Climedix

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KLIMEDIX® (KLIMEDIX®)

Composición:

Principios activos: drospirenona, estradiol;

Cada tableta contiene 2,0 mg de drospirenona y 1,0 mg de estradiol (en forma de 1,03 mg de hemihidrato de estradiol);

Excipientes: lactosa monohidrato, almidón de maíz, almidón de maíz prejelatinizado, povidona K-25, estearato de magnesio;

Recubrimiento film: Oparayl II 85G18490 blanco (alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol 3350, talco, lecitina (E 322)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película, de color blanco o casi blanco, con un diámetro aproximado de 6 mm; un lado presenta la inscripción «GD3», el otro lado no tiene inscripción.

Grupo farmacoterapéutico. Hormonas sexuales. Combinaciones de estrógenos y gestágenos. Código ATC G03F A17.

Propiedades farmacodinámicas.

Estrodíol.

Kliemidix contiene estradiol 17 β sintético, que es química y biológicamente idéntico al estradiol producido en el organismo humano. Compensa la disminución en la producción de estrógenos en mujeres durante la menopausia y alivia los síntomas del período posmenopáusico. Los estrógenos previenen la pérdida de masa ósea tras la menopausia u ovarioectomía.

Drospirenona.

La drospirenona es un progestágeno sintético.

Dado que los estrógenos provocan el crecimiento del endometrio, la monoterapia con estrógenos incrementa el riesgo de hiperplasia y cáncer de endometrio. La administración adicional de un progestágeno reduce, aunque no elimina completamente, el riesgo de hiperplasia endometrial inducida por estrógenos en mujeres con útero conservado.

La drospirenona presenta actividad antagonista respecto a la aldosterona. Por lo tanto, puede observarse un aumento en la excreción de sodio y agua y una disminución en la excreción de potasio.

En estudios preclínicos, la drospirenona no mostró actividad estrogénica, glucocorticoide ni antiglucocorticoide.

Datos obtenidos en estudios clínicos.

Amenorrea de síntomas por déficit de estrógenos y mejora del perfil de sangrado.

Durante las primeras semanas de tratamiento se logró una reducción de los síntomas menopáusicos.

Se observó amenorrea en el 73 % de las mujeres durante 10-12 meses de tratamiento. Sangrados menstruales o manchados ocurrieron en el 59 % de las mujeres durante los primeros tres meses de terapia y en el 27 % de las mujeres durante los meses 10-12 de tratamiento.

Prevención de la osteoporosis.

La deficiencia de estrógenos durante la menopausia se asocia con un aumento en la tasa de remodelación ósea y pérdida de masa ósea.

El efecto de los estrógenos sobre la densidad mineral ósea es dependiente de la dosis. La protección efectiva se mantiene durante el período de tratamiento. Tras la interrupción de la terapia hormonal sustitutiva (THS), la pérdida de masa ósea ocurre a la misma velocidad que en mujeres no tratadas.

Los resultados del estudio WHI y los datos de metaanálisis de otros estudios muestran que el uso de THS, principalmente en mujeres sanas, sola o en combinación con un progestágeno, permite reducir el riesgo de fracturas de cadera, columna vertebral y otras fracturas asociadas con osteoporosis. La THS también puede prevenir fracturas en mujeres con baja densidad ósea y/o osteoporosis, aunque los datos que confirman este hecho son limitados.

Tras 2 años de tratamiento con Kliemidix, el incremento en la densidad mineral ósea del fémur fue de 3,96 +/- 3,15 % (media +/- desviación estándar) en pacientes con osteoporosis y de 2,78 +/- 1,89 % (media +/- desviación estándar) en personas sin osteoporosis. El número de mujeres en las que durante el tratamiento se observó mantenimiento o incremento de la densidad mineral ósea del fémur fue del 94,4 % en pacientes con osteoporosis y del 96,4 % en pacientes sin osteoporosis.

También se ha demostrado el efecto de Kliemidix sobre la densidad mineral ósea de la columna lumbar. El incremento en la densidad tras 2 años de tratamiento fue de 5,61 +/- 3,34 % (valor medio +/- desviación estándar) en mujeres con osteoporosis y de 4,92 +/- 3,02 % (valor medio +/- desviación estándar) en mujeres sin osteoporosis. Durante el tratamiento, se observó mantenimiento o aumento de la densidad mineral ósea de la columna lumbar en el 100 % de las mujeres con osteoporosis y en el 96,4 % de las mujeres sin osteoporosis.

Actividad antimineralocorticoide.

La drospirenona ejerce un efecto antagonista competitivo sobre la aldosterona, por lo que puede observarse una reducción de la presión arterial en mujeres con hipertensión arterial. En un estudio doble ciego controlado con placebo en mujeres posmenopáusicas con hipertensión arterial que recibieron Kliemidix (n=123) durante 8 semanas, se observó una reducción significativa de los valores de presión arterial sistólica/diastólica (valores en consulta obtenidos mediante manguito, comparados con valores iniciales: -12/-9 mmHg, incluyendo efecto placebo: -3/-4 mmHg; medición ambulatoria de presión arterial durante 24 horas comparada con valores iniciales: -5/-3 mmHg, incluyendo efecto placebo: -3/-2 mmHg).

No se debe utilizar Kliemidix para el tratamiento de la hipertensión arterial. Las mujeres con hipertensión arterial deben recibir tratamiento de acuerdo con los protocolos terapéuticos para hipertensión arterial.

Farmacocinética.

Drospirenona.

Absorción.

Tras la administración oral, la drospirenona se absorbe rápidamente y casi completamente. La concentración máxima en suero sanguíneo se alcanza aproximadamente a la 1 hora tras la administración oral única de Kliemidix y es de 21,9 ng/ml. Tras la administración repetida, la concentración máxima en estado de equilibrio de 35,9 ng/ml se observa aproximadamente a los 10 días. La biodisponibilidad es del 76-85 % y no depende de si el paciente toma el medicamento con alimentos o en ayunas.

Reparto.

Tras la administración oral, la concentración de drospirenona en suero sanguíneo disminuye en dos fases con un periodo terminal de semivida medio de aproximadamente 35-39 horas. La drospirenona se une al albúmina sérica, pero no se une a la globulina que une esteroides sexuales (GBS) ni a la globulina que une corticoides (GBC). Solo el 3-5 % de la concentración total de drospirenona circula en suero como esteroide libre. El volumen aparente medio de distribución de la drospirenona es de 3,7-4,2 l/kg.

Metabolismo.

Tras la ingestión oral, la drospirenona se metaboliza ampliamente. Los principales metabolitos en plasma son la forma ácida de drospirenona, obtenida por apertura del anillo lactónico, y el 4,5-dihidro-drospirenona-3-sulfato, formado por reducción seguida de sulfatación. Estos dos metabolitos principales son farmacológicamente inactivos. La drospirenona también sufre metabolismo oxidativo catalizado por el citocromo P450 3A4.

Eliminación.

La depuración total de drospirenona del suero sanguíneo es de 1,2-1,5 ml/min/kg con variaciones individuales de aproximadamente el 25 %. Solo cantidades muy pequeñas de drospirenona se excretan sin cambios. Los metabolitos de la drospirenona se eliminan por heces y orina en una proporción de aproximadamente 1,2:1,4. El periodo de semivida de los metabolitos en orina y heces es de aproximadamente 40 horas.

Concentración en estado de equilibrio y linealidad.

La concentración en estado de equilibrio se alcanza aproximadamente a los 10 días de administración oral diaria de Kliemidix. Como consecuencia de la relación entre el periodo terminal de semivida y el intervalo de dosificación, la concentración de drospirenona en suero sanguíneo se acumula aproximadamente 2-3 veces. En estado de equilibrio, la concentración media de drospirenona en suero sanguíneo varía entre 14 y 36 ng/ml tras la administración de Kliemidix. Las propiedades farmacocinéticas de la drospirenona tras la administración de dosis de 1-4 mg son proporcionales a la dosis.

Estrodíol.

Absorción.

Tras la administración oral, el estradiol se absorbe rápidamente y completamente. Durante la absorción y el primer paso hepático, el estradiol se metaboliza ampliamente, lo que reduce la biodisponibilidad absoluta del estrógeno tras la administración oral a aproximadamente el 5 % de la dosis administrada. La concentración máxima, de aproximadamente 22 pg/ml, se alcanza alrededor de 6-8 horas tras la administración oral única de Kliemidix. La ingesta de alimentos no afecta la biodisponibilidad del estradiol en comparación con la administración en ayunas.

Reparto.

Tras la administración oral de Kliemidix, durante el intervalo de 24 horas entre dosis, solo se observan cambios graduales en la concentración de estradiol en suero sanguíneo. Debido al gran volumen de sulfatos y glucurónidos circulantes de estrógenos por un lado, y a la recirculación enterohepática por otro, el periodo terminal de semivida del estradiol es un parámetro compuesto dependiente de todos estos procesos y dura aproximadamente 13-20 horas tras la administración oral.

El estradiol se une de forma no específica al albúmina sérica y de forma específica a la globulina que une esteroides sexuales (GBS). Solo el 1-2 % del estradiol circula como esteroide libre, y el 40-45 % está unido a GBS. El volumen aparente de distribución del estradiol tras administración intravenosa única es de aproximadamente 1 l/kg.

Metabolismo.

El estradiol se metaboliza rápidamente, formándose, además del estrona y el sulfato de estrona, una gran cantidad de otros metabolitos y conjugados. Los metabolitos farmacológicamente activos del estradiol son la estrona y el estriol. Solo la estrona se detecta en concentraciones significativas en plasma. El contenido de estrona en suero sanguíneo es aproximadamente 6 veces superior a la concentración de estradiol. Las concentraciones de conjugados de estrona en suero sanguíneo son aproximadamente 26 veces superiores a las concentraciones de estrona libre.

Eliminación.

La depuración metabólica es de aproximadamente 30 ml/min/kg. Los metabolitos del estradiol se excretan por orina y bilis con un periodo de semivida de aproximadamente 1 día.

Concentración en estado de equilibrio.

Tras la administración oral diaria de Kliemidix, la concentración en estado de equilibrio del estradiol se alcanza aproximadamente a los cinco días. La concentración de estradiol en suero sanguíneo se acumula aproximadamente 2 veces. Tras la administración oral, el estradiol induce la formación de GBS, lo que afecta la distribución entre fracciones proteicas séricas, resultando en un aumento de la fracción unida a GBS y una disminución de las fracciones unidas al albúmina y libre, lo que indica un comportamiento farmacocinético no lineal del estradiol tras la administración de Kliemidix. Con un intervalo de dosificación de 24 horas, la concentración media en estado de equilibrio de estradiol en suero sanguíneo varía entre 20 y 43 pg/ml tras la administración de Kliemidix. Las propiedades farmacocinéticas del estradiol son directamente proporcionales a la dosis cuando se administra en dosis de 1 y 2 mg.

Categorías especiales de pacientes.

Insuficiencia hepática.

Se evaluaron las propiedades farmacocinéticas de una dosis oral única de 3 mg de drospirenona en combinación con 1 mg de estradiol en 10 pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado (clase B según la clasificación de Child-Pugh) y 10 mujeres sanas de edad, peso e historial de tabaquismo similares. Los valores medios de concentración-tiempo en suero para drospirenona fueron similares en ambos grupos durante las fases de absorción/distribución, con valores idénticos de Cmax y tmax, lo que sugiere que la afectación hepática no influye en la velocidad de absorción. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, en comparación con mujeres sanas sin afectación hepática, el periodo medio terminal de semivida fue casi 1,8 veces más largo y el aclaramiento aparente total (CL/f) por vía oral se redujo aproximadamente en un 50 %.

Insuficiencia renal.

El efecto de la insuficiencia renal sobre las propiedades farmacocinéticas de la drospirenona (3 mg diarios durante 14 días) se estudió en pacientes con función renal normal y con insuficiencia renal leve y moderada. Al alcanzar el estado de equilibrio durante la terapia con drospirenona, las concentraciones séricas de drospirenona fueron similares en el grupo de mujeres con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min) y en el grupo de mujeres sin alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina > 80 ml/min). En el grupo de mujeres con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min), las concentraciones séricas de drospirenona fueron en promedio un 37 % más altas que en el grupo con función renal normal. Según el análisis de regresión lineal de los valores de AUC de drospirenona (0-24 horas) respecto al aclaramiento de creatinina, se observó un incremento del 3,5 % por cada disminución de 10 ml/min en el aclaramiento de creatinina. Este ligero aumento no es clínicamente significativo.

Datos preclínicos de seguridad.

Estudios en animales con estradiol y drospirenona mostraron efectos estrogénicos y gestagénicos esperados. No existen datos preclínicos adicionales que complementen la información ya mencionada en otros apartados de esta instrucción para uso médico de Kliemidix.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Terapia hormonal sustitutiva (THS) para tratar los síntomas de deficiencia de estrógenos en mujeres posmenopáusicas, más de 1 año después de la menopausia.
• Prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas que pertenecen al grupo de alto riesgo de fracturas óseas y que tienen intolerancia a otros medicamentos utilizados para la prevención de la osteoporosis o para las que estos medicamentos están contraindicados (véase la sección «Precauciones de uso»).

La experiencia con el uso del medicamento en mujeres mayores de 65 años es limitada.

Contraindicaciones.

• Hemorragias genitales de etiología desconocida.
• Cáncer de mama, sospecha de cáncer o antecedentes de esta patología.
• Tumores malignos dependientes de estrógenos o sospecha de ellos (por ejemplo, cáncer de endometrio).
• Hiperplasia endometrial no tratada.
• Tromboembolismo venoso o antecedentes de esta patología (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar).
• Tromboembolismo arterial en fase aguda o reciente (por ejemplo, angina de pecho, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular).
• Alto riesgo de trombosis venosa o arterial.
• Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática hasta que los indicadores de función hepática regresen a la normalidad.
• Enfermedad hepática grave.
• Presencia actual o antecedentes de tumores hepáticos (benignos o malignos).
• Predisposición al desarrollo de trombosis (por ejemplo, deficiencia de proteína C, deficiencia de proteína S o antitrombina, véase la sección «Precauciones de uso»).
• Alteraciones de la función renal o insuficiencia renal aguda.
• Insuficiencia suprarrenal.
• Reacciones anafilácticas conocidas, angioedema de Quincke, hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Porfiria.
• Hipertrigliceridemia grave.
• Hipersensibilidad al cacahuete o a la soja.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Nota: se debe consultar la información sobre el medicamento que se administra simultáneamente para detectar posibles interacciones.

Interacciones farmacodinámicas

Durante estudios clínicos con el régimen combinado para el tratamiento de la hepatitis C viral (HCV) con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin dasabuvir, se observó con mayor frecuencia un aumento de los niveles de ALT hasta valores cinco veces superiores al límite superior normal (LSN) en mujeres que utilizaban medicamentos que contienen etinilestradiol, como los anticonceptivos orales combinados (AOC). En mujeres que utilizaban medicamentos que contienen estrógenos distintos del etinilestradiol, como el estradiol, la frecuencia de aumento de ALT fue similar a la de aquellas que no recibían estrógenos. Sin embargo, debido al número limitado de mujeres que toman estrógenos distintos del etinilestradi0, se debe tener precaución al administrar simultáneamente el régimen combinado con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin dasabuvir, así como con glecaprevir/pibrentasvir (véase la sección «Precauciones de uso»).

Interacciones farmacocinéticas

Efecto de otros medicamentos sobre el medicamento Klimediks.

Sustancias que aumentan el aclaramiento de las hormonas sexuales (reducen la eficacia mediante inducción enzimática)

El metabolismo de los estrógenos (y de los progestágenos) puede aumentarse con la administración simultánea de sustancias que inducen enzimas, especialmente las del citocromo P450, como anticonvulsivos (por ejemplo, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) y agentes antimicrobianos (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz); también posiblemente felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramato. El ritonavir y el nelfinavir, aunque conocidos como inhibidores potentes, muestran propiedades inductoras cuando se administran conjuntamente con hormonas esteroides. Los productos vegetales que contienen hipérico perforado (Hypericum perforatum) pueden estimular el metabolismo de estrógenos y progestágenos.

Clínicamente, el aumento del metabolismo de estrógenos y progestágenos puede provocar una disminución de la eficacia y cambios en el perfil de sangrado uterino.

La inducción enzimática puede manifestarse en cuestión de días de tratamiento. La inducción máxima de enzimas generalmente se observa tras varias semanas. Tras la interrupción del tratamiento, la inducción enzimática puede persistir durante aproximadamente 4 semanas.

Sustancias con efecto variable sobre el aclaramiento de hormonas sexuales

La administración concomitante con THS de la mayoría de los inhibidores de la proteasa del VIH y de los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, incluyendo combinaciones con inhibidores del VHC, puede provocar un aumento o disminución de las concentraciones plasmáticas de estrógenos o progestinas, o de ambas sustancias. Estos cambios pueden tener relevancia clínica en algunos casos.

Por lo tanto, para detectar posibles interacciones y cualquier otra recomendación, se debe consultar la información sobre el uso médico del medicamento para el tratamiento del VIH/VHC que se administra simultáneamente.

Sustancias que reducen el aclaramiento de hormonas sexuales (inhibidores enzimáticos)

Los inhibidores potentes o moderados del CYP3A4, como los antifúngicos azoles (por ejemplo, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol), verapamilo, macrólidos (por ejemplo, claritromicina, eritromicina), diltiazem y zumo de pomelo, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de estrógenos, progestinas o de ambas sustancias. En un estudio con dosis múltiples de la combinación drospirenona (3 mg/día)/estradiol (1,5 mg/día), la administración concomitante de ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A4, durante 10 días provocó un aumento del AUC (0-24 horas) de drospirenona en 2,30 veces (IC del 90 %: 2,08, 2,54). No se observaron cambios en el estradiol, aunque el AUC (0-24 horas) de su metabolito más débil, la estrona, aumentó en 1,39 veces (IC del 90 %: 1,27, 1,52).

Efecto del medicamento Klimediks sobre otros medicamentos

In vitro, la drospirenona puede inhibir débil o moderadamente las enzimas del citocromo P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4.

Basándose en los resultados de un estudio de interacción in vivo realizado con mujeres voluntarias sanas que recibieron drospirenona en dosis establecidas de 3 mg/día junto con omeprazol, simvastatina o midazolam como sustratos marcadores, se determinó que una interacción clínicamente significativa entre la drospirenona y otros medicamentos cuyo metabolismo depende del citocromo P450 es poco probable.

Es poco probable que la administración combinada del medicamento Klimediks con AINE (antiinflamatorios no esteroideos) o inhibidores de la ECA/antagonistas de los receptores de la angiotensina II aumente la concentración de potasio en suero. Sin embargo, la administración simultánea de estos tres tipos de medicamentos puede provocar un ligero aumento de la concentración de potasio en suero, más pronunciado en mujeres con diabetes.

En mujeres con hipertensión arterial, durante el tratamiento con Klimediks puede observarse una disminución adicional de la presión arterial (véase la sección «Precauciones de uso»).

Se sabe que los anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos reducen significativamente la concentración plasmática de lamotrigina cuando se administran conjuntamente, debido a la inducción de la glucuronidación de lamotrigina. Esto puede reducir el control de las convulsiones. Aunque no se ha estudiado la interacción potencial entre la terapia hormonal sustitutiva y la lamotrigina, se espera que exista una interacción similar, lo que podría provocar una disminución del control de las convulsiones en mujeres que toman ambos medicamentos simultáneamente.

El abuso de alcohol durante la THS puede provocar un aumento de los niveles circulantes de estrógeno en sangre.

Otros tipos de interacciones

Pruebas de laboratorio.

La administración de hormonas sexuales puede afectar los resultados de ciertas pruebas de laboratorio, incluyendo indicadores bioquímicos de la función hepática, tiroides, glándulas suprarrenales, riñones, niveles de proteínas (transportadoras), por ejemplo, la globulina que une hormonas sexuales, lípidos/fracciones de lipoproteínas, indicadores de coagulación y fibrinólisis. Por lo general, los cambios permanecen dentro de los límites normales. La drospirenona provoca un aumento de la actividad de la renina plasmática y de la aldosterona plasmática, resultado de su actividad anti-mineralocorticoide moderada.

Características de uso.

En el tratamiento de trastornos relacionados con el período posmenopáusico, el uso de la terapia hormonal sustitutiva (THS) debe iniciarse únicamente si existen síntomas que afectan negativamente la calidad de vida. En todos los casos, se debe realizar al menos una vez al año un análisis exhaustivo de la relación beneficio/riesgo, y continuar con la THS solo si el beneficio supera los riesgos.

Los datos sobre los riesgos asociados con la THS en el tratamiento de la menopausia prematura son limitados. Sin embargo, debido al bajo nivel de riesgo absoluto en mujeres más jóvenes, la relación beneficio/riesgo en estas pacientes puede ser más favorable que en mujeres de mayor edad.

Examen médico/seguimiento.

Antes de iniciar o reanudar la THS, se debe obtener un historial médico personal y familiar detallado, realizar un examen físico (incluyendo examen pélvico y de las mamas), considerando las contraindicaciones (sección «Contraindicaciones») y advertencias (sección «Características de uso»), y repetir periódicamente estos exámenes. La frecuencia y tipo de exámenes deben basarse en las normas actuales de la práctica médica, adaptadas a las características individuales de cada paciente. Las mujeres deben informarse sobre los cambios en las mamas que deben comunicar a su médico o enfermera (ver sección «Cáncer de mama» más adelante). Los exámenes, incluyendo métodos de imagen adecuados como la mamografía, deben realizarse según las prácticas de cribado establecidas, adaptadas a las necesidades clínicas individuales.

Enfermedades que requieren vigilancia.

Si alguna de las enfermedades mencionadas a continuación está presente actualmente, ha sido previamente diagnosticada o empeoró durante el embarazo o una terapia hormonal previa, la paciente debe estar bajo estricta vigilancia. Debe considerarse que estas enfermedades pueden recaer o empeorar durante el tratamiento con Climedix. En particular, se incluyen:

• mioma (fibroma uterino) o endometriosis;
• factores de riesgo de complicaciones tromboembólicas (ver más adelante);
• factores de riesgo de tumores dependientes de estrógenos, por ejemplo, predisposición hereditaria de primer grado al cáncer de mama;
• hipertensión arterial;
• enfermedad hepática (por ejemplo, adenoma hepático);
• diabetes mellitus con o sin afectación vascular;
• litiasis biliar;
• migraña o cefalea intensa;
• lupus eritematoso sistémico (LES);
• hiperplasia endometrial en la historia clínica (ver más adelante);
• epilepsia;
• asma;
• otospongiosis.

Causas para la interrupción inmediata del tratamiento.

El uso de THS debe interrumpirse inmediatamente si se detecta alguna contraindicación, o si se presentan los siguientes estados o enfermedades:

• ictericia o deterioro de la función hepática;
• aumento significativo de la presión arterial;
• aparición por primera vez de cefalea tipo migraña;
• embarazo;
• prurito colestásico que aparece por primera vez o durante el embarazo, o tras el uso de esteroides sexuales;
• síntomas o sospecha de trombosis.

Enfermedad de la vesícula biliar.

Los estrógenos aumentan la litogenicidad de la bilis. Algunas mujeres son propensas a desarrollar enfermedades de la vesícula biliar durante el tratamiento con estrógenos.

Hiperplasia endometrial y carcinoma.

En mujeres con útero intacto, la terapia prolongada con estrógenos solos aumenta el riesgo de hiperplasia o carcinoma del endometrio. El aumento del riesgo de cáncer de endometrio en pacientes que toman estrógenos como monoterapia, dependiendo de la duración del tratamiento y la dosis de estrógenos, es de 2 a 12 veces mayor que en mujeres que no reciben estrógenos (ver sección «Reacciones adversas»). Este riesgo elevado puede persistir durante al menos 10 años tras la interrupción del tratamiento.

La inclusión de progestágenos en el régimen terapéutico, de forma cíclica durante al menos 12 días al mes (ciclo de 28 días) o mediante terapia combinada continua con estrógenos y progestágenos, previene el aumento del riesgo asociado con la monoterapia con estrógenos en mujeres con útero intacto.

Pueden ocurrir sangrados o manchados similares a la menstruación durante los primeros meses de tratamiento. Si estos fenómenos ocurren tiempo después del inicio del tratamiento o continúan tras la interrupción de la terapia, se debe investigar su causa, y puede realizarse una biopsia endometrial para descartar neoplasias malignas.

Cáncer de mama.

Los datos generales indican un riesgo aumentado de cáncer de mama en mujeres que reciben terapia hormonal combinada con estrógenos y progestágenos y, probablemente, también con estrógenos solos, que depende de la duración de la THS.

Los resultados del estudio aleatorizado controlado con placebo «Iniciativa para la Salud de la Mujer» (Women’s Health Initiative – WHI) y los metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos confirmaron un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que reciben THS combinada con estrógenos y progestágenos. Este hecho se vuelve evidente aproximadamente tras 3 (1-4) años de tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»). Los resultados de un metaanálisis amplio indican que tras la interrupción del tratamiento, el riesgo excesivo disminuye con el tiempo, y el tiempo necesario para volver al nivel inicial depende de la duración previa del uso de THS. Si la THS se ha utilizado durante más de 5 años, el riesgo puede persistir durante 10 años o más.

La THS, especialmente la terapia combinada con estrógenos y progestágenos, aumenta la densidad mamográfica, lo que puede afectar negativamente el diagnóstico radiológico del cáncer de mama.

Tromboembolismo venoso.

La THS se asocia con un aumento del riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, entre 1,3 y 3 veces. La probabilidad de estos eventos es mayor durante el primer año de tratamiento que en años posteriores (ver sección «Reacciones adversas»).

Los factores de riesgo generalmente reconocidos para el desarrollo de TEV incluyen el uso de estrógenos, edad avanzada, grandes intervenciones quirúrgicas, obesidad (IMC > 30 kg/m²), antecedentes familiares de trombosis, embarazo/período posparto, lupus eritematoso sistémico (LES) y cáncer. Actualmente no existe un consenso sobre el papel de la varicosis en el desarrollo de TEV.

Las pacientes con predisposición conocida a trombosis tienen un riesgo aumentado de TEV, y la THS puede incrementar aún más este riesgo. Por lo tanto, la THS está contraindicada en este grupo de pacientes (ver sección «Contraindicaciones»).

Como en todos los pacientes posquirúrgicos, deben tomarse medidas preventivas para evitar el TEV tras una intervención quirúrgica. Si se requiere inmovilización prolongada tras una cirugía programada, se recomienda suspender temporalmente la THS 4-6 semanas antes del procedimiento. El tratamiento puede reiniciarse solo tras la recuperación completa de la movilidad.

A las mujeres sin antecedentes personales de TEV, pero con antecedentes familiares de primer grado de trombosis a edad temprana, puede ofrecérseles un cribado, tras una discusión cuidadosa sobre las limitaciones de los datos obtenidos (el cribado puede detectar solo algunos trastornos trombófilos). Si se identifica una variante de predisposición a trombosis presente en otros miembros de la familia, o si el trastorno es grave (por ejemplo, déficit de antitrombina, proteína S, proteína C o múltiples trastornos), la THS está contraindicada.

En mujeres que ya reciben anticoagulación crónica, debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio/riesgo del uso de THS.

Si se desarrolla un tromboembolismo venoso tras el inicio del tratamiento, el medicamento debe suspenderse. Las pacientes deben ser advertidas sobre la necesidad de consultar inmediatamente al médico ante síntomas potenciales de tromboembolismo (por ejemplo, hinchazón dolorosa de la pierna, dolor torácico súbito, disnea).

Enfermedad coronaria (EC).

Los datos obtenidos en estudios aleatorizados controlados indican que no existe un efecto protector frente al infarto de miocardio en mujeres con o sin EC previa que reciben THS combinada con estrógenos y progestágenos o monoterapia con estrógenos. El riesgo relativo de EC aumenta ligeramente con la THS combinada. Dado que el riesgo absoluto basal de EC depende en gran medida de la edad, el número de casos adicionales de EC debidos al uso de estrógenos y progestágenos es muy pequeño en mujeres sanas cercanas a la menopausia, pero aumenta con la edad.

Accidente cerebrovascular isquémico.

La terapia combinada con estrógenos y progestágenos y la monoterapia con estrógenos se asocian con un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular isquémico hasta 1,5 veces. El riesgo relativo no varía con la edad ni con el tiempo transcurrido desde la menopausia. Sin embargo, dado que el riesgo basal de accidente cerebrovascular aumenta significativamente con la edad, el riesgo total de accidente cerebrovascular en mujeres que usan THS aumentará con la edad (ver sección «Reacciones adversas»).

Cáncer de ovario.

El cáncer de ovario es mucho menos frecuente que el cáncer de mama.

Los datos epidemiológicos de un metaanálisis amplio sugieren un ligero aumento del riesgo de cáncer de ovario en mujeres que usan preparados con estrógenos solos o combinados con progestágenos en THS, que se vuelve más evidente tras 5 años de uso y disminuye tras la interrupción del tratamiento.

Los resultados de algunos estudios, incluido el estudio WHI, indican que el uso de THS combinada puede asociarse con un riesgo similar o ligeramente menor (ver sección «Reacciones adversas»).

Tumores hepáticos.

En casos aislados, tras el uso de medicamentos hormonales (por ejemplo, para THS), se han observado tumores hepáticos benignos (rara vez malignos). A veces, estos tumores han provocado hemorragias intraabdominales potencialmente mortales.

Otras condiciones.

Los estrógenos pueden causar retención de líquidos; por lo tanto, los pacientes con insuficiencia cardíaca o renal requieren vigilancia estrecha.

Las mujeres con niveles moderadamente elevados de triglicéridos requieren vigilancia especial. En tales casos, el uso de THS puede provocar un aumento adicional de los triglicéridos, con riesgo de pancreatitis.

Los estrógenos exógenos pueden inducir o agravar los síntomas de angioedema hereditario o adquirido.

Los estrógenos aumentan el nivel de globulina fijadora de tiroxina (TBG), lo que eleva el nivel total de hormonas tiroideas circulantes. Este parámetro se determina mediante la medición de yodo ligado a proteínas, niveles de T4 (medidos mediante columnas o radioinmunoensayo) o T3 (medidos mediante radioinmunoensayo). La captación de T3 disminuye, indicando un aumento de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no cambian. Pueden aumentar los niveles de otras proteínas plasmáticas ligadoras: globulina fijadora de corticosteroides y globulina fijadora de hormonas sexuales, lo que incrementa las concentraciones circulantes de corticosteroides y hormonas sexuales, respectivamente. Las concentraciones de hormonas libres o biológicamente activas no cambian. Pueden aumentar las concentraciones de otras proteínas plasmáticas (angiotensinógeno/sustrato de renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

El uso de THS no mejora las funciones cognitivas. Existen datos limitados que indican que el uso prolongado de THS combinada o monoterapia con estrógenos puede aumentar el riesgo de demencia si el tratamiento se inicia en mujeres de 65 años o más.

El componente progestágeno del medicamento Climedix es un antagonista de la aldosterona, lo que produce un leve efecto ahorrador de potasio. En la mayoría de los casos, el aumento del nivel sérico de potasio es poco probable. Sin embargo, en estudios clínicos, en algunos pacientes con insuficiencia renal leve o moderada que recibían simultáneamente medicamentos ahorradores de potasio (por ejemplo, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o AINE), se observó un ligero aumento del nivel sérico de potasio durante el uso de drospirenona. Por lo tanto, durante el primer mes de tratamiento, especialmente si se usa concomitantemente con medicamentos ahorradores de potasio, se recomienda verificar las concentraciones séricas de potasio en pacientes con insuficiencia renal cuyos niveles de potasio sérico estaban en el límite superior del rango normal antes del tratamiento (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En mujeres con hipertensión arterial, durante el tratamiento con Climedix puede observarse una disminución de la presión arterial debido a la actividad antagonista de la drospirenona sobre la aldosterona (ver sección «Farmacodinamia»). Climedix no se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial. Las mujeres con hipertensión arterial deben recibir tratamiento según el protocolo terapéutico adecuado.

En algunos casos, puede observarse melasma, especialmente en mujeres con antecedentes de melasma del embarazo. Durante el tratamiento con THS, las mujeres propensas al melasma deben evitar la exposición solar o radiación ultravioleta.

Aumento de ALT

Durante ensayos clínicos en pacientes que recibieron medicamentos para el tratamiento del VHC que contienen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin dasabuvir, se observó un aumento de ALT superior a 5 veces. Esto ocurrió con mayor frecuencia en mujeres que usaban medicamentos que contienen etinilestradiol, como los anticonceptivos orales combinados (AOC). Además, en pacientes que recibieron medicamentos antivirales que contienen glecaprevir/pibrentasvir, también se observó un aumento de ALT si estos pacientes usaban medicamentos que contienen etinilestradiol, como los AOC. En mujeres que usaron medicamentos que contienen estrógenos distintos del etinilestradiol, como el estradiol, la frecuencia de aumento de ALT fue similar a la de quienes no recibieron estrógenos. Sin embargo, debido al número limitado de mujeres que usan estrógenos distintos del etinilestradiol, debe tenerse precaución al usar concomitantemente regímenes combinados con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin dasabuvir, así como con glecaprevir/pibrentasvir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Excipientes

Cada comprimido de Climedix contiene 48,52 mg de lactosa. Los pacientes con enfermedades hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa, que siguen una dieta sin lactosa, deben tener en cuenta esta cantidad de lactosa.

Las alteraciones leves de la función hepática, incluyendo hiperbilirrubinemia (por ejemplo, síndrome de Dubin-Johnson, síndrome de Rotor), requieren un control riguroso; también es necesario un monitoreo periódico de los parámetros de función hepática. Si se presentan alteraciones patológicas en los parámetros de función hepática, debe suspenderse el uso de THS.

Los pacientes con prolactinoma requieren vigilancia médica estrecha (incluyendo determinación periódica del nivel de prolactina).

La administración de estrógenos puede provocar hipercalcemia grave en mujeres con cáncer de mama y metástasis óseas. Si se desarrolla hipercalcemia, debe suspenderse el medicamento y tomar las medidas necesarias para reducir el nivel de calcio en sangre.

La terapia con estrógenos debe usarse con precaución en mujeres con hipoparatiroidismo, ya que pueden desarrollar hipocalcemia inducida por estrógenos.

Se han notificado casos de trombosis de vasos retinianos en mujeres que recibieron estrógenos. En caso de pérdida parcial o total de la visión súbita, proptosis súbita, diplopía o migraña, debe suspenderse el medicamento. Si se produce edema del disco óptico o lesiones en los vasos retinianos, debe suspenderse el uso de estrógenos.

Como antagonista de la aldosterona, la drospirenona puede aumentar la probabilidad de hiponatremia en pacientes de alto riesgo.

Las concentraciones séricas de la hormona foliculoestimulante y estradiol no fueron indicativas en el manejo de pacientes con síntomas vasomotores de intensidad media o grave.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Climedix está contraindicado en mujeres embarazadas. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con Climedix, debe suspenderse inmediatamente el medicamento. No existen datos clínicos sobre el efecto de la drospirenona durante el embarazo. Los estudios en animales indican efectos adversos durante el embarazo y la lactancia (toxicidad reproductiva (ver sección «Propiedades farmacológicas»)). El riesgo potencial para el ser humano es desconocido. Los resultados actuales de estudios epidemiológicos no indican efecto teratogénico o embriotóxico de las combinaciones de estrógeno/progestágeno cuando se usan accidentalmente durante el embarazo.

Lactancia

Climedix está contraindicado en mujeres que amamantan.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

El medicamento Climedix no afecta la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Si el tratamiento hormonal sustitutivo (THS) se ha prescrito por primera vez o se realiza un cambio a Climédix desde un medicamento combinado para THS continuo, la toma de las tabletas de Climédix puede comenzar en cualquier momento. Si se realiza un cambio a Climédix desde un medicamento combinado cíclico para THS, debe finalizarse el ciclo actual de tratamiento antes de iniciar Climédix.

Dosificación.

1 tableta al día. Cada envase está diseñado para un tratamiento de 28 días.

Vía de administración.

La tableta debe tomarse entera, sin masticar, con una pequeña cantidad de líquido, independientemente de las comidas. El tratamiento debe realizarse de forma continua, es decir, se debe comenzar inmediatamente con las tabletas del siguiente envase tras finalizar el anterior, sin intervalos. Se recomienda tomar las tabletas a la misma hora todos los días.

Si se retrasa la toma de una tableta, debe tomarse tan pronto como sea posible. Si la toma de la tableta se ha retrasado más de 24 horas, no se debe tomar una tableta adicional. Si se han omitido varias tabletas consecutivas, puede comenzar un sangrado.

Para el tratamiento de los síntomas posmenopáusicos, debe utilizarse la dosis eficaz más baja posible.

Para iniciar y continuar el tratamiento de los síntomas posmenopáusicos, debe utilizarse la dosis eficaz más baja durante el período más corto posible (ver también la sección «Precauciones de uso»).

Información adicional sobre categorías especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada.

No existen datos que indiquen la necesidad de ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada. Para el uso en mujeres de 65 años o más, véase la sección «Precauciones de uso».

Pacientes con insuficiencia hepática.

En mujeres con insuficiencia hepática leve o moderada, el drospirenona es bien tolerado (ver sección «Farmacocinética»). El uso de Climédix está contraindicado en mujeres con insuficiencia hepática grave (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con insuficiencia renal.

En mujeres con insuficiencia renal leve o moderada se observa un ligero aumento en la exposición al drospirenona, aunque se considera que este efecto no tiene relevancia clínica (ver sección «Farmacocinética»). El uso de Climédix está contraindicado en mujeres con insuficiencia renal grave (ver sección «Contraindicaciones»).

Niños.

Climédix no está indicado para su uso en niños y adolescentes.

Sobredosis.

En estudios clínicos realizados con voluntarios masculinos, se toleraron bien dosis de hasta 100 mg de drospirenona. Según la experiencia general con anticonceptivos orales combinados, la sobredosis puede provocar náuseas, vómitos y sangrado vaginal en niñas y algunas mujeres. No existe antídoto específico; el tratamiento debe ser sintomático.

Reacciones adversas.

La frecuencia de reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos con el medicamento Klimedix se resume en la siguiente tabla según la clasificación por sistemas y órganos MedDRA (MedDRA SOC). La información sobre reacciones adversas se recopiló durante 7 estudios clínicos de fase III (N=2424 mujeres) y se considera que tiene al menos una posible relación causal con la administración del medicamento Klimedix (estradiol 1 mg/drospirenona dosis de 0,5, 1, 2 o 3 mg).

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante el uso del medicamento Klimedix fueron dolor en las mamas (> 10 %) y, durante los primeros meses de tratamiento, sangrado y metrorragias (> 10 %), que generalmente desaparecían a medida que continuaba la terapia (ver sección «Propiedades farmacológicas»). La frecuencia de sangrado disminuye a medida que aumenta la duración del tratamiento.

Clase de sistema de órganos	Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10)	Infrecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100)	Puntuales (< 1/1000)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático			anemia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		aumento o disminución de peso corporal, anorexia, aumento del apetito, hiperlipidemia
Trastornos psiquiátricos	depresión, inestabilidad emocional, nerviosismo	trastornos del sueño, ansiedad, disminución de la libido
Trastornos del sistema nervioso	dolor de cabeza	parestesia, dificultad de concentración, mareo	vértigo
Trastornos oculares		enfermedades oculares, trastornos visuales
Trastornos auditivos y del oído interno			acúfenos
Trastornos cardíacos		taquicardia
Trastornos vasculares		embolia, trombosis venosa, hipertensión arterial, migraña, tromboflebitis, varices
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		disnea
Trastornos gastrointestinales	dolor abdominal, náuseas, distensión abdominal	trastornos gastrointestinales, diarrea, estreñimiento, vómitos, sequedad bucal, meteorismo, alteraciones del gusto
Trastornos hepáticos y biliares		cambios en los parámetros de función hepática	colelitiasis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		inflamación de la piel, acné, alopecia, picor, erupción cutánea, hirsutismo, alteraciones del cabello
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo		dolor en las extremidades, dolor de espalda, artralgia, calambres musculares	mialgia
Trastornos renales y urinarios		enfermedades de las vías urinarias, infecciones de las vías urinarias
Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas	neoplasias benignas de las mamas, aumento de las mamas, aumento del tamaño del mioma uterino, neoplasias benignas del cuello uterino, trastornos del ciclo menstrual, secreción vaginal	carcinoma de mama, hiperplasia endometrial, neoplasias benignas del útero, mastopatía fibroquística, enfermedades del útero, enfermedades ováricas, enfermedades del cuello uterino, dolor pélvico, trastornos vulvovaginales, candidiasis vaginal, vaginitis, sequedad vaginal	salpingitis, galactorrea
Trastornos generales	astenia, edemas localizados	edemas generalizados, dolor torácico, malestar, sudoración excesiva	escalofríos

Para describir una reacción adversa individual, sus sinónimos o estados asociados, se utiliza el término MedDRA más adecuado.

Información adicional sobre grupos específicos de pacientes.

Las reacciones adversas indicadas a continuación se consideran como las menos probables de estar relacionadas con el uso de Climedix y fueron observadas durante 2 estudios clínicos en mujeres que padecen hipertensión arterial.

Trastornos de la nutrición y de los trastornos del metabolismo.

Hiperaldosteronemia.

Trastornos cardiacos.

Insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular, prolongación del intervalo QT, cardiomegalia.

Exámenes de laboratorio.

Aumento del nivel sanguíneo de aldosterona.

Durante la terapia hormonal sustitutiva (THS) también se han observado las siguientes reacciones adversas: eritema nodoso; eritema multiforme; melasma; dermatitis hemorrágica.

Riesgo de desarrollo de cáncer de mama.

En mujeres que reciben terapia combinada con estrógenos y progestágenos durante más de 5 años, se ha informado un aumento del riesgo de aparición de cáncer de mama hasta en 2 veces.

El aumento del riesgo en pacientes que reciben monoterapia con estrógenos es menor que en aquellas que reciben combinaciones de estrógenos y progestágenos. El grado de riesgo depende de la duración del tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»). El riesgo absoluto se basa en los resultados del mayor estudio aleatorizado controlado con placebo (estudio WHI) y del mayor estudio epidemiológico (MWS) que se indican a continuación.

El metaanálisis más amplio de estudios epidemiológicos prospectivos: riesgo adicional esperado de cáncer de mama tras 5 años de tratamiento en mujeres con IMC de 27 (kg/m²)

Edad de inicio de la THS (años)	Número de casos por cada 1000 mujeres que nunca han recibido THS durante 5 años (50-54 años)*	Relación de riesgos	Número adicional de casos por cada 1000 mujeres que recibieron THS tras 5 años
THS solo con base de estrógenos
50	13,3	1,2	2,7
Terapia combinada de estrógenos y progestágenos
50	13,3	1,6	8,0
* Basado en la incidencia de enfermedad en mujeres con IMC de 27 (kg/m²) en Inglaterra en 2015. Nota: dado que la incidencia de cáncer de mama varía entre los países de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también varía proporcionalmente.

Riesgo adicional esperado de cáncer de mama tras 10 años de tratamiento en mujeres con IMC 27 (kg/m²)

Edad de inicio de la THS (años)	Número de casos por cada 1000 mujeres que nunca han recibido THS durante 10 años (50-59 años)*	Relación de riesgos	Número adicional de casos por cada 1000 mujeres que han recibido THS tras 10 años
THS solo con base en estrógenos
50	26,6	1,3	7,1
Terapia combinada de estrógenos y progestágenos
50	26,6	1,8	20,8
* Basado en la incidencia en mujeres con IMC de 27 (kg/m²) en Inglaterra en el año 2015. Nota: dado que la incidencia de cáncer de mama varía entre los países de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también varía proporcionalmente.

Estudio WHI en EE. UU.: riesgo adicional de cáncer de mama tras 5 años de tratamiento

Rango de edad (años)	Enfermedad por cada 1000 mujeres que tomaron placebo durante 5 años	Relación de riesgos e IC del 95 %	Cantidad adicional de casos por cada 1000 mujeres que recibieron THS durante 5 años (IC del 95 %)
Uso de estrógenos como terapia única (CEE)
50−79	21	0,8 (0,7−1,0)	-4 (-6−0)*
Estrogeno y progestágeno (CEE+MPA) ‡
50−79	17	1,2 (1,0−1,5)	+4 (0−9)
* Grupo de mujeres en el estudio WHI con útero extirpado, en las que no se detectó un aumento del riesgo de cáncer de mama. ‡ Cuando el análisis se limitó a mujeres que nunca antes habían recibido THS antes de su inclusión en el estudio, no se observó aumento del riesgo durante los primeros 5 años de tratamiento; después de 5 años, el riesgo fue mayor que en mujeres que habían recibido THS en algún momento.

Riesgo de cáncer de endometrio

Mujeres posmenopáusicas con útero conservado

El riesgo de cáncer de endometrio es de aproximadamente 5 casos por cada 1000 mujeres con útero conservado que no reciben terapia de reemplazo hormonal (TRH). No se recomienda el uso de tratamientos de TRH que contengan únicamente estrógenos en mujeres con útero conservado, ya que esto aumenta el riesgo de cáncer de endometrio (ver sección «Instrucciones de uso»). Dependiendo de la duración de la terapia estrogénica única y de la dosis de estrógeno, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio, según estudios epidemiológicos, oscila entre 5 y 55 casos adicionales diagnosticados por cada 1000 mujeres de entre 50 y 65 años.

La adición de progestágenos a la terapia estrogénica durante al menos 12 días por ciclo puede prevenir este aumento del riesgo. En el estudio «Million Women Study» (Millón de Mujeres), el uso de TRH combinada (secuencial o continua) durante cinco años no incrementó el riesgo de cáncer de endometrio (RR 1,0 [0,8-1,2]).

Cáncer de ovario

El uso de terapia estrogénica única o terapia combinada con estrógenos y progestágenos se asocia con un ligero aumento del riesgo de aparición de cáncer de ovario (ver sección «Instrucciones de uso»).

Un metaanálisis de 52 estudios epidemiológicos indica un riesgo aumentado de cáncer de ovario en mujeres que usan TRH en comparación con mujeres que nunca han usado TRH (RR 1,43, IC del 95 % 1,31-1,56). En mujeres de entre 50 y 54 años que usan TRH durante 5 años, esto supone aproximadamente 1 caso adicional por cada 2000 mujeres. En mujeres de entre 50 y 54 años que no usan TRH, aproximadamente 2 de cada 2000 mujeres reciben un diagnóstico de cáncer de ovario durante 5 años.

Riesgo de tromboembolismo venoso

Con la TRH, el riesgo relativo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, aumenta de 1,3 a 3 veces. La probabilidad de esta complicación es mayor durante el primer año de tratamiento con TRH (ver sección «Instrucciones de uso»). A continuación se presentan los resultados del estudio WHI.

Estudio WHI: riesgo adicional de TEV tras 5 años de tratamiento

Rango de edad (años)	Enfermedad por cada 1000 mujeres que tomaron placebo durante 5 años	Relación de riesgos y IC del 95 %	Cantidad adicional de casos por cada 1000 mujeres que recibieron THS
Terapia oral con estrógenosa*
50−59	7	1,2 (0,6−2,4)	1 (-3−10)
Terapia combinada oral con estrógenos y progestágenos
50−59	4	2,3 (1,2−4,3)	5 (1−13)
a * Estudio realizado con mujeres que se sometieron a histerectomía.

Riesgo de enfermedad cardíaca isquémica

El riesgo de enfermedad cardíaca isquémica está ligeramente aumentado en mujeres que recibieron terapia hormonal combinada a una edad superior a los 60 años (ver sección «Precauciones de uso»).

Riesgo de ictus isquémico

El riesgo relativo de ictus isquémico aumenta 1,5 veces con la terapia de estrógenos sola y con la terapia combinada de estrógenos y progestágenos. El riesgo de ictus hemorrágico no aumenta con la terapia hormonal sustitutiva (THS).

El riesgo relativo no depende de la edad ni de la duración del tratamiento, pero como el riesgo basal depende en gran medida de la edad, el riesgo absoluto de ictus en mujeres que toman THS aumenta con la edad (ver sección «Precauciones de uso»).

Estudios combinados del WHI – riesgo adicional de ictus isquémico* tras 5 años de tratamiento

Rango de edad (años)	Enfermedad por cada 1000 mujeres que tomaron placebo durante 5 años	Relación de riesgos y IC del 95 %	Cantidad adicional de casos por cada 1000 mujeres que recibieron THS durante 5 años
50−59	8	1,3 (1,1−1,6)	3 (1−5)

* No se realizó la diferenciación entre accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico.

Otras reacciones adversas notificadas en relación con el tratamiento con estrógenos/progestágenos:

• enfermedad de la vesícula biliar;
• trastornos de la piel y del tejido subcutáneo (cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vasculítica);
• posible demencia a partir de los 65 años de edad (ver sección «Instrucciones de uso»).

Asimismo, pueden ocurrir las siguientes reacciones adversas: molestias en las mamas, tumores hepáticos; alteraciones de la función hepática; hipertigliceridemia; alteraciones en la tolerancia a la glucosa; recurrencia de endometriosis; prolactinoma; ictericia y/o prurito asociado con colestasis; epilepsia, asma, porfiria, lupus eritematoso sistémico; otospongiosis; corea; angioedema de Quincke, edemas periféricos, reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupciones cutáneas y urticaria.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la comercialización del medicamento es muy importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar sobre cualquier reacción adversa sospechosa.

Período de validez.

3 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

El medicamento no requiere condiciones especiales de temperatura para su conservación.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

28 comprimidos recubiertos con película en blíster; 1 ó 3 blísters junto con estuche de cartón para la conservación del blíster, en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

S.A. «Gedeon Richter», Hungría.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

N-1103, Budapest, calle Demréi, 19-21, Hungría.