Klimedix

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Klimedix (KLIMEDIX®)

Skład:

substancje czynne: drospirenon, estradiol;

1 tabletka zawiera 2,0 mg drospirenonu i 1,0 mg estradiolu (w postaci 1,03 mg hemihydratu estradiolu);

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, skrobia kukurydziana, skrobia kukurydziana modyfikowana (préželatynizowana), povidon K-25, stearynian magnezu;

powłoka filmowa: Opatrey II 85G18490 biały (alkohol polivinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 3350, talk, lecytyna (E 322)).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletki okrągłe, dwuwypukłe, powlekane powłoką filmową, białe lub prawie białe, o średnicy ok. 6 mm; jedna strona ma oznaczenie „GD3”, druga strona bez oznaczenia.

Grupa farmakoterapeutyczna. Hormony gonadalne. Kombinacje estrogenowo-progestagenowe. Kod ATC G03F A17.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Estradiol.

Klimedix zawiera syntetyczny 17 β-estradiol, który pod względem właściwości chemicznych i biologicznych jest identyczny z estradiolem wytwarzanym w organizmie człowieka. Kompensuje on niedobór estrogenów u kobiet w okresie menopauzy i łagodzi objawy okresu postmenopauzalnego. Estrogeny zapobiegają utracie masy kostnej po menopauzie lub ovariectomii.

Drosperonon.

Drosperonon jest syntetycznym progestogenem.

Ponieważ estrogeny stymulują wzrost endometrium, monoterapia estrogenami zwiększa ryzyko hiperplazji i raka endometrium. Stosowanie dodatkowego progestogenu zmniejsza, ale nie wyklucza całkowicie, wywołanego estrogenami ryzyka hiperplazji endometrium u kobiet z zachowanym macicą.

Drosperonon wykazuje działanie antagonistyczne wobec aldosteronu. Dlatego może występować zwiększone wydalanie sodu i wody oraz zmniejszona ekspresja potasu.

W badaniach przedklinicznych drosperonon nie wykazał aktywności estrogenowej, glikokortykoidalnej ani antyglukokortykoidalnej.

Dane uzyskane w trakcie badań klinicznych.

Zmniejszenie objawów niedoboru estrogenów i poprawa profilu krwawień.

W ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia osiągnięto zmniejszenie objawów menopauzalnych.

Amenoreę obserwowano u 73 % kobiet w ciągu 10–12 miesięcy leczenia. Krwawienia podobne do miesiączkowych i/lub plamienie występowały u 59 % kobiet w pierwszych trzech miesiącach terapii oraz u 27 % kobiet w ciągu 10–12 miesięcy leczenia.

Profilaktyka osteoporozy.

Niedobór estrogenów w okresie menopauzy wiąże się ze zwiększonym tempem remodelowania tkanki kostnej i obniżeniem masy kostnej.

Wpływ estrogenów na gęstość mineralną tkanki kostnej jest zależny od dawki. Skuteczna ochrona utrzymuje się przez cały okres leczenia. Po zakończeniu terapii hormonalnej zastępczej (HRT) utrata masy kostnej zachodzi w takim samym tempie, jak u kobiet nie poddawanych leczeniu.

Wyniki badania WHI oraz dane metaanalizy innych badań wykazują, że stosowanie HRT głównie u zdrowych kobiet, samodzielnie lub w połączeniu z progestogenem, pozwala zmniejszyć ryzyko złamania szyjki kości udowej, kręgosłupa oraz innych złamań związanych z osteoporozą. HRT może również zapobiegać rozwojowi złamań u kobiet z niską gęstością tkanki kostnej i/lub istniejącą osteoporozą, jednak dane potwierdzające ten fakt są ograniczone.

Po 2 latach terapii lekiem Klimedix wzrost gęstości mineralnej kości udowej wynosił 3,96 +/- 3,15 % (średnio +/- odchylenie standardowe) u pacjentek z osteoporozą i 2,78 +/- 1,89 % (średnio +/- odchylenie standardowe) u osób bez osteoporozy. Liczba kobiet, u których podczas leczenia stwierdzono zachowanie lub wzrost gęstości mineralnej kości udowej, wynosiła 94,4 % u chorych na osteoporozę i 96,4 % u pacjentek bez osteoporozy.

Stwierdzono również wpływ leku Klimedix na gęstość mineralną kręgów lędźwiowych. Wzrost gęstości po 2 latach terapii wynosił 5,61 +/- 3,34 % (średnia wartość +/- odchylenie standardowe) u kobiet z osteoporozą i 4,92 +/- 3,02 % (średnia wartość +/- odchylenie standardowe) u kobiet bez osteoporozy. Podczas leczenia zaobserwowano zachowanie lub wzrost gęstości mineralnej kręgów lędźwiowych u 100 % kobiet z osteoporozą i u 96,4 % kobiet bez osteoporozy.

Antymineralokortykoidalna aktywność.

Drosperonon wywiera konkurencyjne działanie antagonistyczne wobec aldosteronu, dzięki czemu może obserwować się obniżenie ciśnienia tętniczego u kobiet chorych na nadciśnienie tętnicze. W trakcie podwójnie ślepego, placebo-kontrolowanego badania u kobiet z nadciśnieniem tętniczym w okresie postmenopauzalnym, które otrzymywały Klimedix (n=123) przez 8 tygodni, zaobserwowano istotne zmniejszenie wartości ciśnienia tętniczego skurczowego/rozkurczowego (wartości biurowe uzyskane przy pomiarze za pomocą mankietu w porównaniu z wartościami wyjściowymi: -12/-9 mmHg, w tym z uwzględnieniem efektu placebo: -3/-4 mmHg; 24-godzinny ambulatoryjny pomiar ciśnienia tętniczego w porównaniu z wartościami wyjściowymi: -5/-3 mmHg, w tym z uwzględnieniem efektu placebo: -3/-2 mmHg).

Klimedix nie należy stosować w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Kobiety chore na nadciśnienie tętnicze powinny otrzymywać leczenie zgodnie z protokołami terapii nadciśnienia tętniczego.

Farmakokinetyka.

Drosperonon.

Wchłanianie.

Po doustnym podaniu drosperonon jest szybko i niemal całkowicie wchłaniany. Maksymalne stężenie substancji w surowicy krwi osiągane jest około 1 godzinę po jednorazowym doustnym podaniu leku Klimedix i wynosi 21,9 ng/ml. Przy wielokrotnym podawaniu – maksymalne stężenie równowagowe 35,9 ng/ml obserwuje się około po 10 dniach. Bio dostępność wynosi 76–85 % i nie zależy od tego, czy pacjent przyjmuje lek z posiłkiem, czy na czczo.

Rozkład.

Po doustnym podaniu stężenie drosperononu w surowicy krwi maleje w dwóch fazach, z średniem okresem połowicznego wydalenia trwającym około 35–39 godzin. Drosperonon wiąże się z albuminą surowicy, ale nie wiąże się z globuliną wiążącą sterydy płciowe (SHBG) ani z globuliną wiążącą kortykosteroidy (CBG). W formie wolnego sterydu w surowicy krwi występuje tylko 3–5 % całkowitego stężenia drosperononu. Średni pozorny objętość rozkładu drosperononu wynosi 3,7–4,2 l/kg.

Metabolizm.

Po doustnym przyjęciu drosperonon jest znacznie metabolizowany. Głównymi metabolitami w osoczu krwi są forma kwasowa drosperononu, powstająca w wyniku otwarcia pierścienia laktonowego, oraz 4,5-dwuwodorotlenek-drosperonon-3-siarczan, powstający w wyniku redukcji z następującym sulfatowaniem. Te dwa główne metabolity są farmakologicznie nieaktywne. Drosperonon podlega również metabolizmowi oksydacyjnemu katalizowanemu przez cytochrom P450 3A4.

Wydalenie.

Całkowity klirens drosperononu z surowicy krwi wynosi 1,2–1,5 ml/min/kg z indywidualnymi zmianami tego wskaźnika na poziomie około 25 %. Tylko bardzo nieznaczne ilości drosperononu wydzielane są w niezmienionej formie. Metabolity drosperononu wydzielane są z kałem i moczem w stosunku około 1,2:1,4. Okres połowicznego wydalenia metabolitów z moczem i kałem wynosi około 40 godzin.

Stężenie równowagowe i liniowość.

Stężenie równowagowe osiągane jest około po 10 dniach codziennego doustnego przyjmowania leku Klimedix. W wyniku stosunku między okresem połowicznego wydalenia a interwałem dawkowania, stężenie drosperononu w surowicy krwi kumuluje się około 2–3 razy. W stanie równowagi średnie stężenie drosperononu w surowicy krwi zmienia się w zakresie od 14 do 36 ng/ml po podaniu leku Klimedix. Właściwości farmakokinetyczne drosperononu przy podawaniu w dawkach 1–4 mg są proporcjonalne do dawki.

Estradiol.

Wchłanianie.

Po doustnym podaniu estradiol jest szybko i całkowicie wchłaniany. Podczas wchłaniania i pierwszego przejścia przez wątrobę estradiol jest znacznie metabolizowany, co zmniejsza absolutną biodostępność estrogenów po doustnym podaniu do około 5 % dawki. Maksymalne stężenie, około 22 pg/ml, osiągane jest około 6–8 godzin po jednorazowym doustnym podaniu leku Klimedix. Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność estradiolu w porównaniu z podawaniem na czczo.

Rozkład.

Po doustnym podaniu leku Klimedix w ciągu 24-godzinnego okresu między dawkami obserwuje się jedynie stopniowe zmiany stężenia estradiolu w surowicy krwi. Ze względu na dużą objętość krążących siarczanów i glukuronidów estrogenów z jednej strony oraz recyrkulację wątrobowo-jelitową z drugiej, okres połowicznego wydalenia estradiolu jest parametrem złożonym, zależnym od wszystkich wymienionych procesów i trwa około 13–20 godzin po podaniu doustnym.

Estradiol wiąże się niespecyficznie z albuminą surowicy i specyficznie – z globuliną wiążącą sterydy płciowe (SHBG). W formie wolnego sterydu krąży tylko 1–2 % estradiolu, 40–45 % jest związane z SHBG. Pozorny objętość rozkładu estradiolu po jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym wynosi około 1 l/kg.

Metabolizm.

Estradiol jest szybko metabolizowany, przy czym oprócz estronu i estronu siarczanu powstaje duża liczba innych metabolitów i koniugatów. Jako farmakologicznie aktywne metabolity estradiolu znane są estron i estriol. W znaczących stężeniach w osoczu krwi stwierdzono tylko estron. Zawartość estronu w surowicy krwi jest około 6 razy wyższa niż stężenie estradiolu. Stężenia koniugatów estronu w surowicy krwi są około 26 razy wyższe niż odpowiednie stężenia wolnego estronu.

Wydalenie.

Klirens metaboliczny wynosi około 30 ml/min/kg. Metabolity estradiolu wydzielane są z moczem i żółcią z okresem połowicznego wydalenia wynoszącym około 1 dzień.

Stężenie równowagowe.

Po codziennym doustnym stosowaniu leku Klimedix stężenie równowagowe estradiolu osiągane jest około po pięciu dniach. Stężenie estradiolu w surowicy krwi kumuluje się około 2 razy. Po doustnym podaniu estradiol indukuje tworzenie SHBG, co wpływa na rozkład w części białek surowicy, w wyniku czego dochodzi do zwiększenia frakcji związanej z SHBG i zmniejszenia frakcji związanej z albuminą oraz frakcji niezwiązanej, co wskazuje na nieliniowy charakter farmakokinetyki estradiolu po przyjęciu leku Klimedix. Przy 24-godzinnym interwale dawkowania średnie stężenie równowagowe estradiolu w surowicy krwi zmienia się w zakresie 20–43 pg/ml po przyjęciu leku Klimedix. Właściwości farmakokinetyczne estradiolu są wprost proporcjonalne do dawki przy stosowaniu leku w dawkach 1 i 2 mg.

Osobliwe kategorie chorych.

Niewydolność wątroby.

Ocenę właściwości farmakokinetycznych jednorazowej doustnej dawki 3 mg drosperononu w połączeniu z 1 mg estradiolu przeprowadzono u 10 pacjentek z umiarkowanym stopniem niewydolności wątroby (klasa B według klasyfikacji Childa-Pugh) oraz u 10 zdrowych kobiet odpowiedniego wieku, wagi i wywiadu dotyczącego palenia tytoniu. Średnie wskaźniki stężenia-czas w surowicy dla drosperononu były podobne w obu grupach kobiet w fazie wchłaniania/rozkładu z takimi samymi wartościami Cmax i tmax, co pozwala przypuszczać, że uszkodzenie wątroby nie wpływa na szybkość wchłaniania. U pacjentek z umiarkowanym stopniem niewydolności wątroby, w porównaniu ze zdrowymi kobietami bez uszkodzenia wątroby, średni okres połowicznego wydalenia był prawie 1,8 razy dłuższy, a pozorny całkowity klirens (CL/f) po doustnym podaniu był obniżony o około 50 %.

Niewydolność nerek.

Wpływ niewydolności nerek na właściwości farmakokinetyczne drosperononu (3 mg codziennie przez 14 dni) badano u pacjentek z normalną funkcją nerek oraz z niewydolnością nerek lekkiego i umiarkowanego stopnia ciężkości. Po osiągnięciu stanu równowagi podczas terapii drosperononem w grupie kobiet z niewydolnością nerek lekkiego stopnia (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) oraz w grupie kobiet bez zaburzeń funkcji nerek (klirens kreatyniny > 80 ml/min) obserwowano podobne stężenia drosperononu w surowicy krwi. W grupie kobiet z niewydolnością nerek umiarkowanego stopnia ciężkości (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) stężenia drosperononu w surowicy krwi były średnio o 37 % wyższe niż w grupie kobiet z normalną funkcją nerek. Wyniki analizy regresji liniowej wskaźników AUC drosperononu (0–24 godziny) w odniesieniu do klirensu kreatyniny wykazały wzrost o 3,5 % przy zmniejszeniu klirensu kreatyniny o 10 ml/min. Niewielkie zwiększenie nie ma znaczenia klinicznego.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa.

Badania na zwierzętach z zastosowaniem estradiolu i drosperononu wykazały oczekiwane działanie estrogenowe i gestagenowe. Brak danych przedklinicznych uzupełniających informacje już zawarte w innych punktach niniejszej instrukcji do lekarzy dotyczącego leku Klimedix.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

• Zastępcza terapia hormonalna (ZTH) w przypadku objawów niedoboru estrogenów u kobiet w okresie postmenopauzalnym ponad 1 rok po ustaniu miesiączkowania.
• Zapobieganie osteoporozie u kobiet w okresie postmenopauzalnym, które należą do grupy podwyższonego ryzyka złamań kości i mają nietolerancję innych leków stosowanych w zapobieganiu osteoporozie lub dla których te leki są przeciwwskazane (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Doświadczenie w stosowaniu leku u kobiet w wieku powyżej 65 roku życia jest ograniczone.

Przeciwwskazania.

• Krwawienia narządów płciowych o nieustalonej etiologii.
• Rak piersi, podejrzenie raka piersi lub obecność tej patologii w wywiadzie.
• Nowotwory zależne od estrogenów lub podejrzenie ich obecności (np. rak endometrium).
• Nieleczona hiperplazja endometrium.
• Zakrzepica żylna lub obecność tej patologii w wywiadzie (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna).
• Zakrzepica tętnicza w ostrym stadium lub niedawno przebyta (np. choroba wieńcowa, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu).
• Wysokie ryzyko zakrzepicy żylnej lub tętniczej.
• Ostra choroba wątroby lub choroby wątroby w wywiadzie, dopóki wskaźniki funkcji wątroby nie powrócą do normy.
• Ciężka choroba wątroby.
• Obecne lub w wywiadzie guzy wątroby (łagodne lub złośliwe).
• Predispozycja do zakrzepicy (np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny, patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).
• Upośledzenie funkcji nerek lub ostra niewydolność nerek.
• Niedoczynność nadnerczy.
• Znane reakcje anafilaktyczne, obrzęk Quinckego, podwyższona wrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Porfiria.
• Ciężka hipertriglicerydemia.
• Podwyższona wrażliwość na orzechy ziemne lub soję.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Uwaga: należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi leku stosowanego równolegle w celu wykrycia potencjalnych interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne

W trakcie badań klinicznych stosowanie skojarzonego leczenia przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) z użyciem ombitaswiru/paritaprewiru/rytonawiru z dasabuwirem lub bez niego wiązało się z częstszym występowaniem wzrostu stężenia ALT do wartości przekraczających górny limit normy (GLN) o 5 razy u kobiet przyjmujących leki zawierające etynylowy estradiol, takie jak KC. U kobiet przyjmujących leki zawierające estrogeny inne niż etynylowy estradiol, takie jak estradiol, częstość wzrostu ALT była taka sama jak u tych, które nie przyjmowały żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących estrogeny inne niż etynylowy estradiol, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu skojarzonego leczenia z ombitaswiru/paritaprewiru/rytonawiru z dasabuwirem lub bez niego, a także z glekaprewirem/pibrentaswirem (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ innych leków na lek Klimedix.

Substancje zwiększające klirens hormonów płciowych (zmniejszające skuteczność poprzez indukcję enzymów)

Metabolizm estrogenów (i progestagenów) może być nasilony przy jednoczesnym stosowaniu substancji indukujących enzymy, szczególnie enzymów cytochromu P450, takich jak leki przeciwdrgawkowe (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) i leki przeciwinfekcyjne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, nevirapyna, efawirenz); możliwe również felbamid, griseofulwina, okskarbazepina, topiramat. Rytonawir i nelfinawir, mimo że znane są jako silne inhibitory, przy współistniejącym stosowaniu ze steroidowymi hormonami wykazują właściwości indukujące. Preparaty roślinne zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) mogą stymulować metabolizm estrogenów i progestagenów.

Klinicznie zwiększenie metabolizmu estrogenów i progestagenów może prowadzić do zmniejszenia skuteczności i zmiany profilu krwawień macicy.

Indukcja enzymów może być zauważalna po kilku dniach leczenia. Maksymalna indukcja enzymów występuje ogólnie po kilku tygodniach. Po odstawieniu leczenia indukcja enzymów może trwać około 4 tygodni.

Substancje o zmiennym wpływie na klirens hormonów płciowych

Przy współistniejącym stosowaniu z ZTH, większość inhibitorów proteazy HIV i nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, w tym kombinacje z inhibitorami HCV, może prowadzić do zwiększenia lub zmniejszenia stężenia estrogenów lub progestyn, lub obu substancji w osoczu krwi. Te zmiany mogą mieć znaczenie kliniczne w niektórych przypadkach.

Dlatego należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi zastosowania leku stosowanego równolegle w leczeniu HIV/HCV w celu wykrycia potencjalnych interakcji oraz wszelkich innych zaleceń.

Substancje zmniejszające klirens hormonów płciowych (inhibitory enzymów)

Silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. flukenazol, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol), werapamil, makrolidy (np. klaritromycyna, erytromycyna), diltiazem oraz sok grejpfrutowy mogą prowadzić do zwiększenia stężenia estrogenów, progestyn lub obu substancji w osoczu. W badaniu wielokrotnych dawek kombinacji drospernon (3 mg/doba)/estradiol (1,5 mg/doba), jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 ketokonazolu przez 10 dni doprowadziło do zwiększenia AUC (0-24 godziny) drospernonu o 2,30 raza (90 % CI: 2,08, 2,54). Nie zaobserwowano żadnych zmian dla estradiolu, natomiast AUC (0-24 godziny) jego słabszego metabolitu, estronu, zwiększyło się o 1,39 raza (90 % CI: 1,27, 1,52).

Wpływ leku Klimedix na inne leki

In vitro drospernon może słabo lub umiarkowanie hamować enzymy cytochromu P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4.

Na podstawie wyników badań interakcji in vivo przeprowadzonych na zdrowych ochotniczkach przyjmujących drospernon w ustalonych dawkach 3 mg dziennie z omeprazolem, simwastatyną lub midazolamem jako substratami markerowymi, stwierdzono, że klinicznie istotna interakcja drospernonu z innymi lekami, których metabolizm zależy od cytochromu P450, wydaje się mało prawdopodobna.

Mało prawdopodobne jest, że jednoczesne stosowanie leku Klimedix z NLPZ (niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi) lub inhibitorami ACE/antagonistami receptorów angiotensyny II zwiększa stężenie potasu w surowicy krwi. Jednak jednoczesne stosowanie tych trzech typów leków może spowodować niewielki wzrost stężenia potasu w surowicy krwi, bardziej wyrażony u kobiet z cukrzycą.

U kobiet z nadciśnieniem tętniczym podczas terapii lekiem Klimedix może występować dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Wiadomo, że doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny istotnie obniżają stężenie lamotrydzyny w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu, w wyniku indukcji glukuronidacji lamotrydzyny. Może to zmniejszyć kontrolę nad napadami padaczkowymi. Choć potencjalnej interakcji między zastępczą terapią hormonalną a lamotrydzyną nie badano, oczekuje się, że podobna interakcja istnieje, co może prowadzić do zmniejszenia kontroli nad napadami padaczkowymi u kobiet przyjmujących oba leki jednocześnie.

Używanie alkoholu podczas ZTH może prowadzić do wzrostu stężenia estrogenów krążących we krwi.

Inne rodzaje interakcji

Badania laboratoryjne.

Stosowanie hormonów płciowych może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym biochemiczne wskaźniki funkcji wątroby, tarczycy, nadnerczy, nerek, poziom białek (transporterów), np. wiążącego hormony płciowe globuliny, lipidów/frakcji lipoprotein, wskaźników krzepnięcia i fibrynolizy. Ogólnie zmiany pozostają w granicach normy. Drospernon powoduje wzrost aktywności reniny w osoczu krwi i aldosteronu w osoczu krwi, wynikający z jego umiarkowanej aktywności antymineralokortykosteronowej.

Szczególności stosowania.

W leczeniu zaburzeń związanych z okresami menopauzy, terapię ZHT należy rozpoczynać wyłącznie w przypadku występowania objawów pogarszających jakość życia. We wszystkich przypadkach co najmniej raz w roku należy dokładnie przeanalizować stosunek korzyści do ryzyka i kontynuować ZHT tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.

Dane dotyczące ryzyka związanego z ZHT w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak ze względu na niski poziom ryzyka absolutnego u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka może być bardziej korzystny niż u kobiet starszych.

Badań medycznych/obserwacja dalszego przebiegu.

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem ZHT należy dokładnie przeanalizować wywiad osobisty i rodzinny pacjentki, przeprowadzić badanie fizykalne (w tym narządów miednicy i gruczołów piersiowych), uwzględniając przeciwwskazania (rozdział „Przeciwwskazania”) i ostrzeżenia (rozdział „Szczególności stosowania”), oraz okresowo powtarzać takie badania. Częstotliwość i rodzaj badań powinny opierać się na obowiązujących zasadach praktyki medycznej, dostosowanych do indywidualnych potrzeb każdej pacjentki. Kobiety należy poinformować o zmianach w gruczołach piersiowych, o których powinny powiadomić lekarza lub pielęgniarkę (patrz rozdział „Rak piersi” poniżej). Badania, w tym odpowiednie metody wizualizacji, np. mammografia, należy przeprowadzać zgodnie z obowiązującą praktyką skriningową, dostosowaną do indywidualnych potrzeb klinicznych.

Choroby wymagające nadzoru.

Jeśli któraś z poniższych chorób występuje obecnie, występowała w wywiadzie i/lub obserwowano jej nasilenie w czasie ciąży lub poprzedniej terapii hormonalnej, pacjentka powinna być pod ścisłym nadzorem. Należy wziąć pod uwagę, że takie choroby mogą nawracać lub ich przebieg może się nasilać podczas terapii lekiem Klimedix. W szczególności chodzi o:

• mięsaka (mięsaka macicy) lub endometriozę;
• czynniki ryzyka powikłań zakrzepowo-embolicznych (patrz dalej);
• czynniki ryzyka rozwoju nowotworów zależnych od estrogenów, np. I stopień dziedzicznej predyspozycji do raka piersi;
• nadciśnienie tętnicze;
• choroby wątroby (np. adenoma wątroby);
• cukrzycę z uszkodzeniem naczyń lub bez niego;
• kamicy pęcherzyka żółciowego;
• migrenę lub (silny) ból głowy;
• toczeń rumieniowaty układowy (SLE);
• hiperplazję endometrium w wywiadzie (patrz dalej);
• epilepsję;
• astmę;
• otosklerozę.

Przyczyny natychmiastowego zaprzestania terapii

Zastosowanie ZHT należy natychmiast przerwać w przypadku stwierdzenia któregokolwiek z przeciwwskazań, a także przy wystąpieniu poniższych stanów i chorób:

• żółtaczki lub nasilenia zaburzeń czynności wątroby;
• istotnego wzrostu ciśnienia tętniczego;
• pierwszego wystąpienia bólu głowy przypominającego migrenę;
• w przypadku zajścia w ciążę;
• świądu cholestatycznego, który po raz pierwszy wystąpił w czasie ciąży lub po zastosowaniu steroidów płciowych;
• objawów lub podejrzenia zakrzepicy.

Choroby pęcherzyka żółciowego.

Estrogeny zwiększają litogenność żółci. Niektóre kobiety są narażone na rozwój chorób pęcherzyka żółciowego podczas terapii estrogenami.

Hiperplazja endometrium i rak.

U kobiet z nieusuniętą macicą długotrwała monoterapia estrogenami zwiększa ryzyko rozwoju hiperplazji lub raka endometrium. Stwierdzono, że zwiększenie ryzyka raka endometrium u pacjentek przyjmujących estrogeny w monoterapii, zależne od długości leczenia i dawki estrogenów, jest 2–12 razy wyższe niż u kobiet nie przyjmujących estrogenów (patrz rozdział „Działania niepożądane”). Po zakończeniu leczenia zwiększone ryzyko może utrzymywać się przez co najmniej 0 lat.

Włączenie do schematu leczenia co najmniej 12 dni cyklicznie (28-dniowy cykl) lub stała terapia skojarzona estrogenami i progestagenami pozwala zapobiec zwiększeniu ryzyka związanego z monoterapią hormonalną estrogenami u kobiet z nieusuniętą macicą.

Krwawienia przypominające miesiączkę i plamienia mogą występować w pierwszych miesiącach leczenia. Jeśli takie zjawiska pojawiają się po pewnym czasie od rozpoczęcia leczenia lub kontynuują się po jego zakończeniu, należy ustalić ich przyczyny, a w celu wykluczenia nowotworów złośliwych endometrium może być konieczna biopsja endometrium.

Rak piersi.

Dane ogólne wskazują na zwiększone ryzyko rozwoju raka piersi u kobiet przyjmujących skojarzoną terapię estrogenową i progestagenową oraz prawdopodobnie tylko estrogenową ZHT, zależne od długości trwania ZHT.

Wyniki randomizowanego, placebo-kontrolowanego badania „Inicjatywy na rzecz Zdrowia Kobiet” (Women’s Health Initiative study – WHI) oraz metaanalizy prospektywnych badań epidemiologicznych były zgodne w zakresie potwierdzenia wzrostu ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet przyjmujących skojarzoną terapię estrogenową i progestagenową. Ten fakt staje się oczywisty po około 3 (1–4) latach terapii (patrz rozdział „Działania niepożądane”). Wyniki szerokiej metaanalizy wykazały, że po zakończeniu leczenia nadmiarowe ryzyko z czasem maleje, a czas potrzebny do powrotu do poziomu wyjściowego zależy od długości wcześniejszego stosowania ZHT. Jeśli ZHT stosowano przez ponad 5 lat, ryzyko może utrzymywać się przez 10 lat i dłużej.

ZHT, szczególnie skojarzona terapia estrogenowa i progestagenowa, zwiększa gęstość obrazów w badaniach mammograficznych, co może negatywnie wpłynąć na diagnostykę radiologiczną raka piersi.

Zakrzepica żylna

ZHT wiąże się ze wzrostem ryzyka rozwoju zakrzepicy żylnej (ZŻT) od 1,3 do 3 razy, tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatoru tętnicy płucnej. Prawdopodobieństwo wystąpienia tych zjawisk jest większe w pierwszym roku stosowania ZHT niż w kolejnych latach (patrz rozdział „Działania niepożądane”).

Ogólnie uznawanymi czynnikami ryzyka rozwoju ZŻT są stosowanie estrogenów, wiek starszy, duże zabiegi chirurgiczne, otyłość pacjentki lub jej występowanie w wywiadzie rodzinnym (BMI > 30 kg/m²), ciąża/okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i rak. Obecnie nie ma jednolitego stanowiska co do roli żylaków w rozwoju ZŻT.

Pacjentki z znaną skłonnością do zakrzepicy mają zwiększone ryzyko ZŻT, a ZHT może dodatkowo zwiększyć to ryzyko. Dlatego ZHT jest przeciwwskazana tej grupie pacjentek (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Tak jak u wszystkich pacjentów pooperacyjnych, należy podjąć środki zapobiegawcze w celu zapobieżenia ZŻT po zabiegu chirurgicznym. Jeśli po planowanym zabiegu konieczna jest dłuższa immobilizacja, zaleca się tymczasowe przerwanie ZHT 4–6 tygodni przed zabiegiem. Leczenie można wznowić dopiero po pełnym przywróceniu aktywności ruchowej pacjentki.

Kobietom bez wywiadu osobistego ZŻT, ale z wywiadem rodzinnym wystąpień zakrzepicy u krewnych pierwszego stopnia w młodym wieku, można zaproponować badanie skriningowe, po wcześniejszym starannym omówieniu ograniczeń uzyskanych danych (w trakcie skriningu może zostać wykryta tylko część zaburzeń trombofilii). W przypadku wykrycia określonego wariantu skłonności do zakrzepicy, który występuje również u innych członków rodziny, lub jeśli zaburzenie jest ciężkie (np. niedobór antytrombiny, białka S, białka C lub kilka zaburzeń), stosowanie ZHT jest przeciwwskazane.

U kobiet, które już otrzymują stałą terapię przeciwkrzepliwą, należy starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania ZHT.

Jeśli po rozpoczęciu terapii rozwija się zakrzepica żylna, lek należy odstawić. Pacjentki należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów tromboembolii (np. bolesnego obrzęku nogi, nagłego bólu w klatce piersiowej, duszności).

Choroba niedokrwienna serca (CNS).

Dane uzyskane w trakcie randomizowanych badań kontrolowanych wskazują na brak efektu ochronnego w zakresie rozwoju zawału mięśnia sercowego u kobiet z istniejącą CNS lub bez niej, które otrzymywały skojarzoną terapię estrogenową i progestagenową lub monoterapię estrogenową. Względne ryzyko wystąpienia CNS podczas stosowania skojarzonej terapii estrogenowej i progestagenowej jest nieco zwiększone. Ponieważ ryzyko absolutne CNS w dużym stopniu zależy od wieku, liczba dodatkowych przypadków CNS spowodowanych stosowaniem estrogenów i progestagenów jest bardzo niewielka u zdrowych kobiet zbliżających się do menopauzy, ale będzie wzrastać w starszym wieku.

Udar niedokrwienny.

Skojarzoną terapię estrogenową i progestagenową oraz monoterapię estrogenową wiąże się ze zwiększeniem ryzyka rozwoju udaru niedokrwiennego do 1,5 razy. Względne ryzyko nie zmienia się z wiekiem ani z czasem, który upłynął od wystąpienia menopauzy. Jednakże, ponieważ wyjściowe ryzyko udaru istotnie zależy od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet stosujących ZHT z wiekiem będzie wzrastać (patrz rozdział „Działania niepożądane”).

Rak jajników.

Rak jajników występuje znacznie rzadziej niż rak piersi.

Dane epidemiologiczne z szerokiej metaanalizy sugerują nieco/niewielkie zwiększenie ryzyka rozwoju raka jajników u kobiet stosujących monopreparaty estrogenowe lub skojarzone preparaty estrogenowe i progestagenowe w ZHT, które staje się bardziej wyraźne po 5 latach stosowania i zmniejsza się po pewnym czasie po zakończeniu terapii.

Wyniki niektórych badań, w tym badania WHI, wskazują, że stosowanie skojarzonej ZHT może wiązać się z podobnym lub nieco niższym ryzykiem (patrz rozdział „Działania niepożądane”).

Nowotwory wątroby.

W pojedynczych przypadkach po stosowaniu leków hormonalnych (np. do ZHT) obserwowano łagodne (rzadziej złośliwe) nowotwory wątroby. Czasem prowadziły one do rozwoju krwotoków wewnątrzbrzusznych zagrażających życiu.

Inne stany.

Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynu, dlatego pacjenci z zaburzeniami czynności serca lub nerek wymagają ścisłego nadzoru.

Kobiety z umiarkowanie podwyższonym poziomem trójglicerydów wymagają szczególnej uwagi. W takich przypadkach stosowanie ZHT może spowodować dalszy wzrost poziomu trójglicerydów, co zagraża ryzykiem rozwoju zapalenia trzustki.

Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytej nady żółciowej.

Estrogeny zwiększają poziom globuliny wiążącej tyroksynę (TSH), co prowadzi do wzrostu ogólnego poziomu krążących hormonów tarczycy. Ten parametr określa się na podstawie poziomu jodu związanego z białkiem, poziomu T4 (pomiar metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) lub T3 (pomiar metodą radioimmunologiczną). Wiązanie T3 zmniejsza się, co wskazuje na podwyższony poziom TSH. Stężenia wolnego T3 i T4 nie zmieniają się. Poziomy innych białek wiążących w surowicy – globuliny wiążącej kortykosteroidy i globuliny wiążącej hormony płciowe – mogą wzrastać, co prowadzi do zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów i hormonów płciowych odpowiednio. Stężenia wolnych lub biologicznie aktywnych hormonów nie zmieniają się. Mogą wzrastać stężenia innych białek osocza (angiotensynogenu/podłoża reniny, alfa-1-antytrypsyny, ceruloplazminy).

Stosowanie ZHT nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją ograniczone dane, że długotrwałe stosowanie skojarzonej ZHT lub monoterapii estrogenami zwiększa ryzyko demencji, jeśli leczenie rozpoczyna się u kobiet w wieku 65 lat.

Składnik progestagenowy leku Klimedix jest antagonistą aldosteronu, co wykazuje nieznaczny wpływ zatrzymujący potas. W większości przypadków wzrost stężenia potasu w surowicy krwi jest mało prawdopodobny. Jednak w badaniu klinicznym u niektórych pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego i średniego stopnia przy jednoczesnym stosowaniu leków zatrzymujących potas (np. inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub NLPZ) obserwowano nieznaczny wzrost stężenia potasu w surowicy krwi podczas przyjmowania drosperenonu. Dlatego w pierwszym miesiącu leczenia, szczególnie podczas terapii towarzyszącej lekami zatrzymującymi potas, zaleca się kontrolę stężenia potasu w surowicy u pacjentów z niewydolnością nerek, u których przed rozpoczęciem leczenia wartości potasu w surowicy znajdowały się na górnej granicy normy (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

U kobiet z podwyższonym ciśnieniem tętniczym podczas leczenia lekiem Klimedix może występować obniżenie ciśnienia tętniczego, spowodowane aktywnością antagonistyczną drosperenonu wobec aldosteronu (patrz rozdział „Farmakodynamika”). Klimedix nie stosuje się w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Kobiety cierpiące na nadciśnienie tętnicze powinny otrzymywać leczenie zgodnie z odpowiednim protokołem terapeutycznym.

W niektórych przypadkach może występować chloaza, szczególnie u kobiet z wywiadem chloazy ciężarnych. Kobiety poddawane leczeniu ZHT, które są skłonne do występowania chloazy, powinny unikać przebywania na słońcu lub napromieniania ultrafioletowego.

Zwiększenie poziomu ALAT

Podczas badań klinicznych z udziałem pacjentów przyjmujących leki do leczenia HCV zawierające ombitasvir/paritaprevir/rytonawir z dasabuwirem lub bez niego, stwierdzono wzrost poziomu ALAT ponad 5 razy. Dzieje się to znacznie częściej u kobiet przyjmujących leki zawierające etynylöstradiol, takie jak KC. Ponadto u pacjentów przyjmujących leki przeciwwirusowe zawierające glekaprevir/pibrentasvir, również obserwowano wzrost poziomu ALAT, jeśli tacy pacjenci przyjmowali leki zawierające etynylöstradiol, takie jak KC. U kobiet przyjmujących leki zawierające estrogeny inne niż etynylöstradiol, takie jak östradiol, częstość wzrostu ALAT była taka sama jak u tych, którzy nie przyjmowali żadnych estrogenów. Jednak ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących estrogeny inne niż etynylöstradiol, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu skojarzonego schematu leczenia z ombitasvir/paritaprevir/rytonawir z dasabuwirem lub bez niego, a także z glekaprevir/pibrentasvir (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dodateczne substancje

Każda tabletka Klimedix zawiera 48,52 mg laktozy. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi chorobami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy Lapp, lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy, którzy są na diecie bezlaktozowej, powinni wziąć pod uwagę podaną ilość laktozy.

Lekkie zaburzenia czynności wątroby, w tym hiperbilirubinemia (np. zespół Dubina-Johnsona, zespół Rotor), wymagają ścisłej kontroli; konieczny jest również okresowy monitoring wskaźników czynności wątroby. W przypadku patologicznych zmian wskaźników czynności wątroby należy przerwać stosowanie ZHT.

Pacjenci z prolaktynoma wymagają ścisłej obserwacji medycznej (w tym okresowego oznaczania poziomu prolaktyny).

Podawanie estrogenów może prowadzić do ciężkiej hiperkalcemii u kobiet z rakiem piersi i przerzutami do kości. W przypadku rozwoju hiperkalcemii należy przerwać stosowanie leku i podjąć niezbędne działania w celu obniżenia poziomu wapnia we krwi.

Terapię estrogenami należy stosować ostrożnie u kobiet z hipoparateroidyzmem, ponieważ może u nich dojść do rozwoju wywołanej estrogenami hipokalcemii.

Zgłaszano przypadki zakrzepicy naczyń siatkówki u kobiet przyjmujących estrogeny. W przypadku nagłej częściowej lub całkowitej utraty wzroku, nagłego wystąpienia proptozu, podwójnego widzenia lub migreny należy przerwać przyjmowanie leku. W przypadku wystąpienia obrzęku tarczy nerwu wzrokowego lub uszkodzeń naczyń siatkówki należy przerwać przyjmowanie estrogenów.

Jako antagonist aldosteronu drosperenon może zwiększać ryzyko hiponatremii u pacjentów z wysokim ryzykiem.

Stężenia hormonu folikulotropowego i östradiolu w surowicy nie były istotne w prowadzeniu pacjentek z objawami wazomotorycznymi średniego i ciężkiego stopnia.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Klimedix jest przeciwwskazany w ciąży. Jeśli zajście w ciążę nastąpiło podczas stosowania leku Klimedix, należy natychmiast przerwać jego przyjmowanie. Brak danych klinicznych dotyczących wpływu drosperenonu na ciążę. Wyniki badań na zwierzętach wskazują na działanie niekorzystne w czasie ciąży i karmienia piersią (toksyczność reprodukcyjna (patrz rozdział „Właściwości farmakologiczne”)). Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Obecne wyniki badań epidemiologicznych nie wskazują na działanie teratogenne lub embriotoksyczne kombinacji estrogen/progestagen przy przypadkowym stosowaniu w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Klimedix jest przeciwwskazany kobietom karmiącym piersią.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów samochodowych lub innych mechanizmów.

Lek Klimedix nie wpływa na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów samochodowych lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Jeśli terapia hormonalna (HRT) została przepisana po raz pierwszy lub następuje przejście na Klimedix z leku kombinowanego przeznaczonego do ciągłej HRT, to przyjmowanie tabletek Klimedix można rozpocząć w dowolnym czasie. Jeśli następuje przejście na Klimedix z cyklicznego leku kombinowanego do HRT, należy zakończyć aktualny cykl terapii przed rozpoczęciem stosowania Klimedix.

Dawkowanie.

1 tabletka dziennie. Każda opakowanie zapewnia 28-dniowy cykl leczenia.

Sposób stosowania.

Tabletkę należy przyjmować nie żując, popijając niewielką ilością płynu, niezależnie od posiłku. Leczenie należy prowadzić bez przerw, tzn. przyjmowanie tabletek z kolejnego opakowania należy rozpocząć natychmiast po zakończeniu poprzedniego opakowania, bez jakichkolwiek przerw. Tabletki zaleca się przyjmować o tej samej porze dnia.

W przypadku opóźnienia przyjęcia kolejnej tabletki, należy przyjąć ją jak najszybciej. Jeśli kolejna tabletka nie została przyjęta w ciągu ponad 24 godziny, nie należy przyjmować dodatkowej tabletki. Jeśli pominięto kilka tabletek z rzędu, może wystąpić krwawienie.

W leczeniu objawów pomenopauzalnych należy stosować najniższą skuteczną dawkę.

Do rozpoczęcia i kontynuowania terapii objawów pomenopauzalnych należy stosować najniższą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy czas (patrz także sekcja „Szczególne wskazania”).

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym.

Brak danych wskazujących na potrzebę modyfikacji dawki u pacjentów w wieku podeszłym. W przypadku stosowania u kobiet w wieku 65 lat lub starszych, patrz sekcja „Szczególne wskazania”.

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

U kobiet z niewydolnością wątroby o lekkim lub średnim nasileniu drosperynon jest dobrze tolerowany (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Lek Klimedix jest przeciwwskazany u kobiet z niewydolnością wątroby o ciężkim nasileniu (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

U kobiet z niewydolnością nerek o lekkim lub średnim nasileniu obserwuje się nieco zwiększoną ekspozycję na drosperynon, jednak uważa się, że ten efekt nie ma znaczenia klinicznego (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Lek Klimedix jest przeciwwskazany u kobiet z niewydolnością nerek o ciężkim nasileniu (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Dzieci.

Lek Klimedix nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży.

Przedawkowanie.

W badaniach klinicznych przeprowadzonych na ochotnikach płci męskiej dobrze tolerowano dawki drosperynonu do 100 mg. Na podstawie ogólnego doświadczenia w stosowaniu doustnych środków antykoncepcyjnych kombinowanych ustalono, że przedawkowanie może powodować nudności, wymioty oraz krwawienia pochwy u dziewcząt i niektórych kobiet. Nie istnieje specyficzny antydotum, leczenie powinno być objawowe.

Niepożądane reakcje.

Częstotliwość niepożądanych reakcji zgłaszanych podczas badań klinicznych z zastosowaniem leku Klimedix podsumowano w poniższej tabeli zgodnie z klasyfikacją MedDRA według klas układów i narządów (MedDRA SOC). Informacje o niepożądanych reakcjach zebrano podczas 7 badań klinicznych fazy III (N=2424 kobiety) i uznaje się je za mające przynajmniej potencjalny związek przyczynowy z zastosowaniem leku Klimedix (estradiol 1 mg/drospernon dawka 0,5, 1, 2 lub 3 mg).

Najczęściej zgłaszane niepożądane reakcje podczas stosowania leku Klimedix to ból gruczołów piersiowych (> 10 %) oraz w pierwszych miesiącach terapii – krwawienia i plamienia (> 10 %), które zazwyczaj ustępowały w miarę kontynuowania leczenia (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Częstotliwość krwawień zmniejsza się w miarę przedłużania terapii.

Do opisu pojedynczej reakcji niepożądanej, jej synonimów lub stanów towarzyszących stosuje się najbardziej odpowiedni termin MedDRA.

Dodatkowe informacje dotyczące poszczególnych grup pacjentek.

Poniżej wymienione reakcje niepożądane uznaje się za najmniej prawdopodobnie związane z zastosowaniem leku Klimedix, odnotowano je w trakcie 2 badań klinicznych u kobiet cierpiących na nadciśnienie tętnicze.

Zaburzenia odżywiania i przemiany materii.

Hipokaliemia.

Zaburzenia serca.

Niewydolność serca, migotanie przedsionków, wydłużenie odcinka QT, kardiomegalia.

Badania laboratoryjne.

Podwyższenie stężenia aldosteronu we krwi.

W trakcie prowadzenia HRT zaobserwowano również następujące reakcje niepożądane: rumień węzłowaty; rumień wielopostaciowy; chloasma; zapalenie skóry krwotoczne.

Ryzyko rozwoju raka piersi.

U kobiet otrzymujących kombinowaną terapię estrogenową i progestagenową przez ponad 5 lat stwierdzono dwukrotne zwiększenie ryzyka wystąpienia raka piersi.

Zwiększenie ryzyka u pacjentek poddawanych monoterapii estrogenami jest niższe niż u chorych otrzymujących kombinacje estrogen-progestagen. Poziom ryzyka zależy od długości stosowania (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Bezwzględne ryzyko oparte jest na poniższych wynikach największego randomizowanego, placebo-kontrolowanego badania (badanie WHI) oraz największego badania epidemiologicznego (MWS).

Największy metaanaliza badań epidemiologicznych prospektywnych: oczekiwane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI 27 (kg/m²)

Oczekiwany dodatkowy ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI 27 (kg/m²)

Badania WHI w USA: dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia

Ryzyko rozwoju raka endometrium

Kobiety w okresie menopauzy z zachowanym macicą

Ryzyko raka endometrium wynosi około 5 przypadków na 1000 kobiet z zachowanym macicą, które nie przyjmują HTZ. Kobietom z zachowanym macicą nie zaleca się stosowania leków HTZ zawierających wyłącznie estrogeny, ponieważ zwiększa to ryzyko rozwoju raka endometrium (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przed zastosowaniem”). W zależności od długości monoterapii estrogenami oraz dawki estrogenów, zwiększony ryzyko raka endometrium w badaniach epidemiologicznych waha się od 5 do 55 dodatkowo rozpoznanych przypadków na 1000 kobiet w wieku 50–65 lat.

Dodanie progestagenów do monoterapii estrogenami przez co najmniej 12 dni w cyklu może zapobiegać temu zwiększeniu ryzyka. W badaniu „Million Women Study” stosowanie skojarzonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ przez pięć lat nie zwiększało ryzyka raka endometrium (RR 1,0 [0,8–1,2]).

Rak jajników

Stosowanie monoterapii estrogenami lub terapii skojarzonej estrogenami i progestagenami wiąże się z niewielkim zwiększeniem ryzyka wystąpienia raka jajników (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wskazuje na zwiększone ryzyko rozwoju raka jajników u kobiet stosujących HTZ w porównaniu z kobietami, które nigdy HTZ nie stosowały (RR 1,43, 95 % CI 1,31–1,56). Dla kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosujących HTZ przez 5 lat oznacza to około 1 dodatkowego przypadku na 2000 osób. U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, w ciągu 5 lat u około 2 kobiet na 2000 osób rozpoznano rak jajników.

Ryzyko wystąpienia żylnej tromboembolii

Przy stosowaniu HTZ względne ryzyko wystąpienia żylnej tromboembolii (ŻTE), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zakrzembowego zatoru płucnego, wzrasta od 1,3 do 3 razy. Prawdopodobieństwo takiego powikłania jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przed zastosowaniem”). Wyniki badania WHI przedstawiono poniżej.

Badanie WHI – dodatkowe ryzyko ŻTE po 5 latach leczenia

Ryzyko choroby niedokrwiennej serca

Ryzyko choroby niedokrwiennej serca jest nieznacznie zwiększone u kobiet, które otrzymywały skojarzoną HTZ w wieku powyżej 60 lat (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Ryzyko wystąpienia niedokrwinnego udaru mózgu

Względne ryzyko niedokrwinnego udaru mózgu przy monoterapii estrogenami oraz terapii estrogenowo-progesteronowej zwiększa się 1,5-krotnie. Ryzyko udaru mózgu hemoragicznego przy HTZ nie wzrasta.

Względne ryzyko nie zależy od wieku ani długości trwania terapii, jednak ponieważ ryzyko podstawowe w znaczący sposób zależy od wieku, całkowite ryzyko udaru mózgu u kobiet przyjmujących HTZ wzrasta z wiekiem (patz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Zbiorcze badania WHI – dodatkowe ryzyko niedokrwinnego udaru mózgu* po 5 latach stosowania

* Nie przeprowadzono różnicowania między udarem niedokrwiennym a krwotocznym.

Inne działania niepożądane zgłaszane w związku z terapią estrogenami/progestagenami:

• choroby pęcherzyka żółciowego;
• zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej (chloasma, eritema wielopostaciowe, eritema guzowate, purpura naczyniowa);
• możliwe demencje u osób w wieku 65 lat (patrz dział «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania»).

Możliwe są również następujące działania niepożądane: dyskomfort w gruczołach piersiowych, guzy wątroby; zaburzenia funkcji wątroby; hipertriglicerydemia; zmiany tolerancji glukozy; nawrót endometriozy; prolaktynoma; żółtaczka i/lub świąd związany z obturacyjnym zapaleniem wątroby; padaczka, astma, porfiria, toczeń rumieniowaty układowy; otoskleroza; chorea; obrzęk Quinckego, obrzęki obwodowe, reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka i pokrzywka.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych w okresie nadzoru popośrednim ma bardzo duże znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leków. Osoby pracujące zawodowo w ochronie zdrowia powinny zgłaszać podejrzewane działania niepożądane.

Okres ważności.

3 lata.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności wskazanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Lek nie wymaga specjalnych warunków temperaturowych przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

28 tabletek powlekanych o powłoce filmowej w blisterze; 1 lub 3 blistry razem z tekturowym futerałem do przechowywania blisterów w tekturowym opakowaniu.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Spółka akcyjna „Gedeon Richter”, Węgry.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

H-1103, Budapeszt, ul. Demréi 19–21, Węgry.