina, proteína S y/o C, o combinación de estos estados), la realización de TRH está contraindicada.

Las mujeres que reciben tratamiento con anticoagulantes requieren un análisis cuidadoso de la relación beneficio/riesgo de la TRH.

Si se desarrolla ETV tras el inicio de la TRH, el uso del medicamento debe suspenderse. Se debe informar a las pacientes de que deben consultar inmediatamente al médico si notan síntomas posibles de tromboembolismo (especialmente hinchazón dolorosa de las extremidades inferiores, dolor torácico repentino, disnea).

Enfermedad coronaria (EC)

Los resultados de estudios controlados aleatorizados no han demostrado que la TRH combinada con estrógenos/progestágenos o la monoterapia con estrógenos proteja a las mujeres de infarto de miocardio, independientemente de la presencia o ausencia de EC.

Los resultados de dos grandes estudios clínicos [estudio WHI y HERS (Estudio del Corazón y Terapia de Reemplazo Estrogénico/Progestágeno)] indican un aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares durante el primer año de uso, sin beneficios demostrados para la salud general de las mujeres. Los datos de estudios controlados aleatorizados sobre otros medicamentos usados para TRH, que evalúen su impacto en enfermedades cardiovasculares o mortalidad, son insuficientes.

Terapia combinada con estrógenos/progestágenos

El riesgo relativo de desarrollar EC con terapia combinada con estrógenos/progestágenos es ligeramente aumentado. Dado que el riesgo basal de EC depende en gran medida de la edad, el número adicional de casos relacionados con TRH con estrógenos/progestágenos en mujeres sanas premenopáusicas es muy bajo. Sin embargo, este número aumenta con la edad.

Monoterapia con estrógenos

Los resultados de estudios controlados aleatorizados no indican un aumento del riesgo de EC en mujeres con histerectomía sometidas a monoterapia con estrógenos.

Accidente cerebrovascular (ACV)

El tratamiento combinado con estrógenos/progestágenos y la monoterapia con estrógenos se asocian con un aumento del riesgo de ACV en un factor de 1,5. El riesgo relativo no depende de la edad ni del tiempo transcurrido desde el inicio de la menopausia. Dado que el riesgo basal de ACV depende en gran medida de la edad, el riesgo total de ACV en mujeres con TRH aumenta con la edad (ver sección «Reacciones adversas»).

En un gran estudio clínico aleatorizado (estudio WHI) se observó un aumento del riesgo de trastornos agudos del flujo sanguíneo cerebral (como punto final secundario) en mujeres sanas con TRH que usaban una combinación de estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (AMP) en régimen continuo.

Se estima que, entre 1000 mujeres que no reciben TRH, ocurren aproximadamente 3 casos de trastornos agudos del flujo sanguíneo cerebral en el grupo de edad de 50 a 59 años y 11 casos en el grupo de edad de 60 a 69 años durante un período de 5 años. Entre 1000 mujeres que toman durante 5 años la combinación de estrógenos equinos conjugados y AMP, el número adicional de trastornos del flujo sanguíneo cerebral será: de 0 a 3 casos (valor óptimo = 1) en el grupo de edad de 50 a 59 años y de 1 a 9 casos (valor óptimo = 4) en el grupo de edad de 60 a 69 años.

Otras condiciones

El tratamiento con este medicamento no tiene efecto anticonceptivo ni protege contra el VIH.

La administración de estrógenos puede provocar retención de líquidos. Por ello, las pacientes con alteraciones funcionales cardíacas o renales deben estar bajo observación cuidadosa. Debe vigilarse estrechamente a pacientes con insuficiencia renal terminal, ya que se espera que en estos casos aumenten los niveles de los principios activos circulantes del medicamento Climonorm.

En casos raros pueden aparecer melasmas, especialmente en mujeres con melasma del embarazo en el historial. Las mujeres con predisposición a melasmas o con antecedentes de melasma deben minimizar la exposición al sol directo o a la radiación ultravioleta.

Se sabe que los estrógenos favorecen la formación de cálculos en el sistema biliar. Algunas mujeres muestran predisposición al desarrollo de enfermedades de la vesícula biliar durante el período de administración de estrógenos.

En casos raros, tras la administración de sustancias hormonales como las contenidas en medicamentos para TRH, se han observado tumores benignos y, más raramente, malignos del hígado. En casos aislados, estos tumores han provocado hemorragias intraabdominales amenazantes para la vida.

No se ha establecido una relación entre TRH y el desarrollo de hipertensión arterial. Se ha informado de un ligero aumento de la presión arterial en mujeres que reciben TRH, pero aumentos clínicamente significativos son raros. Sin embargo, si en casos individuales se registran cifras persistentemente elevadas de presión arterial durante la TRH, debe considerarse la posibilidad de suspenderla.

Es necesaria una observación cuidadosa en pacientes con alteraciones leves de la función hepática, incluyendo hiperbilirrubinemia, como el síndrome de Dubin-Johnson o el síndrome de Rotor, y debe realizarse un control periódico de los parámetros de función hepática. Si empeoran los parámetros de función hepática, debe suspenderse la TRH. Aunque la TRH puede afectar la resistencia periférica a la insulina y la tolerancia a la glucosa, en general no es necesario modificar el tratamiento en pacientes con diabetes mellitus que reciben TRH. Sin embargo, durante la TRH debe realizarse un monitoreo cuidadoso del estado de salud de las mujeres con diabetes.

Las pacientes con prolactinoma requieren un seguimiento médico cuidadoso (incluyendo determinación periódica del nivel de prolactina).

Las mujeres con antecedentes de hipertrigliceridemia requieren observación especial durante la monoterapia con estrógenos o TRH con combinación de estrógeno/progestágeno, ya que con la monoterapia estrogénica en presencia de esta condición se han registrado casos aislados de aumento significativo de los niveles plasmáticos de triglicéridos, lo que puede provocar pancreatitis.

Los estrógenos aumentan el nivel de globulina que une la tiroxina, lo que provoca un aumento del nivel circulante total de hormona tiroidea, determinado mediante yodo unido a proteínas, niveles de T4 (separación cromatográfica o estudio radioinmunológico) o niveles de T3 (estudio radioinmunológico). La absorción de T3 por resina disminuye, lo que refleja el aumento de la globulina que une la tiroxina (TBG). Las concentraciones de T4 y T3 libres permanecen sin cambios. Pueden aumentar los niveles de otras proteínas en suero, por ejemplo, globulina que une corticoides (CBG), globulina que une esteroides sexuales (SHBG), lo que provoca un aumento de las concentraciones circulantes de corticosteroides y esteroides sexuales, respectivamente. Las concentraciones de hormonas libres o biológicamente activas permanecen sin cambios. Pueden aumentar los niveles de otras proteínas en plasma (angiotensinógeno/sustrato de renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

No existen datos sobre mejora de la función cognitiva. Sin embargo, algunos datos indican un aumento del riesgo de posible desarrollo de demencia en mujeres que inician TRH combinada continua o monoterapia con estrógenos a partir de los 65 años.

En mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o agravar los síntomas de angioedema.

Otras sustancias auxiliares

Está contraindicado el uso del medicamento Climonorm en pacientes con intolerancia hereditaria rara a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia de sacarasa-isomaltasa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Climonorm no debe administrarse durante el embarazo ni la lactancia. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con Climonorm, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

Los datos clínicos, basados en un número limitado de embarazos, no indican efectos negativos del levonorgestrel sobre el feto.

Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos actualmente no indican efecto teratogénico o fetotóxico de las combinaciones de estrógeno/progestágeno tras su ingestión accidental durante el embarazo.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar mecanismos.

No se ha detectado influencia sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos.

Vía de administración y dosis.

Climonor es un medicamento para la terapia de reemplazo hormonal (TRH) que debe tomarse de forma cíclica.

Durante los primeros 9 días, tomar diariamente 1 tableta de color amarillo; posteriormente, durante 12 días, tomar diariamente 1 tableta de color marrón.

Una vez que se hayan tomado todas las tabletas durante 3 semanas, se inicia un intervalo de 7 días sin tomar tabletas. Durante este período, se espera que aparezca una hemorragia menstrual similar a la menstruación.

Tras el intervalo de 7 días, se debe comenzar a tomar las tabletas del siguiente envase independientemente de si la hemorragia menstrual similar ha terminado o aún continúa.

Cómo comenzar a utilizar el medicamento Climonor

Si no se han utilizado medicamentos para TRH en el período anterior

La toma del medicamento puede comenzarse en cualquier día.

Cambio desde otro medicamento para TRH

Al cambiar de un medicamento combinado para terapia de reemplazo hormonal continuo, las mujeres pueden comenzar el tratamiento inmediatamente después de finalizar el ciclo del tratamiento anterior. Si las mujeres cambian de una terapia hormonal sustitutiva cíclica, deben comenzar a tomar el medicamento Climonor tras el período de descanso sin tabletas.

Tanto al inicio como para continuar el tratamiento de los síntomas del período posmenopáusico, debe utilizarse la dosis más baja eficaz durante el menor tiempo posible (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Olvido de la toma de la tableta

Si se olvida tomar una tableta, esta debe tomarse dentro de las siguientes 12 horas.

De lo contrario, se debe continuar tomando las tabletas a la hora habitual del día siguiente, sin tomar la tableta olvidada. Los olvidos en la toma de las tabletas aumentan la probabilidad de aparición de hemorragias o manchado inesperado.

Vía y duración de la administración

Se recomienda tomar el medicamento Climonor a la misma hora cada día, sin masticar y con una cantidad suficiente de líquido. Para evitar trastornos gastrointestinales, se recomienda tomar las tabletas por la noche.

La duración del tratamiento la determina el médico.

Niños.

No utilizar en este grupo de pacientes.

Sobredosis.

Síntomas de sobredosis. Náuseas, vómitos, sensación de tensión en las glándulas mamarias y hemorragias vaginales pueden ser signos de sobredosis.

Medidas terapéuticas en caso de sobredosis. Si fuera necesario, el tratamiento debe ser sintomático.

Reacciones adversas.

La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 - < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 - < 1/100), raras (≥ 1/10000 - < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Durante estudios clínicos con participación de 588 mujeres y datos de vigilancia poscomercialización que incluyeron a 10115 mujeres, se notificaron los siguientes efectos adversos que posiblemente se relacionan con la administración del medicamento.

* Único efecto adverso notificado cuya relación causal con el uso del medicamento podría clasificarse como "poco frecuente", al menos en base al pequeño tamaño de la muestra de los estudios clínicos (n = 588).

** La tromboembolia venosa (por ejemplo, trombosis venosa profunda de las extremidades inferiores, pelvis y embolia pulmonar) se presenta con mayor frecuencia en mujeres que reciben terapia de reemplazo hormonal (TRH) que en aquellas que no la reciben. Información más detallada se encuentra en las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso».

Riesgo de cáncer de mama

En mujeres que utilizan terapia combinada con estrógenos y progestágenos durante más de 5 años, el riesgo de cáncer de mama se duplica. En cualquier caso, el riesgo en pacientes que toman únicamente preparaciones estrogénicas es considerablemente menor que en aquellas que toman la combinación de estrógeno y progestágeno. Asimismo, el riesgo depende de la duración del tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

A continuación se muestra una estimación del riesgo absoluto basada en los resultados de un gran estudio aleatorizado controlado con placebo (WHI) y en un metaanálisis de un amplio estudio epidemiológico prospectivo (MWS).

Estudio MWS: riesgo adicional previsto de cáncer de mama tras 5 años de uso de TRH en mujeres con un IMC de 27 (kg/m²)

Riesgo adicional previsto de cáncer de mama tras 10 años de tratamiento con THS en mujeres con IMC de 27 (kg/m²)

* Basándose en las tasas de base de enfermedad en Inglaterra en 2015 en mujeres con un IMC de 27 (kg/m2).

Nota: dado que la incidencia basal de cáncer de mama varía entre los países de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también cambiará proporcionalmente.

Estudio WHI en EE. UU.: riesgo adicional de desarrollar cáncer de mama tras 5 años de tratamiento con THS.

Cáncer de endometrio

Mujeres posmenopáusicas con útero intacto

El riesgo de cáncer de endometrio es de aproximadamente 5 casos por cada 1000 mujeres con útero intacto que no reciben terapia hormonal sustitutiva (THS). No se recomienda el tratamiento con estrógenos solos en mujeres con útero intacto, ya que aumenta el riesgo de desarrollar cáncer de endometrio (véase la sección «Precauciones de uso»). Dependiendo de la duración del tratamiento con estrógenos solos y de las dosis administradas, en estudios epidemiológicos el aumento del riesgo de cáncer de endometrio osciló entre 5 y 55 casos adicionales diagnosticados por cada 1000 mujeres de entre 50 y 65 años.

La adición de un progestágeno al tratamiento con estrógenos durante al menos 12 días por ciclo puede prevenir este aumento del riesgo. En el estudio MWS, el uso durante 5 años de una THS combinada (secuencial o continua) no aumentó el riesgo de cáncer de endometrio [riesgo relativo 1,0 (IC del 95 %: 0,8 – 1,2)].

Cáncer de ovario

La administración prolongada de estrógenos solos o de combinaciones de estrógenos y progestágenos para la THS se ha asociado con un ligero aumento del riesgo de cáncer de ovario. Según los resultados del estudio MWS, 5 años de THS provocaron 1 caso adicional por cada 2500 mujeres tratadas.

Cáncer de hígado

Tras la administración de hormonas esteroides, en casos aislados se han observado tumores benignos en el hígado y, más raramente, tumores malignos, que en ocasiones han provocado hemorragias intraabdominales con riesgo vital. Debe considerarse la posibilidad de tumores hepáticos en el diagnóstico diferencial ante la presencia de dolor intenso en la región epigástrica, hepatomegalia o signos de hemorragia intraabdominal.

Tromboembolismo venoso

El riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, aumenta entre 1,3 y 3 veces con la THS. El desarrollo de TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con THS que en años posteriores (véase la sección «Precauciones de uso»). A continuación se presentan los resultados correspondientes del estudio WHI.

Estudio WHI: riesgo adicional de TEV tras 5 años de THS

Enfermedad cardíaca isquémica

El riesgo de desarrollar enfermedad cardíaca isquémica está ligeramente aumentado en mujeres que reciben terapia hormonal combinada con estrógenos y progestágenos a partir de los 60 años de edad (ver sección «Precauciones de uso»).

Accidente cerebrovascular

La terapia exclusiva con estrógenos y el tratamiento combinado con estrógenos/progestágenos se asocian con un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular isquémico de 1,5 veces. El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico no aumenta durante el tratamiento con terapia hormonal sustitutiva (THS). El riesgo relativo no depende de la edad ni de la duración del tratamiento, pero dado que el riesgo basal depende en gran medida de la edad, el riesgo absoluto total de accidente cerebrovascular en mujeres que reciben THS aumentará con la edad (ver sección «Precauciones de uso»).

Datos combinados de los estudios WHI: riesgo adicional de aparición de accidente cerebrovascular isquémico* tras 5 años de THS

Las siguientes reacciones adversas también se han notificado en relación con la terapia con combinaciones de estrógeno/progestágeno:

• enfermedad de la vesícula biliar;
• trastornos de la piel o del tejido subcutáneo: melasma, eritema nodoso, eritema multiforme, púrpura vasculosa;
• posible desarrollo de demencia en mujeres a partir de los 65 años (ver sección «Instrucciones de uso»);
• en mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o agravar los síntomas de angioedema.

También se han observado las siguientes reacciones adversas: intolerancia a las lentes de contacto, erupción cutánea, urticaria, dismenorrea, aumento del tamaño de las mamas, calambres musculares, hirsutismo, secreción mamaria, eccema, cambios en el carácter de las secreciones vaginales, dolor en las extremidades inferiores, alteraciones en la tolerancia a la glucosa, aumento del tamaño de los leiomiomas uterinos, neoplasia benigna/maligna dependiente de estrógenos, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular agudo, corea, litiasis biliar, aumento del tamaño de los miomas uterinos, porfiria, retención de agua o sales, secreción vaginal, diarrea, aumento del apetito, candidiasis vaginal, erosiones cervicales, ectropión, epistaxis, síntomas similares a cistitis, dolor de espalda, infecciones de las vías genitales superiores.

Experiencia poscomercialización

En cinco estudios que compararon el riesgo de desarrollar cáncer de mama entre mujeres que alguna vez han usado anticonceptivos orales combinados (actualmente en uso o uso previo) y mujeres que nunca los han usado, no se encontró asociación entre el uso de anticonceptivos orales combinados y el riesgo de desarrollar cáncer de mama (con estimaciones del efecto entre 0,90 y 1,12).

En tres estudios se comparó el riesgo de desarrollar cáncer de mama entre mujeres que actualmente usan anticonceptivos orales combinados o los han usado recientemente (< 6 meses desde la última toma) y mujeres que nunca los han usado. En uno de estos estudios se informó ausencia de asociación entre el riesgo de cáncer de mama y el uso de anticonceptivos orales combinados. Los otros dos estudios encontraron un riesgo relativo aumentado de 1,19–1,33 con uso actual o reciente. Ambos estudios mostraron un riesgo aumentado de cáncer de mama con uso prolongado, con riesgos relativos que oscilan entre 1,03 con un uso inferior a 1 año y aproximadamente 1,4 con un uso superior a 8–10 años.

Período de validez. 5 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

21 comprimidos recubiertos con película (21**×**1) en blíster; 1 blíster por estuche de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

DELPHARM LILLE SAS.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Parc des Activités Raubais-Est, 22 Rue de Tauwflers CS 50070,

LUS LEZ LANNOY, 59452, Francia.

Si se presentan efectos adversos, reacciones secundarias o falta de efecto terapéutico, informar a: ZENTIVA Ukraine LLC, avenida Brovarskyi, 5 «Y», Kiev, 02660, Ucrania, teléfono/fax +38 044 517-75-00, dirección de correo electrónico [email protected].