Climedix

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Climedix (KLIMEDIX®)

Composizione:

Principi attivi: drospirenone, estradiolo;

1 compressa contiene 2,0 mg di drospirenone e 1,0 mg di estradiolo (sotto forma di 1,03 mg di emiidrato di estradiolo);

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, amido di mais pregelatinizzato, povidone K-25, stearato di magnesio;

rivestimento filmogeno: OpaDry II 85G18490 bianco (alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol 3350, talco, lecitina (E 322)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film, di colore bianco o quasi bianco, diametro circa 6 mm; un lato presenta la stampigliatura «GD3», l'altro lato senza stampigliatura.

Gruppo farmacoterapeutico. Ormoni delle ghiandole sessuali. Combinazioni di estrogeni e progestinici. Codice ATC G03F A17.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Estradiolo.

Climedix contiene estradiolo 17 β sintetico, chimicamente e biologicamente identico all'estradiolo prodotto nell'organismo umano. Compensa la riduzione della produzione di estrogeni nelle donne in menopausa e allevia i sintomi del periodo post-menopausale. Gli estrogeni prevengono la perdita di massa ossea dopo la menopausa o dopo ovariectomia.

Drospirenone.

Il drospirenone è un progestinico sintetico.

Poiché gli estrogeni stimolano la crescita dell'endometrio, la terapia monofarmacologica con estrogeni aumenta il rischio di iperplasia e cancro dell'endometrio. L'aggiunta di un progestinico riduce, ma non elimina completamente, il rischio di iperplasia endometriale indotta dagli estrogeni nelle donne con utero conservato.

Il drospirenone mostra un'attività antagonista nei confronti dell'aldosterone. Di conseguenza, può verificarsi un aumento dell'escrezione di sodio e acqua e una riduzione dell'escrezione di potassio.

Negli studi preclinici, il drospirenone non ha mostrato attività estrogenica, glucocorticoidica né antiglucocorticoidica.

Dati ottenuti negli studi clinici.

Diminuzione dei sintomi da carenza estrogenica e miglioramento del profilo emorragico.

Durante le prime settimane di trattamento si è ottenuta una riduzione dei sintomi menopausali.

Amenorrea è stata osservata nel 73% delle donne durante i 10-12 mesi di trattamento. Sanguinamenti mestruali o spotting si sono verificati nel 59% delle donne durante i primi tre mesi di terapia e nel 27% delle donne durante i mesi 10-12 di trattamento.

Prevenzione dell'osteoporosi.

La carenza di estrogeni durante la menopausa è associata a un aumento della velocità di rimodellamento osseo e a una riduzione della massa ossea.

L'effetto degli estrogeni sulla densità minerale ossea è dose-dipendente. Una protezione efficace è garantita durante il periodo di trattamento. Dopo l'interruzione della terapia ormonale sostitutiva (TOS), la perdita di massa ossea avviene alla stessa velocità di quella osservata nelle donne non trattate.

I risultati dello studio WHI e i dati di meta-analisi di altri studi mostrano che l'uso della TOS, da sola o in combinazione con un progestinico, consente di ridurre il rischio di fratture del collo del femore, della colonna vertebrale e di altre fratture associate all'osteoporosi, prevalentemente in donne sane. La TOS può anche prevenire lo sviluppo di fratture in donne con bassa densità minerale ossea e/o osteoporosi conclamata, ma i dati che confermano questo effetto sono limitati.

Dopo 2 anni di trattamento con Climediax, l'aumento della densità minerale ossea del femore è stato del 3,96 +/- 3,15 % (media +/- deviazione standard) nelle pazienti con osteoporosi e del 2,78 +/- 1,89 % (media +/- deviazione standard) in quelle senza osteoporosi. La percentuale di donne in cui durante il trattamento si è osservata conservazione o aumento della densità minerale ossea del femore è stata del 94,4 % nelle pazienti con osteoporosi e del 96,4 % in quelle senza osteoporosi.

È stato inoltre osservato l'effetto di Climediax sulla densità minerale ossea della colonna lombare. L'aumento della densità dopo 2 anni di terapia è stato del 5,61 +/- 3,34 % (valore medio +/- deviazione standard) nelle donne con osteoporosi e del 4,92 +/- 3,02 % (valore medio +/- deviazione standard) nelle donne senza osteoporosi. Durante il trattamento, la conservazione o l'aumento della densità minerale ossea della colonna lombare è stato osservato nel 100 % delle donne con osteoporosi e nel 96,4 % delle donne senza osteoporosi.

Attività antimineralcorticoide.

Il drospirenone esercita un'azione antagonista competitiva nei confronti dell'aldosterone, grazie alla quale può osservarsi una riduzione della pressione arteriosa nelle donne con ipertensione arteriosa. In uno studio doppio cieco controllato con placebo condotto su donne in post-menopausa con ipertensione arteriosa trattate con Climediax (n=123) per 8 settimane, si è osservata una riduzione significativa dei valori di pressione arteriosa sistolica/diastolica (valori misurati in ambulatorio con il bracciale, rispetto ai valori iniziali: -12/-9 mmHg, incluso l'effetto placebo: -3/-4 mmHg; misurazione ambulatoriale della pressione arteriosa per 24 ore rispetto ai valori iniziali: -5/-3 mmHg, incluso l'effetto placebo: -3/-2 mmHg).

Climediax non deve essere utilizzato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa. Le donne con ipertensione arteriosa devono ricevere un trattamento conforme ai protocolli terapeutici per l'ipertensione arteriosa.

Farmacocinetica.

Drospirenone.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale, il drospirenone viene rapidamente e quasi completamente assorbito. La concentrazione massima nel siero si raggiunge circa 1 ora dopo la somministrazione orale singola di Climediax ed è pari a 21,9 ng/ml. Con somministrazione ripetuta, la concentrazione massima allo stato stazionario di 35,9 ng/ml si osserva dopo circa 10 giorni. La biodisponibilità è del 76-85% e non dipende dal fatto che il farmaco venga assunto con o senza cibo.

Distribuzione.

Dopo somministrazione orale, la concentrazione di drospirenone nel siero diminuisce in due fasi, con un'emivita terminale media di circa 35-39 ore. Il drospirenone si lega all'albumina sierica, ma non si lega alla globulina legante gli steroidi sessuali (SHBG) né alla globulina legante i corticosteroidi (CBG). Solo il 3-5% della concentrazione totale di drospirenone circola nel siero come steroide libero. Il volume apparente di distribuzione medio del drospirenone è di 3,7-4,2 l/kg.

Metabolismo.

Dopo somministrazione orale, il drospirenone viene ampiamente metabolizzato. I principali metaboliti nel plasma sono la forma acida del drospirenone, ottenuta dall'apertura dell'anello lactonico, e il 4,5-diidro-drospirenone-3-solfato, formato per riduzione seguita da solfatazione. Questi due metaboliti principali sono farmacologicamente inattivi. Il drospirenone subisce anche un metabolismo ossidativo catalizzato dal citocromo P450 3A4.

Eliminazione.

La clearance totale del drospirenone dal siero è di 1,2-1,5 ml/min/kg, con variazioni individuali di circa il 25%. Solo quantità trascurabili di drospirenone vengono escrete in forma invariata. I metaboliti del drospirenone vengono eliminati con feci e urine in un rapporto di circa 1,2:1,4. L'emivita dei metaboliti nelle urine e nelle feci è di circa 40 ore.

Concentrazione allo stato stazionario e linearità.

La concentrazione allo stato stazionario si raggiunge dopo circa 10 giorni di somministrazione orale quotidiana di Climediax. A causa del rapporto tra emivita terminale e intervallo di somministrazione, la concentrazione di drospirenone nel siero si accumula di circa 2-3 volte. Allo stato stazionario, la concentrazione media di drospirenone nel siero varia tra 14 e 36 ng/ml dopo somministrazione di Climediax. Le proprietà farmacocinetiche del drospirenone sono proporzionali alla dose per dosi comprese tra 1 e 4 mg.

Estradiolo.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale, l'estradiolo viene rapidamente e completamente assorbito. Durante l'assorbimento e il primo passaggio epatico, l'estradiolo viene ampiamente metabolizzato, riducendo la biodisponibilità assoluta dell'estrogeno dopo somministrazione orale a circa il 5% della dose assunta. La concentrazione massima, di circa 22 pg/ml, viene raggiunta circa 6-8 ore dopo la somministrazione orale singola di Climediax. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell'estradiolo rispetto all'assunzione a digiuno.

Distribuzione.

Dopo somministrazione orale di Climediax, nel corso dell'intervallo di 24 ore tra le dosi si osservano solo variazioni graduali della concentrazione di estradiolo nel siero. A causa del grande volume di circolazione di solfati e glucuronidi estrogenici da un lato e della circolazione enteropatica dall'altro, l'emivita terminale dell'estradiolo è un parametro complesso, dipendente da tutti questi processi, e dura circa 13-20 ore dopo somministrazione orale.

L'estradiolo si lega in modo non specifico all'albumina sierica e in modo specifico alla globulina legante gli steroidi sessuali (SHBG). Circola come steroide libero solo l'1-2% dell'estradiolo, mentre il 40-45% è legato alla SHBG. Il volume apparente di distribuzione dell'estradiolo dopo somministrazione endovenosa singola è di circa 1 l/kg.

Metabolismo.

L'estradiolo viene rapidamente metabolizzato, formando, oltre all'estrone e al solfato di estrone, un gran numero di altri metaboliti e coniugati. Gli estrone e l'estriolo sono noti come metaboliti farmacologicamente attivi dell'estradiolo. Nella plasma, solo l'estrone è stato rilevato in concentrazioni significative. Il contenuto di estrone nel siero è circa 6 volte superiore alla concentrazione di estradiolo. Le concentrazioni di coniugati dell'estrone nel siero sono circa 26 volte superiori rispetto alle concentrazioni di estrone libero.

Eliminazione.

La clearance metabolica è di circa 30 ml/min/kg. I metaboliti dell'estradiolo vengono eliminati con urina e bile con un'emivita di circa 1 giorno.

Concentrazione allo stato stazionario.

Dopo somministrazione orale quotidiana di Climediax, la concentrazione allo stato stazionario di estradiolo viene raggiunta dopo circa cinque giorni. La concentrazione di estradiolo nel siero si accumula di circa 2 volte. L'assunzione orale di estradiolo induce la formazione di SHBG, che influenza la distribuzione tra le frazioni proteiche sieriche, determinando un aumento della frazione legata alla SHBG e una riduzione delle frazioni legate all'albumina e libera, indicando un comportamento farmacocinetico non lineare dell'estradiolo dopo assunzione di Climediax. Con un intervallo di somministrazione di 24 ore, la concentrazione media allo stato stazionario di estradiolo nel siero varia tra 20 e 43 pg/ml dopo assunzione di Climediax. Le proprietà farmacocinetiche dell'estradiolo sono direttamente proporzionali alla dose per dosi di 1 e 2 mg.

Categorie speciali di pazienti.

Insufficienza epatica.

La valutazione delle proprietà farmacocinetiche di una dose orale singola di 3 mg di drospirenone in combinazione con 1 mg di estradiolo è stata effettuata in 10 pazienti con insufficienza epatica di grado medio (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) e in 10 donne sane di età, peso e storia di fumo corrispondenti. I profili medi concentrazione-tempo nel siero per il drospirenone sono risultati simili in entrambi i gruppi di donne durante le fasi di assorbimento/distribuzione, con valori simili di Cmax e tmax, suggerendo che il danno epatico non influisce sulla velocità di assorbimento. Nei pazienti con insufficienza epatica di grado medio, rispetto alle donne sane senza danno epatico, il periodo medio di emivita terminale era quasi 1,8 volte più lungo e la clearance totale apparente orale (CL/f) era ridotta di circa il 50%.

Insufficienza renale.

L'effetto dell'insufficienza renale sulle proprietà farmacocinetiche del drospirenone (3 mg al giorno per 14 giorni) è stato studiato in pazienti con funzione renale normale e con insufficienza renale di grado lieve e moderato. Al raggiungimento dello stato stazionario durante la terapia con drospirenone, concentrazioni sieriche di drospirenone simili sono state osservate nel gruppo di donne con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min) e nel gruppo di donne senza alterazioni della funzione renale (clearance della creatinina > 80 ml/min). Nel gruppo di donne con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min), le concentrazioni sieriche di drospirenone erano mediamente del 37% superiori rispetto al gruppo con funzione renale normale. L'analisi di regressione lineare dell'AUC del drospirenone (0-24 ore) rispetto alla clearance della creatinina ha mostrato un aumento del 3,5% per ogni riduzione di 10 ml/min della clearance della creatinina. L'aumento minimo osservato non è clinicamente rilevante.

Dati preclinici sulla sicurezza.

Gli studi sugli animali con estradiolo e drospirenone hanno mostrato gli effetti estrogenici e gestagenici attesi. Non sono disponibili dati preclinici aggiuntivi che integrino le informazioni già riportate in altri punti del foglio illustrativo di Climediax.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Terapia ormonale sostitutiva (TOS) per la gestione dei sintomi da carenza di estrogeni nelle donne in postmenopausa da oltre 1 anno dall'ultima mestruazione.
• Prevenzione dell'osteoporosi nelle donne in postmenopausa a rischio elevato di fratture ossee e con intolleranza o controindicazioni ad altri farmaci utilizzati per la prevenzione dell'osteoporosi (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L'esperienza con il farmaco in donne di età superiore ai 65 anni è limitata.

Controindicazioni.

• Emorragie genitali di eziologia sconosciuta.
• Carcinoma della mammella, sospetto di tale patologia o anamnesi positiva per questa condizione.
• Tumori maligni dipendenti dagli estrogeni o sospetto di tali tumori (ad esempio, carcinoma dell'endometrio).
• Iperplasia endometriale non trattata.
• Tromboembolia venosa o anamnesi positiva per questa condizione (trombosi venosa profonda, embolia polmonare).
• Tromboembolia arteriosa in fase acuta o recentemente verificatasi (ad esempio, angina pectoris, infarto miocardico, ictus).
• Elevato rischio di trombosi venosa o arteriosa.
• Malattia epatica acuta o anamnesi di malattia epatica, finché i parametri di funzionalità epatica non tornano alla normalità.
• Grave malattia epatica.
• Presenza attuale o anamnesi di tumori epatici (benigni o maligni).
• Predisposizione alla trombosi (ad esempio, carenza di proteina C, carenza di proteina S o antitrombina, vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
• Disfunzione renale o insufficienza renale acuta.
• Insufficienza surrenalica.
• Reazioni anafilattiche note, angioedema di Quincke, ipersensibilità alle sostanze attive o a qualsiasi eccipiente del medicinale.
• Porfiria.
• Grave ipertrigliceridemia.
• Ipersensibilità al nocciolo di arachide o alla soia.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Nota: si raccomanda di consultare le informazioni relative al medicinale concomitante per identificare eventuali interazioni potenziali.

Interazioni farmacodinamiche

Durante studi clinici sull'uso di una combinazione di farmaci per il trattamento dell'epatite C virale (HCV) contenente ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con o senza dasabuvir, un aumento dei livelli di ALT fino a valori superiori di 5 volte al limite superiore della norma (LSN) è stato osservato con maggiore frequenza nelle donne che assumevano farmaci contenenti etinilestradiolo, come i contraccettivi orali combinati. Nelle donne che assumevano farmaci contenenti estrogeni diversi dall'etinilestradiolo, come l'estradolo, la frequenza di aumento delle ALT era simile a quella delle donne che non assumevano estrogeni. Tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumono estrogeni diversi dall'etinilestradiolo, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di questa combinazione terapeutica contenente ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, o con glecaprevir/pibrentasvir (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Interazioni farmacocinetiche

Effetto di altri medicinali su Climedix.

Sostanze che aumentano la clearance degli ormoni sessuali (riduzione dell'efficacia tramite induzione enzimatica)

Il metabolismo degli estrogeni (e dei progestinici) può essere accelerato dall'uso concomitante di sostanze induttrici enzimatiche, in particolare quelle che inducono il citocromo P450, come anticonvulsivanti (ad esempio fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e agenti antinfettivi (ad esempio rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz); inoltre, possibilmente felbamato, griseofulvina, osscarbazepina, topiramato. Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene noti come potenti inibitori, mostrano proprietà induttive quando usati concomitantemente con ormoni steroidei. I preparati vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono stimolare il metabolismo di estrogeni e progestinici.

Clinicamente, l'aumento del metabolismo di estrogeni e progestinici può portare a una riduzione dell'efficacia e a modifiche del profilo emorragico uterino.

L'induzione enzimatica può manifestarsi entro pochi giorni di trattamento. L'induzione massima si verifica generalmente dopo alcune settimane. Dopo l'interruzione del trattamento, l'induzione enzimatica può persistere per circa 4 settimane.

Sostanze con effetto variabile sulla clearance degli ormoni sessuali

L'uso concomitante con la TOS di gran parte degli inibitori della proteasi dell'HIV e degli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, inclusi i regimi combinati per l'HCV, può portare ad aumenti o diminuzioni delle concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici, o di entrambe le sostanze. Queste variazioni possono avere rilevanza clinica in alcuni casi.

Pertanto, si raccomanda di consultare le informazioni relative all'uso medico del farmaco per il trattamento dell'HIV/HCV assunto concomitantemente per identificare eventuali interazioni potenziali e altre raccomandazioni.

Sostanze che riducono la clearance degli ormoni sessuali (inibitori enzimatici)

Inibitori potenti o moderati del CYP3A4, come gli antifungini azolici (ad esempio fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo), verapamil, macrolidi (ad esempio claritromicina, eritromicina), diltiazem e succo di pompelmo, possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di estrogeni, progestinici o di entrambe le sostanze. In uno studio con dosi multiple della combinazione drospirenone (3 mg/giorno)/estradiolo (1,5 mg/giorno), l'uso concomitante di ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4, per 10 giorni ha determinato un aumento dell'AUC (0-24 ore) del drospirenone di 2,30 volte (IC 90%: 2,08; 2,54). Nessun cambiamento è stato osservato per l'estradiolo, mentre l'AUC (0-24 ore) del suo metabolita meno attivo, l'estrone, è aumentata di 1,39 volte (IC 90%: 1,27; 1,52).

Effetto del medicinale Climedix su altri medicinali

In vitro, il drospirenone può inibire debolmente o moderatamente gli enzimi del citocromo P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Sulla base dei risultati di uno studio di interazione in vivo condotto su volontarie sane che assumevano drospirenone alla dose giornaliera di 3 mg con omeprazolo, simvastatina o midazolam come substrati marcatore, un'interazione clinicamente significativa tra drospirenone e altri medicinali il cui metabolismo dipende dal citocromo P450 appare improbabile.

È improbabile che l'uso concomitante di Climedix con FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei) o inibitori dell'ACE/antagonisti del recettore dell'angiotensina II aumenti significativamente la concentrazione di potassio nel siero. Tuttavia, l'uso concomitante di questi tre tipi di farmaci può determinare un lieve aumento della concentrazione di potassio nel siero, più evidente nelle donne con diabete.

In donne con ipertensione arteriosa, durante il trattamento con Climedix può verificarsi un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

È noto che i contraccettivi ormonali contenenti estrogeni riducono significativamente la concentrazione plasmatica di lamotrigina quando assunti concomitantemente, a causa dell'induzione della glucuronidazione della lamotrigina. Ciò può ridurre il controllo sulle crisi epilettiche. Sebbene l'interazione potenziale tra terapia ormonale sostitutiva e lamotrigina non sia stata studiata, si prevede che un'interazione simile possa verificarsi, con conseguente riduzione del controllo sulle crisi epilettiche nelle donne che assumono entrambi i farmaci contemporaneamente.

L'abuso di alcol durante la TOS può portare ad un aumento dei livelli circolanti di estrogeni.

Altre forme di interazione

Esami di laboratorio.

L'uso di ormoni sessuali può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, inclusi i parametri biochimici di funzionalità epatica, tiroidea, surrenalica e renale, i livelli di proteine trasportatrici (ad esempio, globulina legante gli ormoni sessuali), lipidi/frazioni di lipoproteine, parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Generalmente, tali modifiche rimangono entro i limiti normali. Il drospirenone determina un aumento dell'attività della renina plasmatica e dell'aldosterone plasmatico, dovuto alla sua attività antiminerale corticoide moderata.

Caratteristiche di impiego.

Nel trattamento dei disturbi associati al periodo postmenopausico, la terapia ormonale sostitutiva (TOS) deve essere avviata solo in presenza di sintomi che compromettono la qualità della vita. In tutti i casi è necessario effettuare almeno una volta all'anno una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio e proseguire la TOS solo se il beneficio supera i rischi.

I dati sui rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa precoce sono limitati. Tuttavia, a causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il rapporto beneficio/rischio in queste pazienti può essere più favorevole rispetto a quello delle donne più anziane.

Esame medico/seguimento.

Prima di iniziare o riprendere la TOS, è necessario esaminare attentamente l’anamnesi personale e familiare della paziente, effettuare un esame fisico (inclusi esame pelvico e delle ghiandole mammarie), tenendo conto delle controindicazioni (sezione «Controindicazioni») e delle precauzioni (sezione «Caratteristiche di impiego»), e ripetere periodicamente tali controlli. La frequenza e la natura degli esami devono basarsi sulle norme vigenti della pratica medica, tenendo conto delle caratteristiche individuali di ciascuna paziente. Le donne devono essere informate sui cambiamenti delle ghiandole mammarie di cui devono informare il medico o l’infermiera (vedi sezione «Carcinoma mammario» più avanti). Gli esami, inclusi i metodi appropriati di visualizzazione come la mammografia, devono essere effettuati in conformità con le pratiche di screening esistenti, adattate alle esigenze cliniche individuali.

Patologie che richiedono monitoraggio.

Se una delle seguenti patologie è attualmente presente, presente in anamnesi e/o si è aggravata durante la gravidanza o una precedente terapia ormonale, la paziente deve essere sottoposta a un attento monitoraggio. È necessario considerare che tali patologie possono recidivare o peggiorare durante il trattamento con Climedix. In particolare si intende:

• mioma (fibroma uterino) o endometriosi;
• fattori di rischio per lo sviluppo di complicanze tromboemboliche (vedi oltre);
• fattori di rischio per lo sviluppo di tumori dipendenti dagli estrogeni, ad esempio predisposizione ereditaria di primo grado al carcinoma mammario;
• ipertensione arteriosa;
• malattie epatiche (ad esempio, adenoma epatico);
• diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare;
• calcolosi biliare;
• emicrania o cefalea (forte);
• lupus eritematoso sistemico (LES);
• iperplasia endometriale in anamnesi (vedi oltre);
• epilessia;
• asma;
• otosclerosi.

Motivi di interruzione immediata della terapia

La TOS deve essere immediatamente interrotta in caso di comparsa di una qualsiasi controindicazione, nonché in presenza dei seguenti stati o patologie:

• ittero o peggioramento della funzionalità epatica;
• marcato aumento della pressione arteriosa;
• comparsa per la prima volta di cefalea di tipo emicranico;
• in caso di gravidanza;
• prurito colostatico insorto per la prima volta o durante la gravidanza, o dopo l’uso di steroidi sessuali;
• sintomi o sospetto di trombosi.

Malattie della colecisti.

Gli estrogeni aumentano la litogenicità della bile. Alcune donne sono predisposte allo sviluppo di malattie della colecisti durante la terapia con estrogeni.

Iperplasia endometriale e carcinoma.

Nelle donne con utero non asportato, la terapia monodose prolungata con estrogeni aumenta il rischio di sviluppare iperplasia o carcinoma dell’endometrio. Tale aumento del rischio di cancro all’endometrio tra le pazienti che hanno assunto estrogeni come monoterapia, in base alla durata del trattamento e alla dose di estrogeni, è da 2 a 12 volte superiore rispetto al rischio nelle donne che non hanno ricevuto estrogeni (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Dopo l’interruzione del trattamento, il rischio aumentato può persistere per almeno 10 anni.

L’inclusione di progestinici nel regime terapeutico in modo ciclico per almeno 12 giorni al mese (ciclo di 28 giorni) o una terapia combinata continua con estrogeni-progestinici permette di prevenire l’aumento dei rischi associati all’uso della monoterapia ormonale sostitutiva con estrogeni nelle donne con utero non asportato.

Emorragie simili a mestruazioni e spotting possono verificarsi nei primi mesi di trattamento. Se tali fenomeni si verificano dopo un certo periodo dall’inizio del trattamento o persistono dopo l’interruzione della terapia, è necessario identificarne la causa, per la quale, al fine di escludere neoplasie maligne dell’endometrio, può essere effettuata una biopsia endometriale.

Carcinoma mammario.

I dati complessivi indicano un aumento del rischio di carcinoma mammario nelle donne che ricevono TOS combinata estrogeno-progestinica e, probabilmente, anche TOS con soli estrogeni, correlato alla durata della TOS.

I risultati dello studio randomizzato controllato con placebo «Women’s Health Initiative» (WHI) e di una meta-analisi di studi epidemiologici prospettici hanno confermato in modo coerente l’aumento del rischio di insorgenza del carcinoma mammario nelle donne che ricevono TOS combinata estrogeno-progestinica. Tale aumento diventa evidente dopo circa 3 (1-4) anni di terapia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I risultati di una vasta meta-analisi hanno mostrato che, dopo l’interruzione del trattamento, il rischio in eccesso diminuisce nel tempo e il tempo necessario per tornare al livello iniziale dipende dalla durata del precedente uso di TOS. Se la TOS è stata assunta per più di 5 anni, il rischio può persistere per 10 anni o più.

La TOS, in particolare la terapia combinata estrogeno-progestinica, aumenta la densità delle immagini nei controlli mammografici, il che può influire negativamente sulla diagnosi radiologica del carcinoma mammario.

Tromboembolia venosa

La TOS è associata a un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare, da 1,3 a 3 volte. La probabilità di tali eventi è maggiore durante il primo anno di TOS rispetto agli anni successivi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

I fattori di rischio universalmente riconosciuti per lo sviluppo di TEV includono l’uso di estrogeni, età avanzata, interventi chirurgici maggiori, obesità della paziente o familiarità per tale patologia (IMC > 30 kg/m²), gravidanza/post-partum, lupus eritematoso sistemico (LES) e cancro. Attualmente non esiste un consenso univoco sul ruolo della varicosi nello sviluppo di TEV.

Le pazienti con nota predisposizione alla trombosi hanno un rischio aumentato di TEV e la TOS può ulteriormente aumentare tale rischio. Pertanto, la TOS è controindicata in questo gruppo di pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

Come in tutti i pazienti post-operatori, è necessario adottare misure preventive per prevenire la TEV dopo un intervento chirurgico. Se dopo un intervento programmato è necessaria un’immobilizzazione prolungata, si raccomanda di interrompere temporaneamente la TOS 4-6 settimane prima dell’intervento. Il trattamento può essere ripreso solo dopo il completo recupero della mobilità della paziente.

Alle donne senza anamnesi personale di TEV, ma con familiarità di primo grado per episodi di trombosi in giovane età, può essere proposto uno screening, previa attenta discussione sui limiti dei dati ottenuti (durante lo screening può essere rilevata solo una parte dei disturbi trombofilici). In caso di identificazione di una specifica variante di predisposizione alla trombosi presente anche in altri membri della famiglia, o se tale disturbo è grave (ad esempio, deficit di antitrombina, proteina S, proteina C o più disturbi), la TOS è controindicata.

Nelle donne già in trattamento con terapia anticoagulante cronica, è necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio dell’uso di TOS.

Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l’inizio della terapia, il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono essere avvertite della necessità di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di sintomi potenzialmente tromboembolici (ad esempio, gonfiore doloroso di una gamba, dolore toracico improvviso, dispnea).

Malattia coronarica (CAD).

I dati ottenuti da studi randomizzati controllati indicano l’assenza di effetto protettivo nei confronti dell’infarto miocardico nelle donne con o senza CAD preesistente che ricevono TOS combinata estrogeno-progestinica o monoterapia con estrogeni. Il rischio relativo di sviluppare CAD con l’uso di TOS combinata estrogeno-progestinica è leggermente aumentato. Poiché il rischio assoluto di base di CAD dipende fortemente dall’età, il numero di casi aggiuntivi di CAD indotti dall’uso di estrogeni e progestinici è molto basso nelle donne sane in prossimità della menopausa, ma aumenta con l’età avanzata.

Ictus ischemico.

La terapia combinata estrogeno-progestinica e la monoterapia con estrogeni sono associate a un aumento fino a 1,5 volte del rischio di ictus ischemico. Il rischio relativo non cambia con l’età o con il tempo trascorso dall’insorgenza della menopausa. Tuttavia, poiché il rischio iniziale di ictus dipende fortemente dall’età, il rischio globale di ictus nelle donne che assumono TOS aumenterà con l’età (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Cancro ovarico.

Il cancro ovarico si verifica molto meno frequentemente rispetto al cancro al seno.

I dati epidemiologici di una vasta meta-analisi suggeriscono un leggero/aumento non significativo del rischio di cancro ovarico nelle donne che assumono preparati a base di soli estrogeni o combinazioni di estrogeni e progestinici per la TOS, che diventa più evidente dopo 5 anni di trattamento e diminuisce nel tempo dopo l’interruzione.

I risultati di alcuni studi, inclusi quelli dello studio WHI, indicano che l’uso di TOS combinata può essere associato a un rischio analogo o leggermente inferiore (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Tumori epatici.

In rari casi, dopo l’uso di farmaci ormonali (ad esempio, per la TOS), sono stati osservati tumori epatici benigni (più raramente maligni). A volte questi tumori hanno causato emorragie intra-addominali potenzialmente letali.

Altre condizioni.

Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica; pertanto, i pazienti con compromissione della funzionalità cardiaca o renale richiedono un attento monitoraggio.

Le donne con livelli moderatamente elevati di trigliceridi richiedono una particolare sorveglianza. In tali casi, l’uso della TOS può causare un’ulteriore crescita dei livelli di trigliceridi, con rischio di pancreatite.

Gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di edema angioneurotico ereditario o acquisito.

Gli estrogeni aumentano il livello di globulina legante la tiroxina (TBG), portando a un aumento del livello totale degli ormoni tiroidei circolanti. Questo parametro è determinato dal livello di iodio legato alle proteine, dal livello di T4 (misurato mediante analisi su colonne o radioimmunodosaggio) o T3 (misurato mediante radioimmunodosaggio). L’assorbimento di T3 diminuisce, indicando un aumento del livello di TBG. Le concentrazioni di T3 e T4 liberi non cambiano. I livelli di altre proteine leganti nel siero – globulina legante i corticosteroidi e globulina legante gli ormoni sessuali – possono aumentare, portando rispettivamente a un aumento della concentrazione di corticosteroidi e ormoni sessuali circolanti. Le concentrazioni di ormoni liberi o biologicamente attivi non cambiano. Possono aumentare le concentrazioni di altre proteine plasmatiche (angiotensinogeno/sottostato della renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

L’uso della TOS non migliora le funzioni cognitive. Esistono dati limitati che indicano come l’uso prolungato di TOS combinata o monoterapia con estrogeni possa aumentare il rischio di demenza se il trattamento viene iniziato in donne di età pari o superiore a 65 anni.

Il componente progestinico di Climedix è un antagonista dell’aldosterone, con un lieve effetto di risparmio del potassio. Nella maggior parte dei casi, l’aumento della concentrazione sierica di potassio è improbabile. Tuttavia, in uno studio clinico, in alcuni pazienti con insufficienza renale di lieve o media gravità che assumevano contemporaneamente farmaci risparmiatori di potassio (ad esempio inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o FANS) è stato osservato un lieve aumento della concentrazione sierica di potassio durante l’assunzione di drospirenone. Pertanto, durante il primo mese di trattamento, e in particolare durante la terapia concomitante con farmaci risparmiatori di potassio, si raccomanda di controllare le concentrazioni sieriche di potassio nelle pazienti con insufficienza renale, il cui livello di potassio sierico era al limite superiore della norma prima dell’inizio del trattamento (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nelle donne con pressione arteriosa elevata, durante il trattamento con Climedix può verificarsi una riduzione della pressione arteriosa, dovuta all’attività antagonista del drospirenone nei confronti dell’aldosterone (vedi sezione «Farmacodinamica»). Climedix non è utilizzato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa. Le donne affette da ipertensione arteriosa devono ricevere un trattamento in conformità con il protocollo terapeutico appropriato.

In alcuni casi può verificarsi cloasma, specialmente nelle donne con anamnesi di cloasma gravidico. Durante il trattamento con TOS, le donne predisposte al cloasma dovrebbero evitare l’esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette.

Aumento delle ALT

Durante studi clinici su pazienti che assumevano farmaci per il trattamento dell’HCV contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, è stato osservato un aumento delle ALT superiore a 5 volte. Ciò si è verificato con maggiore frequenza nelle donne che assumevano farmaci contenenti etinilestradiolo, come i contraccettivi orali combinati (COC). Inoltre, nei pazienti che assumevano farmaci antivirali contenenti glecaprevir/pibrentasvir, è stato osservato un aumento delle ALT se tali pazienti assumevano farmaci contenenti etinilestradiolo, come i COC. Nelle donne che assumevano farmaci contenenti estrogeni diversi dall’etinilestradiolo, come l’estradolo, la frequenza di aumento delle ALT era simile a quella delle donne che non assumevano estrogeni. Tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumono estrogeni diversi dall’etinilestradiolo, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di regimi combinati contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, nonché con glecaprevir/pibrentasvir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Eccipienti

Ogni compressa di Climedix contiene 48,52 mg di lattosio. I pazienti con rari malattie ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o alterazioni nell’assorbimento di glucosio-galattosio, che seguono una dieta priva di lattosio, devono tenere conto di questa quantità di lattosio.

Disturbi lievi della funzionalità epatica, inclusa iperbilirubinemia (ad esempio, sindrome di Dubin-Johnson, sindrome di Rotor), richiedono un controllo accurato; è inoltre necessario un monitoraggio periodico dei parametri di funzionalità epatica. In caso di alterazioni patologiche dei parametri di funzionalità epatica, l’uso della TOS deve essere interrotto.

I pazienti con prolattinoma richiedono un attento monitoraggio medico (incluso il controllo periodico del livello di prolattina).

L’uso di estrogeni può causare ipercalcemia grave nelle donne con cancro al seno e metastasi ossee. In caso di sviluppo di ipercalcemia, l’uso del farmaco deve essere interrotto e devono essere adottate le misure necessarie per ridurre il livello di calcio nel sangue.

La terapia con estrogeni deve essere utilizzata con cautela nelle donne con ipoparatiroidismo, poiché in esse può svilupparsi ipocalcemia indotta dagli estrogeni.

Sono stati segnalati casi di trombosi dei vasi della retina in donne che assumevano estrogeni. In caso di perdita parziale o totale improvvisa della vista, insorgenza improvvisa di proptosi, diplopia o emicrania, l’assunzione del farmaco deve essere interrotta. In caso di edema della papilla ottica o lesioni dei vasi retinici, l’assunzione di estrogeni deve essere interrotta.

Come antagonista dell’aldosterone, il drospirenone può aumentare la probabilità di iponatriemia nei pazienti ad alto rischio.

Le concentrazioni sieriche dell’ormone follicolo-stimolante e dell’estradolo non sono state indicative nella gestione delle pazienti con sintomi vasomotori di grado moderato o grave.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

Gravidanza

Climedix è controindicato nelle donne in stato di gravidanza. Se la gravidanza insorge durante il trattamento con Climedix, l’assunzione del farmaco deve essere immediatamente interrotta. Non esistono dati clinici sull’effetto del drospirenone sulla gravidanza. I risultati degli studi sugli animali indicano un effetto sfavorevole del farmaco durante la gravidanza e l’allattamento (tossicità riproduttiva) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto. I risultati attuali degli studi epidemiologici non indicano effetti teratogeni o embriotossici delle combinazioni di estrogeni/progestinici in caso di uso accidentale durante la gravidanza.

Allattamento al seno

Climedix è controindicato nelle donne che allattano al seno.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Il medicinale Climedix non influenza la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Se la terapia ormonale sostitutiva (TOS) viene iniziata per la prima volta o si passa a Climedix da un farmaco combinato per TOS continua, la somministrazione delle compresse Climedix può essere iniziata in qualsiasi momento. Se si passa a Climedix da un farmaco combinato ciclico per TOS, è necessario completare il ciclo terapeutico in corso prima di iniziare il trattamento con Climedix.

Dosaggio.

Una compressa al giorno. Ogni confezione è progettata per un trattamento di 28 giorni.

Modalità di somministrazione.

Assumere la compressa senza masticarla, con un po’ di liquido, indipendentemente dai pasti. Il trattamento deve essere continuo, ovvero si deve iniziare immediatamente con la confezione successiva senza interruzioni dopo aver terminato quella precedente. È consigliabile assumere le compresse sempre alla stessa ora.

In caso di ritardo nell’assunzione della compressa programmata, questa deve essere assunta il più presto possibile. Se la compressa programmata non è stata assunta entro 24 ore, non è necessario assumere una compressa aggiuntiva. Se sono state saltate più compresse consecutive, potrebbe insorgere un sanguinamento.

Per il trattamento dei sintomi postmenopausali, utilizzare la dose efficace più bassa possibile.

Per iniziare e proseguire il trattamento dei sintomi postmenopausali, utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo più breve possibile (vedere anche la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso»).

Informazioni aggiuntive per categorie particolari di pazienti

Pazienti anziani.

Non ci sono dati che indichino la necessità di un aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani. Per l’uso nelle donne di età pari o superiore a 65 anni, vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso».

Pazienti con compromissione epatica.

Nei soggetti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato, il drospirenone è ben tollerato (vedere sezione «Farmacocinetica»). L’uso del farmaco Climedix è controindicato nelle donne con insufficienza epatica grave (vedere sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione renale.

Nelle donne con insufficienza renale di grado lieve o moderato si osserva un’esposizione leggermente aumentata al drospirenone, tuttavia si ritiene che questo effetto non abbia rilevanza clinica (vedere sezione «Farmacocinetica»). L’uso del farmaco Climedix è controindicato nelle donne con insufficienza renale grave (vedere sezione «Controindicazioni»).

Bambini.

Il farmaco Climedix non è indicato per l’uso in bambini e adolescenti.

Sovradosaggio.

Negli studi clinici condotti su volontari maschi, sono state ben tollerate dosi fino a 100 mg di drospirenone. Sulla base dell’esperienza generale con i contraccettivi orali combinati, il sovradosaggio può causare nausea, vomito e sanguinamento vaginale in ragazze e alcune donne. Non esiste un antidoto specifico; il trattamento deve essere sintomatico.

Effetti indesiderati

La frequenza delle reazioni avverse riportate negli studi clinici con il medicamento Climedix è riassunta nella tabella seguente secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA (MedDRA SOC). Le informazioni sulle reazioni avverse sono state raccolte durante 7 studi clinici di fase III (N=2424 donne) e sono considerate potenzialmente correlate in senso causale all'uso del medicamento Climedix (estradiolo 1 mg/drosperinone 0,5, 1, 2 o 3 mg).

Le reazioni avverse riportate più frequentemente con Climedix sono state dolore mammario (> 10%) e, durante i primi mesi di terapia, sanguinamenti e spotting (> 10%), che generalmente si risolvevano con la prosecuzione del trattamento (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). La frequenza dei sanguinamenti diminuisce con l'aumentare della durata della terapia.

Per la descrizione di una singola reazione avversa, dei suoi sinonimi o delle condizioni associate, viene utilizzato il termine MedDRA più appropriato.

Informazioni aggiuntive relative a specifici gruppi di pazienti.

Le seguenti reazioni avverse sono considerate quelle meno probabili di essere correlate all'uso del medicinale Climedix e sono state osservate durante 2 studi clinici condotti su donne affette da ipertensione arteriosa.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Iperkaliemia.

Disturbi cardiaci.

Insufficienza cardiaca, fibrillazione atriale, prolungamento dell'intervallo QT, cardiomegalia.

Indagini di laboratorio.

Aumento dei livelli ematici di aldosterone.

Durante la terapia ormonale sostitutiva (HRT) sono state osservate anche le seguenti reazioni avverse: eritema nodoso; eritema multiforme; cloasma; dermatite emorragica.

Rischio di sviluppo del cancro al seno.

In donne sottoposte a terapia combinata estrogeno-progestinica per un periodo superiore a 5 anni, è stato riportato un aumento fino a 2 volte del rischio di insorgenza del cancro al seno.

L'aumento del rischio nelle pazienti trattate con monoterapia a base di estrogeni è inferiore rispetto a quello osservato nelle pazienti in trattamento con combinazioni estrogeno-progestinici. Il grado di rischio dipende dalla durata del trattamento (vedere sezione «Precauzioni per l'uso»). Il rischio assoluto si basa sui risultati riportati qui di seguito del più ampio studio randomizzato controllato con placebo (studio WHI) e del più ampio studio epidemiologico (MWS).

Il più ampio meta-analisi di studi epidemiologici prospettici: rischio aggiuntivo atteso di cancro al seno dopo 5 anni di trattamento in donne con un BMI di 27 (kg/m²)

Rischio aggiuntivo atteso di cancro al seno dopo 10 anni di trattamento in donne con IMC 27 (kg/m2)

Studi WHI negli Stati Uniti: rischio aggiuntivo di cancro al seno dopo 5 anni di trattamento

Rischio di sviluppo di cancro dell'endometrio

Donne in età postmenopausale con utero in sede

Il rischio di cancro dell'endometrio è di circa 5 casi su 1000 donne con utero in sede che non assumono terapia ormonale sostitutiva (HRT). Non è raccomandato alle donne con utero in sede l'uso di trattamenti HRT contenenti soltanto estrogeni, poiché ciò aumenta il rischio di sviluppare cancro dell'endometrio (vedere sezione «Proprietà farmacodinamiche»). A seconda della durata della monoterapia con estrogeni e della dose utilizzata, l'aumento del rischio di cancro dell'endometrio, secondo studi epidemiologici, varia da 5 a 55 casi diagnosticati in più ogni 1000 donne di età compresa tra 50 e 65 anni.

L'aggiunta di un progestinico alla terapia con estrogeni per almeno 12 giorni al ciclo può prevenire tale aumento del rischio. Nello studio «Million Women Study», l'uso di terapia ormonale combinata (sequenziale o continua) per cinque anni non ha aumentato il rischio di cancro dell'endometrio (RR 1,0 [0,8-1,2]).

Cancro dell'ovaio

L'uso della monoterapia con estrogeni o della terapia combinata con estrogeni e progestinici è associato a un lieve aumento del rischio di sviluppare cancro dell'ovaio (vedere sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha evidenziato un aumento del rischio di sviluppo di cancro dell'ovaio nelle donne che assumono terapia ormonale sostitutiva rispetto alle donne che non l'hanno mai assunta (RR 1,43, IC 95% 1,31-1,56). Per le donne di età compresa tra i 50 e i 54 anni che assumono HRT per 5 anni, ciò corrisponde a circa 1 caso aggiuntivo ogni 2000 donne. Tra le donne di età compresa tra i 50 e i 54 anni che non assumono HRT, circa 2 donne su 2000 ricevono diagnosi di cancro dell'ovaio entro 5 anni.

Rischio di tromboembolia venosa

Con l'HRT, il rischio relativo di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare, aumenta da 1,3 a 3 volte. La probabilità di tale complicanza è maggiore nel primo anno di trattamento con HRT (vedere sezione «Proprietà farmacodinamiche»). I risultati dello studio WHI sono riportati di seguito.

Studio WHI – rischio aggiuntivo di TEV dopo 5 anni di trattamento

Rischio di malattia coronarica

Il rischio di malattia coronarica è leggermente aumentato nelle donne che hanno ricevuto una terapia ormonale combinata dopo i 60 anni di età (vedere la sezione «Caratteristiche d’uso»).

Rischio di sviluppare ictus ischemico

Il rischio relativo di ictus ischemico aumenta di 1,5 volte con la monoterapia a base di estrogeni e con la terapia estrogeno-progestinica. Il rischio di ictus emorragico non aumenta con la TOS.

Il rischio relativo non dipende dall’età o dalla durata della terapia, ma poiché il rischio di base dipende in larga misura dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che assumono TOS aumenta con l’età (vedere la sezione «Caratteristiche d’uso»).

Studi combinati WHI – rischio aggiuntivo di ictus ischemico* dopo 5 anni di trattamento

* Non è stata effettuata una differenziazione tra ictus ischemico ed emorragico.

Altre reazioni avverse riportate in relazione all’uso di terapie con estrogeni/progestinici:

• malattie della colecisti;
• disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo (cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare);
• possibile demenza a partire dai 65 anni di età (vedere il paragrafo «Informazioni particolari sull’uso del medicinale»).

Possono inoltre verificarsi le seguenti reazioni avverse: fastidio alle mammelle, tumori epatici; alterazioni della funzionalità epatica; ipertrigliceridemia; alterazioni della tolleranza al glucosio; recidiva dell’endometriosi; prolattinoma; ittero e/o prurito associato a colestasi; epilessia, asma, porfiria, lupus eritematoso sistemico; otosclerosi; corea; angioedema di Quincke, edemi periferici, reazioni di ipersensibilità, comprese eruzioni cutanee ed orticaria.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Durata della validità.

3 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Il medicinale non richiede condizioni particolari di temperatura per la conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

28 compresse rivestite con film in un blister; 1 o 3 blister insieme ad un astuccio di cartone per la conservazione del blister, in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

S.p.A. «Gedeon Richter», Ungheria.

Indirizzo del produttore e sede legale.

H-1103 Budapest, via Demréti, 19-21, Ungheria.