Климедикс

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КЛИМЕДИКС (KLIMEDIX®)

Состав:

Действующие вещества: дроспиренон, эстрадиол;

1 таблетка содержит 2,0 мг дроспиренона и 1,0 мг эстрадиола (в виде 1,03 мг гемигидрата эстрадиола);

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал кукурузный прежелатинизированный, повидон K-25, магния стеарат;

пленочная оболочка: Опадрай ІІ 85G18490 белый (спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол 3350, тальк, лецитин (Е 322)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, диаметром около 6 мм; одна сторона имеет маркировку «GD3», другая сторона без маркировки.

Фармакотерапевтическая группа. Гормоны половых желез. Комбинации эстрогенов и гестагенов. Код АТХ G03F A17.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эстрадиол.

Климедикс содержит синтетический 17β-эстрадиол, который по химическим и биологическим свойствам идентичен эстрадиолу, вырабатываемому в организме человека. Он компенсирует снижение продукции эстрогенов у женщин в менопаузе и облегчает симптоматику постменопаузального периода. Эстрогены предотвращают потерю костной массы после менопаузы или овариэктомии.

Дроспиренон.

Дроспиренон является синтетическим прогестогеном.

Поскольку эстрогены стимулируют рост эндометрия, монотерапия эстрогенами повышает риск гиперплазии и рака эндометрия. Применение дополнительного прогестогена снижает, но не исключает полностью, обусловленный эстрогенами риск гиперплазии эндометрия у женщин с сохранным маткой.

Дроспиренон проявляет антагонистическую активность в отношении альдостерона. Поэтому может наблюдаться увеличение выведения натрия и воды и снижение экскреции калия.

В доклинических исследованиях дроспиренон не проявлял эстрогенной, глюкокортикоидной или антиглюкокортикоидной активности.

Данные, полученные в ходе клинических исследований.

Снижение симптомов дефицита эстрогенов и улучшение профиля кровотечений.

В течение первых нескольких недель лечения было достигнуто уменьшение менопаузальных симптомов.

Аменорея наблюдалась у 73 % женщин в течение 10–12 месяцев лечения. Менструальноподобные кровотечения и/или мажущие выделения отмечались у 59 % женщин в течение первых трёх месяцев терапии и у 27 % женщин в течение 10–12 месяцев лечения.

Профилактика остеопороза.

Дефицит эстрогенов в период менопаузы ассоциируется с повышенной скоростью костного ремоделирования и снижением костной массы.

Влияние эстрогенов на минеральную плотность костной ткани является дозозависимым. Эффективная защита обеспечивается в течение периода лечения. После прекращения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) потеря костной массы происходит с той же скоростью, что и у женщин, не проходивших лечение.

Результаты исследования WHI и данные мета-анализа других исследований показывают, что применение ЗГТ, в основном у здоровых женщин, самостоятельно или в комбинации с прогестогеном, позволяет снизить риск переломов шейки бедра, позвоночника и других переломов, ассоциированных с остеопорозом. ЗГТ также может предотвращать развитие переломов у женщин с низкой плотностью костной ткани и/или наличием остеопороза, однако данные, подтверждающие этот факт, ограничены.

Через 2 года терапии препаратом Климедикс увеличение минеральной плотности костей бедра составляло 3,96 ± 3,15 % (в среднем ± стандартное отклонение) у пациентов с остеопорозом и 2,78 ± 1,89 % (в среднем ± стандартное отклонение) у лиц, не страдающих остеопорозом. Количество женщин, у которых во время лечения отмечали сохранение или увеличение минеральной плотности костей бедра, составляло 94,4 % у пациентов с остеопорозом и 96,4 % у пациенток, не имеющих остеопороза.

Также установлено влияние препарата Климедикс на минеральную плотность костей поясничного отдела позвоночника. Увеличение плотности через 2 года терапии составляло 5,61 ± 3,34 % (среднее значение ± стандартное отклонение) у женщин с остеопорозом и 4,92 ± 3,02 % (среднее значение ± стандартное отклонение) у женщин без остеопороза. Во время лечения отмечено сохранение или повышение минеральной плотности костей поясничного отдела позвоночника у 100 % женщин, страдающих остеопорозом, и у 96,4 % женщин без остеопороза.

Антиминералокортикоидная активность.

Дроспиренон оказывает конкурирующее антагонистическое действие на альдостерон, благодаря чему может наблюдаться снижение артериального давления у женщин, страдающих артериальной гипертензией. При проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования у женщин с артериальной гипертензией в постменопаузальном периоде, получавших Климедикс (n=123) в течение 8 недель, наблюдалось существенное снижение показателей артериального систолического/диастолического давления (офисные показатели, полученные при измерении с помощью манжеты, по сравнению с исходными показателями: -12/-9 мм рт.ст., включая плацебо-эффект: -3/-4 мм рт.ст.; 24-часовое амбулаторное измерение артериального давления по сравнению с исходными показателями: -5/-3 мм рт.ст., включая плацебо-эффект: -3/-2 мм рт.ст.).

Климедикс не применять для лечения артериальной гипертензии. Женщины, страдающие артериальной гипертензией, должны получать лечение в соответствии с протоколами терапии артериальной гипертензии.

Фармакокинетика.

Дроспиренон.

Абсорбция.

После перорального применения дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. Максимальная концентрация вещества в сыворотке крови достигается примерно через 1 час после однократного перорального применения препарата Климедикс и составляет 21,9 нг/мл. При многократном применении — максимальная равновесная концентрация 35,9 нг/мл наблюдается приблизительно через 10 дней. Биодоступность составляет 76–85 % и не зависит от того, принимает ли пациент препарат с едой или натощак.

Распределение.

После перорального применения концентрация дроспиренона в сыворотке крови снижается в течение двух фаз со средним конечным периодом полувыведения продолжительностью около 35–39 часов. Дроспиренон связывается с альбумином сыворотки, но не связывается с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), и с глобулином, связывающим кортикостероиды (ГСК). В виде свободного стероида в сыворотке крови присутствуют только 3–5 % от общей концентрации дроспиренона. Средний кажущийся объём распределения дроспиренона составляет 3,7–4,2 л/кг.

Метаболизм.

После перорального приёма дроспиренон значительно метаболизируется. Основными метаболитами в плазме крови являются кислая форма дроспиренона, полученная в результате раскрытия лактонового кольца, а также 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, образующийся путём восстановления с последующим сульфатированием. Эти два основных метаболита являются фармакологически неактивными. Дроспиренон также подвергается окислительному метаболизму, катализируемому цитохромом Р450 3A4.

Выведение.

Полный клиренс дроспиренона из сыворотки крови составляет 1,2–1,5 мл/мин/кг с индивидуальными колебаниями этого показателя на уровне около 25 %. Только очень незначительные количества дроспиренона экскретируются в неизменённом виде. Метаболиты дроспиренона выводятся с фекалиями и мочой в соотношении приблизительно 1,2:1,4. Период полувыведения метаболитов с мочой и фекалиями — приблизительно 40 часов.

Равновесная концентрация и линейность.

Равновесная концентрация достигается приблизительно через 10 дней ежедневного перорального приёма препарата Климедикс. Вследствие соотношения между конечным периодом полувыведения и интервалом дозирования концентрация дроспиренона в сыворотке крови кумулируется приблизительно в 2–3 раза. В равновесном состоянии средняя концентрация дроспиренона в сыворотке крови изменяется в диапазоне от 14 до 36 нг/мл после применения препарата Климедикс. Фармакокинетические свойства дроспиренона при применении препарата в дозах 1–4 мг пропорциональны дозе.

Эстрадиол.

Абсорбция.

После перорального применения эстрадиол быстро и полностью абсорбируется. Во время абсорбции и первого прохождения через печень эстрадиол значительно метаболизируется, что снижает абсолютную биодоступность эстрогена после перорального применения примерно до 5 % от полученной дозы. Максимальная концентрация, примерно 22 пг/мл, достигалась примерно через 6–8 часов после однократного перорального применения препарата Климедикс. Приём пищи не влияет на биодоступность эстрадиола по сравнению с применением натощак.

Распределение.

После перорального применения препарата Климедикс в течение 24-часового интервала между приёмом доз препарата наблюдаются лишь постепенные изменения концентрации эстрадиола в сыворотке крови. Из-за большого объёма циркулирующих сульфатов и глюкуронидов эстрогена с одной стороны и энтерогепатической рециркуляции — с другой, конечный период полувыведения эстрадиола является сложным параметром, зависящим от всех указанных процессов, и составляет приблизительно 13–20 часов после перорального применения.

Эстрадиол неспецифически связывается с альбумином сыворотки и специфически — с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС). В виде свободного стероида циркулирует только 1–2 % эстрадиола, 40–45 % связано с ГСПС. Кажущийся объём распределения эстрадиола после однократного внутривенного применения составляет приблизительно 1 л/кг.

Метаболизм.

Эстрадиол быстро метаболизируется, при этом, помимо эстрона и эстрона сульфата, образуется большое количество других метаболитов и конъюгатов. Как фармакологически активные метаболиты эстрадиола известны эстрон и эстриол. В значительных концентрациях в плазме крови определялся только эстрон. Содержание эстрона в сыворотке крови примерно в 6 раз превышает концентрацию эстрадиола. Концентрации конъюгатов эстрона в сыворотке крови примерно в 26 раз выше, чем соответствующие концентрации свободного эстрона.

Выведение.

Метаболический клиренс составляет приблизительно 30 мл/мин/кг. Метаболиты эстрадиола выводятся с мочой и желчью с периодом полувыведения, составляющим приблизительно 1 день.

Равновесная концентрация.

После ежедневного перорального применения препарата Климедикс равновесная концентрация эстрадиола достигается приблизительно через пять дней. Концентрация эстрадиола в сыворотке крови кумулируется приблизительно в 2 раза. При пероральном применении эстрадиол индуцирует образование ГСПС, что влияет на распределение в части сывороточных белков, в результате чего происходит увеличение ГСПС-связанной фракции и уменьшение связанной с альбумином и несвязанной фракции, что указывает на нелинейный характер фармакокинетики эстрадиола после приёма препарата Климедикс. При 24-часовом интервале дозирования средняя равновесная концентрация эстрадиола в сыворотке крови изменяется в пределах 20–43 пг/мл после приёма препарата Климедикс. Фармакокинетические свойства эстрадиола прямо пропорционально зависят от дозы при применении препарата в дозах 1 и 2 мг.

Особые категории пациентов.

Печеночная недостаточность.

Оценку фармакокинетических свойств однократной пероральной дозы 3 мг дроспиренона в комбинации с 1 мг эстрадиола проводили у 10 пациенток с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлда-Пью) и 10 здоровых женщин соответствующего возраста, веса и анамнеза курения. Средние сывороточные показатели концентрация-время для дроспиренона оказались аналогичными в обеих группах женщин в фазах абсорбции/распределения с одинаковыми значениями Cmax и tmax, что позволяет предположить, что поражение печени не влияет на скорость абсорбции. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести по сравнению со здоровыми женщинами без поражения печени средний конечный период полувыведения был почти в 1,8 раза длиннее, а кажущийся общий клиренс (CL/f) при пероральном применении снижался примерно на 50 %.

Почечная недостаточность.

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетические свойства дроспиренона (3 мг ежедневно в течение 14 суток) изучалось у пациенток с нормальной функцией почек и с почечной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести. При достижении равновесного состояния во время терапии дроспиреноном в группе женщин с почечной недостаточностью лёгкой степени (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и в группе женщин без нарушения функции почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин) наблюдались аналогичные концентрации дроспиренона в сыворотке крови. В группе женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) сывороточные концентрации дроспиренона были в среднем на 37 % выше, чем в группе женщин с нормальной функцией почек. По результатам линейного регрессионного анализа показателей AUC дроспиренона (0–24 часа) относительно клиренса креатинина выявлено увеличение на 3,5 % при снижении на 10 мл/мин клиренса креатинина. Незначительное увеличение не является клинически значимым.

Доклинические данные по безопасности.

Исследования на животных с применением эстрадиола и дроспиренона показали ожидаемые эстрогенный и гестагенный эффекты. Данные доклинических исследований, которые дополняли бы информацию, уже указанную в других пунктах данной инструкции по медицинскому применению препарата Климедикс, отсутствуют.

Клинические характеристики.

Показания.

• Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) при симптомах дефицита эстрогенов у женщин в постменопаузальном периоде более 1 года после наступления менопаузы.
• Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде, относящихся к группе повышенного риска развития переломов костей и имеющих непереносимость других лекарственных средств, применяемых для профилактики остеопороза, или которым такие средства противопоказаны (см. раздел «Особенности применения»).

Опыт применения препарата у женщин в возрасте от 65 лет ограничен.

Противопоказания.

• Генитальные кровотечения неясной этиологии.
• Рак молочной железы, подозрение на него или наличие указанной патологии в анамнезе.
• Эстрогензависимые злокачественные опухоли или подозрение на них (например, рак эндометрия).
• Нелеченная гиперплазия эндометрия.
• Венозная тромбоэмболия или наличие указанной патологии в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии).
• Артериальная тромбоэмболия в острой стадии или недавно перенесённая (например, стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт).
• Высокий риск венозного или артериального тромбоза.
• Острое заболевание печени или болезни печени в анамнезе, пока показатели функции печени не вернутся к норме.
• Тяжёлое заболевание печени.
• Наличие в настоящее время или в анамнезе опухолей печени (доброкачественных или злокачественных).
• Склонность к развитию тромбозов (например, дефицит протеина С, дефицит протеина S или антитромбина, см. раздел «Особенности применения»).
• Нарушение функции почек или острая почечная недостаточность.
• Недостаточность надпочечников.
• Известные анафилактические реакции, отёк Квинке, повышенная чувствительность к действующим веществам или к любой из вспомогательных веществ препарата.
• Порфирия.
• Тяжёлая гипертриглицеридемия.
• Повышенная чувствительность к арахису или сое.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Примечание: следует ознакомиться с информацией о лекарственном средстве, применяемом одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

В ходе клинических исследований при применении комбинированной схемы лечения против вирусного гепатита С (HCV) с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром с дасабувиром или без него повышение уровней АЛТ до значений, превышающих верхнюю границу нормы (ВГН) в 5 раз, значительно чаще наблюдалось у женщин, которые применяли лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КОК. У женщин, которые применяли лекарственные средства, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, частота повышения АЛТ была такой же, как и у тех, кто не получал никаких эстрогенов. Однако из-за ограниченного количества женщин, принимающих эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, следует соблюдать осторожность при одновременном применении комбинированной схемы лечения с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром с дасабувиром или без него, а также с гликапревиром/пібрентасвиром (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на препарат Климедикс.

Вещества, увеличивающие клиренс половых гормонов (снижают эффективность путём индукции ферментов)

Метаболизм эстрогенов (и прогестогенов) может быть усилен одновременным применением веществ, индуцирующих ферменты, особенно ферментов цитохрома Р450, таких как антиконвульсанты (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и противомикробные средства (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренц); также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат. Ритонавир и нелфинавир, хотя и известны как мощные ингибиторы, при сопутствующем применении со стероидными гормонами проявляют индуцирующие свойства. Растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут стимулировать метаболизм эстрогенов и прогестагенов.

Клинически усиление метаболизма эстрогенов и прогестогенов может привести к снижению эффективности и изменению профиля маточных кровотечений.

Индукция ферментов может быть выявлена через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов, как правило, наблюдается через несколько недель. После отмены лечения индукция ферментов может сохраняться около 4 недель.

Вещества со изменённым влиянием на клиренс половых гормонов

При сопутствующем применении с ЗГТ большинство ингибиторов протеаз ВИЧ и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами ВГС, могут привести к увеличению или уменьшению концентраций эстрогенов или прогестинов, или обоих веществ в плазме крови. Эти изменения могут иметь клиническое значение в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и любых других рекомендаций следует ознакомиться с информацией о медицинском применении лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВГС, принимаемого одновременно.

Вещества, снижающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов)

Мощные или умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как противогрибковые препараты группы азолов (например, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут приводить к увеличению плазменных концентраций эстрогенов, или прогестинов, или обоих веществ. В ходе исследования многократных доз комбинации дроспиренон (3 мг/сутки)/эстрадиол (1,5 мг/сутки) одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 кетоконазола в течение 10 дней привело к увеличению AUC (0–24 часа) дроспиренона в 2,30 раза (90 % ДИ: 2,08; 2,54). Изменений не наблюдалось для эстрадиола, однако AUC (0–24 часа) его менее активного метаболита эстрона увеличилось в 1,39 раза (90 % ДИ: 1,27; 1,52).

Влияние препарата Климедикс на другие лекарственные средства

In vitro дроспиренон способен слабо или умеренно ингибировать ферменты цитохрома Р450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

На основании результатов исследования взаимодействия in vivo, проведённого с участием здоровых добровольцев-женщин, получавших дроспиренон в установленных дозах по 3 мг в сутки с применением омепразола, симвастатина или мидазолама в качестве субстратов-маркеров, установлено, что клинически значимое взаимодействие дроспиренона с другими лекарственными средствами, метаболизм которых зависит от цитохрома Р450, маловероятно.

Маловероятно, что комбинированное применение препарата Климедикс и НПВС (нестероидных противовоспалительных препаратов) или ингибиторов АПФ/антагонистов рецепторов ангиотензина II увеличивает концентрацию калия в сыворотке крови. Однако одновременное применение этих трёх типов препаратов может вызвать небольшое увеличение концентрации калия в сыворотке крови, более выраженное у женщин, больных диабетом.

У женщин с артериальной гипертензией во время терапии препаратом Климедикс может наблюдаться дополнительное снижение артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Известно, что гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, существенно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови при одновременном применении в результате индукции глюкуронидации ламотриджина. Это может снизить контроль над судорожными приступами. Хотя потенциальное взаимодействие между заместительной гормональной терапией и ламотриджином не изучалось, ожидается, что подобное взаимодействие существует, что может привести к снижению контроля над судорожными приступами у женщин, принимающих оба лекарственных средства одновременно.

Злоупотребление алкоголем в ходе ЗГТ может приводить к росту уровня циркулирующего в крови эстрогена.

Другие виды взаимодействий

Лабораторные исследования.

Применение половых гормонов может влиять на результаты определённых лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников, почек, уровень белков (транспортеров), например, половой гормон, связывающий глобулин, липиды/фракции липопротеинов, показатели коагуляции и фибринолиза. Как правило, изменения остаются в пределах нормы. Дроспиренон вызывает повышение активности ренина плазмы крови и альдостерона плазмы крови, возникшее вследствие его умеренной антиминералокортикоидной активности.

Особенности применения.

При лечении расстройств, связанных с периодом постменопаузы, применение ЗГТ следует начинать только при наличии симптомов, ухудшающих качество жизни. Во всех случаях необходимо как минимум 1 раз в год проводить тщательный анализ соотношения польза/риск и продолжать ЗГТ только в том случае, если польза превышает риски.

Данные о рисках, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы, ограничены. Однако из-за низкого уровня абсолютного риска у женщин молодого возраста соотношение польза/риск у таких женщин может быть более благоприятным, чем у женщин старшего возраста.

Медицинское обследование/дальнейшее наблюдение.

Перед началом или возобновлением ЗГТ необходимо тщательно изучить личный и семейный анамнез пациентки, провести физикальное обследование (включая обследование органов таза и молочных желез), учитывая противопоказания (раздел «Противопоказания») и предостережения (раздел «Особенности применения»), и периодически повторять подобные обследования. Частота и характер обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой пациентки. Женщин необходимо информировать о том, какие изменения в молочных железах они должны сообщать своему врачу или медсестре (см. раздел «Рак молочной железы» ниже). Обследования, включая соответствующие методы визуализации, например, маммографию, следует проводить в соответствии с существующей практикой скрининга, адаптированной к индивидуальным клиническим потребностям.

Заболевания, требующие наблюдения.

Если какое-либо из перечисленных ниже заболеваний имеется в настоящее время, имело место в анамнезе и/или наблюдалось его ухудшение во время беременности или предыдущей гормональной терапии, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением. Необходимо учитывать, что такие заболевания могут рецидивировать или их течение может ухудшаться во время терапии препаратом Клімедикс. В частности, имеются в виду:

• лейомиома (миома матки) или эндометриоз;
• наличие факторов риска развития тромбоэмболических осложнений (см. далее);
• наличие факторов риска развития эстроген-зависимых опухолей, например, I степень наследственной предрасположенности к раку молочных желез;
• артериальная гипертензия;
• заболевания печени (например, гепатоаденома);
• сахарный диабет с сосудистыми поражениями или без них;
• желчнокаменная болезнь;
• мигрень или (сильная) головная боль;
• системная красная волчанка (СКВ);
• гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. далее);
• эпилепсия;
• астма;
• отосклероз.

Причины немедленного прекращения терапии

Применение ЗГТ следует немедленно прекратить при выявлении любого из противопоказаний, а также при наличии указанных ниже состояний и заболеваний:

• желтухи или ухудшения функции печени;
• при значительном повышении артериального давления;
• при первой появлении мигренеподобной головной боли;
• в случае беременности;
• холестатический зуд, возникший впервые или во время беременности, или после применения половых стероидов;
• симптомы или подозрение на тромбоз.

Заболевания желчного пузыря.

Эстрогены увеличивают литогенность желчи. Некоторые женщины склонны к развитию заболеваний желчного пузыря во время терапии эстрогенами.

Гиперплазия эндометрия и карцинома.

У женщин с ненулевой маткой длительная монотерапия эстрогенами увеличивает риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. Отмеченное увеличение риска развития рака эндометрия среди пациенток, принимавших эстрогены в виде монотерапии, в зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогенов, в 2–12 раз превышает такой риск у женщин, не получавших эстрогены (см. раздел «Побочные реакции»). После прекращения лечения повышенный риск может сохраняться в течение как минимум 10 лет.

Включение прогестагенов в схему лечения циклически в течение как минимум 12 дней в месяц (28-дневный цикл) или постоянная комбинированная терапия эстрогенами-прогестагенами позволяет предотвратить повышение рисков, связанных с применением гормонозаместительной монотерапии эстрогенами у женщин с ненулевой маткой.

Менструальноподобные кровотечения и кровомазание могут наблюдаться в течение первых месяцев лечения. Если такие явления возникают спустя некоторое время после начала лечения или продолжаются после прекращения терапии, необходимо выявить их причины, для чего с целью исключения злокачественных новообразований эндометрия может быть проведена эндометриальная биопсия.

Рак молочной железы.

Обобщенные данные свидетельствуют о повышенном риске развития рака молочных желез у женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагеновую и, вероятно, только эстрогеновую ЗГТ, что зависит от продолжительности ЗГТ.

Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования «Инициатива ради здоровья женщин» (Women’s Health Initiative study – WHI) и мета-анализа проспективных эпидемиологических исследований оказались единообразными в подтверждении роста риска возникновения рака молочных желез у женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ. Этот факт становится очевидным примерно через 3 (1–4) года терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Результаты масштабного мета-анализа показали, что после прекращения лечения избыточный риск со временем уменьшается, и время, необходимое для возвращения к исходному уровню, зависит от продолжительности предыдущего применения ЗГТ. Если ЗГТ применяли более 5 лет, риск может сохраняться 10 лет и более.

ЗГТ, особенно комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия, увеличивает плотность снимков при маммографических исследованиях, что может негативно повлиять на рентгенологическую диагностику рака молочной железы.

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ связана с повышением риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЕ) в 1,3–3 раза, то есть тромбоза глубоких вен или эмболии легочных сосудов. Вероятность возникновения указанных явлений выше в течение первого года проведения ЗГТ, чем в последующие годы (см. раздел «Побочные реакции»).

Общеизвестными факторами риска развития ВТЕ являются применение эстрогенов, пожилой возраст, большие хирургические вмешательства, ожирение пациентки или наличие данной патологии в семейном анамнезе (ИМТ > 30 кг/м²), беременность/послеродовой период, системная красная волчанка (СКВ) и рак. На данный момент нет единой точки зрения относительно роли варикозного расширения вен в развитии ВТЕ.

Пациентки с известной склонностью к развитию тромбозов имеют повышенный риск ВТЕ, и ЗГТ может дополнительно увеличивать этот риск. Поэтому ЗГТ противопоказана этой группе пациенток (см. раздел «Противопоказания»).

Как и у всех послеоперационных пациентов, необходимо принять профилактические меры для предотвращения ВТЕ после хирургического вмешательства. Если после плановой операции необходима длительная иммобилизация, рекомендуется временно прекратить ЗГТ за 4–6 недель до вмешательства. Лечение можно возобновить только после полного восстановления двигательной активности женщины.

Женщинам без личного анамнеза ВТЕ, но при наличии в анамнезе у родственников первой степени родства эпизодов тромбоза в молодом возрасте, можно предложить проведение скрининга, однако тщательно обсудив ограниченность получаемых данных (во время скрининга может быть выявлена только часть тромбофилических расстройств). В случае выявления определенного варианта склонности к развитию тромбозов, который также наблюдается у других членов семьи, или если такое расстройство является тяжелым (например, дефицит антитромбина, протеина S, протеина C или несколько расстройств), проведение ЗГТ противопоказано.

У женщин, уже получающих постоянную антикоагулянтную терапию, следует тщательно взвесить соотношение польза/риск от применения ЗГТ.

Если венозная тромбоэмболия развивается после начала терапии, препарат необходимо отменить. Пациентки должны быть предупреждены о необходимости немедленно обратиться к врачу при появлении потенциальных симптомов тромбоэмболии (например, болезненной отечности ноги, внезапной боли в груди, одышки).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС).

Полученные в ходе рандомизированных контролируемых исследований данные свидетельствуют об отсутствии защитного эффекта в отношении развития инфаркта миокарда у женщин с наличием ИБС или без нее, которые получали комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ или монотерапию эстрогенами. Относительный риск возникновения ИБС на фоне применения комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ несколько повышен. Поскольку базовый абсолютный риск ИБС в значительной степени зависит от возраста, количество дополнительных случаев ИБС, обусловленных применением эстрогенов и прогестагенов, очень незначительно у здоровых женщин, возраст которых приближается к менопаузе, но будет увеличиваться с возрастом.

Ишемический инсульт.

Комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию и монотерапию эстрогенами связывают с увеличением риска развития ишемического инсульта до 1,5 раза. Относительный риск не изменяется с возрастом или со временем, прошедшим после наступления менопаузы. Однако, поскольку исходный риск возникновения инсульта существенно зависит от возраста, общий риск развития инсульта у женщин, применяющих ЗГТ, с возрастом будет расти (см. раздел «Побочные реакции»).

Рак яичников.

Рак яичников возникает значительно реже, чем рак молочных желез.

Эпидемиологические данные масштабного мета-анализа предполагают несколько/незначительное повышение риска развития рака яичников у женщин, применяющих монопрепараты с эстрогеном или комбинированные препараты с эстрогеном и прогестагеном при ЗГТ, которое становится более выраженным в течение 5 лет применения и снижается в течение некоторого времени после прекращения применения.

Результаты некоторых исследований, включая исследование WHI, указывают, что применение комбинированной ЗГТ может быть связано с аналогичным или несколько более низким риском (см. раздел «Побочные реакции»).

Опухоли печени.

В отдельных случаях после применения гормональных препаратов (например, для ЗГТ) наблюдались доброкачественные (реже злокачественные) опухоли печени. Иногда эти опухоли приводили к развитию внутрибрюшных кровотечений, угрожающих жизни.

Другие состояния.

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому пациенты с нарушением функции сердца или почек нуждаются в тщательном наблюдении.

Женщины с умеренно повышенным уровнем триглицеридов нуждаются в особом наблюдении. В таких случаях применение ЗГТ может стать причиной дальнейшего роста уровня триглицеридов, что угрожает риску развития панкреатита.

Экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы наследственного и приобретенного ангионевротического отека.

Эстрогены увеличивают уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), что приводит к повышению общего уровня циркулирующих гормонов щитовидной железы. Этот показатель определяется по уровню йода, связанного с белком, уровню Т4 (определяется с помощью анализа с использованием колонок или радиоиммунного анализа) или Т3 (определяется с помощью радиоиммунного анализа). Захват Т3 уменьшается, что указывает на повышенный уровень ТСГ. Концентрации свободных Т3 и Т4 не изменяются. Уровни других связывающих белков в сыворотке крови – кортикостероид-связывающего глобулина и глобулина, связывающего половые гормоны, – могут повышаться, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Могут повышаться концентрации других белков плазмы крови (ангиотензиногена/субстрата ренина, альфа-1-антитрипсина, церулоплазмина).

Применение ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Существуют ограниченные данные о том, что применение длительной комбинированной ЗГТ или монотерапии эстрогенами увеличивает риск развития деменции, если лечение начато у женщин в возрасте от 65 лет.

Прогестероновый компонент препарата Клімедикс является антагонистом альдостерона, что проявляется незначительным калийсберегающим эффектом. В большинстве случаев повышение уровня калия в сыворотке крови маловероятно. Однако в клиническом исследовании у некоторых пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести при одновременном применении калийсберегающих препаратов (например, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или НПВП) наблюдалось незначительное увеличение уровня калия в сыворотке крови при приеме дроспиренона. Поэтому в течение первого месяца лечения, особенно при сопутствующей терапии калийсберегающими лекарственными средствами, рекомендуется проверять сывороточные концентрации калия у пациентов с почечной недостаточностью, у которых до начала лечения показатели калия в сыворотке крови находились на верхней границе нормы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

У женщин с повышенным артериальным давлением во время лечения препаратом Клімедикс может отмечаться снижение артериального давления, обусловленное антагонистической активностью дроспиренона в отношении альдостерона (см. раздел «Фармакодинамика»). Клімедикс не применяют для лечения артериальной гипертензии. Женщины, страдающие артериальной гипертензией, должны получать лечение в соответствии с соответствующим протоколом терапии.

В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. При прохождении курса ЗГТ женщинам, склонным к возникновению хлоазмы, следует избегать пребывания на солнце или ультрафиолетового облучения.

Повышение уровня АЛТ

Во время клинических испытаний с участием пациентов, получавших лекарственные средства для лечения ВГС, содержащие омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него, было выявлено повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз. Это происходило с значительно большей частотой у женщин, применявших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КОК. Кроме того, у пациентов, применявших противовирусные лекарственные средства, содержащие глекапревир/пипрантасвир, также наблюдалось повышение уровня АЛТ, если такие пациенты применяли препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как КОК. У женщин, применявших лекарственные средства, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, частота повышения АЛТ была такой же, как и у тех, кто не получал никаких эстрогенов. Однако из-за ограниченного количества женщин, принимающих эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, следует соблюдать осторожность при одновременном применении комбинированной схемы лечения с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром с дасабувиром или без него, а также с глекапревиром/пипрантасвиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества

Каждая таблетка Клімедикс содержит 48,52 мг лактозы. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы, находящиеся на безлактозной диете, должны учитывать указанное количество лактозы.

Незначительные нарушения функции печени, включая гипербилирубинемию (например, синдром Дубина-Джонса, Ротора), требуют тщательного контроля; также необходим периодический мониторинг показателей функции печени. В случае патологических изменений показателей функции печени применение ЗГТ необходимо прекратить.

Пациенты с пролактиномой требуют тщательного медицинского наблюдения (включая периодическое определение уровня пролактина).

Назначение эстрогенов может привести к тяжелой гиперкальциемии у женщин с раком молочной железы и костными метастазами. При развитии гиперкальциемии применение препарата необходимо прекратить и принять необходимые меры для снижения уровня кальция в крови.

Терапию эстрогенами следует применять с осторожностью женщинам с гипопаратиреозом, поскольку у них может развиться эстроген-индуцированная гипокальциемия.

Сообщалось о случаях тромбоза сосудов сетчатки у женщин, получавших эстрогены. При внезапной частичной или полной потере зрения, внезапном развитии экзофтальма, диплопии или мигрени необходимо прекратить прием препарата. При возникновении отека диска зрительного нерва или повреждений сосудов сетчатки необходимо прекратить прием эстрогенов.

Как антагонист альдостерона дроспиренон может увеличивать вероятность гипонатриемии у пациентов из группы высокого риска.

Сывороточные концентрации фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола не были показательными при ведении пациенток со средними и тяжелыми вазомоторными симптомами.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Клімедикс противопоказан для применения беременным женщинам. Если беременность наступила в период применения препарата Клімедикс, следует немедленно прекратить прием препарата. Клинические данные о влиянии дроспиренона на беременность отсутствуют. Результаты исследований, проведенных на животных, свидетельствуют о неблагоприятном действии препарата в течение беременности и лактации (репродуктивная токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»)). Потенциальный риск для человека неизвестен. Имеющиеся на данный момент результаты эпидемиологических исследований не указывают на тератогенное или эмбриотоксическое действие комбинаций эстрогена/прогестагена при их случайном применении в период беременности.

Лактация

Клімедикс противопоказан женщинам, которые кормят грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Клімедикс не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Если ЗГТ назначена впервые или осуществляется переход на Климедакс с комбинированного препарата для непрерывной ЗГТ, прием таблеток Климедакс можно начать в любой момент. Если осуществляется переход на Климедакс с циклического комбинированного препарата для ЗГТ, следует завершить текущий цикл терапии перед началом применения препарата Климедакс.

Дозировка.

По 1 таблетке в сутки. Каждая упаковка рассчитана на 28-дневный курс лечения.

Способ применения.

Таблетку принимать не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости независимо от приема пищи. Лечение проводить непрерывно, то есть прием таблеток из следующей упаковки начинать сразу после окончания предыдущей упаковки, без каких-либо интервалов. Таблетки желательно принимать в одно и то же время.

Если произошла задержка в приеме очередной таблетки, её следует принять как можно скорее. Если очередная таблетка не была принята в течение более чем 24 часов, дополнительную таблетку принимать не нужно. Если было пропущено несколько таблеток подряд, может начаться кровотечение.

Для лечения постменопаузальных симптомов применять наименьшую эффективную дозу.

Для начала и продолжения терапии постменопаузальных симптомов использовать наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего срока (см. также раздел «Особенности применения»).

Дополнительная информация по особым категориям пациентов

Пациенты пожилого возраста.

Нет данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы у пациентов пожилого возраста. При применении женщинам в возрасте 65 лет и старше см. раздел «Особенности применения».

Пациенты с печеночной недостаточностью.

У женщин с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести дроспиренон хорошо переносится (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение препарата Климедакс противопоказано женщинам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с почечной недостаточностью.

У женщин с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести наблюдается несколько увеличенная экспозиция дроспиренона, однако считается, что этот эффект не имеет клинического значения (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение препарата Климедакс противопоказано женщинам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Дети.

Препарат Климедакс не показан для применения детям и подросткам.

Передозировка.

В клинических исследованиях, проводившихся с участием добровольцев мужского пола, хорошо переносились дозы до 100 мг дроспиренона. Исходя из общего опыта применения комбинированных пероральных контрацептивов, установлено, что передозировка может вызвать тошноту, рвоту и вагинальные кровотечения у девочек и некоторых женщин. Специфического антидота не существует, лечение должно быть симптоматическим.

Побочные реакции.

Частота побочных реакций, о которых сообщалось в ходе клинических исследований с применением препарата Климедикс, обобщена в таблице ниже в соответствии с классификацией по системным и органальным классам MedDRA (MedDRA SOC). Информация о побочных реакциях собрана в ходе 7 клинических исследований фазы III (N=2424 женщин) и считается имеющей по меньшей мере потенциальную причинную связь с применением препарата Климедикс (эстрадиол 1 мг/дроспиренон в дозах 0,5, 1, 2 или 3 мг).

Побочные реакции, о которых сообщалось чаще всего при применении препарата Климедикс, — это боль в молочных железах (> 10 %) и в первые месяцы терапии — кровотечения и маточные кровомазания (> 10 %), которые, как правило, исчезали по мере продолжения лечения (см. раздел «Фармакологические свойства»). Частота кровотечений снижается по мере увеличения продолжительности терапии.

Для описа отдельной побочной реакции, ее синонимов или сопутствующих состояний используют наиболее подходящий термин MedDRA.

Дополнительная информация по отдельным группам пациенток.

Нижеуказанные побочные реакции рассматриваются как наименее вероятно связанные с применением препарата Климедикс, были отмечены в ходе 2 клинических исследований у женщин, страдающих от артериальной гипертензии.

Расстройства питания и обмена веществ.

Гиперкалиемия.

Сердечные расстройства.

Сердечная недостаточность, мерцание предсердий, удлинение интервала QT, кардиомегалия.

Лабораторные исследования.

Повышение уровня альдостерона в крови.

На фоне проведения ЗГТ также отмечались следующие побочные реакции: узловатая эритема; многоформная эритема; хлоазма; геморрагический дерматит.

Риск развития рака молочной железы.

У женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию продолжительностью более 5 лет, сообщалось о повышении риска возникновения рака молочной железы в 2 раза.

Увеличение риска у пациенток, получающих монотерапию эстрогенами, является более низким, чем у пациенток, получающих эстроген-прогестагеновые комбинации. Степень риска зависит от продолжительности применения (см. раздел «Особенности применения»). Абсолютный риск основан на приведённых ниже результатах крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (исследование WHI) и крупнейшего эпидемиологического исследования (MWS).

Крупнейший метаанализ проспективных эпидемиологических исследований: ожидаемый дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет лечения у женщин с ИМТ 27 (кг/м2)

Ожидаемый дополнительный риск рака молочной железы после 10 лет лечения у женщин с ИМТ 27 (кг/м2)

Исследование WHI в США: дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет лечения

Риск развития рака эндометрия

Женщины в постменопаузе с сохранным маткой

Риск рака эндометрия составляет приблизительно 5 случаев на каждые 1000 женщин с сохранным маткой, не получающих ЗГТ. Женщинам с сохранным маткой не рекомендуется применение препаратов ЗГТ, содержащих только эстрогены, поскольку это повышает риск развития рака эндометрия (см. раздел «Особенности применения»). В зависимости от продолжительности моно-терапии эстрогенами и дозы эстрогена, по данным эпидемиологических исследований, повышение риска рака эндометрия варьирует от 5 до 55 дополнительных диагностированных случаев на каждые 1000 женщин в возрасте 50–65 лет.

Добавление прогестагенов к моно-терапии эстрогенами в течение не менее чем 12 дней в цикле может предотвратить это повышение риска. В исследовании «Миллион женщин» (Million Women Study) применение комбинированной (последовательной или непрерывной) ЗГТ в течение пяти лет не увеличивало риск рака эндометрия (ОР 1,0 [0,8–1,2]).

Рак яичников

Применение моно-терапии эстрогенами или комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами связано с небольшим повышением риска выявления рака яичников (см. раздел «Особенности применения»).

Метаанализ 52 эпидемиологических исследований указывает на повышенный риск развития рака яичников у женщин, применяющих ЗГТ, по сравнению с женщинами, никогда не применявшими ЗГТ (ОР 1,43, 95 % ДИ 1,31–1,56). У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, применяющих ЗГТ в течение 5 лет, это приводит приблизительно к 1 дополнительному случаю на 2000 человек. У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, не применяющих ЗГТ, приблизительно у 2 женщин из 2000 человек был диагностирован рак яичников в течение 5 лет.

Риск возникновения венозной тромбоэмболии

При ЗГТ относительный риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии лёгочной артерии, повышается в 1,3–3 раза. Вероятность такого осложнения выше в первый год применения ЗГТ (см. раздел «Особенности применения»). Результаты исследования WHI приведены ниже.

Исследование WHI — дополнительный риск ВТЭ после 5 лет лечения

Риск ишемической болезни сердца

Риск ишемической болезни сердца незначительно повышен у женщин, получавших комбинированную ЗГТ в возрасте старше 60 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Риск развития ишемического инсульта

Относительный риск ишемического инсульта при моно-терапии эстрогенами и эстроген-прогестагеновой терапии повышается в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта при ЗГТ не повышается.

Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности терапии, однако, поскольку исходный риск в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, возрастает с увеличением возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Объединённые исследования WHI — дополнительный риск ишемического инсульта* после 5 лет применения

* Не проводили дифференцирование между ишемическим и геморрагическим инсультом.

Другие побочные реакции, о которых сообщали при применении терапии эстрогенами/прогестагенами:

• заболевания желчного пузыря;
• расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки (хлоазма, мультиформная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура);
• возможно, деменция в возрасте от 65 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Также могут наблюдаться следующие побочные реакции: дискомфорт в молочных железах, опухоли печени; нарушения функции печени; гипертриглицеридемия; изменения толерантности к глюкозе; рецидив эндометриоза; пролактинома; желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; эпилепсия, астма, порфирия, системная красная волчанка; отосклероз; хорея; ангионевротический отек Квинке, периферические отеки, реакции повышенной чувствительности, включая сыпь и крапивницу.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях в периоде постмаркетингового наблюдения имеет очень важное значение. Это позволяет осуществлять контроль соотношения польза/риск для лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о предполагаемых побочных реакциях.

Срок годности.

3 года.

Не применять лекарственное средство после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Лекарственное средство не требует специальных температурных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 1 или по 3 блистера вместе с картонным футляром для хранения блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Н-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19–21, Венгрия.