Клексан

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства КЛЕКСАН® (CLEXANE®)

Состав:

действующее вещество: эноксапарин;

1 мл раствора содержит 10 000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно 100 мг натрия эноксапарина*;

1 шприц-доза содержит 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл, что эквивалентно 80 мг натрия эноксапарина*;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

* Натрия эноксапарин — это биологическое вещество, получаемое путем щелочной деполимеризации бензильного эфира гепарина, выделенного из слизистой оболочки кишечника свиней.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или слабо-желтый прозрачный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Группа гепарина.

Код АТХ В01А В05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эноксапарин — это низкомолекулярный гепарин (НМГ) со средней молекулярной массой около 4500 дальтон, у которого антитромботическая и антикоагулянтная активности стандартного гепарина не связаны между собой. Действующее вещество представлено в виде натриевой соли.

В очищенной системе in vitro натрия эноксапарин проявляет высокую анти-Xa активность (около 100 МЕ/мг) и низкую анти-IIa (или антитромбиновую) активность (около 28 МЕ/мг), соотношение которых составляет 3,6. Эти антикоагулянтные активности опосредуются антитромбином III (ATIII), что обусловливает антитромботические эффекты у людей.

Помимо анти-Xa/IIa активности, у эноксапарина натрия были обнаружены дополнительные антитромботические и противовоспалительные свойства у здоровых добровольцев и у пациентов, а также в экспериментальных моделях в рамках доклинических исследований. К ним относятся опосредованное антитромбином III ингибирование других факторов свёртывания крови, таких как фактор VIIa, индукция эндогенного высвобождения ингибитора тканевого фактора (TFPI), а также снижение высвобождения фактора фон Виллебранда (vWF) с сосудистого эндотелия в циркулирующее русло. Эти факторы вносят свой вклад в общий антитромботический эффект натрия эноксапарина.

При применении в целях профилактики натрия эноксапарин существенно не влияет на показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). При применении в терапевтических целях АЧТВ может удлиняться в 1,5–2,2 раза по сравнению с контрольным временем на фоне максимальной активности препарата.

Клиническая эффективность и безопасность.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений, связанных с хирургическими вмешательствами.

Длительная профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после ортопедических хирургических вмешательств. В двойном слепом исследовании длительной профилактики после операции по поводу эндопротезирования тазобедренного сустава 179 пациентов без каких-либо венозных тромбоэмболических осложнений, которые первоначально получали натрия эноксапарин в дозе 4000 МЕ (40 мг) подкожно (п/к) в период стационарного лечения, были рандомизированы для получения после выписки из стационара либо натрия эноксапарина в дозе 4000 МЕ (40 мг) (n = 90) один раз в сутки п/к, либо плацебо (n = 89) в течение 3 недель. Частота возникновения тромбоза глубоких вен (ТГВ) при длительной профилактике была статистически значимо ниже в группе применения натрия эноксапарина по сравнению с группой плацебо; при этом не было зарегистрировано ни одного случая тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА). Случаев развития массивных кровотечений не наблюдалось.

Данные об эффективности представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Показатель	Эноксапарин натрия 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки п/к n (%),	Плацебо один раз в сутки п/к n (%),
Все пациенты, получавшие исследуемое лечение с целью длительной профилактики	90 (100)	89 (100)
Общее количество случаев ВТЭ (%)	6 (6,6)	18 (20,2)
Общее количество случаев ТГВ (%)	6 (6,6)*	18 (20,2)
Количество проксимальных ТГВ (%)	5 (5,6)#	7 (8,8)
* Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,008 # Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,537

В другом двойном слепом исследовании 262 пациента без наличия венозных тромбоэмболий, которым проводилось хирургическое вмешательство по поводу эндопротезирования тазобедренного сустава и которые изначально в стационаре получали эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕД (40 мг) п/к, были рандомизированы для получения после выписки из стационара либо эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕД (40 мг) (n = 131) один раз в сутки п/к, либо плацебо (n = 131) в течение 3 недель. Аналогично результатам первого исследования, частота ВТЭ при длительной профилактике была статистически значимо ниже в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с плацебо как по показателю общей частоты ВТЭ (эноксапарин натрия — 21 [16 %] против плацебо — 45 [34,4 %]; p = 0,001), так и по показателю частоты проксимальной ТГВ (эноксапарин натрия — 8 [6,1 %] против плацебо — 28 [21,4 %]; p = <0,001). Различий по частоте развития больших кровотечений между группами применения эноксапарина натрия и плацебо не наблюдалось.

Длительная профилактика ТГВ после хирургических вмешательств по поводу онкологических заболеваний. В двойном слепом многоцентровом исследовании сравнивались по безопасности и эффективности 4-недельный и 1-недельный режимы профилактического применения эноксапарина натрия у 332 пациентов, которым проводились плановые хирургические вмешательства по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза. Пациенты получали эноксапарин натрия (4000 МЕД (40 мг) п/к) ежедневно в течение 6–10 дней, после чего были рандомизированы для получения либо эноксапарина натрия, либо плацебо в течение ещё 21 дня. В период с 25-го по 31-й день или ранее, если возникали симптомы ВТЭ, выполнялась двухсторонняя венография. Наблюдение за пациентами проводилось в течение 3 месяцев. Профилактическое применение эноксапарина натрия в течение 4 недель после хирургических вмешательств по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза статистически значимо снижало частоту тромбозов, подтверждённых результатами венографии, по сравнению с профилактическим применением эноксапарина натрия в течение 1 недели. Частота ВТЭ в конце двойного слепого периода составила 12,0 % (n = 20) в группе плацебо и 4,8 % (n = 8) в группе эноксапарина натрия; p = 0,02. Это различие сохранялось в течение 3 месяцев [13,8 % против 5,5 % (n = 23 против 9), p = 0,01]. Различий между группами по частоте кровотечений или других осложнений в течение двойного слепого периода и последующего наблюдения выявлено не было.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями, которые, как ожидается, приводят к ограничению подвижности.

В двойном слепом многоцентровом исследовании с параллельными группами эноксапарин натрия в дозе 2000 МЕД (20 мг) или 4000 МЕД (40 мг) один раз в сутки п/к сравнивался с плацебо в рамках профилактики ТГВ у терапевтических пациентов с сильно ограниченной подвижностью (определяемой как расстояние < 10 метров в пределах ≤ 3 дней) вследствие острого заболевания. В исследование включались пациенты с сердечной недостаточностью (функциональный класс III или IV по NYHA), острой дыхательной недостаточностью или осложнённой хронической дыхательной недостаточностью, либо острой инфекцией, либо острым ревматическим заболеванием при наличии как минимум одного фактора риска ВТЭ (возраст ≥ 75 лет, онкологическое заболевание, ранее перенесённая ВТЭ, ожирение, варикозное расширение вен, гормональная терапия, хроническая сердечная или дыхательная недостаточность).

Всего в исследование было включено 1102 пациента, 1073 из которых получали исследуемое лечение. Продолжительность лечения составляла 6–14 дней (медиана продолжительности — 7 дней). При применении в дозе 4000 МЕД (40 мг) один раз в сутки п/к эноксапарин натрия статистически значимо снижал частоту развития ВТЭ по сравнению с плацебо. Данные об эффективности представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Показатель	Эноксапарин натрия 2000 МЕД (20 мг) один раз в сутки п/к, n (%)	Эноксапарин натрия 4000 МЕД (40 мг) один раз в сутки п/к, n (%)	Плацебо n (%)
Все пациенты, получавшие исследуемое профилактическое лечение на фоне острого заболевания	287 (100)	291 (100)	288 (100)
Общее количество ВТЭ (%)	43 (15,0)	16 (5,5)*	43 (14,9)
Общее количество ТГВ (%)	43 (15,0)	16 (5,5)	40 (13,9)
Количество проксимальных ТГВ (%)	13 (4,5)	5 (1,7)	14 (4,9)
ВТЭ — венозные тромбоэмболические события, включавшие случаи ТГВ, ТЭЛА и смерть, расцененную как обусловленная тромбоэмболическим осложнением. * Значение p при сравнении с плацебо составляет 0,0002.

Через приблизно 3 месяца после включения пациентов в исследование частота возникновения ВТЕ в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МО (40 мг) оставалась статистически значимо ниже по сравнению с группой плацебо.

Общая частота возникновения кровотечений и частота больших кровотечений составляли соответственно 8,6 % и 1,1 % в группе плацебо, 11,7 % и 0,3 % в группе применения эноксапарина натрия в дозе 2000 МО (20 мг) и 12,6 % и 1,7 % в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МО (40 мг).

Лечение тромбоза глубоких вен, с тромбоэмболией лёгочной артерии или без неё.

В многоцентровом исследовании с параллельными группами 900 пациентов с острым ТГВ нижних конечностей, с ТЭЛА или без неё, были рандомизированы для стационарного лечения либо эноксапарином натрия в дозе 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки п/ш; либо эноксапарином натрия в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов п/ш; либо гепарином в виде в/в болюса (5000 МО) с последующей непрерывной инфузией (для достижения АЧТВ от 55 до 85 секунд). В целом в исследовании было рандомизировано 900 пациентов, все они получали исследуемое лечение. Все пациенты также получали варфарин натрия (доза корректировалась в соответствии с показателем протромбинового времени с целью достижения значения МНО от 2,0 до 3,0), лечение которым начиналось в течение 72 часов после начала применения эноксапарина натрия или стандартной терапии гепарином и продолжалось в течение 90 дней. Эноксапарин натрия или стандартная терапия гепарином назначались в течение не менее 5 дней и до достижения целевого МНО на фоне применения варфарина натрия. Обе схемы применения эноксапарина натрия были эквивалентны стандартной терапии гепарином по снижению риска рецидивных венозных тромбоэмболий (ТГВ и/или ТЭЛА). Данные об эффективности представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Показатель	Эноксапарин натрия 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки п/к, n (%)	Эноксапарин натрия 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки п/к, n (%)	Гепарин внутривенное введение с коррекцией дозы в зависимости от уровня АЧТС, n (%)
Все пациенты с ТГВ с ТЭЛА или без неё, получавшие исследуемое лечение	298 (100)	312 (100)	290 (100)
Общее количество ВТЭ (%)	13 (4,4)*	9 (2,9)*	12 (4,1)
Количество только ТГВ (%)	11 (3,7)	7 (2,2)	8 (2,8)
Количество проксимального ТГВ (%)	9 (3,0)	6 (1,9)	7 (2,4)
Количество ТЭЛА (%)	2 (0,7)	2 (0,6)	4 (1,4)
ВТЭ — венозная тромбоэмболия (ТГВ и/или ТЭЛА). * 95 % доверительные интервалы для разницы между группами лечения по общей частоте ВТЭ составляли: для эноксапарина натрия один раз в сутки по сравнению с гепарином — от -3,0 до 3,5. для эноксапарина натрия каждые 12 часов по сравнению с гепарином — от -4,2 до 1,7.

Частота больших кровотечений составляла соответственно 1,7 % в группе применения эноксапарина натрия 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки, 1,3 % в группе применения эноксапарина натрия 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки и 2,1 % в группе применения гепарина.

Длительное лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии, а также профилактика их рецидивов у пациентов с активной фазой онкологического заболевания

В клинических исследованиях с ограниченным числом пациентов сообщалась частота рецидивов ВТЭ у пациентов, получавших лечение эноксапарином один раз в сутки или дважды в сутки в течение 3–6 месяцев, сопоставимая с таковой у пациентов, которым назначали варфарин. Эффективность в реальных условиях оценивали в когорте из 4451 пациента с симптоматической ВТЭ и активным раком из многонационального регистра RIETE пациентов с ВТЭ и другими тромботическими состояниями. 3526 пациентов получали подкожно эноксапарин в течение 6 месяцев и 925 пациентов получали тинзапарин или далтепарин подкожно. Из 3526 пациентов, получавших лечение эноксапарином, 891 пациент получал 1,5 мг/кг один раз в сутки как начальное лечение и длительное лечение до 6 месяцев (один раз в сутки), 1854 пациента получали 1,0 мг/кг дважды в сутки как начальное лечение и длительное лечение до 6 месяцев (дважды в сутки), и 687 пациентов получали 1,0 мг/кг дважды в сутки как начальное лечение с последующим применением 1,5 мг/кг один раз в сутки (дважды в сутки, затем один раз в сутки) как длительное лечение до 6 месяцев. Средняя продолжительность и медиана продолжительности лечения до смены схемы дозирования составляли 17 дней и 8 дней соответственно. Не было существенной разницы по частоте рецидивов ВТЭ между двумя группами лечения (см. таблицу 4), при этом эноксапарин соответствовал заранее установленному критерию не меньшей эффективности 1,5 (HR, скорректированный по соответствующим ковариатам, 0,817, 95 % ДИ 0,499–1,336). Не было статистически значимой разницы между двумя группами лечения по относительным рискам большой кровотечи (летальной или нет) или смерти от любых причин (см. таблицу 5).

Таблица 4

Результаты эффективности и безопасности в исследовании RIETECAT

Результат	Эноксапарин n = 3526	Другие НМГ n = 925	Скорректированные соотношения рисков эноксапарина/других НМГ (95 % доверительный интервал)
Рецидив ВТЭ	70 (2,0 %)	23 (2,5 %)	0,817 (0,499–1,336)
Большие кровотечения	111 (3,1 %)	18 (1,9 %)	1,522 (0,899–2,577)
Незначительные кровотечения	87 (2,5 %)	24 (2,6 %)	0,881 (0,550–1,410)
Смерть от любой причины	666 (18,9 %)	157 (17,0 %)	0,974 (0,813–1,165)

Ниже приведено краткое изложение результатов по каждой схеме лечения, использованной в исследовании RIETECAT, у пациентов, получавших лечение в течение 6 месяцев.

Таблица 5

Результаты через 6 месяцев лечения у пациентов, получавших различные схемы лечения

Результат N (%) (95 % ДИ)	Все схемы лечения эноксапарином	Схемы лечения эноксапарином					Другие НМГ, утвержденные в Европейском Союзе
		Эноксапарин 1 раз в сутки	Эноксапарин 2 раза в сутки	Эноксапарин 2 раза в сутки, затем 1 раз в сутки	Эноксапарин 1 раз в сутки, затем 2 раза в сутки	Более одной смены дозировки эноксапарина
	N = 1432	N = 444	N = 529	N = 406	N = 14	N = 39	N = 428
Рецидив ВТЭ	70 (4,9 %) (3,8–6,0 %)	33 (7,4 %) (5,0–9,9 %)	22 (4,2 %) (2,5–5,9 %)	10 (2,5 %) (0,9–4,0 %)	1 (7,1 %) (0–22,6 %)	4 (10,3 %) (0,3–20,2 %)	23 (5,4 %) (3,2–7,5 %)
Большие кровотечения (летальные и нелетальные)	111 (7,8 %) (6,4–9,1 %)	31 (7,0 %) (4,6–9,4 %)	52 (9,8 %) (7,3–12,4 %)	21 (5,2 %) (3,0–7,3 %)	1 (7,1 %) (0–22,6 %)	6 (15,4 %) (3,5–27,2 %)	18 (4,2 %) (2,3–6,1 %)
Клинически значимые небольшие кровотечения	87 (6,1 %) (4,8–7,3 %)	26 (5,9 %) (3,7–8,0 %)	33 (6,2 %) (4,2–8,3 %)	23 (5,7 %) (3,4–7,9 %)	1 (7,1 %) (0–22,6 %)	4 (10,3 %) (0,3–20,2 %)	24 (5,6 %) (3,4–7,8 %)
Смерть от любой причины	666 (46,5 %) (43,9–49,1 %)	175 (39,4 %) (34,9–44,0 %)	323 (61,1 %) (56,9–65,2 %)	146 (36,0 %) (31,3–40,6 %)	6 (42,9 %) (13,2–72,5 %)	16 (41,0 %) (24,9–57,2 %)	157 (36,7 %) (32,1–41,3 %)
Летальная ТЭЛА или смерть вследствие летального кровотечения	48 (3,4 %) (2,4–4,3 %)	7 (1,6 %) (0,4–2,7 %)	35 (6,6 %) (4,5–8,7 %)	5 (1,2 %) (0,2–2,3 %)	0 (0 %) -	1 (2,6 %) (0–7,8 %)	11 (2,6 %) (1,1–4,1 %)

* Все данные с 95 % ДИ.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST.

В крупном многоцентровом исследовании 3171 пациент, включенный в острой фазе нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, был рандомизирован для получения в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (100–325 мг один раз в сутки) либо эноксапарина натрия в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов, либо нефракционированного гепарина (НФГ) в/в с коррекцией дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Пациенты получали стационарное лечение в течение минимум 2 дней и максимум 8 дней до клинической стабилизации, проведения процедур реваскуляризации или выписки из стационара. За пациентами проводилось наблюдение до 30 дней. По сравнению с гепарином эноксапарин натрия статистически значимо снижал общую частоту возникновения стенокардии, инфаркта миокарда и смерти с 19,8 до 16,6 % (снижение относительного риска составило 16,2 %) на 14-й день. Это снижение общей частоты сохранялось и через 30 дней (с 23,3 до 19,8 %; снижение относительного риска составило 15 %).

Не наблюдалось статистически значимых различий по частоте развития больших кровотечений, хотя кровотечения в месте п/к инъекции возникали чаще.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI).

В крупном многоцентровом исследовании 20 479 пациентов с STEMI, подходящих для получения фибринолитической терапии, были рандомизированы для получения либо эноксапарина натрия в виде единого в/в болюса 3000 МЕ (30 мг) с последующим введением в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к и дальнейшим применением в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, либо НФГ в/в в течение 48 часов с коррекцией дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Все пациенты также получали ацетилсалициловую кислоту в течение как минимум 30 дней. Схема дозирования эноксапарина натрия корректировалась для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и для пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет). П/к инъекции эноксапарина натрия применялись до выписки пациента из стационара или в течение максимум 8 дней (в зависимости от того, что наступило раньше).

4716 пациентам выполняли чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с обеспечением антикоагулянтной поддержки исследуемыми препаратами в слепом режиме. Таким образом, пациентам, получавшим эноксапарин натрия, ЧКВ выполняли на фоне приема эноксапарина натрия (без перевода на препарат сравнения) по схеме, изученной в ранее проведенных исследованиях, т.е. без дополнительного введения эноксапарина натрия, если последнее п/к введение препарата проводили менее чем за 8 часов до раздувания баллона, и с применением в/в болюса эноксапарина натрия в дозе 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг), если последнее п/к введение препарата проводили более чем за 8 часов до раздувания баллона.

По сравнению с НФГ эноксапарин натрия статистически значимо снижал частоту первичной конечной точки, которая представляла собой комбинацию случаев смерти от любой причины и повторного инфаркта миокарда, в течение первых 30 дней после рандомизации [9,9 % в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с 12,0 % в группе применения НФГ] со снижением относительного риска на 17 % (p < 0,001).

Преимущества лечения эноксапарином натрия, очевидные для целого ряда показателей эффективности, проявлялись уже через 48 часов, когда наблюдалось снижение относительного риска повторного инфаркта миокарда на 35 % по сравнению с лечением НФГ (p < 0,001).

Позитивный эффект лечения эноксапарином натрия на первичную конечную точку был схожим во всех ключевых подгруппах, включая подгруппы по возрасту, полу, локализации инфаркта, анамнезу сахарного диабета, анамнезу ранее перенесенного инфаркта миокарда, типу назначенного фибринолитического препарата и времени до начала лечения исследуемым препаратом.

Наблюдались статистически значимые преимущества лечения эноксапарином натрия по сравнению с НФГ у пациентов, перенесших ЧКВ в течение 30 дней после рандомизации (снижение относительного риска на 23 %) или получавших медикаментозное лечение (снижение относительного риска на 15 %, p = 0,27 для взаимодействия).

Частота событий комбинированной конечной точки, включавшей смерть, повторный инфаркт миокарда или внутримозговое кровоизлияние (показатель совокупной клинической пользы), через 30 дней была статистически значимо ниже (p < 0,0001) в группе применения эноксапарина натрия (10,1 %) по сравнению с группой применения НФГ (12,2 %), что соответствует снижению относительного риска на 17 % в пользу лечения эноксапарином натрия.

Частота развития больших кровотечений через 30 дней была статистически значимо выше (p < 0,0001) в группе применения эноксапарина натрия (2,1 %) по сравнению с группой применения гепарина (1,4 %). В группе применения эноксапарина натрия была выше частота желудочно-кишечных кровотечений (0,5 %) по сравнению с группой применения гепарина (0,1 %), тогда как частота внутримозговых кровоизлияний в обеих группах была схожей (0,8 % на фоне приема эноксапарина натрия по сравнению с 0,7 % на фоне приема гепарина).

Позитивное влияние лечения эноксапарином натрия на первичную конечную точку, наблюдавшееся в течение первых 30 дней, сохранялось в течение 12-месячного периода последующего наблюдения.

Нарушения функции печени. По данным литературы, применение эноксапарина натрия 4000 МЕ (40 мг) пациентам с циррозом печени (класс B–C по классификации Child–Pugh) является безопасным и эффективным для профилактики тромбоза воротной вены. При этом следует отметить, что исследования, описанные в литературе, могут иметь определенные ограничения. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции печени, поскольку они более склонны к развитию кровотечений (см. раздел «Особенности применения»), и на данный момент не проводилось никаких формальных исследований дозирования препарата для пациентов с циррозом печени (класс A, B или C по классификации Child–Pugh).

Фармакокинетика.

Общие характеристики.

Фармакокинетические показатели эноксапарина натрия изучались преимущественно по динамике анти-Xa активности в плазме крови, а также по влиянию на анти-IIa активность в рекомендованном диапазоне доз после однократного и многократного п/к введения и после однократного в/в введения. Количественное определение фармакокинетической анти-Xa и анти-IIa активности проводилось с помощью валидированных амидолитических методов.

Всасывание. Абсолютная биодоступность эноксапарина натрия после п/к инъекции по данным оценки анти-Xa активности приближается к 100 %.

Могут использоваться различные дозы, лекарственные формы и схемы введения препарата.

Средний максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови наблюдается в течение 3–5 часов после п/к инъекции и достигает приблизительно 0,2, 0,4, 1,0 и 1,3 МЕ анти-Xa активности на мл после однократного п/к введения препарата в дозах 2000 МЕ, 4000 МЕ, 100 МЕ/кг и 150 МЕ/кг (20 мг, 40 мг, 1 мг/кг и 1,5 мг/кг) соответственно.

После введения 3000 МЕ (30 мг) в/в болюсом с последующим немедленным введением 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов начальный максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови составлял 1,16 МЕ/мл (n = 16), и средняя экспозиция при этом соответствовала 88 % равновесных уровней. Равновесное состояние достигалось на вторые сутки применения препарата.

После многократного п/к введения препарата по схемам 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки и 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки у здоровых добровольцев равновесное состояние достигалось на вторые сутки применения препарата, при этом среднее отношение экспозиции было приблизительно на 15 % выше по сравнению с однократным введением дозы препарата. После многократного п/к введения препарата по схеме 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки равновесное состояние достигалось в период между 3 и 4 сутками, при этом средняя экспозиция была приблизительно на 65 % выше по сравнению с однократным введением дозы препарата, а средние максимальный и минимальный уровни анти-Xa активности составляли приблизительно 1,2 и 0,52 МЕ/мл соответственно.

Объем инъекции и концентрация дозы в диапазоне 100–200 мг/мл не влияли на фармакокинетические показатели у здоровых добровольцев.

В рекомендованном диапазоне доз фармакокинетика эноксапарина натрия является линейной.

Внутри- и межиндивидуальная вариабельность низкая. После многократного п/к введения препарата кумуляции не наблюдается.

Анти-IIa активность в плазме крови после п/к введения приблизительно в 10 раз ниже, чем анти-Xa активность. Средний максимальный уровень анти-IIa активности наблюдается приблизительно через 3–4 часа после п/к инъекции, достигая 0,13 МЕ/мл и 0,19 МЕ/мл после многократного введения препарата по схемам 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки и 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки соответственно.

Распределение. Объем распределения анти-Xa активности эноксапарина натрия составляет приблизительно 4,3 литра и приближается к объему циркулирующей крови.

Биотрансформация. Эноксапарин натрия метаболизируется главным образом в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием соединений с меньшей молекулярной массой и значительно более низкой биологической активностью.

Выведение. Эноксапарин натрия является лекарственным средством с низким клиренсом, при котором средний клиренс анти-Xa активности из плазмы крови составляет 0,74 л/ч после 6-часовой инфузии в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг).

Элиминация имеет монофазный характер, при этом период полувыведения составляет от приблизительно 5 часов после однократного п/к введения до приблизительно 7 часов после многократного введения.

Почечный клиренс активных фрагментов охватывает приблизительно 10 % введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных фрагментов — 40 % дозы.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. По результатам популяционного фармакокинетического анализа профиль кинетики эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста не отличается от такового у более молодых пациентов, если функция почек не нарушена.

Однако с учетом того, что функция почек может снижаться с возрастом, у пожилых пациентов могут наблюдаться более низкие уровни элиминации эноксапарина натрия (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции печени. В исследовании с участием пациентов с выраженным циррозом печени, получавших эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, снижение максимального уровня анти-Xa активности ассоциировалось с увеличением тяжести нарушения функции печени (оцениваемой по классификации Child–Pugh). Это снижение объяснялось главным образом снижением уровня антитромбина III (ATIII), которое было вторичным по отношению к уменьшению синтеза ATIII у пациентов с нарушением функции печени.

Нарушения функции почек. Наблюдалась линейная зависимость между клиренсом анти-Xa активности из плазмы крови и клиренсом креатинина в равновесном состоянии, что свидетельствует о снижении клиренса эноксапарина натрия у пациентов с нарушением функции почек. Экспозиция анти-Xa активности, выраженная через показатель AUC (площадь под кривой концентрация/время), в равновесном состоянии значительно возрастала при легкой степени нарушения функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и при умеренной степени нарушения функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) после многократного п/к введения препарата в дозах 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) уровень AUC в равновесном состоянии значимо возрастал в среднем на 65 % после многократного п/к введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Гемодиализ. Фармакокинетика эноксапарина натрия при гемодиализе была схожей с таковой в контрольной группе после однократного в/в введения препарата в дозах 25 МЕ, 50 МЕ или 100 МЕ/кг (0,25, 0,50 или 1,0 мг/кг), однако уровень AUC при этом был вдвое выше по сравнению с контрольной группой.

Масса тела. После многократного п/к введения препарата в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки средний уровень AUC анти-Xa активности был значительно выше в равновесном состоянии у здоровых добровольцев с ожирением (ИМТ 30–48 кг/м²) по сравнению с контрольной группой лиц без ожирения, тогда как максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови не увеличивался. У лиц с ожирением при п/к применении препарата наблюдался более низкий клиренс после коррекции на массу тела.

При применении препарата в дозах без коррекции на массу тела было выявлено, что после однократного п/к введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) экспозиция анти-Xa активности была на 52 % выше у женщин с низкой массой тела (< 45 кг) и на 27 % выше у мужчин с низкой массой тела (< 57 кг) по сравнению с контрольными лицами с нормальной массой тела (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические взаимодействия. При одновременном применении эноксапарина натрия и тромболитиков не наблюдалось никаких фармакокинетических взаимодействий между ними.

Доклинические данные по безопасности. Помимо антикоагулянтных эффектов эноксапарина натрия, не наблюдалось никаких признаков нежелательного влияния при применении препарата в дозе 15 мг/кг/сут в 13-недельных исследованиях токсичности препарата после п/к введения у крыс и собак и в дозе 10 мг/кг/сут в 26-недельных исследованиях токсичности препарата после п/к и в/в введения у крыс и обезьян.

Эноксапарин натрия не продемонстрировал никакой мутагенной активности по результатам исследований in vitro, включая тест Эймса, анализ прямых мутаций в клетках лимфомы мышей, а также никакой кластогенной активности по результатам анализа аберраций хромосом в лимфоцитах человека in vitro и анализа аберраций хромосом в костном мозге крыс in vivo.

Исследования, проведенные на беременных самках крыс и кроликов с п/к введением эноксапарина в дозах до 30 мг/кг/сут, не выявили никаких доказательств тератогенного влияния или фетотоксичности препарата. Было показано, что эноксапарин натрия не оказывает никакого влияния на фертильность или репродуктивную функцию самцов и самок крыс при п/к введении в дозах до 20 мг/кг/сут.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат показан для применения взрослым для:

• Профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов с умеренным и высоким риском, особенно у пациентов, которым проводятся ортопедические или общехирургические оперативные вмешательства, включая операции по поводу онкологических заболеваний.
• Профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями (такими как острая сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, тяжелые инфекции или ревматические заболевания) и сниженной подвижностью, имеющих повышенный риск развития венозной тромбоэмболии.
• Лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЕЛА), за исключением случаев ТЕЛА, при которых может потребоваться тромболитическая терапия или хирургическое вмешательство.
• Длительного лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЕЛА), а также профилактики их рецидивов у пациентов с активной фазой онкологического заболевания.
• Профилактики образования тромбов во внекорпоральном кровообращении во время гемодиализа.
• При остром коронарном синдроме:
  • для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) в комбинации с пероральным приемом ацетилсалициловой кислоты;
  • для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), в том числе у пациентов, которым планируется медикаментозное лечение или последующее чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).

Противопоказания.

Эноксапарин натрия противопоказан к применению у пациентов со следующими состояниями:

• Повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины, или к любой из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).
• Наличие в анамнезе иммуноопосредованной гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в течение последних 100 дней при наличии циркулирующих антител (см. также раздел «Особенности применения»).
• Активное клинически значимое кровотечение и состояния с высоким риском развития кровотечения, включая недавно перенесенный геморрагический инсульт, язву желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения, недавно проведенное оперативное вмешательство на головном мозге, спинном мозге или глазах, известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или серьезные пороки развития внутрипозвоночных или внутричерепных сосудов.
• Спинальная или эпидуральная анестезия или локорегионарная анестезия, если эноксапарин натрия использовался для лечения в течение предыдущих 24 часов (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Не рекомендуется одновременное применение с нижеуказанными препаратами.

Лекарственные средства, влияющие на гемостаз (см. раздел «Особенности применения»). Некоторые средства, влияющие на гемостаз, рекомендуется отменить до начала лечения эноксапарином натрия, за исключением случаев, когда такие средства абсолютно показаны. Если такая комбинация показана, эноксапарин натрия следует применять при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге.

К таким препаратам относятся:

• салицилаты для системного применения, ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая кеторолак;
• другие тромболитики (например, альтеплаза, ретеплаза, стрептокиназа, тенектеплаза, урокиназа) и антикоагулянты (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Препараты, при одновременном применении с которыми необходимо соблюдать осторожность.

Нижеуказанные лекарственные средства могут применяться одновременно с эноксапарином натрия с осторожностью.

• Другие лекарственные средства, влияющие на гемостаз, такие как:
• ингибиторы агрегации тромбоцитов, включая ацетилсалициловую кислоту, применяемую в антиагрегантной дозе (кардиопротекция), клопидогрель, тиклопидин и антагонисты гликопротеина IIb/IIIa, показанные при остром коронарном синдроме, из-за риска развития кровотечения;
• декстран 40;
• глюкокортикостероиды для системного применения.
• Лекарственные средства, повышающие уровни калия. Лекарственные средства, повышающие уровень калия в сыворотке крови, могут назначаться одновременно с эноксапарином натрия при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Особенности применения.

Общие предупреждения.

Эноксапарин натрия нельзя назначать как взаимозаменяемый (единица за единицей) аналог других низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Эти лекарственные средства отличаются процессами производства, молекулярными массами, специфической анти-Xa и анти-IIa активностью, единицами активности, дозировками, а также клинической эффективностью и безопасностью. Это обуславливает различия в фармакокинетике и биологической активности (например, антитромбиновой активности, взаимодействии с тромбоцитами).

В связи с этим необходимо уделять особое внимание инструкциям по медицинскому применению, специфичным для каждого зарегистрированного лекарственного средства, и строго соблюдать их.

Наличие в анамнезе гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) (> 100 дней).

Применение эноксапарина натрия противопоказано пациентам, у которых в анамнезе имеется иммунно-опосредованная ГИТ в течение последних 100 дней, или у которых присутствуют циркулирующие антитела (см. раздел «Противопоказания»). Циркулирующие антитела могут сохраняться в течение нескольких лет.

Эноксапарин натрия следует применять с особой осторожностью у пациентов, у которых в анамнезе (> 100 дней) имеется иммунно-опосредованная ГИТ без циркулирующих антител. Решение о применении эноксапарина натрия в таких случаях следует принимать только после тщательной оценки соотношения польза/риск и после рассмотрения возможности применения альтернативных негепариновых средств лечения (например, данапароида натрия или лепирудина).

Мониторинг уровня тромбоцитов.

У онкологических пациентов с количеством тромбоцитов ниже 80 г/л антикоагулянтная терапия возможна только на основании оценки каждого конкретного случая, при этом рекомендуется тщательный мониторинг.

Также при применении НМГ существует риск развития ГИТ, опосредованной антителами, которая, как правило, развивается в период с 5-го по 21-й день после начала лечения эноксапарином натрия.

Риск ГИТ выше у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство, и чаще наблюдается после кардиохирургических операций и у пациентов с онкологическими заболеваниями.

В связи с этим рекомендуется определять уровень тромбоцитов до начала лечения эноксапарином натрия, а также регулярно в дальнейшем во время такого лечения.

При наличии клинической симптоматики, которая может указывать на ГИТ (любой новый эпизод артериальной и/или венозной тромбоэмболии, любое болезненное поражение кожи в месте инъекции, любые аллергические или анафилактоидные реакции на фоне лечения), необходимо определить уровень тромбоцитов. Пациенты должны знать, что у них могут возникнуть такие симптомы, и что в таком случае им необходимо сообщить об этом своему врачу.

В клинической практике при подтвержденном значительном снижении уровня тромбоцитов (на 30–50 % от исходного значения) необходимо немедленно отменить эноксапарин натрия и перевести пациента на другое альтернативное негепариновое средство лечения.

Кровотечения.

Как и при применении других антикоагулянтов, может возникнуть кровотечение/кровоизлияние в любом месте. При возникновении кровотечения необходимо исследовать его происхождение и начать соответствующее лечение.

Эноксапарин натрия, как и любое другое антикоагулянтное средство, следует применять с осторожностью при состояниях, которые повышают вероятность кровотечения, таких как:

• нарушения гемостаза; наличие в анамнезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
• недавно перенесенный ишемический инсульт;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• недавно развившаяся диабетическая ретинопатия;
• хирургические вмешательства на нервной системе или глазах;
• одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лабораторные анализы.

Эноксапарин натрия в дозах, применяемых для профилактики венозной тромбоэмболии, не оказывает существенного влияния на время кровотечения, общие коагуляционные показатели, а также не влияет на агрегацию тромбоцитов и связывание фибриногена с тромбоцитами.

При применении препарата в более высоких дозах может увеличиваться активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и активированное время свертывания (АВС). Поскольку отсутствует линейная зависимость между увеличением АЧТВ и АВС и повышением антитромботической активности эноксапарина натрия, эти показатели являются ненадежными и не могут использоваться для мониторинга активности эноксапарина натрия.

Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или люмбальной пункции.

Спинальную/эпидуральную анестезию или люмбальную пункцию не следует проводить в течение 24 часов после применения эноксапарина натрия в терапевтических дозах (см. также раздел «Противопоказания»).

Сообщалось о случаях развития нейроаксиальных гематом при одновременном применении эноксапарина натрия и проведении процедур спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной пункции, что приводило к длительному или необратимому параличу. Эти случаи являются редкими при применении эноксапарина натрия по схеме 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки или в более низких дозах. Риск возникновения таких событий выше при применении послеоперационных постоянных эпидуральных катетеров, при одновременном применении других препаратов, влияющих на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные средства, при выполнении травматичных или повторных эпидуральных или спинальных пункций, а также у пациентов, в анамнезе которых есть операции на позвоночнике или деформации позвоночника.

Для снижения потенциального риска кровотечений, связанных с одновременным применением эноксапарина натрия и проведением процедур эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль эноксапарина натрия (см. раздел «Фармакокинетика»). Установление или удаление эпидурального катетера или выполнение люмбальной пункции лучше всего проводить в момент, когда антикоагулянтный эффект эноксапарина натрия минимален, однако точное время достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого конкретного пациента неизвестно. Следует дополнительно учитывать, что выведение эноксапарина натрия более продолжительное у пациентов с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Если врач принимает решение о применении антикоагулянтной терапии при проведении эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или люмбальной пункции, необходим частый мониторинг с целью выявления любых симптомов неврологических расстройств, таких как боль по средней линии спины, сенсорные и моторные нарушения (ощущение онемения или слабости в нижних конечностях), нарушения функции кишечника и/или мочевого пузыря. Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о возникновении любых из вышеуказанных симптомов. При подозрении на формирование спинальной гематомы необходимо немедленно начать соответствующие диагностические и лечебные мероприятия, включая рассмотрение вопроса о декомпрессии спинного мозга, даже если такое лечение может не предотвратить неблагоприятные неврологические последствия.

Некроз кожи / кожный васкулит. Сообщалось о случаях развития некроза кожи и кожного васкулита на фоне применения низкомолекулярных гепаринов; в таких случаях необходимо немедленно отменить препарат.

Процедуры чрескожной коронарной реваскуляризации. Для минимизации риска кровотечения после инструментальных процедур на сосудах при лечении нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) необходимо строго соблюдать рекомендованные интервалы между введениями доз эноксапарина натрия. Важно достичь гемостаза в месте пункции после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). При использовании устройства для закрытия места пункции сосуда интродьюсер можно удалить сразу после процедуры. Если используется метод ручного прижатия сосуда, интродьюсер должен быть удален через 6 часов после последней внутривенной или подкожной инъекции эноксапарина натрия. Если лечение эноксапарином натрия должно быть продолжено, следующую запланированную дозу следует вводить не ранее чем через 6–8 часов после удаления интродьюсера. За местом установки катетера следует наблюдать для своевременного выявления признаков кровотечения или образования гематомы.

Острый инфекционный эндокардит. Применение гепарина пациентам с острым инфекционным эндокардитом, как правило, не рекомендуется из-за риска церебральных кровоизлияний. Если такое применение признано абсолютно необходимым, решение следует принимать только после тщательной индивидуальной оценки соотношения польза/риск.

Механические искусственные клапаны сердца. Применение эноксапарина натрия с целью профилактики тромбозов у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца должным образом не изучено. Сообщалось о единичных случаях тромбоза искусственных клапанов сердца у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин натрия с целью профилактики тромбозов. Наличие факторов, которые могут обусловливать дополнительный риск, включая основное заболевание и недостаточные клинические данные, ограничивает оценку таких случаев. Некоторые из таких случаев наблюдались у беременных женщин, у которых тромбоз привел к смерти матери и плода.

Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца. Применение эноксапарина натрия с целью профилактики тромбозов у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца должным образом не изучено. В клиническом исследовании, в котором беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца получали эноксапарин натрия (100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки) с целью снижения риска тромбоэмболий, у 2 из 8 женщин образовались сгустки крови, приведшие к блокировке клапана и смерти матери и плода. В пострегистрационный период поступали отдельные сообщения о тромбозе клапанов у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин натрия с целью профилактики тромбозов. У беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца возможен повышенный риск тромбоэмболий.

Пациенты пожилого возраста. При применении препарата в профилактическом диапазоне доз у пациентов пожилого возраста не наблюдалось увеличения склонности к кровотечениям. У пациентов пожилого возраста (особенно пациентов в возрасте от 80 лет) возможен повышенный риск геморрагических осложнений при применении препарата в терапевтических дозах. У пациентов в возрасте старше 75 лет, получающих лечение препаратом по поводу инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), рекомендуется тщательный клинический мониторинг и может быть рассмотрена целесообразность снижения дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нарушения функции почек. У пациентов с нарушением функции почек наблюдается увеличение экспозиции эноксапарина натрия, что повышает риск возникновения кровотечения. Для таких пациентов рекомендуется тщательный клинический мониторинг, а также может быть рассмотрена целесообразность проведения биологического мониторинга путем определения анти-Xa активности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Эноксапарин натрия не рекомендуется для применения пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин) из-за отсутствия достаточных данных по этой популяции, за исключением профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа.

Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–30 мл/мин), в связи со значительным увеличением экспозиции эноксапарина натрия, рекомендуется коррекция дозы препарата как при терапевтическом, так и при профилактическом применении (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентам с нарушением функции почек умеренной (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и легкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется.

Нарушения функции печени. Эноксапарин натрия следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени из-за повышенного риска кровотечения. Коррекция дозы по результатам мониторинга уровней анти-Xa активности является ненадежной для пациентов с циррозом печени и не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Низкая масса тела. У женщин с низкой массой тела (< 45 кг) и у мужчин с низкой массой тела (< 57 кг) наблюдалось увеличение экспозиции эноксапарина натрия, применяемого в профилактических дозах (без коррекции на массу тела), что может приводить к повышенной вероятности кровотечения. В связи с этим таким пациентам рекомендуется тщательный клинический мониторинг (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с ожирением. У пациентов с ожирением отмечается повышенный риск возникновения тромбоэмболий. Безопасность и эффективность применения профилактических доз препарата у пациентов с ожирением (ИМТ (индекс массы тела) > 30 кг/м²) недостаточно изучены, и в настоящее время отсутствует единое мнение о целесообразности коррекции дозы для этой категории пациентов. За этими пациентами необходимо осуществлять тщательное наблюдение на предмет возможных симптомов тромбоэмболий.

Гиперкалиемия. Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона в надпочечниках, что приводит к гиперкалиемии (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, уже существующим метаболическим ацидозом и у пациентов, получающих лекарственные средства с известной способностью повышать уровни калия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо периодически контролировать содержание калия в плазме крови, особенно у пациентов с повышенным риском.

Прослеживаемость. Низкомолекулярные гепарины являются биологическими лекарственными средствами. В целях улучшения их прослеживаемости рекомендуется, чтобы медицинские работники записывали торговое название и номер серии введенного препарата в документацию пациента.

Пациенты с чувствительностью к натрию

Пациенты, получающие дозу более 210 мг/сут, должны учитывать, что в одной дозе этого лекарственного средства содержится более 24 мг натрия, что эквивалентно 1,2 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия (2 г для взрослого человека).

Острый генерализованный экзантематозный пустулез

Об остром генерализованном экзантематозном пустулезе (ОГЭП) сообщали с частотой «неизвестно» в связи с лечением эноксапарином. При назначении препарата пациентов следует информировать о симптомах ОГЭП и проводить тщательное наблюдение для выявления реакций со стороны кожи. При появлении симптомов, указывающих на эти реакции, эноксапарин следует немедленно отменить и, при необходимости, рассмотреть альтернативное лечение.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. У людей отсутствуют доказательства того, что эноксапарин проникает через плацентарный барьер во втором и третьем триместрах беременности. Информация по первому триместру в настоящее время отсутствует.

В исследованиях на животных не было выявлено признаков фетотоксичности или тератогенности препарата (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Данные, полученные на экспериментальных животных, показали, что проникновение эноксапарина через плаценту минимально.

Эноксапарин натрия следует назначать беременным только в случае установления врачом четкой необходимости в таком лечении.

Беременным женщинам, получающим эноксапарин натрия, необходимо осуществлять тщательное наблюдение на предмет возникновения признаков кровотечения или чрезмерного антикоагулянтного эффекта, а также следует предупреждать таких пациенток о риске геморрагических явлений. В целом имеющиеся данные указывают на отсутствие каких-либо доказательств повышенного риска кровотечений, тромбоцитопении или остеопороза у таких пациенток по сравнению с этим риском у небеременных женщин, за исключением риска, наблюдаемого у беременных с искусственными клапанами сердца (см. раздел «Особенности применения»).

Если планируется эпидуральная анестезия, рекомендуется отменить лечение эноксапарином натрия перед ее проведением (см. раздел «Особенности применения»).

Лактация. Неизвестно, выделяется ли неизмененный эноксапарин в грудное молоко у человека. У крыс в период лактации проникновение эноксапарина или его метаболитов в молоко является очень низким.

Всасывание эноксапарина натрия при пероральном приеме маловероятно, поэтому его можно применять во время грудного вскармливания.

Фертильность. Клинические данные о влиянии эноксапарина натрия на фертильность в настоящее время отсутствуют. Исследования на животных не продемонстрировали никакого влияния препарата на фертильность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние эноксапарина натрия на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами отсутствует или незначительно.

Способ применения и дозы.

Дозировка.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов со средним и высоким риском. Индивидуальный тромбоэмболический риск у пациентов может быть оценен с помощью валидированной модели (шкалы) стратификации рисков.

• Пациентам со средним риском тромбоэмболических событий рекомендуемая доза натрия эноксапарина составляет 2000 МЕ (20 мг) один раз в сутки, вводимая подкожно (п/к). Было показано, что предоперационное начальное введение натрия эноксапарина в дозе 2000 МЕ (20 мг) за 2 часа до хирургического вмешательства является эффективным и безопасным при операциях со средним риском.

У пациентов со средним риском профилактическое лечение натрием эноксапарина следует продолжать в течение периода не менее 7–10 дней, независимо от состояния восстановления (например, подвижности). Профилактику необходимо продолжать до тех пор, пока у пациента больше не будет отмечаться существенно сниженная подвижность.

• Пациентам с высоким риском тромбоэмболических событий рекомендуемая доза натрия эноксапарина составляет 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, которую желательно вводить за 12 часов до хирургического вмешательства подкожно (п/к). Если существует необходимость начать профилактическое применение натрия эноксапарина более чем за 12 часов до операции (например, пациент с высоким риском, ожидающий отсроченного ортопедического хирургического вмешательства), последнюю инъекцию следует применять не позднее чем за 12 часов до операции и возобновить профилактическое применение через 12 часов после хирургического вмешательства.
• Пациентам, подвергающимся крупным ортопедическим хирургическим вмешательствам, рекомендуется длительная тромбопрофилактика — до 5 недель.
• Пациентам с высоким риском венозных тромбоэмболий (ВТЕ), которым проводятся операции на органах брюшной полости или таза по поводу онкологических заболеваний, рекомендуется длительная тромбопрофилактика — до 4 недель.

Профилактика венозных тромбоэмболий у терапевтических пациентов. Рекомендуемая доза натрия эноксапарина составляет 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, вводимая п/к инъекцией.

Профилактическое лечение натрием эноксапарина необходимо проводить в течение периода не менее 6–14 дней, в зависимости от состояния восстановления (например, подвижности). Польза такого лечения в течение более чем 14 дней в настоящее время не установлена.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА). Натрий эноксапарина следует вводить п/к в виде инъекции в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки или в виде инъекций по 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки.

Схему дозирования выбирает врач с учётом результатов индивидуальной оценки, которая должна включать оценку риска тромбоэмболических и геморрагических событий. Схему дозирования 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки следует применять у пациентов без осложнений с низким риском рецидива ВТЕ. Схема дозирования 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки должна назначаться всем остальным пациентам, включая пациентов с ожирением, симптоматической ТЭЛА, онкологическими заболеваниями, рецидивирующими ВТЕ или тромбозом проксимальных вен (подвздошной вены).

Натрий эноксапарина применяют в среднем в течение 10 дней. При необходимости следует начать приём пероральных антикоагулянтов (см. «Переход с натрия эноксапарина на пероральные антикоагулянты и обратно» в конце этого раздела).

При длительном лечении тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА), а также при профилактике их рецидивов у пациентов с активной фазой онкологического заболевания врач должен тщательно оценить риски развития тромбоэмболии и кровотечения.

Рекомендуемая доза составляет 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки; её вводят п/к инъекцией в течение 5–10 дней, после чего необходимо вводить п/к 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки в течение 6 месяцев. Преимущества непрерывного лечения антикоагулянтами следует повторно оценить через 6 месяцев терапии.

Профилактика образования тромбов во время гемодиализа. Рекомендуемая доза натрия эноксапарина составляет 100 МЕ/кг (1 мг/кг). Пациентам с высоким риском геморрагических событий дозу следует снизить до 50 МЕ/кг (0,5 мг/кг) при наличии двойного сосудистого доступа или до 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) при наличии единственного сосудистого доступа.

Во время гемодиализа натрий эноксапарина следует вводить в артериальную часть контура в начале сеанса диализа. Этой дозы, как правило, достаточно для проведения диализа в течение 4 часов. Однако при появлении фибриновых колец, например, если сеанс длится дольше обычного, можно ввести дополнительную дозу от 50 МЕ до 100 МЕ/кг (от 0,5 до 1 мг/кг).

Данные о применении натрия эноксапарина пациентам для профилактики или лечения во время сеансов гемодиализа отсутствуют.

Острый коронарный синдром: лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI).

• Для лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI рекомендуемая доза натрия эноксапарина составляет 100 МЕ/кг (1 мг/кг), вводимая каждые 12 часов подкожно (п/к) и назначаемая в комбинации с антиагрегантной терапией. Лечение следует применять не менее 2 дней и продолжать до клинической стабилизации пациента. Обычная продолжительность лечения составляет от 2 до 8 дней.
• Всем пациентам без осложнений рекомендуется применение ацетилсалициловой кислоты перорально в начальной нагрузочной дозе 150–300 мг (пациенты, ранее не получавшие ацетилсалициловую кислоту) и поддерживающей дозе 75–325 мг/сут длительно, независимо от стратегии лечения.
• Для лечения острого STEMI рекомендуемая доза натрия эноксапарина — однократное внутривенное (в/в) болюсное введение 3000 МЕ (30 мг) плюс доза 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к с последующим введением препарата в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов (максимум 10000 МЕ (100 мг) для каждой из первых двух доз, вводимых п/к). Одновременно следует назначать соответствующую антиагрегантную терапию, например, ацетилсалициловую кислоту перорально (75–325 мг один раз в сутки), при отсутствии противопоказаний. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 8 дней или до выписки пациента из стационара, в зависимости от того, что наступит раньше. При применении в сочетании с тромболитической терапией (фибринспецифической или нефибринспецифической) натрий эноксапарина следует вводить в интервале от 15 минут до начала фибринолитической терапии и через 30 минут после её начала.
• Особенности дозирования препарата пациентам в возрасте ≥75 лет приведены ниже («Пациенты пожилого возраста»).
• Пациентам, которым выполняется ЧКВ, при введении последней дозы натрия эноксапарина п/к менее чем за 8 часов до баллонной инфляции дополнительные дозы препарата не требуются. Если последнее п/к введение препарата было более чем за 8 часов до баллонной инфляции, необходимо ввести в/в болюс 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг) натрия эноксапарина.

Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность применения натрия эноксапарина у педиатрических пациентов в настоящее время не установлены.

Пациенты пожилого возраста. При всех показаниях, кроме инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI), пациентам пожилого возраста снижение дозы не требуется, за исключением случаев нарушения функции почек (см. ниже «Нарушение функции почек» и раздел «Особенности применения»).

Для лечения острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI) пациентам пожилого возраста (≥75 лет) начальный в/в болюс препарата вводить нельзя. Лечение начинают с дозы 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) п/к каждые 12 часов (максимум 7500 МЕ (75 мг) для каждой из первых двух п/к доз, с последующим применением препарата в дозе 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) п/к для остальных доз). Особенности дозирования препарата для пожилых пациентов с нарушением функции почек см. ниже в подразделе «Нарушение функции почек» и разделе «Особенности применения».

Нарушение функции печени. В настоящее время имеются лишь ограниченные данные о применении препарата у пациентов с нарушением функции печени (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»), поэтому для этой категории пациентов следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Тяжёлое нарушение функции почек. Натрий эноксапарина не рекомендуется применять пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин) в связи с отсутствием адекватных данных по этой популяции, за исключением профилактики образования тромбов во внекорпоральном кровообращении во время гемодиализа.

Таблица 6

Дозировка для пациентов с тяжёлым нарушением функции почек

(клиренс креатинина 15–30 мл/мин)

Показания	Схема дозирования
Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений	2000 МЕ (20 мг) п/ш один раз в сутки
Лечение ТГВ и ТЭЛА	100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш один раз в сутки
Долгосрочное лечение ТГВ и ТЭЛА у пациентов с активной фазой онкологического заболевания	100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш один раз в сутки
Лечение нестабильной стенокардии и НСТЕМИ	100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш один раз в сутки
Лечение острого STEMI (у пациентов в возрасте до 75 лет) Лечение острого STEMI (у пациентов в возрасте старше 75 лет)	1 × 3000 МЕ (30 мг) в/в болюсно плюс 100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш и далее 100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш каждые 24 часа Без начального в/в болюса 100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш и далее 100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш каждые 24 часа

Рекомендуемая коррекция дозы не относится к применению препарата для гемодиализа.

• Нарушение функции почек умеренной и лёгкой степени тяжести. Хотя коррекция дозы не рекомендуется для пациентов с нарушением функции почек умеренной (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и лёгкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) степени тяжести, за такими пациентами необходимо осуществлять тщательное клиническое наблюдение.

Способ применения. Препарат КЛЕКСАН® нельзя вводить внутримышечно.

Для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений после хирургических вмешательств, лечения ТГВ и ТЭЛА, длительного лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов с активной фазой онкологического заболевания, лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI эноксапарин натрия следует вводить путём подкожных инъекций.

• Для лечения острого STEMI применение препарата следует начинать с однократной внутривенной болюсной инъекции с последующим немедленным подкожным введением.
• Для профилактики образования тромбов во внекорпоральном кровообращении во время гемодиализа препарат вводится в артериальную линию диализного контура.

Одноразовый предварительно наполненный шприц, готовый к применению

Техника выполнения подкожной инъекции.

Введение препарата желательно проводить в положении пациента лёжа. Эноксапарин натрия вводится глубокой подкожной инъекцией.

С целью предотвращения потери препарата при использовании предварительно наполненных шприцев не следует удалять пузырьки воздуха из шприца перед инъекцией. Если необходимо скорректировать количество препарата, указанное для введения, с учётом массы тела пациента, следует использовать градуированные предварительно наполненные шприцы, позволяющие получить необходимый объём путём удаления избытка перед инъекцией. Пожалуйста, имейте в виду, что в некоторых случаях невозможно получить точную дозу из-за характера градуировки на шприце, и тогда объём следует округлить до ближайшего значения по шкале.

Введение препарата необходимо выполнять поочерёдно в левую и правую переднебоковые или заднебоковые стенки живота.

Иглу необходимо вводить на всю длину перпендикулярно складке кожи, мягко удерживаемой между большим и указательным пальцами. Складку кожи следует удерживать до завершения инъекции. Место инъекции после введения препарата растирать нельзя.

Система безопасности предварительно наполненных шприцев с защитной системой иглы активируется в конце инъекции.

Если пациент самостоятельно вводит препарат себе, ему следует рекомендовать соблюдать инструкцию по самостоятельному введению препарата КЛЕКСАН® в шприце-дозе с защитной системой иглы.

Внутривенная (болюсная) инъекция (только при применении препарата по показанию острый инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI)).

Для лечения острого STEMI применение препарата следует начинать с однократной внутривенной болюсной инъекции с последующим немедленным подкожным введением.

Для внутривенной инъекции можно использовать либо многодозовый флакон, либо предварительно наполненный шприц.

Эноксапарин натрия следует вводить через систему для внутривенных инфузий. Его нельзя смешивать или назначать одновременно с другими лекарственными средствами. Во избежание возможного смешивания эноксапарина натрия с другими лекарственными средствами выбранный внутривенный доступ необходимо промыть достаточным количеством физиологического раствора хлорида натрия или декстрозы (глюкозы) до и после введения внутривенного болюса эноксапарина натрия, чтобы очистить порт введения от лекарственных средств. Эноксапарин натрия можно безопасно вводить с физиологическим раствором хлорида натрия (0,9 %) или с 5 % водным раствором декстрозы (глюкозы).

Начальный болюс 3 000 МЕД (30 мг). Для введения начального болюса 3 000 МЕД (30 мг) с помощью градуированного предварительно наполненного шприца необходимо удалить из шприца избыточный объём так, чтобы в шприце осталось только 3 000 МЕД (30 мг). После этого дозу 3 000 МЕД (30 мг) можно непосредственно вводить внутривенно.

Дополнительный болюс при ЧКВ в случае, если последнее подкожное введение препарата выполняли более чем за 8 часов до раскрытия баллона. Пациентам, которым выполняют ЧКВ, необходимо введение дополнительного внутривенного болюса 30 МЕД/кг (0,3 мг/кг), если последнее подкожное введение препарата выполняли более чем за 8 часов до раскрытия баллона.

Для обеспечения точности введения такого небольшого объёма рекомендуется развести препарат до концентрации 300 МЕД/мл (3 мг/мл).

Для получения раствора 300 МЕД/мл (3 мг/мл) рекомендуется использовать предварительно наполненный шприц с 6000 МЕД (60 мг) эноксапарина натрия и инфузионный пакет объёмом 50 мл (то есть использовать обычный физиологический раствор (0,9 %) или раствор декстрозы 5 %) следующим образом: шприцем отобрать 30 мл из инфузионного пакета и утилизировать отобранную жидкость. Ввести всё содержимое предварительно наполненного шприца с эноксапарином натрия 6000 МЕД (60 мг) в оставшиеся 20 мл в инфузионном пакете. Аккуратно перемешать содержимое пакета.

Отобрать необходимый объём разведённого раствора шприцем для введения в систему для внутривенных инфузий.

После разведения объём для введения можно рассчитать по следующей формуле: [Объём разведённого раствора (мл) = Масса тела пациента (кг) × 0,1] или с использованием таблицы 7. Рекомендуется выполнять разведение непосредственно перед применением препарата.

Таблица 7.

Объём, который должен быть введён через систему для внутривенных инфузий после разведения препарата до концентрации 300 МЕД (3 мг)/мл.

Масса тела	Необходимая доза 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг)	Объём, который должен быть введён после разведения препарата до конечной концентрации 300 МЕ (3 мг)/мл
кг	МЕ	мг	мл
45	1350	13,5	4,5
50	1500	15	5
55	1650	16,5	5,5
60	1800	18	6
65	1950	19,5	6,5
70	2100	21	7
75	2250	22,5	7,5
80	2400	24	8
85	2550	25,5	8,5
90	2700	27	9
95	2850	28,5	9,5
100	3000	30	10
105	3150	31,5	10,5
110	3300	33	11
115	3450	34,5	11,5
120	3600	36	12
125	3750	37,5	12,5
130	3900	39	13
135	4050	40,5	13,5
140	4200	42	14
145	4350	43,5	14,5
150	4500	45	15

Введение в артериальную часть диализного контура. Препарат вводят в артериальную линию диализного контура с целью профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа.

Переход с эноксапарина натрия на пероральные антикоагулянты.

Переход с эноксапарина натрия на антагонисты витамина К (АВК). Следует усилить клинический мониторинг и контроль лабораторных показателей [протромбиновое время, выраженное через международное нормализованное отношение (МНО)] для мониторинга эффекта АВК.

Поскольку существует определённый промежуток времени, пока АВК достигнут максимума своего действия, следует продолжать введение эноксапарина натрия в постоянной дозе столько, сколько необходимо для поддержания МНО в целевом терапевтическом диапазоне для соответствующего показания по результатам двух последовательных анализов.

Пациентам, которые в настоящее время получают АВК, АВК следует отменить и первую дозу эноксапарина натрия вводить тогда, когда МНО снизится до уровня ниже терапевтического диапазона.

Переход с эноксапарина натрия на прямые пероральные антикоагулянты (ППОА) и наоборот. Пациентам, которые в настоящее время получают эноксапарин натрия, эноксапарин натрия следует отменить и начать применение ППОА за 0–2 часа (зависит от инструкции по медицинскому применению каждого ППОА) до того времени, когда необходимо вводить следующую запланированную дозу эноксапарина натрия.

Пациентам, которые в настоящее время получают ППОА, первую дозу эноксапарина натрия следует вводить тогда, когда необходимо было вводить следующую дозу ППОА.

Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции. Если врач принимает решение о необходимости применения антикоагулянтов при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции, рекомендуется проводить тщательное неврологическое наблюдение в связи с риском развития нейроаксиальной гематомы (см. раздел «Особенности применения»).

Применение профилактических доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 12 часов между последним введением эноксапарина натрия в профилактической дозе и введением иглы или катетера.

При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 12 часов до момента удаления катетера.

Для пациентов с клиренсом креатинина [15–30] мл/мин следует рассмотреть целесообразность удвоения времени до выполнения пункции/установления или удаления катетера до не менее чем 24 часов.

Первоначальное введение эноксапарина натрия 2 000 МЕ (20 мг) за два часа до хирургического вмешательства не применяется при выполнении нейроаксиальной анестезии.

Применение терапевтических доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 24 часов между последним введением эноксапарина натрия в терапевтической дозе и введением иглы или катетера (см. также раздел «Противопоказания»).

При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 24 часов до момента удаления катетера.

Для пациентов с клиренсом креатинина [15–30] мл/мин следует рассмотреть целесообразность удвоения времени до выполнения пункции/установления или удаления катетера до не менее чем 48 часов.

Пациенты, получающие препарат по схеме с введением дважды в сутки (то есть 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) дважды в сутки или 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки), должны пропустить вторую дозу эноксапарина натрия, чтобы обеспечить достаточный промежуток времени до установления или удаления катетера.

В эти временные точки анти-Xa уровни препарата всё ещё определяются, и соблюдение этих временных интервалов не гарантирует предотвращение развития нейроаксиальной гематомы.

Соответственно, не следует применять эноксапарин натрия в течение как минимум 4 часов после спинальной/эпидуральной пункции и после удаления катетера. Такой временной интервал должен основываться на результатах оценки соотношения польза/риск, которая должна учитывать как риск тромбоза, так и риск кровотечения для данной процедуры с учётом факторов риска, присутствующих у данного пациента.

Инструкции по самостоятельному введению препарата КЛЕКСАН® в шприц-дозе с защитной системой иглы ERIS или PREVENTIS

Автоматическая защитная система иглы позволяет уменьшить риск возникновения боли и образования синяков в месте инъекции.

Препарат КЛЕКСАН® представляет собой раствор для инъекций в предварительно заполненных шприцах с защитной системой иглы для предотвращения случайного укола иглой после инъекции.

1. Вымыть руки водой с мылом. Высушить их.
2. Выбрать участок на правой или левой стороне живота. Этот участок должен быть отдалён (в сторону боков) от пупка не менее чем на 5 сантиметров.

1. Менять место инъекции, выполняя её поочерёдно в правую и левую стороны живота, в зависимости от того, в какую сторону была сделана инъекция в прошлый раз. Обработать место инъекции тампоном со спиртом.

1. Аккуратно снять колпачок с иглы, прикреплённой к шприцу с препаратом КЛЕКСАН®. Утилизировать этот колпачок. Шприц предварительно наполнен и готов к использованию. НЕ нажимать на поршень до выполнения инъекции, чтобы удалить пузырьки воздуха. Это может привести к потере лекарственного средства. После того как снят колпачок, не допускать, чтобы игла касалась чего-либо. Это необходимо для обеспечения того, чтобы игла оставалась чистой (стерильной).

1. Держать шприц в руке, как карандаш при письме, а другой рукой слегка захватить обработанный участок живота указательным и большим пальцами, чтобы образовалась складка кожи. Обязательно удерживать кожную складку в течение всей инъекции.

1. Держать шприц таким образом, чтобы игла была направлена вниз (вертикально под углом 90°). Ввести иглу в кожную складку на полную длину.

1. Нажать на поршень шприца большим пальцем. Обязательно удерживать кожную складку в течение всей инъекции.
2. Извлечь иглу прямо в обратном направлении и отпустить складку кожи.
3. При применении препарата КЛЕКСАН® в шприц-дозе с защитной системой иглы ERIS игла автоматически покроется защитным чехлом.
4. При применении препарата КЛЕКСАН® в шприц-дозе с защитной системой иглы PREVENTIS после извлечения иглы из места инъекции продолжайте держать палец на поршне. Необходимо направить иглу вниз и в сторону от себя и других, а затем нажать на поршень до упора, чтобы активировать защитную систему. Защитный чехол автоматически накроет иглу, и будет слышен звук щелчка, подтверждающий активацию защиты.
5. Немедленно утилизировать шприц в соответствующий контейнер для острых предметов.

Примечание: защитные системы игл ERIS или PREVENTIS могут быть активированы только в случае опорожнения шприца.

Для предотвращения образования синяка не растирать место инъекции после введения препарата.

Дети. Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия у педиатрических пациентов в настоящее время не установлены.

Передозировка.

Симптомы. Несчастливая передозировка эноксапарина натрия в результате в/в, экстракорпорального или п/к введения может приводить к геморрагическим осложнениям. После перорального приёма даже достаточно высоких доз всасывание эноксапарина натрия маловероятно.

Лечение. Антикоагулянтные эффекты препарата могут быть в значительной степени нейтрализованы медленным в/в введением протамина. Доза протамина зависит от введённой дозы эноксапарина натрия:

• 1 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный эффект 100 МЕ (1 мг) эноксапарина натрия, если эноксапарин натрия был введён в течение предыдущих 8 часов.
• Можно использовать инфузионное введение протамина в дозе 0,5 мг на каждые 00 МЕ (1 мг) эноксапарина натрия, если эноксапарин натрия был введён более чем 8 часов назад до применения протамина или если определена необходимость назначения второй дозы протамина.
• Через 12 часов после введения эноксапарина натрия применение протамина может быть не требуется.

Однако даже при применении высоких доз протамина анти-Xa активность эноксапарина натрия никогда не нейтрализуется полностью (максимум примерно на 60 %) (см. Инструкции по медицинскому применению солей протамина).

Побочные реакции.

Общее описание профиля безопасности препарата. Эноксапарин натрия изучался более чем у 15 000 пациентов, получавших эноксапарин натрия в рамках клинических исследований. Среди них было 1776 случаев применения препарата для профилактики тромбоза глубоких вен после ортопедических хирургических вмешательств или операций на органах брюшной полости у пациентов с повышенным риском тромбоэмболических осложнений, 1169 случаев применения препарата для профилактики тромбоза глубоких вен у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями и крайне ограниченной подвижностью, 559 случаев применения препарата для лечения тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией лёгочной артерии или без неё, 1578 случаев применения препарата для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q и 10 176 случаев применения препарата для лечения острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST.

Схемы применения эноксапарина натрия в этих клинических исследованиях различались в зависимости от показаний. Доза эноксапарина натрия для профилактики тромбоза глубоких вен после хирургических вмешательств или у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями и крайне ограниченной подвижностью составляла 4000 МЕ (40 мг) п/к один раз в сутки. Для лечения тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией лёгочной артерии или без неё пациенты получали эноксапарин натрия либо в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, либо в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) п/к один раз в сутки. В клинических исследованиях, в которых препарат применялся для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, дозы составляли 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, а в клиническом исследовании, в котором препарат применялся для лечения острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST, схема применения эноксапарина натрия включала введение 3000 МЕ (30 мг) в/в болюсно с последующим введением препарата в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов.

В клинических исследованиях наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями были кровотечения, тромбоцитопения и тромбоцитоз (см. разделы «Особенности применения» и «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже).

При лечении эноксапарином сообщалось о генерализованной пустулёзной экзантеме (ГГЭП) (см. раздел «Особенности применения»).

Профиль безопасности эноксапарина при длительном лечении ТГВ и ТЭЛА у пациентов с активной фазой онкологического заболевания аналогичен его профилю безопасности при лечении ТГВ и ТЭЛА.

Табличный перечень побочных реакций. Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и о которых сообщалось в период после регистрации препарата (* указывает на побочные реакции, наблюдавшиеся в период после регистрации препарата), подробно описаны ниже.

Частота определялась следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждой категории «Система-Орган-Класс» побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их тяжести.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: кровотечения, геморрагическая анемия*, тромбоцитопения, тромбоцитоз.

Редко: эозинофилия*, случаи иммуноаллергической тромбоцитопении с тромбозом; в некоторых из этих случаев тромбоз осложнялся инфарктом органов или ишемией конечностей (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны иммунной системы.

Часто: аллергическая реакция.

Редко: анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок*.

Расстройства со стороны нервной системы.

Часто: головная боль*.

Расстройства со стороны сосудов.

Редко: спинальная гематома* (или нейроаксиальная гематома). Эти реакции приводили к неврологическим нарушениям различной степени тяжести, включая длительный или необратимый паралич (см. раздел «Особенности применения»).

Гепатобилиарные расстройства.

Очень часто: повышение уровней печеночных ферментов (преимущественно уровней трансаминаз более чем в 3 раза выше верхней границы нормы).

Нечасто: гепатоцеллюлярное поражение печени*.

Редко: холестатическое поражение печени*.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: крапивница, зуд, эритема.

Нечасто: буллёзный дерматит.

Редко: алопеция*, кожный васкулит*, некроз кожи*, который, как правило, возникает в месте инъекции (этим явлениям обычно предшествуют пурпура или эритематозные бляшки, инфильтрированные и болезненные). Узелки в месте инъекции* (воспалительные узелки, представлявшие собой некистозные «карманы» эноксапарина). Они рассасываются в течение нескольких дней и не требуют отмены препарата.

Частота неизвестна: генерализованная пустулёзная экзантема (ГГЭП).

Расстройства со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани и костей.

Редко: остеопороз* после длительной терапии (в течение более 3 месяцев).

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата.

Часто: гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции, другие реакции в месте инъекции (например, отёк, кровоизлияние, гиперчувствительность, воспаление, объёмное образование, боль или другие реакции).

Нечасто: местное раздражение, некроз кожи в месте инъекции.

Изменения по результатам обследований.

Редко: гиперкалиемия* (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Описание отдельных нежелательных реакций.

Кровотечения. Наблюдались серьёзные кровотечения, зарегистрированные не более чем у 4,2 % пациентов (хирургических пациентов). Некоторые из этих случаев были летальными. У хирургических пациентов геморрагические осложнения считались серьёзными в следующих случаях: если кровотечение вызывало клинически значимое событие или сопровождалось снижением уровня гемоглобина ≥ 2 г/дл или требовало переливания 2 или более стандартных единиц препаратов крови. Ретроперитонеальные и внутричерепные кровоизлияния всегда считались серьёзными.

Как и при применении других антикоагулянтов, могут возникать кровотечения при наличии сопутствующих факторов риска, таких как: органические поражения, при которых существует вероятность возникновения кровотечения, инвазивные процедуры или одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Таблица 8

Система-орган-класс	Профилактика у хирургических пациентов	Профилактика у терапевтических пациентах	Лечение пациентов с ТГВ с ТЭЛА или без неё	Длительное лечение ТГВ и ТЭЛА у пациентов с активной фазой онкологического заболевания	Лечение пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q	Лечение пациентов с острым STEMI
Расстройства со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто: геморрагические явленияa Редко: ретроперитонеальный кровоизлив	Часто: геморрагические явленияa	Очень часто: геморрагические явленияa Нечасто: внутричерепный кровоизлив, ретроперитонеальный кровоизлив	Частоb: геморрагические явления	Часто: геморрагические явленияa Редко: ретроперитонеальный кровоизлив	Часто: геморрагические явленияa Нечасто: внутричерепный кровоизлив, ретроперитонеальный кровоизлив

a Такие как гематома, экхимоз (кроме наблюдающегося в месте инъекции), гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно-кишечное кровотечение.

b Частота на основе ретроспективного исследования в регистре, включающем 3526 пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Таблица 9

Тромбоцитопения и тромбоцитоз* (см. раздел «Особенности применения». Мониторинг содержания тромбоцитов)*

Система-орган-класс	Профилактика у хирургических пациентах	Профилактика у терапевтических пациентах	Лечение пациентов с ТГВ с ТЭЛА или без неё	Длительное лечение ТГВ и ТЭЛА у пациентов с активной фазой онкологического заболевания	Лечение пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q	Лечение пациентов с острым STEMI
Расстройства со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто: тромбоцитозc Часто: тромбоцитопения	Нечасто: тромбоцитопения	Очень часто: тромбоцитозc Часто: тромбоцитопения	Частота неизвестна: тромбоцитопения	Нечасто: тромбоцитопения	Часто: тромбоцитозc, тромбоцитопения Очень редко: иммуноаллергическая тромбоцитопения

c Повышение содержания тромбоцитов > 400 Г/л.

Дети. Безопасность и эффективность натрия эноксапарина у детей на сегодняшний день не изучены (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 25 °C. Не замораживать.

**Несовместимость.

Подкожная инъекция. Не смешивать с другими лекарственными средствами.

Внутривенное (болюсное) введение (исключительно для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST). Эноксапарин натрия не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

№ 2: по 0,8 мл в шприц-дозе с защитной системой иглы ERIS; по 2 шприц-дозы в блистере; по 1 блистеру в картонной коробке;

№ 2: по 0,8 мл в шприц-дозе с защитной системой иглы PREVENTIS; по 2 шприц-дозы в блистере; по 1 блистеру в картонной коробке;

№ 2: по 0,8 мл в шприц-дозе без защитной системы иглы; по 2 шприц-дозы в блистере; по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. САНОФИ ВИНТРОП ИНДАСТРИА.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

180 рю Жан Жорес, 94700 МЕЗОН-АЛЬФОР, Франция.

или

1051 Бульвар Эндустрьель, 76580 ЛЬО ТРЕ, Франция.

Заявитель. ООО «Санофи-Авентис Украина».