Climonorm

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CLEMONORM (KLIMONORMÒ)

Composizione:

Principi attivi: valerato di estradiolo, levonorgestrel;

1 compressa rivestita con film gialla contiene 2 mg di valerato di estradiolo;

Eccipienti: lattosio monoidrato; amido di patata; gelatina; magnesio stearato; talco; acqua depurata;

Rivestimento filmogeno contenente Opadry®II 57U220031 Giallo: ipromellosa; polidestrosio; biossido di titanio (E 171); talco; maltodestrina; trigliceridi a catena media; ossido di ferro giallo (E 172); ossido di ferro nero (E 172);

1 compressa rivestita con film marrone contiene 2 mg di valerato di estradiolo e 0,15 mg di levonorgestrel;

Eccipienti: lattosio monoidrato; amido di patata; gelatina; magnesio stearato; talco; acqua depurata;

Rivestimento filmogeno contenente Opadry®II 57U265010 Marrone: ipromellosa; polidestrosio; biossido di titanio (E 171); talco; maltodestrina; trigliceridi a catena media; ossido di ferro giallo (E 172); ossido di ferro nero (E 172); ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di forma rotonda, rivestite con film, di colore giallo; compresse di forma rotonda, rivestite con film, di colore marrone.

Gruppo farmacoterapeutico. Ormoni delle ghiandole sessuali. Preparati combinati contenenti estrogeni e progestinici. Codice ATC G03F B09.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Il principio attivo, il valerato di 17β-estradiolo sintetico, viene scisso nell'organismo a 17β-estradiolo. Il 17β-estradiolo è identico dal punto di vista chimico e biologico all'estradiolo endogeno. Sostituisce gli ormoni prodotti in quantità insufficiente nell'organismo femminile durante il periodo della menopausa e minimizza i sintomi caratteristici di tale periodo.

Grazie alla combinazione ciclica di valerato di estradiolo e levonorgestrel, viene inibita l'azione mitogena degli estrogeni nell'endometrio. In questo modo si riduce il rischio di sviluppare iperplasia e cancro dell'endometrio, causati dalla terapia estrogenica monofasica nelle donne.

Dati degli studi clinici

Diminuzione dei sintomi da carenza di estrogeni e miglioramento del profilo emorragico. La riduzione dell'intensità dei disturbi climaterici è stata osservata già nelle prime settimane di trattamento. Sanguinamenti da sospensione si sono verificati nell'84,4% dei cicli durante il primo anno di trattamento. La durata media del sanguinamento è stata di 5 giorni.

Sanguinamenti improvvisi e/o secrezioni ematiche si sono verificati nel 12,9% delle donne durante i primi tre mesi di trattamento e nel 7,9% delle donne ai mesi 10-12 di trattamento.

Amenorrea (assenza di sanguinamenti o secrezioni ematiche) è stata osservata nel 6,4% dei cicli durante il primo anno di trattamento.

Farmacocinetica.

Valerato di estradiolo

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il valerato di estradiolo viene completamente assorbito dal tratto gastrointestinale.

Distribuzione. Dopo somministrazione orale di 4 mg di valerato di estradiolo, corrispondenti a 2 compresse gialle della prima fase di applicazione del medicinale Climonorm, il livello massimo di estradiolo viene raggiunto dopo 8-12 ore. Dopo somministrazione orale di 8 mg di valerato di estradiolo, il livello massimo di estradiolo è compreso tra 40 e 52 pg/ml. Il tempo di dimezzamento plasmatico è mediamente di circa 1 ora. L'estradiolo si lega parzialmente alle proteine plasmatiche.

Metabolismo. L'estradiolo somministrato per via orale subisce un metabolismo epatico al primo passaggio nel 90%, principalmente a estrone, solfato di estrone ed estriolo, nonché a catecholoestrogeni liberi o metilati. Il processo metabolico avviene principalmente nel fegato, ma si verifica anche in altri tessuti.

Eliminazione. L'eliminazione dell'estradiolo e dei suoi metaboliti (estrone ed estriolo) avviene attraverso le urine entro 48 ore, sotto forma di coniugati con acido solforico e acido glucuronico, e in piccola quantità anche come estradiolo in forma invariata. Una parte viene eliminata con le feci.

Levonorgestrel

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il levonorgestrel viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale.

Distribuzione. Dopo somministrazione orale di 0,3 mg di levonorgestrel, corrispondenti a 2 compresse marroni della seconda fase di applicazione del medicinale Climonorm, la concentrazione massima plasmatica di levonorgestrel è di circa 6 ng/ml, raggiunta dopo 1-2 ore dall'assunzione. Il tempo di dimezzamento è di 2 ore nella fase di distribuzione e di 10-24 ore nella fase di eliminazione. Nel plasma, il 93-95% del levonorgestrel è legato all'albumina e, più specificamente, al globulina legante gli steroidi sessuali (SHBG).

Metabolismo. Non è stato osservato un effetto di primo passaggio.

Eliminazione. La clearance plasmatica è di 106 ml/ora/kg. Il levonorgestrel viene eliminato sotto forma di metaboliti ridotti e/o idrossilati, principalmente coniugati con acido solforico e acido glucuronico. L'eliminazione avviene in parti uguali attraverso urine e feci. Una piccola quantità di levonorgestrel passa nel latte materno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Climonorm è indicato per la terapia ormonale sostitutiva (TOS) nelle donne che soffrono di sintomi da carenza di estrogeni a causa della menopausa.

L'esperienza nell'uso di Climonorm in donne di età pari o superiore a 65 anni è limitata.

Controindicazioni.

• Tumore al seno diagnosticato, sospettato o presente in anamnesi, che possa essere sensibile agli ormoni.
• Neoplasie maligne dipendenti dagli estrogeni (ad esempio, carcinoma dell'endometrio) o sospetto di tali condizioni.
• Sanguinamento vaginale di origine sconosciuta.
• Iperplasia endometriale non trattata.
• Tromboembolia venosa attuale o in anamnesi (ad esempio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare).
• Attuali o recenti disturbi tromboembolici arteriosi (ad esempio, angina pectoris, infarto del miocardio).
• Trombofilia (ad esempio, carenza di proteina C, proteina S o antitrombina, vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
• Alto rischio di sviluppare trombosi venosa o arteriosa.
• Tumori epatici (benigni o maligni) attuali o pregressi.
• Malattie epatiche acute attuali o in anamnesi – fino alla normalizzazione dei parametri di laboratorio della funzionalità epatica.
• Gravi malattie epatiche.
• Ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Porfiria.
• Grave ipertrigliceridemia.
• Gravidanza o sospetta gravidanza.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può essere accelerato dal trattamento concomitante con farmaci che inducono gli enzimi metabolizzanti, in particolare quelli del sistema citocromo P450. Tra questi rientrano i farmaci anticonvulsivanti (ad esempio, fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, osscarbazepina, topiramato, felbamato, primidone) e farmaci utilizzati nel trattamento delle infezioni (ad esempio, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz), griseofulvina, meprobamato, fenilbutazone e suoi sali.

L'induzione massima degli enzimi può non manifestarsi per 2-3 settimane, ma successivamente può diventare stabile e persistere per almeno 4 settimane dopo l'interruzione del trattamento farmacologico.

Anche se il ritonavir e il nelfinavir sono noti come potenti inibitori, quando somministrati contemporaneamente a ormoni steroidei possono manifestare proprietà induttrici enzimatiche.

I medicinali a base di piante contenenti iperico (Hypericum perforatum) possono indurre il metabolismo di estrogeni e progestinici.

Un aumento del metabolismo di estrogeni e progestinici può portare a una riduzione dell'efficacia clinica di tali ormoni e a modifiche del sanguinamento uterino.

I livelli plasmatici delle sostanze attive del medicinale Climonorm possono aumentare in seguito all'assunzione concomitante di farmaci (ad esempio, chetoconazolo) che inibiscono gli enzimi metabolizzanti. Gli estrogeni possono potenziare l'effetto e gli effetti indesiderati dell'imipramina.

L'uso concomitante di ciclosporina può aumentare i livelli di ciclosporina, creatinina e transaminasi nel sangue a causa della riduzione del clearance epatico della ciclosporina.

Gli estrogeni possono potenziare l'effetto dei farmaci contenenti corticosteroidi.

Durante una terapia sostitutiva concomitante con ormoni tiroidei, può aumentare il fabbisogno di levotiroxina.

A causa della modificazione della flora intestinale indotta dall'assunzione concomitante di carbone attivo e/o antibiotici (ad esempio, ampicillina o tetracicline), può verificarsi una riduzione dei livelli delle sostanze attive; di conseguenza, l'efficacia del medicinale Climonorm può diminuire e possono aumentare le perdite ematiche intermestruali.

A causa dell'effetto degli estrogeni sulla tolleranza al glucosio (ridotta) e sulla risposta all'insulina, può rendersi necessario modificare il dosaggio dei farmaci ipoglicemizzanti orali o dell'insulina, o il loro fabbisogno.

Gli estrogeni possono influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, come ad esempio i parametri della funzionalità tiroidea (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») o la tolleranza al glucosio.

L'uso di steroidi sessuali può influenzare i risultati degli esami di laboratorio, inclusi i parametri biochimici della funzionalità epatica, surrenale e renale, i livelli di proteine (trasportatori), ad esempio le globuline leganti gli ormoni, lipidi/frazioni di lipoproteine, parametri del metabolismo dei carboidrati, parametri della coagulazione e della fibrinolisi. In generale, tali modifiche rimangono entro i limiti dei valori normali di laboratorio.

Caratteristiche d'uso.

La terapia di sostituzione ormonale (TSO) deve essere iniziata solo per trattare i sintomi tipici del periodo postmenopausale che influiscono significativamente sulla qualità della vita. In ogni caso, deve essere effettuata almeno annualmente una valutazione accurata del rapporto beneficio/rischio. La TSO deve essere proseguita solo se il beneficio derivante dal trattamento supera i rischi esistenti.

I dati disponibili riguardo alla valutazione dei rischi della TSO in caso di menopausa precoce sono limitati. Poiché il rischio assoluto di effetti collaterali potenziali è inferiore nelle donne più giovani, il rapporto beneficio/rischio in queste donne potrebbe essere più favorevole rispetto a quello delle donne più anziane.

Esami medici/controllo

Prima di iniziare o riprendere la TSO, è necessario raccogliere accuratamente l'anamnesi personale e familiare completa della paziente. L'esame obiettivo (incluso esame ginecologico e controllo delle mammelle) deve essere effettuato tenendo conto delle informazioni sopra riportate, nonché delle controindicazioni e delle precauzioni d'uso di questo medicinale. Durante il trattamento, si raccomanda di effettuare controlli periodici regolari, la cui frequenza e natura dipendono dalle caratteristiche individuali di ogni donna.

Le pazienti devono essere informate riguardo ai cambiamenti nelle mammelle che devono segnalare al medico (vedi "Cancro al seno" più avanti). Gli esami, inclusi metodi di imaging come la mammografia, devono essere effettuati in conformità con le linee guida della pratica medica moderna per le misure preventive e in base alle esigenze cliniche individuali di ogni donna.

In alcune pazienti, durante la TSO, possono manifestarsi effetti indesiderati di stimolazione estrogenica, ad esempio emorragia uterina anomala. Emorragie uterine frequenti o persistenti durante il trattamento rappresentano un'indicazione per una valutazione completa dello stato dell'endometrio.

Condizioni che richiedono monitoraggio

La paziente richiede un controllo regolare se ha avuto o presenta una delle condizioni o malattie elencate di seguito. Inoltre, la paziente richiede un controllo regolare se durante la gravidanza o un precedente trattamento ormonale/TSO con il medicinale Climonomorm ha notato l'insorgenza o il peggioramento delle seguenti condizioni o malattie:

• mioma (fibromi uterini) o endometriosi;
• fattori di rischio per disturbi tromboembolici (vedi sotto);
• fattori di rischio per lo sviluppo di tumori dipendenti dagli estrogeni, ad esempio cancro al seno, nei familiari di primo grado;
• ipertensione arteriosa;
• diabete mellito con o senza complicanze vascolari;
• calcolosi biliare;
• emicrania o cefalea (grave);
• lupus eritematoso sistemico;
• iperplasia endometriale in anamnesi (vedi sotto);
• epilessia;
• asma;
• otosclerosi;
• mastopatia fibrocistica;
• sindrome di Dubin-Johnson o di Rotor;
• recidiva di ittide colestatica o prurito colestatico insorto per la prima volta durante la gravidanza o in seguito a un precedente trattamento con ormoni steroidei sessuali;
• obesità grave;
• corea minore;
• angioedema ereditario;
• anemia falciforme.

Situazioni che richiedono l'interruzione immediata del trattamento

Il trattamento deve essere interrotto immediatamente in caso di insorgenza di qualsiasi controindicazione o delle seguenti condizioni:

• ittide o alterazione della funzionalità epatica;
• aumento significativo della pressione arteriosa;
• comparsa di cefalea di tipo emicranico;
• gravidanza;
• recidiva di ittide colestatica o prurito colestatico insorto per la prima volta durante la gravidanza o in seguito a un precedente trattamento con ormoni steroidei sessuali;
• emicrania o cefalee frequenti e insolitamente intense, o altri sintomi che potrebbero essere segni premonitori di disturbi della circolazione cerebrale;
• sintomi di trombosi o sospetto di trombosi;
• alterazione dell'acutezza visiva e altri disturbi simili.

Iperplasia e cancro dell'endometrio

Nelle donne con utero non asportato, il rischio di sviluppare iperplasia e cancro dell'endometrio aumenta con la terapia a lungo termine esclusivamente con estrogeni. A seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeni (vedi sezione "Effetti indesiderati"), si osserva un aumento del rischio di cancro dell'endometrio da 2 a 12 volte nelle donne trattate solo con estrogeni rispetto alle donne che non assumono TSO. Dopo la cessazione del trattamento, questo rischio può rimanere elevato per almeno 10 anni. L'aggiunta di un progestinico somministrato ciclicamente per almeno 12 giorni al mese o per un ciclo di 28 giorni, oppure una terapia combinata continua con estrogeni e progestinici, compensa il rischio aggiuntivo derivante dalla monoterapia con estrogeni nelle donne con utero non asportato.

Nei primi mesi di trattamento possono verificarsi sanguinamenti da rottura o spotting. Se sanguinamenti da rottura o spotting si verificano dopo un certo periodo di terapia o persistono dopo l'interruzione del trattamento, è necessario determinarne la causa, che può includere una biopsia dell'endometrio per escludere la presenza di tumori maligni dell'endometrio.

I tumori fibrosi dell'utero (miomi) possono aumentare di dimensioni sotto l'influenza degli estrogeni. In caso di osservazione di tale fenomeno, il trattamento deve essere interrotto.

Se durante il trattamento si verifica lo sviluppo di endometriosi, si raccomanda di interrompere la terapia.

Cancro al seno

I dati disponibili indicano un aumento del rischio di cancro al seno correlato alla durata dell'assunzione nelle donne che assumono combinazioni di estrogeni e progestinici. Ciò potrebbe applicarsi anche alla TSO con farmaci estrogenici monocomponente. Levonorgestrel/etinilestradiolo è controindicato nelle donne che hanno o hanno avuto in passato un cancro al seno, poiché il cancro al seno può essere sensibile agli ormoni (vedi sezione "Controindicazioni").

Gli studi epidemiologici non hanno rilevato un legame coerente tra l'uso di contraccettivi orali combinati (COC) e il rischio di cancro al seno. Gli studi non mostrano alcun legame tra l'uso attuale o precedente di COC e il rischio di cancro al seno. Tuttavia, alcuni studi hanno rilevato un lieve aumento del rischio di cancro al seno tra coloro che assumono o hanno recentemente assunto (meno di 6 mesi dall'ultima assunzione) COC (vedi sezione "Effetti indesiderati").

Terapia combinata con estrogeni e progestinici

I risultati di uno studio randomizzato controllato con placebo (WHI) e di un meta-analisi di studi epidemiologici prospettici mostrano un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne che assumono un farmaco combinato estrogeno-progestinico per la TSO, e questo rischio diventa evidente dopo circa 3 (1–4) anni (vedi sezione "Effetti indesiderati").

Monoterapia con estrogeni

Lo studio WHI non ha rilevato un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne isterectomizzate trattate solo con farmaci estrogenici per la TSO. Gli studi osservazionali riportano prevalentemente un lieve aumento del rischio di cancro al seno nelle donne che assumono solo farmaci estrogenici per la TSO, ma questo rischio è inferiore rispetto all'uso di combinazioni di estrogeni e progestinici (vedi sezione "Effetti indesiderati").

Secondo i risultati di un ampio meta-analisi, dopo l'interruzione del trattamento il rischio diminuisce gradualmente, e il tempo necessario per tornare al livello iniziale dipende dalla durata del precedente trattamento con TSO. Se la TSO è durata più di 5 anni, il rischio può persistere per 10 anni o più.

La TSO, in particolare con farmaci combinati estrogeno-progestinici, aumenta la densità del tessuto mammario nelle immagini mammografiche, il che può complicare il rilevamento radiologico del cancro al seno.

Cancro ovarico

Il cancro ovarico si verifica molto più raramente rispetto al cancro al seno. Con la monoterapia a lungo termine (almeno 5–10 anni) con estrogeni nel contesto della TSO, il rischio di sviluppare cancro ovarico aumenta leggermente (vedi sezione "Effetti indesiderati"). I risultati di alcuni studi, inclusi lo studio WHI, indicano che il rischio corrispondente con l'uso prolungato di TSO combinata è simile o leggermente inferiore (vedi sezione "Effetti indesiderati").

Tromboembolia venosa (TEV)

La TSO è associata a un lieve aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) [trombosi venosa profonda o embolia polmonare (EP)]. Il rischio di TEV è maggiore durante il primo anno di TSO rispetto ai periodi successivi (vedi sezione "Effetti indesiderati").

Le pazienti con trombofilia nota hanno un rischio aumentato di TEV. La TSO aumenta ulteriormente questo rischio e pertanto è controindicata in queste pazienti (vedi sezione "Controindicazioni").

In uno studio clinico controllato randomizzato e in studi epidemiologici, è stato osservato un aumento del rischio da 2 a 3 volte nelle donne in trattamento con TSO rispetto alle donne non trattate. Si stima che su 1000 donne che non ricevono terapia con questi ormoni, in un periodo di 5 anni si verificano circa 3 casi di TEV nella fascia d'età 50-59 anni e 8 casi nella fascia 60-69 anni. Di conseguenza, tra 1000 donne sane che utilizzano un medicinale per la TSO per 5 anni, si verificheranno da 2 a 6 casi aggiuntivi (valore ottimale = 4) di TEV nella fascia 50-59 anni e da 5 a 15 casi (valore ottimale = 9) nella fascia 60-69 anni.

I fattori di rischio universalmente riconosciuti per lo sviluppo di TEV includono: l'uso di estrogeni, età avanzata, interventi chirurgici maggiori, immobilizzazione prolungata, obesità marcata (IMC > 30 kg/m²), gravidanza/post-partum, lupus eritematoso sistemico e cancro. Il possibile ruolo delle vene varicose nello sviluppo di TEV rimane incerto.

Un aumento sinergico del rischio di trombosi deve essere considerato se più fattori di rischio sono presenti contemporaneamente o se uno dei fattori di rischio è particolarmente marcato. In tal caso, questo rischio aumentato potrebbe essere maggiore rispetto alla somma dei singoli fattori di rischio. La TSO non deve essere prescritta se la valutazione del rapporto beneficio/rischio è negativa.

Il rischio di sviluppare TEV può aumentare temporaneamente a causa di immobilizzazione prolungata, trauma grave o intervento chirurgico maggiore. Ai pazienti in trattamento con TSO, come a tutti i pazienti dopo interventi chirurgici, devono essere adottate misure preventive contro lo sviluppo di TEV. A seconda della causa e della durata dell'immobilizzazione, si deve considerare l'interruzione temporanea della TSO.

La TSO può essere ripresa solo dopo un completo recupero della mobilità della paziente.

Nelle donne senza TEV in anamnesi, ma con familiari di primo grado che hanno avuto TEV in giovane età, si deve considerare la possibilità di uno screening per trombofilia. Prima di ciò, è necessario informare la paziente che tale esame ha un valore informativo limitato (identifica solo una parte dei disturbi che possono portare a una maggiore predisposizione alla trombofilia). Se si riscontra una maggiore predisposizione alla formazione di trombi, se sono noti casi di trombosi in famiglia o se il disturbo riscontrato è grave (ad esempio, deficit di antitrombina, proteina S e/o C, o se si verifica una combinazione di tali condizioni), la TSO è controindicata.

Le donne in trattamento con anticoagulanti richiedono un'analisi accurata del rapporto beneficio/rischio dell'uso della TSO.

Se si sviluppa una TEV dopo l'inizio della TSO, l'assunzione del farmaco deve essere interrotta. Le pazienti devono essere informate di rivolgersi immediatamente al medico se notano sintomi possibili di tromboembolia (in particolare gonfiore doloroso degli arti inferiori, dolore improvviso al torace, dispnea).

Malattia coronarica (MC)

I risultati di studi clinici randomizzati controllati non hanno dimostrato che la TSO combinata con estrogeni/progestinici o la monoterapia con estrogeni proteggano le donne dall'infarto miocardico, indipendentemente dalla presenza o assenza di MC.

I risultati di due grandi studi clinici [studio WHI e studio HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study)] indicano un aumento del rischio di malattie cardiovascolari durante il primo anno di trattamento, senza vantaggi per lo stato generale di salute delle donne. I dati di studi controllati randomizzati su altri farmaci utilizzati per la TSO, riguardo all'effetto sulle malattie cardiovascolari o sulla mortalità, sono insufficienti.

Terapia combinata con estrogeni/progestinici

Il rischio relativo di sviluppare MC con la terapia combinata con estrogeni/progestinici è leggermente aumentato. Poiché il rischio basale di MC dipende in larga misura dall'età, il numero di casi aggiuntivi correlati alla TSO con estrogeni/progestinici in donne sane premenopausali è molto basso. Tuttavia, questo numero aumenta con l'età.

Monoterapia con estrogeni

I risultati degli studi clinici randomizzati controllati non indicano un aumento del rischio di MC nelle donne isterectomizzate sottoposte a monoterapia con estrogeni.

Ictus

La terapia combinata con estrogeni/progestinici e la monoterapia con estrogeni sono associate a un aumento del rischio di ictus di 1,5 volte. Il rischio relativo non dipende dall'età o dal tempo trascorso dall'inizio della menopausa. Poiché il rischio basale di ictus dipende in larga misura dall'età, il rischio generale di ictus nelle donne aumenta con l'età durante la TSO (vedi sezione "Effetti indesiderati").

In un ampio studio clinico randomizzato (studio WHI), è stato osservato un aumento del rischio di eventi acuti cerebrovascolari (come endpoint secondario) in donne sane sottoposte a TSO con una combinazione di estrogeni equini coniugati e acetato di medrossiprogesterone (MPA) in regime continuo.

Si stima che su 1000 donne non trattate con TSO, in un periodo di 5 anni si verificano circa 3 casi di eventi cerebrovascolari acuti nella fascia 50-59 anni e 11 casi nella fascia 60-69 anni. Tra 1000 donne che assumeranno per 5 anni una combinazione di estrogeni equini coniugati e MPA, il numero di eventi cerebrovascolari aggiuntivi sarà: nella fascia 50-59 anni da 0 a 3 casi (valore ottimale = 1), e nella fascia 60-69 anni da 1 a 9 casi (valore ottimale = 4).

Altre condizioni

Il trattamento con il farmaco non ha effetto contraccettivo e non protegge dall'HIV.

L'uso di estrogeni può causare ritenzione idrica. Per questo motivo, le pazienti con alterazioni funzionali del cuore o dei reni devono essere attentamente monitorate. È necessario un attento monitoraggio delle pazienti con insufficienza renale terminale, poiché in questi casi si prevede un aumento dei livelli delle sostanze attive circolanti del farmaco Climonomorm.

In rari casi possono verificarsi melasmi, in particolare nelle donne con melasma gravidico in anamnesi. Le donne con tendenza al melasma o con melasma in anamnesi devono ridurre al minimo l'esposizione diretta al sole o alle radiazioni ultraviolette.

È noto che gli estrogeni favoriscono la formazione di calcoli nel sistema biliare. In alcune donne si osserva una tendenza allo sviluppo di malattie della cistifellea durante l'assunzione di estrogeni.

In rari casi, dopo l'uso di sostanze ormonali come quelle contenute nei farmaci per la TSO, sono state osservate tumefazioni epatiche benigne e, più raramente, maligne. In singoli casi, queste tumefazioni hanno causato emorragie addominali potenzialmente letali.

Non è stato stabilito alcun legame tra TSO e sviluppo di ipertensione arteriosa. Sono stati riportati lievi aumenti della pressione arteriosa in donne in trattamento con TSO, ma aumenti clinicamente significativi sono rari. Tuttavia, se in singoli casi durante la TSO si registrano valori stabili di pressione arteriosa elevati, si deve considerare la possibilità di interrompere la TSO.

Un attento monitoraggio è necessario nelle pazienti con alterazioni lievi della funzionalità epatica, compresa iperbilirubinemia, come la sindrome di Dubin-Johnson o di Rotor, e deve essere effettuato un controllo periodico dei parametri di funzionalità epatica. In caso di peggioramento dei parametri epatici, la TSO deve essere interrotta. Sebbene la TSO possa influenzare la resistenza periferica all'insulina e la tolleranza al glucosio, in generale non è necessario modificare la terapia nelle pazienti con diabete mellito in trattamento con TSO. Tuttavia, durante la TSO è necessario un rigoroso monitoraggio dello stato di salute delle donne con diabete mellito.

Le pazienti con prolattinoma richiedono un attento monitoraggio medico (incluso il controllo periodico del livello di prolattina).

Le donne con ipertrigliceridemia in anamnesi richiedono un monitoraggio particolare durante la monoterapia con estrogeni o la TSO con combinazione estrogeni/progestinici, poiché con la monoterapia con estrogeni in presenza di questa condizione sono stati registrati singoli casi di aumento significativo dei livelli di trigliceridi nel plasma, che possono portare allo sviluppo di pancreatite.

Gli estrogeni aumentano il livello della globulina che lega la tiroxina, determinando un aumento dell'ormone tiroideo totale circolante, misurato tramite legame iodato alle proteine, livello T4 (separazione cromatografica o dosaggio radioimmunologico) o livello T3 (dosaggio radioimmunologico). L'assorbimento di T3 con resina è ridotto, indicando un aumento della globulina legante la tiroxina (TBG). Le concentrazioni di T4 e T3 liberi rimangono invariate. Possono aumentare i livelli di altre proteine nel siero, come la globulina legante i corticosteroidi (CBG) e la globulina legante gli steroidi sessuali (SHBG), determinando un aumento delle concentrazioni circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali rispettivamente. Le concentrazioni di ormoni liberi o biologicamente attivi rimangono invariate. Possono aumentare i livelli di altre proteine nel plasma (angiotensinogeno/sostanza renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

Non ci sono dati riguardo al miglioramento della funzione cognitiva. Tuttavia, alcuni dati indicano un aumento del rischio di possibile sviluppo di demenza nelle donne che iniziano una TSO combinata continua o una monoterapia con estrogeni dopo i 65 anni.

In donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di angioedema.

Altre eccipienti

Il farmaco Climonomorm è controindicato nelle pazienti con rara intolleranza ereditaria al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit di saccarosio-isomaltasi.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Climonomorm non deve essere somministrato durante la gravidanza o l'allattamento. Se la gravidanza si verifica durante il trattamento con Climonomorm, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

I dati clinici, basati su un numero limitato di casi di gravidanza, non indicano effetti negativi del levonorgestrel sul feto.

I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici attualmente non indicano un'azione teratogena o feto-tossica delle combinazioni di estrogeni/progestinici in caso di assunzione accidentale durante la gravidanza.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Non è stato osservato alcun effetto sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari.

Modalità e posologia.

Climonorm è un medicinale per la terapia ormonale sostitutiva (TOS) da assumere in modo ciclico.

Per i primi 9 giorni assumere giornalmente 1 compressa di colore giallo, successivamente per 12 giorni assumere giornalmente 1 compressa di colore marrone.

Dopo aver assunto tutte le compresse per 3 settimane, segue una pausa di 7 giorni senza assumere compresse. In questo periodo è prevedibile l’insorgenza di una sanguinamento mestruale simile.

Dopo la pausa di 7 giorni, iniziare l’assunzione delle compresse dal blister successivo indipendentemente dal fatto che il sanguinamento mestruale simile sia terminato o sia ancora in corso.

Come iniziare l’assunzione del medicinale Climonorm

Se non sono stati utilizzati medicinali per la TOS in precedenza

L’assunzione del medicinale può essere iniziata in qualsiasi giorno.

Passaggio da un altro medicinale per la TOS

Nel passaggio da un medicinale combinato per la terapia ormonale sostitutiva continua, le pazienti possono iniziare il trattamento dopo aver completato il ciclo della terapia precedente. Se le pazienti passano da una terapia ormonale sostitutiva ciclica, l’assunzione del medicinale Climonorm deve iniziare dopo la pausa prevista nell’assunzione delle compresse.

Sia all’inizio che per la prosecuzione del trattamento dei sintomi del periodo post-menopausale, deve essere utilizzata la dose più bassa efficace per il minor tempo possibile (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Dimenticanza di una compressa

In caso di dimenticanza di una compressa, questa deve essere assunta entro le successive 12 ore.

In caso contrario, proseguire l’assunzione delle compresse all’ora stabilita il giorno successivo, senza assumere la compressa dimenticata. Le omissioni nell’assunzione delle compresse aumentano il rischio di sanguinamenti improvvisi o spotting.

Modalità e durata di assunzione

Si raccomanda di assumere il medicinale Climonorm alla stessa ora ogni giorno, senza masticare e con una sufficiente quantità di liquido. Per evitare disturbi gastrointestinali si raccomanda di assumere le compresse alla sera.

La durata del trattamento è stabilita dal medico.

Bambini.

Non utilizzare in questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

Sintomi da sovradosaggio. Nausea, vomito, sensazione di tensione nelle ghiandole mammarie e sanguinamenti vaginali possono essere segni di sovradosaggio.

Misure terapeutiche in caso di sovradosaggio. Se necessario, il trattamento deve essere sintomatico.

Effetti indesiderati.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita nel seguente modo: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 - < 1/10), non comune (≥ 1/1000 - < 1/100), raro (≥ 1/10000 - < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Durante studi clinici condotti su 588 donne e dati di sorveglianza post-marketing riguardanti 10115 donne, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati, che potrebbero essere correlati all'uso del medicinale.

* Unico evento avverso registrato per il quale un legame causale con l'uso del medicinale è possibile, potrebbe rientrare nella categoria «non comune» almeno sulla base della ridotta numerosità dei soggetti negli studi clinici (n = 588).

** L'embolia venosa trombotica (ad esempio, trombosi venosa profonda degli arti inferiori, del bacino e tromboembolia arteriosa polmonare) si verifica più frequentemente nelle donne in trattamento con TOS rispetto a quelle che non la ricevono. Ulteriori informazioni sono riportate nelle sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari».

Rischio di cancro al seno

Nelle donne che assumono una terapia combinata estrogeno-progestinica per oltre 5 anni, il rischio di cancro al seno raddoppia. In ogni caso, il rischio nelle pazienti che assumono soltanto farmaci estrogenici è significativamente inferiore rispetto a quello delle pazienti che assumono la combinazione di estrogeno e progestinico. Il rischio dipende anche dalla durata del trattamento (vedere sezione «Avvertenze particolari»).

Di seguito viene riportata la stima del rischio assoluto basata sui risultati di un ampio studio randomizzato controllato con placebo (WHI) e di un meta-analisi di un grande studio epidemiologico prospettivo (MWS).

Studio MWS: rischio aggiuntivo previsto di cancro al seno dopo 5 anni di trattamento con TOS in donne con un BMI di 27 (kg/m²)

Rischio aggiuntivo previsto di cancro al seno dopo 10 anni di terapia con estrogeni-progestinici in donne con un BMI di 27 (kg/m2)

* Sulla base dei tassi di incidenza di base nel Regno Unito nel 2015 nelle donne con un BMI di 27 (kg/m²).

Nota: poiché l'incidenza di base del cancro al seno varia nei paesi dell'UE, anche il numero di casi aggiuntivi di cancro al seno varierà proporzionalmente.

Studio WHI negli Stati Uniti: rischio aggiuntivo di sviluppare cancro al seno dopo 5 anni di trattamento con THS

Cancro dell’endometrio

Donne in postmenopausa con utero in sede

Il rischio di cancro dell’endometrio è di circa 5 casi su 1000 donne con utero in sede che non assumono terapia ormonale sostitutiva (HRT). Non è raccomandato alle donne con utero in sede l’uso di estrogeni in monoterapia, poiché ciò aumenta il rischio di sviluppare il cancro dell’endometrio (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). A seconda della durata della terapia estrogenica in monoterapia e delle dosi somministrate, l’aumento del rischio di cancro dell’endometrio osservato negli studi epidemiologici è variato da 5 a 55 casi aggiuntivi diagnosticati ogni 1000 donne di età compresa tra 50 e 65 anni.

L’aggiunta di un progestinico alla terapia estrogenica per almeno 12 giorni al ciclo può prevenire tale aumento del rischio. Nello studio MWS, l’uso per 5 anni di una terapia ormonale combinata (sequenziale o continua) non ha aumentato il rischio di cancro dell’endometrio [rischio relativo 1,0 (IC 95% 0,8 – 1,2)].

Cancro ovarico

L’uso prolungato di preparati estrogenici in monoterapia e di preparati combinati estrogeno-progestinici per la terapia ormonale sostitutiva è stato associato a un lieve aumento del rischio di cancro ovarico. Secondo i risultati dello studio MWS, un trattamento HRT di 5 anni comportava 1 caso aggiuntivo ogni 2500 donne trattate.

Cancro del fegato

Dopo l’assunzione di ormoni steroidei, in rari casi sono stati osservati tumori benigni del fegato e, più raramente, tumori maligni, che talvolta hanno causato emorragie intraperitoneali potenzialmente letali. Va considerata la possibilità di tumori epatici nel processo diagnostico differenziale in caso di dolore intenso nell’area epigastrica, epatomegalia o segni di emorragia intraperitoneale.

Tromboembolia venosa

Il rischio di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare, aumenta da 1,3 a 3 volte con l’uso della terapia ormonale sostitutiva (HRT). Lo sviluppo di TEV è più probabile durante il primo anno di HRT rispetto agli anni successivi (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Di seguito sono riportati i risultati pertinenti dello studio WHI.

Studio WHI: rischio aggiuntivo di TEV dopo 5 anni di HRT

Malattia ischemica cardiaca

Il rischio di sviluppare malattia ischemica cardiaca è leggermente aumentato nelle donne che assumono una terapia combinata estrogeno-progestinica di tipo HRT dopo i 60 anni di età (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Ictus

La monoterapia con estrogeni e il trattamento combinato con estrogeni/progestinici sono associati a un aumento del rischio di ictus ischemico di 1,5 volte. Il rischio di ictus emorragico non aumenta con l'uso dell'HRT. Il rischio relativo non dipende dall'età o dalla durata del trattamento, ma poiché il rischio di base dipende in larga misura dall'età, il rischio complessivo di ictus nelle donne in trattamento HRT aumenta con l'età (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Dati combinati dagli studi WHI: rischio aggiuntivo di ictus ischemico* dopo 5 anni di HRT

Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate in relazione al trattamento con combinazioni di estrogeni/progestinici:

• malattie della colecisti;
• disturbi della cute o del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema nodoso, eritema multiforme, porpora vascolare;
• possibile sviluppo di demenza nelle donne di età pari o superiore a 65 anni (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
• nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di angioedema.

Sono state inoltre osservate le seguenti reazioni avverse: intolleranza alle lenti a contatto, eruzioni cutanee, orticaria, dismenorrea, aumento delle dimensioni delle ghiandole mammarie, crampi muscolari, irsutismo, secrezione mammaria, eczema, modifiche del carattere delle secrezioni vaginali, dolore agli arti inferiori, alterazioni della tolleranza al glucosio, aumento delle dimensioni dei miomi uterini, neoplasie benigne/maligne dipendenti dagli estrogeni, infarto miocardico e ictus acuto, corea, calcolosi biliare, aumento delle dimensioni dei fibromi uterini, porfiria, ritenzione idrica o salina, secrezioni vaginali, diarrea, aumento dell'appetito, candidosi vaginale, erosioni della cervice uterina, ectropion, epistassi, sintomi simili a cistite, dolore alla schiena, infezioni delle vie genitali superiori.

Esperienza post-marketing

In 5 studi che hanno confrontato il rischio di insorgenza di cancro al seno tra chi aveva mai usato contraccettivi orali combinati (COC) (attuale o passato utilizzo) e chi non li aveva mai usati, non è stata riscontrata alcuna associazione tra l'uso di COC e il rischio di cancro al seno (con stime di effetto comprese tra 0,90 e 1,12).

In tre studi è stato confrontato il rischio di cancro al seno tra chi assume attualmente COC o li ha assunti di recente (< 6 mesi dall'ultima assunzione) e chi non li ha mai assunti. In uno di questi studi non è stata segnalata alcuna associazione tra il rischio di cancro al seno e l'assunzione di COC. Gli altri due studi hanno evidenziato un aumento del rischio relativo compreso tra 1,19 e 1,33 con l'uso attuale o recente. Entrambi questi studi hanno mostrato un aumento del rischio di cancro al seno con l'uso prolungato, con un rischio relativo che varia da 1,03 per un uso inferiore a 1 anno a circa 1,4 per un uso superiore agli 8-10 anni.

Periodo di validità. 5 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

21 (21**×**1) compresse rivestite con film in un blister; 1 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

DELPHARM LILLE SAS.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Parc d'Activités Raubais-Est, 22 Rue des Taufflers CS 50070,

LUS LEZ LANNNOY, 59452, Francia.

In caso di effetti indesiderati, reazioni avverse o mancata risposta terapeutica, segnalare all'indirizzo di Zentiva Ukraine LLC, 02660, città di Kiev, Bajans’kyj prospekt, 5 "I", tel./fax +38 044 517-75-00, indirizzo e-mail [email protected].