Klexan®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Klexan® (CLEXANE®)

Skład:

substancja czynna: enoksaparyna;

1 ml roztworu zawiera 10 000 jednostek przeciw-Xa, co odpowiada 100 mg enoksaparyny sodowej*;

1 dawka w strzykawce zawiera 8000 jednostek przeciw-Xa/0,8 ml, co odpowiada 80 mg enoksaparyny sodowej*;

substancja pomocnicza: woda do wstrzykiwań.

* Enoksaparyna sodowa to substancja biologiczna otrzymywana w wyniku alkalicznej depolimeryzacji benzylowego eteryku heparyny pochodzącej z błony śluzowej jelita świń.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: bezbarwny lub bladożółty, przezroczysty roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwzakrzepowe. Grupa heparyn.

Kod ATC B01AB05.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Enoksaparyna to niskocząsteczkowy heparyna (NCH) o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej około 4500 daltonów, w której działanie przeciwzakrzepowe i przeciwkrzepne nie są ze sobą powiązane, w przeciwieństwie do standardowej heparyny. Substancja czynna występuje w postaci soli sodowej.

W oczyszczonej układzie in vitro enoksaparyna sodowa wykazuje wysoką aktywność przeciwcząsteczkową Xa (około 100 j.m./mg) oraz niską aktywność przeciwcząsteczkową IIa (lub antytrombinową) (około 28 j.m./mg), a stosunek tych aktywności wynosi 3,6. Działania przeciwkrzepne są pośrednio zależne od antytrombiny III (ATIII), co warunkuje efekty przeciwzakrzepowe u ludzi.

Oprócz aktywności przeciwcząsteczkowej Xa/IIa, u zdrowych ochotników, pacjentów oraz w modelach eksperymentalnych w ramach badań przedklinicznych wykazano dodatkowe właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne enoksaparyny. Obejmują one zależne od ATIII hamowanie innych czynników krzepnięcia krwi, takich jak czynnik VIIa, indukcję endogennego uwalniania inhibitora drogi tkankowego czynnika krzepnięcia (TFPI), a także zmniejszenie uwalniania czynnika von Willebranda (vWF) z endotelium naczyń do krążenia. Czynniki te przyczyniają się do ogólnego efektu przeciwzakrzepowego enoksaparyny sodowej.

W przypadku stosowania w celu profilaktyki enoksaparyna sodowa nie wpływa istotnie na czas częściowego tromboplastynowego aktywowanego (APTT). W przypadku stosowania w celu leczenia APTT może wydłużać się od 1,5 do 2,2 razy w porównaniu z czasem kontrolnym w okresie maksymalnej aktywności leku.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

Profilaktyka zakrzepowo-zatorowych powikłań żylnych związanych z zabiegami chirurgicznymi.

Długotrwała profilaktyka zatorowości żył biernej (ZŻB) po zabiegach ortopedycznych. W podwójnie ślepej próbie długotrwałej profilaktyki po operacji wymiany stawu biodrowego, 179 pacjentów bez żadnych zakrzepowo-zatorowych powikłań żylnych, którzy początkowo otrzymywali w czasie hospitalizacji enoksaparynę sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie (p/s.c.), zostało losowo przydzielonych do otrzymywania po wypisie ze szpitala albo enoksaparyny sodowej w dawce 4000 j.m. (40 mg) (n = 90) raz na dobę p/s.c., albo placebo (n = 89) przez 3 tygodnie. Częstość występowania zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) w okresie długotrwałej profilaktyki była istotnie niższa w grupie otrzymującej enoksaparynę sodową w porównaniu z grupą placebo; nie odnotowano żadnego przypadku zatoru tętnicy płucnej (ZTP). Nie zaobserwowano żadnych przypadków dużych krwawień.

Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1.

W innym podwójnie ślepej próbie 262 pacjentów bez obecności żadnych zakrzepowo-zatorowych powikłań żylnych, u których przeprowadzono operacyjne wszczepienie endoprotezy stawu biodrowego i którzy pierwotnie otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 4000 J (40 mg) s.c. podczas hospitalizacji, zostało losowo przydzielonych do otrzymywania po wypisie ze szpitala albo enoksaparyny sodowej w dawce 4000 J (40 mg) (n = 131) raz na dobę s.c., albo placebo (n = 131) przez 3 tygodnie. Podobnie jak w wynikach pierwszego badania, częstość ZTŻ w trakcie długotrwałej profilaktyki była istotnie statystycznie niższa w grupie stosującej enoksaparynę sodową w porównaniu z placebo zarówno pod względem całkowitej liczby ZTŻ (enoksaparyna sodowa – 21 [16%] w porównaniu z placebo – 45 [34,4%]; p = 0,001), jak i liczby przypadków zakrzepicy żył głębokich w odcinku proksymalnym (enoksaparyna sodowa – 8 [6,1%] w porównaniu z placebo – 28 [21,4%]; p = <0,001). Nie zaobserwowano różnic w częstości występowania dużych krwawień między grupami stosującymi enoksaparynę sodową i placebo.

Długotrwała profilaktyka ZTŻ po zabiegach operacyjnych z powodu chorób nowotworowych. W podwójnie ślepej, wieloośrodkowej próbie porównano skuteczność i bezpieczeństwo 4-tygodniowego i 1-tygodniowego trybu profilaktycznego stosowania enoksaparyny sodowej u 332 pacjentów, u których przeprowadzono planowane zabiegi operacyjne z powodu chorób nowotworowych narządów jamy brzusznej lub miednicy. Pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową (4000 J (40 mg) s.c.) codziennie przez 6–10 dni, po czym zostali losowo przydzieleni do otrzymywania albo enoksaparyny sodowej, albo placebo przez kolejne 21 dni. W okresie od 25. do 31. dnia lub wcześniej, jeśli pojawiały się objawy ZTŻ, przeprowadzano dwustronną flebografię. Obserwację pacjentów prowadzono przez 3 miesiące. Profilaktyczne stosowanie enoksaparyny sodowej przez 4 tygodnie po operacjach z powodu chorób nowotworowych narządów jamy brzusznej lub miednicy istotnie zmniejszało częstość zakrzepów potwierdzonych flebograficznie w porównaniu z 1-tygodniowym trybem profilaktycznego stosowania enoksaparyny sodowej. Częstość ZTŻ na końcu fazy podwójnie ślepej wyniosła 12,0% (n = 20) w grupie placebo i 4,8% (n = 8) w grupie enoksaparyny sodowej; p = 0,02. Różnica ta utrzymywała się przez 3 miesiące [13,8% vs. 5,5% (n = 23 vs. 9), p = 0,01]. Nie stwierdzono różnic między grupami pod względem częstości krwawień ani innych powikłań w trakcie fazy podwójnie ślepej ani w okresie dalszej obserwacji.

Profilaktyka żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów wewnętrznych z ostrymi chorobami, które przewidywalnie prowadzą do ograniczenia ruchomości.

W podwójnie ślepej, wieloośrodkowej próbie z równoległymi grupami enoksaparynę sodową w dawce 2000 J (20 mg) lub 4000 J (40 mg) raz na dobę s.c. porównywano z placebo w kontekście profilaktyki ZTŻ u pacjentów wewnętrznych z bardzo ograniczoną ruchomością (określoną jako dystans < 10 metrów w ciągu ≤ 3 dni) z powodu ostrej choroby. W badaniu tym uczestniczyli pacjenci z niewydolnością serca (klasa czynnościowa III lub IV wg NYHA), ostrą niewydolnością oddechową lub skomplikowaną przewlekłą niewydolnością oddechową, lub ostrą infekcją, lub ostrym reumatycznym schorzeniem, pod warunkiem co najmniej jednego czynnika ryzyka ZTŻ (wiek ≥ 75 lat, choroba nowotworowa, wcześniejsze ZTŻ, otyłość, żylaki, terapia hormonalna, przewlekła niewydolność serca lub oddechowa).

Ogółem do badania włączono 1102 pacjentów, a 1073 pacjentów otrzymywało badane leczenie. Leczenie trwało 6–14 dni (mediana czasu trwania wyniosła 7 dni). W dawce 4000 J (40 mg) raz na dobę s.c. enoksaparyna sodowa istotnie zmniejszała częstość występowania ZTŻ w porównaniu z placebo. Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2.

Po około 3 miesiącach od momentu włączenia pacjentów do badania częstość występowania ZT była statystycznie istotnie niższa w grupie stosującej enoksaparynę sodową w dawce 4000 IU (40 mg) w porównaniu z grupą placebo.

Całkowita częstość występowania krwawień oraz częstość dużych krwawień wynosiła odpowiednio 8,6 % i 1,1 % w grupie placebo, 11,7 % i 0,3 % w grupie stosującej enoksaparynę sodową w dawce 2000 IU (20 mg) oraz 12,6 % i 1,7 % w grupie stosującej enoksaparynę sodową w dawce 4000 IU (40 mg).

Leczenie zakrzepowego zapalenia żył głębokich, z lub bez zakrzepicy płucnej.

W badaniu wieloośrodkowym z randomizacją do równoległych grup, w którym wzięło udział 900 pacjentów z ostrym ZŻG kończyn dolnych, z lub bez ZP, pacjentów losowano do leczenia stacjonarnego: enoksaparyną sodową w dawce 150 IU/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę podskórnie; lub enoksaparyną sodową w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) co 12 godzin podskórnie; lub heparyną w postaci dożylnego bolusu (5000 IU) z kolejnym ciągłym wlewnym podawaniem (w celu osiągnięcia APTC od 55 do 85 sekund). Ogółem do badania zakwalifikowano 900 pacjentów, wszyscy otrzymywali badane leczenie. Wszyscy pacjenci otrzymywali również warfarynę sodową (dawkę dostosowywano zgodnie z protrombinowym czasem próby, w celu osiągnięcia wartości INR od 2,0 do 3,0), której leczenie rozpoczynano w ciągu 72 godzin od rozpoczęcia stosowania enoksaparyny sodowej lub standardowej terapii heparyną i kontynuowano przez 90 dni. Enoksaparynę sodową lub standardową terapię heparyną stosowano przez co najmniej 5 dni oraz do osiągnięcia docelowej wartości INR przy jednoczesnym leczeniu warfaryną sodową. Obie schematy stosowania enoksaparyny sodowej okazały się równoważne standardowej terapii heparyną pod względem zmniejszenia ryzyka nawrotu zdarzeń żylno-zakrzepowych (ZŻG i/lub ZP). Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3.

Częstotliwość dużych krwawień wynosiła odpowiednio 1,7% w grupie stosowania enoksaparyny sodowej 150 JМ/ kg (1,5 mg/kg) raz na dobę, 1,3% w grupie stosowania enoksaparyny sodowej 100 JМ/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę oraz 2,1% w grupie stosowania heparyny.

Długotrwałe leczenie zakrzepicy żył głębokich i zakrzepicy tętnicy płucnej oraz zapobieganie ich nawrotom u pacjentów z aktywną fazą choroby nowotworowej

W badaniach klinicznych z ograniczoną liczbą pacjentów częstotliwość nawrotów ZTŻ u pacjentów leczonych enoksaparyną raz na dobę lub dwa razy na dobę przez 3–6 miesięcy była porównywalna do częstotliwości u pacjentów leczonych warfaryną. Skuteczność w warunkach rzeczywistej praktyki oceniano w kohorcie 4451 pacjentów z objawową ZTŻ i aktywnym nowotworem z wielonarodowego rejestru RIETE pacjentów z ZTŻ i innymi stanami zakrzepowymi. 3526 pacjentów otrzymywało podskórnie enoksaparynę przez 6 miesięcy, a 925 pacjentów otrzymywało tinzaparynę lub daltaparynę podskórnie. Spośród 3526 pacjentów leczonych enoksaparyną, 891 pacjentów otrzymywało 1,5 mg/kg raz na dobę jako leczenie wstępne i długotrwałe do 6 miesięcy (raz na dobę), 1854 pacjentów otrzymywało 1,0 mg/kg dwa razy na dobę jako leczenie wstępne i długotrwałe do 6 miesięcy (dwa razy na dobę), a 687 pacjentów otrzymywało 1,0 mg/kg dwa razy na dobę jako leczenie wstępne, a następnie 1,5 mg/kg raz na dobę (dwa razy na dobę, potem raz na dobę) jako długotrwałe leczenie do 6 miesięcy. Średnia i mediana długości leczenia do zmiany schematu dawkowania wynosiły odpowiednio 17 i 8 dni. Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości nawrotów ZTŻ między dwiema grupami leczenia (patrz tabela 4), przy czym enoksaparyna spełniła wcześniej ustalone kryterium nie-inferiorności skuteczności 1,5 (HR skorygowany za odpowiednie kowariaty 0,817, 95% CI 0,499–1,336). Nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy między dwiema grupami leczenia pod względem względnego ryzyka dużego krwawienia (śmiertelnego lub nie) ani śmierci z dowolnej przyczyny (patrz tabela 5).

Tabela 4

Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa w badaniu RIETECAT

Poniżej przedstawiono krótki przegląd wyników dla każdej schematu leczenia zastosowanego w badaniu RIETECAT u pacjentów, którzy otrzymywali leczenie przez 6 miesięcy.

Tabela 5

Wyniki po 6 miesiącach leczenia u pacjentów, którzy otrzymywali różne schematy leczenia

* Wszystkie dane z 95 % CI.

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST.

W dużym, wieloośrodkowym badaniu 3171 pacjentów z ostrym okresem niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez fali Q zostało losowo przydzielonych do otrzymywania w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (100–325 mg raz dziennie) albo enoksaparyny sodowej w dawce 100 JP/kg (1 mg/kg) co 12 godzin, albo heparyny niefrakcjonowanej (HNF) i.v. z dostosowaniem dawki w zależności od poziomu APTT. Pacjenci otrzymywali leczenie szpitalne przez co najmniej 2 dni i maksymalnie 8 dni do momentu stabilizacji klinicznej, wykonania zabiegu rewaskularyzacji lub wypisu ze szpitala. Obserwacja pacjentów trwała do 30 dni. W porównaniu z heparyną enoksaparyna sodowa istotnie statystycznie zmniejszała łączne występowanie dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego i śmierci z 19,8 % do 16,6 % (względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 16,2 %) w 14. dniu. To zmniejszenie łącznej częstości utrzymywało się również po 30 dniach (z 23,3 % do 19,8 %; względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 15 %).

Nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania dużych krwawień, choć częściej występowały krwawienia w miejscu wstrzyknięcia s.c.

Leczenie ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI).

W dużym, wieloośrodkowym badaniu 20 479 pacjentów z STEMI, kwalifikujących się do terapii fibrynolitycznej, losowo przydzielono do otrzymywania albo enoksaparyny sodowej w postaci jednorazowego bolusu i.v. 3000 JP (30 mg), po którym stosowano dawkę 100 JP/kg (1 mg/kg) s.c. i dalsze podawanie 100 JP/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin, albo HNF i.v. przez 48 godzin z dostosowaniem dawki w zależności od poziomu APTT. Wszyscy pacjenci otrzymywali również kwas acetylosalicylowy przez co najmniej 30 dni. Schemat dawkowania enoksaparyny sodowej był modyfikowany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek oraz u pacjentów w wieku podeszłym (≥ 75 lat). Wstrzyknięcia s.c. enoksaparyny sodowej stosowano do momentu wypisu pacjenta ze szpitala lub przez maksymalnie 8 dni (w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej).

U 4716 pacjentów wykonano inwazyjne koronarne wtrącanie (PCI) z antytrombotycznym wspomaganiem badanymi lekami w warunkach ślepego badania. W związku z tym pacjentom otrzymującym enoksaparynę sodową, PCI wykonywano w trakcie przyjmowania enoksaparyny sodowej (bez przełączania na lek porównawczy), zgodnie ze schematem zbadanym we wcześniejszych badaniach, tj. bez dodatkowego podania enoksaparyny sodowej, jeśli ostatnie podanie s.c. miało miejsce mniej niż 8 godzin przed rozdęciem balonika, lub z podaniem bolusu i.v. enoksaparyny sodowej w dawce 30 JP/kg (0,3 mg/kg), jeśli ostatnie podanie s.c. miało miejsce więcej niż 8 godzin przed rozdęciem balonika.

W porównaniu z HNF enoksaparyna sodowa istotnie statystycznie zmniejszała częstość występowania pierwotnego punktu końcowego, będącego kombinacją przypadków śmierci z dowolnej przyczyny i nawrotu zawału mięśnia sercowego, w pierwszych 30 dniach po randomizacji [9,9 % w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z 12,0 % w grupie HNF], co odpowiadało zmniejszeniu względnego ryzyka o 17 % (p < 0,001).

Korzyści leczenia enoksaparyną sodową, widoczne dla szeregu wskaźników skuteczności, ujawniły się już po 48 godzinach, kiedy zaobserwowano zmniejszenie względnego ryzyka nawrotu zawału mięśnia sercowego o 35 % w porównaniu z leczeniem HNF (p < 0,001).

Pozytywny efekt leczenia enoksaparyną sodową na pierwotny punkt końcowy był podobny we wszystkich kluczowych podgrupach, w tym podgrupach według wieku, płci, lokalizacji zawału, wywiadu cukrzycy, wywiadu poprzedniego zawału mięśnia sercowego, typu przepisanego leku fibrynolitycznego oraz czasu do rozpoczęcia leczenia badanym lekiem.

Obserwowano istotne statystycznie korzyści leczenia enoksaparyną sodową w porównaniu z HNF u pacjentów, u których wykonano PCI w ciągu 30 dni po randomizacji (zmniejszenie względnego ryzyka o 23 %) lub u których stosowano leczenie farmakologiczne (zmniejszenie względnego ryzyka o 15 %, p = 0,27 dla interakcji).

Częstość występowania złożonego punktu końcowego obejmującego śmierć, nawrót zawału mięśnia sercowego lub krwawienie śródczaszkowe (wskaźnik łącznej korzyści klinicznej) po 30 dniach była istotnie statystycznie niższa (p < 0,0001) w grupie enoksaparyny sodowej (10,1 %) w porównaniu z grupą HNF (12,2 %), co odpowiada zmniejszeniu względnego ryzyka o 17 % na korzyść leczenia enoksaparyną sodową.

Częstość występowania dużych krwawień po 30 dniach była istotnie statystycznie wyższa (p < 0,0001) w grupie enoksaparyny sodowej (2,1 %) w porównaniu z grupą heparyny (1,4 %). W grupie enoksaparyny sodowej częściej występowały krwawienia przewodu pokarmowego (0,5 %) w porównaniu z grupą heparyny (0,1 %), natomiast częstość krwawień śródczaszkowych była podobna w obu grupach (0,8 % przy enoksaparynie sodowej w porównaniu z 0,7 % przy heparynie).

Pozytywny wpływ leczenia enoksaparyną sodową na pierwotny punkt końcowy, obserwowany w pierwszych 30 dniach, utrzymywał się przez 12-miesięczny okres dalszej obserwacji.

Zaburzenia funkcji wątroby. Według danych literaturowych stosowanie enoksaparyny sodowej w dawce 4000 JP (40 mg) u pacjentów z marskością wątroby (klasa B–C wg klasyfikacji Childa-Puga) jest bezpieczne i skuteczne w zapobieganiu zakrzepicy żyły wrotnej. Należy jednak zauważyć, że badania opisane w literaturze mogą mieć pewne ograniczenia. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby, ponieważ są oni bardziej narażeni na krwawienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); do chwili obecnej nie przeprowadzono żadnych formalnych badań dotyczących dawkowania leku u pacjentów z marskością wątroby (klasa A, B lub C wg klasyfikacji Childa-Puga).

Farmakokinetyka.

Ogólne właściwości.

Farmakokinetyczne parametry enoksaparyny sodowej badano głównie pod kątem dynamiki aktywności anty-Xa w osoczu krwi, a także wpływu na aktywność anty-IIa w zalecanych zakresach dawkowania po jednorazowym i wielokrotnym podaniu s.c. oraz po jednorazowym podaniu i.v. Ilościowe oznaczanie farmakokinetycznej aktywności anty-Xa i anty-IIa przeprowadzano za pomocą walidowanych metod amidolitycznych.

Wchłanianie. Bezwzględna biodostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu s.c., na podstawie oceny aktywności anty-Xa, zbliża się do 100 %.

Można stosować różne dawki, postaci leku i schematy podawania.

Średni maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu krwi obserwowano w ciągu 3–5 godzin po wstrzyknięciu s.c. i osiągał około 0,2, 0,4, 1,0 i 1,3 JP aktywności anty-Xa na ml po jednorazowym podaniu s.c. w dawkach 2000 JP, 4000 JP, 100 JP/kg i 150 JP/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg i 1,5 mg/kg) odpowiednio.

Po podaniu 3000 JP (30 mg) i.v. bolusowo, a następnie natychmiastowym podaniu 100 JP/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin, początkowy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu krwi wynosił 1,16 JP/ml (n = 16), a średnie narażenie odpowiadało 88 % poziomów równowagi. Stan równowagi osiągano w drugim dniu stosowania leku.

Po wielokrotnym podaniu s.c. według schematów 4000 JP (40 mg) raz dziennie i 150 JP/kg (1,5 mg/kg) raz dziennie u zdrowych ochotników stan równowagi osiągano w drugim dniu stosowania leku, przy czym średnie narażenie było o około 15 % wyższe w porównaniu z jednorazowym podaniem dawki leku. Po wielokrotnym podaniu s.c. według schematu 100 JP/kg (1 mg/kg) dwa razy dziennie stan równowagi osiągano między 3. a 4. dniem, przy czym średnie narażenie było o około 65 % wyższe w porównaniu z jednorazowym podaniem dawki leku, a średnie poziomy maksymalny i minimalny aktywności anty-Xa wynosiły odpowiednio około 1,2 i 0,52 JP/ml.

Objętość wstrzyknięcia oraz stężenie dawki w zakresie 100–200 mg/ml nie wpływały na parametry farmakokinetyczne u zdrowych ochotników.

W zalecanych zakresach dawkowania farmakokinetyka enoksaparyny sodowej jest liniowa.

Wewnątrzosobowa i międzysobowa zmienność jest niska. Po wielokrotnym podaniu s.c. nie obserwuje się kumulacji.

Aktywność anty-IIa w osoczu krwi po podaniu s.c. jest około 10 razy niższa niż aktywność anty-Xa. Średni maksymalny poziom aktywności anty-IIa obserwowano około 3–4 godziny po wstrzyknięciu s.c., osiągając 0,13 JP/ml i 0,19 JP/ml po wielokrotnym podawaniu według schematów 100 JP/kg (1 mg/kg) dwa razy dziennie i 150 JP/kg (1,5 mg/kg) raz dziennie odpowiednio.

Rozkład. Objętość rozkładu aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra i zbliża się do objętości krwi krążącej.

Biotransformacja. Enoksaparyna sodowa metabolizowana jest głównie w wątrobie poprzez desulfatację i/lub depolimeryzację, tworząc związki o niższej masie cząsteczkowej i znacznie niższej aktywności biologicznej.

Wydalanie. Enoksaparyna sodowa jest lekiem o niskim klirensie, przy czym średni klirens aktywności anty-Xa z osocza krwi wynosi 0,74 l/h po 6-godzinnej infuzji w dawce 150 JP/kg (1,5 mg/kg).

Eliminacja ma charakter monofazowy, przy czym okres półtrwania wynosi od około 5 godzin po jednorazowym podaniu s.c. do około 7 godzin po wielokrotnym podawaniu.

Klirens nerek aktywnych fragmentów obejmuje około 10 % dawki, a całkowita wydajność nerek aktywnych i nieaktywnych fragmentów – 40 % dawki.

Osobne grupy pacjentów.

Pacjenci w wieku podeszłym. Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki profil kinetyki enoksaparyny sodowej u pacjentów w wieku podeszłym nie różni się od takiego u młodszych pacjentów, o ile funkcja nerek nie jest zaburzona.

Jednakże ze względu na to, że funkcja nerek może się zmniejszać z wiekiem, u starszych pacjentów może występować niższa eliminacja enoksaparyny sodowej (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby. W badaniu z udziałem pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby, którzy otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 4000 JP (40 mg) raz dziennie, zmniejszenie maksymalnego poziomu aktywności anty-Xa wiązało się ze zwiększającym się nasileniem zaburzeń funkcji wątroby (ocenianych według klasyfikacji Childa-Puga). To zmniejszenie tłumaczone było głównie obniżeniem poziomu ATIII, które było wtórne w stosunku do zmniejszonego syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby.

Zaburzenia funkcji nerek. Obserwowano liniową zależność między klirens aktywności anty-Xa z osocza krwi a klirens kreatyniny w stanie równowagi, co świadczy o zmniejszeniu klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek. Narażenie aktywności anty-Xa, wyrażone jako AUC (pole pod krzywą stężenie/czas), w stanie równowagi wzrastało w sposób istotny przy łagodnym zaburzeniu funkcji nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) i przy umiarkowanym zaburzeniu funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) po wielokrotnym podaniu s.c. w dawkach 4000 JP (40 mg) raz dziennie. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) poziom AUC w stanie równowagi istotnie wzrastał średnio o 65 % po wielokrotnym podaniu s.c. w dawce 4000 JP (40 mg) raz dziennie (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Hemodializa. Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej podczas hemodializy była podobna do takiej w grupie kontrolnej po jednorazowym podaniu i.v. w dawkach 25 JP, 50 JP lub 100 JP/kg (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg), jednak poziom AUC był dwukrotnie wyższy w porównaniu z grupą kontrolną.

Waga ciała. Po wielokrotnym podaniu s.c. w dawce 150 JP/kg (1,5 mg/kg) raz dziennie średni poziom AUC aktywności anty-Xa w stanie równowagi był istotnie wyższy u zdrowych ochotników z otyłością (BMI 30–48 kg/m²) w porównaniu z grupą kontrolną bez otyłości, podczas gdy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu krwi nie wzrastał. U osób z otyłością przy podawaniu s.c. obserwowano niższy klirens po skorygowaniu na masę ciała.

Przy stosowaniu leku w dawkach bez korekty masy ciała stwierdzono, że po jednorazowym podaniu s.c. w dawce 4000 JP (40 mg) narażenie aktywności anty-Xa było o 52 % wyższe u kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) i o 27 % wyższe u mężczyzn o niskiej masie ciała (< 57 kg) w porównaniu z osobami kontrolnymi o normalnej masie ciała (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje farmakokinetyczne. Przy jednoczesnym stosowaniu enoksaparyny sodowej i leków trombolitycznych nie zaobserwowano żadnych farmakokinetycznych interakcji między nimi.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa. Oprócz efektów przeciwkrzepnych enoksaparyny sodowej, nie zaobserwowano żadnych objawów niepożądanego działania przy stosowaniu leku w dawce 15 mg/kg/dzień w 13-tygodniowych badaniach toksyczności po podaniu s.c. u szczurów i psów oraz w dawce 10 mg/kg/dzień w 26-tygodniowych badaniach toksyczności po podaniu s.c. i i.v. u szczurów i małp.

Enoksaparyna sodowa nie wykazała żadnej aktywności mutagennej w badaniach in vitro, w tym testu Ames’a, analizy bezpośrednich mutacji w komórkach limfomu myszy, ani żadnej aktywności klastogennej w analizie aberracji chromosomów w limfocytach ludzkich in vitro oraz analizie aberracji chromosomów w szpiku kostnym szczurów in vivo.

Badania przeprowadzone na ciężarnych samicach szczurów i królików z podawaniem enoksaparyny s.c. w dawkach do 30 mg/kg/dzień nie wykazały żadnych dowodów działania teratogennego lub fetotoksycznego leku. Wykazano, że enoksaparyna sodowa nie wywiera żadnego wpływu na płodność ani funkcję rozrodczą samców i samic szczurów przy podawaniu s.c. w dawkach do 20 mg/kg/dzień.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Preparat wskazany jest do stosowania u dorosłych w celu:

• zapobiegania powikłaniom żylno-tromboembolicznym u pacjentów operowanych z umiarkowanym i wysokim ryzykiem, szczególnie u pacjentów poddawanych zabiegom ortopedycznym lub ogólnych zabiegom chirurgicznym, w tym zabiegom z powodu chorób nowotworowych;
• zapobiegania powikłaniom żylno-tromboembolicznym u pacjentów wewnętrznych z ostrymi chorobami (takimi jak ostra niewydolność serca, niewydolność oddechowa, ciężkie infekcje lub choroby reumatyczne) oraz z obniżoną ruchomością, którzy mają zwiększony ryzyko wystąpienia żylnej tromboembolii;
• leczenia zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zakrzepicy tętnicy płucnej (TELA), z wyjątkiem przypadków TELA, w których może być konieczne leczenie trombolityczne lub interwencja chirurgiczna;
• długotrwałego leczenia zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zakrzepicy tętnicy płucnej (TELA), a także zapobiegania ich nawrotom u pacjentów z aktywną fazą choroby nowotworowej;
• zapobiegania powstawaniu skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy;
• w ostrym zespole wieńcowym:
  • leczenia niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI), w połączeniu z doustnym przyjmowaniem kwasu acetylosalicylowego;
  • leczenia ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), w tym u pacjentów, u których planowane jest leczenie farmakologiczne lub późniejsze przezskórne interwencje wieńcowe (PCI).

Przeciwwskazania.

Enoksaparyna sodowa jest przeciwwskazana u pacjentów z następującymi stanami:

• podwyższona wrażliwość na enoksaparynę sodową, heparynę lub jej pochodne, w tym inne niskocząsteczkowe heparyny, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (patrz sekcja „Skład”);
• wcześniejsze wystąpienie immunomedoiowanej heparynowej trombocytopenii (HIT) w ciągu ostatnich 100 dni w obecności krążących przeciwciał (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• aktywna, klinicznie istotna krwawica oraz stany z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym niedawno przebyty udar mózgu krwotoczny, wrzód żołądka i dwunastnicy, obecność nowotworu z wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno wykonane operacje mózgu, rdzenia kręgowego lub oczu, znane lub podejrzewane wenoza żylaka przełyku, malformacje arterio-żylne, aneurysmy naczyniowe lub poważne wady rozwojowe naczyń wewnątrzrdzeniowych lub wewnątrz mózgowych;
• znieczulenie podpajęczynówkowe lub zewnąrzopajęczynówkowe lub znieczulenie lokalnoregionalne, jeśli enoksaparyna sodowa była stosowana do leczenia w ciągu ostatnich 24 godzin (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z poniższymi lekami.

Leki wpływające na hemostazę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Niektóre leki wpływające na hemostazę należy odstawić przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową, chyba że są one absolutnie wskazane. Jeśli taka kombinacja jest wskazana, enoksaparynę sodową należy stosować pod ścisłym nadzorem klinicznym i laboratoryjnym.

Do takich leków należą:

• salicylany do stosowania ogólnoustrojowego, kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym ketorolak;
• inne trombolityki (np. alteplaza, reteplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) oraz antykoagulancy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Leki, które należy stosować jednoczesnie z enoksaparyną sodową z zachowaniem ostrożności.

Poniższe leki mogą być stosowane jednoczesnie z enoksaparyną sodową z zachowaniem ostrożności.

• Inne leki wpływające na hemostazę, takie jak:
• inhibitory agregacji płytek krwi, w tym kwas acetylosalicylowy stosowany w dawce przeciwagregacyjnej (ochrona serca), klopidogrel, tiklopidyna oraz antagoniści glikoproteiny IIb/IIIa wskazane w ostrym zespole wieńcowym, ze względu na ryzyko krwawienia;
• dekstran 40;
• glikokortykosteroidy do stosowania ogólnoustrojowego.
• Leki zwiększające stężenie potasu. Leki zwiększające stężenie potasu w osoczu mogą być stosowane jednoczesnie z enoksaparyną sodową pod ścisłym nadzorem klinicznym i laboratoryjnym (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

Szczególne środki ostrożności.

Ogólne ostrzeżenia.

Enoksaparyna sodowa nie może być stosowana jako substytut (jednostka za jednostką) innych niskocząsteczkowych heparyn (NCH). Leki te różnią się procesami produkcji, masami cząsteczkowymi, specyficzną aktywnością przeciw-Xa i przeciw-IIa, jednostkami aktywności, dawkowaniem oraz skutecznością i bezpieczeństwem klinicznym. Powoduje to różnice w farmakokinetyce i aktywności biologicznej (np. aktywności przeciwzakrzepowej, oddziaływaniu na płytki krwi).

Z tego powodu należy zwrócić szczególną uwagę na instrukcje dotyczące zastosowania medycznego, specyficzne dla każdego leku patentowego, i ściśle je przestrzegać.

Wcześniejsze wystąpienie heparynowo-zależnej trombocytopenii (HIT) (> 100 dni).

Stosowanie enoksaparyny sodowej u pacjentów, u których w wywiadzie wystąpiła immunomedoiowana HIT w ciągu ostatnich 100 dni lub u których występują krążące przeciwciała, jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Krążące przeciwciała mogą utrzymywać się przez kilka lat.

Enoksaparynę sodową należy stosować z najwyższą ostrożnością u pacjentów, u których w wywiadzie (> 100 dni) wystąpiła immunomedoiowana HIT bez krążących przeciwciał. Decyzję o zastosowaniu enoksaparyny sodowej należy podejmować dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu możliwości zastosowania alternatywnych, nie-heparynowych środków leczniczych (np. danaparydy sodowej lub lepirudyny).

Monitorowanie liczby płytek krwi.

U pacjentów onkologicznych z liczbą płytek krwi poniżej 80 G/l leczenie lekami przeciwzakrzepowymi jest możliwe wyłącznie po ocenie indywidualnego przypadku, przy czym zaleca się dokładne monitorowanie.

Ponadto przy stosowaniu NCH istnieje ryzyko wystąpienia wywołanej przeciwciałami HIT, która zazwyczaj rozwija się w okresie od 5. do 21. dnia od rozpoczęcia leczenia enoksaparyną sodową.

Ryzyko HIT jest większe u pacjentów po zabiegach operacyjnych, szczególnie po zabiegach kardiochirurgicznych oraz u pacjentów z nowotworami.

Z tego powodu zaleca się oznaczanie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową oraz regularnie w trakcie tego leczenia.

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych, które mogą wskazywać na HIT (każdy nowy epizod zakrzepicy tętniczej i/lub żyłowej, każda bolesna zmiana skórna w miejscu wstrzyknięcia, każda reakcja alergiczna lub anafilaktyczna podczas leczenia), należy oznaczyć liczbę płytek krwi. Pacjenci powinni wiedzieć, że takie objawy mogą u nich wystąpić i że w takim przypadku muszą powiadomić o tym swojego lekarza.

W praktyce klinicznej w przypadku potwierdzonego istotnego spadku poziomu płytek krwi (30–50% wartości wyjściowej) należy natychmiast przerwać leczenie enoksaparyną sodową i przełożyć pacjenta na inny alternatywny, nie-heparynowy środek leczniczy.

Zjawiska krwotoczne.

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwzakrzepowych, może wystąpić krwotoka/krwawienie w dowolnym miejscu. W przypadku krwotoki należy zbadać jej pochodzenie i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Enoksaparynę sodową, tak jak każdy inny lek przeciwzakrzepowy, należy stosować ostrożnie w stanach, które zwiększają prawdopodobieństwo krwotoki, takich jak:

• zaburzenia hemostazy; obecność w wywiadzie wrzodu peptycznego;
• niedawno przebyty udar niedokrwienny;
• ciężka nadciśnienie tętnicze;
• niedawno wystąpiła retinopatia cukrzycowa;
• zabiegi operacyjne na układzie nerwowym lub oczach;
• jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Badania laboratoryjne.

Enoksaparyna sodowa w dawkach stosowanych w celu zapobiegania zakrzepicy żyłowej nie ma istotnego wpływu na czas krwawienia, ogólne wskaźniki krzepnięcia krwi oraz nie wpływa na agregację płytek krwi i wiązanie fibrynogenu z płytkami krwi.

Przy stosowaniu leku w wyższych dawkach może wzrastać czas częściowego tromboplastynowego (APTT) i czas krzepnięcia aktywowanego (ACT). Ponieważ nie istnieje zależność liniowa między wzrostem APTT i ACT a zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny sodowej, te wskaźniki są niezawodne i nie mogą być stosowane do monitorowania aktywności enoksaparyny sodowej.

Stosowanie leku podczas znieczulenia podpajęczynówkowego/podpajęczynówkowego lub punkcji lędźwiowej.

Znieczulenie podpajęczynówkowe/podpajęczynówkowe lub punkcja lędźwiowa nie powinny być wykonywane w ciągu 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych (patrz również sekcja „Przeciwwskazania”).

Zgłaszano przypadki hematomi w okolicy nerwów osiowych przy jednoczesnym stosowaniu enoksaparyny sodowej i wykonywaniu zabiegów znieczulenia podpajęczynówkowego/podpajęczynówkowego lub punkcji podpajęczynówkowej, co prowadziło do długotrwałego lub nieodwracalnego porażenia. Te przypadki są rzadkie przy stosowaniu enoksaparyny sodowej według schematu 4000 IU (40 mg) raz na dobę lub w niższych dawkach. Ryzyko wystąpienia takich zdarzeń jest większe przy stosowaniu pooperacyjnych stałych cewników podpajęczynówkowych, jednoczesnym stosowaniu innych leków wpływających na hemostazę, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, przy wykonywaniu urazowych lub powtarzanych punkcji podpajęczynówkowych lub podpajęczynówkowych lub u pacjentów, u których w wywiadzie występowały operacje na kręgosłupie lub deformacje kręgosłupa.

W celu zmniejszenia potencjalnego ryzyka krwotok związanych z jednoczesnym stosowaniem enoksaparyny sodowej i wykonywaniem zabiegów znieczulenia podpajęczynówkowego/podpajęczynówkowego/analgezji lub punkcji podpajęczynówkowej należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny enoksaparyny sodowej (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Zakładanie lub usuwanie cewnika podpajęczynówkowego lub wykonywanie punkcji lędźwiowej najlepiej przeprowadzić wtedy, gdy działanie przeciwzakrzepowe enoksaparyny sodowej jest niskie, jednak dokładny czas osiągnięcia wystarczająco niskiego działania przeciwzakrzepowego u każdego pacjenta jest nieznany. Należy dodatkowo wziąć pod uwagę, że wydalanie enoksaparyny sodowej jest dłuższe u pacjentów z klirensem kreatyniny 15–30 ml/min (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Jeśli lekarz podejmie decyzję o zastosowaniu terapii przeciwzakrzepowej podczas wykonywania znieczulenia podpajęczynówkowego/podpajęczynówkowego/analgezji lub punkcji lędźwiowej, konieczne jest częste monitorowanie w celu wykrycia jakichkolwiek objawów zaburzeń neurologicznych, takich jak ból w linii środkowej pleców, zaburzenia czuciowe i ruchowe (uczucie drętwienia lub osłabienia w kończynach dolnych), zaburzenia funkcji jelita i/lub pęcherza moczowego. Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o wystąpieniu któregokolwiek z powyższych objawów. Jeśli podejrzewa się powstanie hematomy podpajęczynówkowej, należy natychmiast rozpocząć odpowiednie działania diagnostyczne i lecznicze, w tym rozważyć możliwość dekompresji rdzenia kręgowego, nawet jeśli takie leczenie może nie zapobiegnąć niekorzystnym skutkom neurologicznym.

Nekroza skóry / zapalenie naczyń skóry. Zgłaszano przypadki rozwoju nekrozy skóry i zapalenia naczyń skóry podczas stosowania niskocząsteczkowych heparyn; w takich przypadkach należy natychmiast przerwać leczenie.

Procedury inwazyjnej rewaskularyzacji wieńcowej. Aby zminimalizować ryzyko krwotoki po zabiegach instrumentalnych na naczyniach w ramach leczenia niestabilnej dławicy piersiowej, zawału serca bez podniesienia odcinka ST (NSTEMI) i ostrego zawału serca z podniesieniem odcinka ST (STEMI), należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów czasu między dawkami enoksaparyny sodowej. Ważne jest osiągnięcie hemostazy w miejscu punkcji po zabiegu inwazyjnym na tętnicach wieńcowych (PCI). W przypadku zastosowania urządzenia do zamknięcia miejsca punkcji naczynia, introducer może być usunięty natychmiast po zabiegu. Jeśli stosuje się metodę ręcznego ucisku naczynia, introducer powinien być usunięty 6 godzin po ostatniej dożylnej lub podskórnej iniekcji enoksaparyny sodowej. Jeśli leczenie enoksaparyną sodową ma być kontynuowane, następną zaplanowaną dawkę należy podać nie wcześniej niż 6–8 godzin po usunięciu introducera. Należy obserwować miejsce wprowadzenia kaniuli w celu wczesnego wykrycia objawów krwotoki lub powstania siniaka.

Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia. Stosowanie heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia zazwyczaj nie jest zalecane ze względu na ryzyko krwotok mózgowych. Jeśli takie zastosowanie uznane zostanie za absolutnie konieczne, decyzję należy podejmować dopiero po dokładnej indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Sztuczne zastawki mechaniczne serca. Stosowanie enoksaparyny sodowej w celu zapobiegania zakrzepicy u pacjentów ze sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca nie zostało odpowiednio zbadane. Zgłaszano pojedyncze przypadki zakrzepicy sztucznych zastawek serca u pacjentów ze sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca, którzy otrzymywali enoksaparynę sodową w celu zapobiegania zakrzepicy. Obecność czynników, które mogą powodować dodatkowe ryzyko, w tym choroby podstawowe i niewystarczające dane kliniczne, ograniczają ocenę takich przypadków. Niektóre z tych przypadków wystąpiły u ciężarnych kobiet, u których zakrzepica doprowadziła do śmierci matki i płodu.

Ciężarne kobiety ze sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca. Stosowanie enoksaparyny sodowej w celu zapobiegania zakrzepicy u ciężarnych kobiet ze sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca nie zostało odpowiednio zbadane. W badaniu klinicznym, w którym ciężarne kobiety ze sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca otrzymywały enoksaparynę sodową (100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy dziennie) w celu zmniejszenia ryzyka zakrzepicy, u 2 z 8 kobiet utworzyły się skrzepy krwi, które doprowadziły do zablokowania zastawki i śmierci matki i płodu. W okresie po rejestracji zgłaszano pojedyncze doniesienia o zakrzepicy zastawek u ciężarnych kobiet ze sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca, które otrzymywały enoksaparynę sodową w celu zapobiegania zakrzepicy. U ciężarnych kobiet ze sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca może występować zwiększone ryzyko zakrzepicy.

Pacjenci starsi. Przy stosowaniu leku w zakresie dawek profilaktycznych u pacjentów starszych nie zaobserwowano wzrostu skłonności do krwotok. U pacjentów starszych (szczególnie u pacjentów w wieku powyżej 80 lat) możliwe jest zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych przy stosowaniu leku w dawkach terapeutycznych. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat, którzy otrzymują leczenie lekiem z powodu zawału serca z podniesieniem odcinka ST (STEMI), zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne oraz może być rozważana możliwość zmniejszenia dawki (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakokinetyka”).

Upośledzenie funkcji nerek. U pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek obserwuje się zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową, co zwiększa ryzyko krwotoki. U takich pacjentów zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne oraz może być rozważana możliwość wykonania monitorowania biologicznego poprzez oznaczanie aktywności przeciw-Xa (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakokinetyka”).

Enoksaparyna sodowa nie jest zalecana do stosowania u pacjentów z zaawansowanym schorzeniem nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min) ze względu na brak odpowiednich danych dotyczących tej populacji, z wyjątkiem zapobiegania powstawaniu skrzepów w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy.

U pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–30 ml/min), ze względu na istotny wzrost ekspozycji na enoksaparynę sodową, zaleca się dostosowanie dawki leku zarówno w leczeniu terapeutycznym, jak i profilaktycznym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) i łagodnym (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) upośledzeniem funkcji nerek nie zaleca się dostosowania dawki.

Upośledzenie funkcji wątroby. Enoksaparynę sodową należy stosować z ostrożnością u pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwotoki. Dostosowanie dawki na podstawie monitorowania poziomów aktywności przeciw-Xa jest niezawodne u pacjentów z marskością wątroby i nie jest zalecane (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niska masa ciała. U kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) i u mężczyzn o niskiej masie ciała (< 57 kg) obserwowano zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową stosowaną w dawkach profilaktycznych (bez korekty masy ciała), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwotoki. Z tego powodu u takich pacjentów zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z otyłością. U pacjentów z otyłością występuje zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dawek profilaktycznych leku u pacjentów z otyłością (BMI (wskaźnik masy ciała) > 30 kg/m²) nie zostały wystarczająco zbadane, a obecnie nie ma jednomyślnej opinii na temat celowości dostosowania dawki tej kategorii pacjentów. U tych pacjentów należy dokładnie obserwować możliwy wystąpienie objawów zakrzepicy.

Hiperkaliemia. Heparyny mogą hamować wydzielanie aldosteronu w nadnerczach, co prowadzi do hiperkaliemii (patrz sekcja „Efekty niepożądane”), szczególnie u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, istniejącym kwasem metabolicznym oraz u pacjentów, którzy otrzymują leki o znanej zdolności zwiększania poziomu potasu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy okresowo kontrolować stężenie potasu w osoczu krwi, szczególnie u pacjentów z zwiększone ryzykiem.

Śledzenie. Niskocząsteczkowe heparyny są lekami biologicznymi. W celu poprawy ich śledzenia zaleca się, aby pracownicy medyczni zapisywali nazwę handlową i numer serii podanego leku w dokumentacji pacjenta.

Pacjenci wrażliwi na sód

Pacjenci, którzy otrzymują dawkę powyżej 210 mg/dobę, powinni wiedzieć, że w jednej dawce tego leku znajduje się ponad 24 mg sodu, co odpowiada 1,2% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu (2 g dla dorosłego).

Ostre ogólnikowe pustulopatyczne zapalenie skóry

Ostre ogólnikowe pustulopatyczne zapalenie skóry (AGEP) zgłaszano z częstością „nieznana” w związku z leczeniem enoksaparyną. Przy przepisywaniu leku pacjentów należy poinformować o objawach AGEP i dokładnie obserwować w celu wykrycia reakcji skórnych. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na te reakcje, enoksaparynę należy natychmiast przerwać i, jeśli konieczne, rozważyć leczenie alternatywne.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. U ludzi brak dowodów, że enoksaparyna przenika przez barierę łożyskową w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Informacje dotyczące pierwszego trymestru są obecnie niedostępne.

Podczas badań na zwierzętach nie stwierdzono żadnych objawów fetotoksyczności lub teratogenności leku (patrz sekcja „Dane dokieczynicze dotyczące bezpieczeństwa”). Dane uzyskane dla zwierząt doświadczalnych wykazały, że przenikanie enoksaparyny przez łożysko jest minimalne.

Enoksaparynę sodową należy przepisywać ciężarnym tylko w przypadku stwierdzenia przez lekarza wyraźnej potrzeby takiego leczenia.

Ciężarnym kobietom, które otrzymują enoksaparynę sodową, należy dokładnie obserwować w celu wykrycia objawów krwotoki lub nadmiernej aktywności przeciwzakrzepowej, a także należy ostrzec takie pacjentki o ryzyku zjawisk krwotocznych. Ogólnie dostępne dane wskazują na brak jakichkolwiek dowodów zwiększonego ryzyka krwotoki, trombocytopenii lub osteoporozy u takich pacjentek w porównaniu z ryzykiem u kobiet nieciężarnych, z wyjątkiem ryzyka występującego u ciężarnych z sztucznymi zastawkami serca (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Jeśli planowane jest znieczulenie podpajęczynówkowe, zaleca się przerwanie leczenia enoksaparyną sodową przed jego wykonaniem (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy niezmieniona enoksaparyna wydzielana jest z mlekiem matki u człowieka. U szczurów w okresie laktacji przenikanie enoksaparyny lub jej metabolitów do mleka jest bardzo niskie.

Wchłanianie enoksaparyny sodowej po doustnym podaniu jest mało prawdopodobne, dlatego może być stosowana w czasie karmienia piersią.

Płodność. Dane kliniczne dotyczące wpływu enoksaparyny sodowej na płodność są obecnie niedostępne. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego wpływu leku na płodność (patrz sekcja „Dane dokieczynicze dotyczące bezpieczeństwa”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Wpływ enoksaparyny sodowej na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów jest nieznaczny lub nie występuje.

Sposób stosowania i dawki.

Dozowanie.

Profilaktyka zakrzepowo-zatorowych powikłań żylnych u chorych operowanych z powodu średniego i wysokiego ryzyka. Indywidualne ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów może być oceniane za pomocą zwalidowanego modelu (skali) stratyfikacji ryzyka.

• Chorym z umiarkowanym ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-zatorowych zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 2000 JN (20 mg) raz na dobę, stosowaną drogą podskórnie (p/s). Wykazano, że wstępne przedoperacyjne podanie enoksaparyny sodowej w dawce 2000 JN (20 mg) (2 godziny przed zabiegiem operacyjnym) jest skuteczne i bezpieczne w przypadku zabiegów operacyjnych z umiarkowanym ryzykiem.

U pacjentów z grupy ryzyka umiarkowanego leczenie profilaktyczne enoksaparyną sodową należy kontynuować przez okres co najmniej 7–10 dni, niezależnie od stanu rekonwalescencji (np. mobilności). Profilaktykę należy kontynuować aż do momentu, gdy u pacjenta nie stwierdza się już istotnie ograniczonej mobilności.

• Chorym z wysokim ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-zatorowych zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 JN (40 mg) raz na dobę, którą zaleca się podawać drogą p/s około 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym. W przypadku potrzeby rozpoczęcia profilaktycznego stosowania enoksaparyny sodowej więcej niż 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym (np. pacjent z wysokim ryzykiem oczekujący na odroczoną operację ortopedyczną), ostatnią dawkę należy podać nie później niż 12 godzin przed zabiegiem, a następnie wznowić profilaktyczne stosowanie 12 godzin po zabiegu.
• U pacjentów poddawanych dużym ortopedycznym zabiegom operacyjnym zaleca się długotrwałą profilaktykę przeciwkrzepliwą – do 5 tygodni.
• U pacjentów z wysokim ryzykiem zatorowości żył (VTE), u których przeprowadza się operacje jamy brzusznej lub miednicy z powodu chorób nowotworowych, zaleca się długotrwałą profilaktykę przeciwkrzepliwą – do 4 tygodni.

Profilaktyka zatorowości żył u pacjentów wewnętrznych. Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 JN (40 mg) raz na dobę, podawaną drogą p/s.

Profilaktyczne leczenie enoksaparyną sodową należy prowadzić przez okres co najmniej 6–14 dni, w zależności od stanu rekonwalescencji (np. mobilności). Korzyść z takiego leczenia przez okres dłuższy niż 14 dni nie została obecnie ustalona.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zatoru tętnicy płucnej (PTE). Enoksaparynę sodową należy podawać p/s w postaci wstrzyknięcia 150 JN/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę lub w postaci wstrzyknięć 100 JN/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę.

Schemat dawkowania dobiera lekarz, biorąc pod uwagę wyniki indywidualnej oceny, która powinna obejmować ocenę ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych oraz ryzyka zdarzeń krwotocznych. Schemat dawkowania 150 JN/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę należy stosować u pacjentów bez powikłań i z niskim ryzykiem nawrotu VTE. Schemat dawkowania 100 JN/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę należy stosować u wszystkich pozostałych pacjentów, takich jak pacjenci z otyłością, z objawową PTE, z chorobami nowotworowymi, z nawrotowym VTE lub z zakrzepicą żył proksymalnych (żylą biodrową).

Enoksaparynę sodową stosuje się średnio przez 10 dni. W razie potrzeby należy rozpocząć przyjmowanie doustnych leków przeciwkrzepliwych (patrz „Przejście z enoksaparyny sodowej na doustne leki przeciwkrzepliwe i odwrotnie” na końcu tego rozdziału).

W przypadku długotrwałego leczenia zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zatoru tętnicy płucnej (PTE), a także w zapobieganiu ich nawrotom u pacjentów w aktywnej fazie choroby nowotworowej lekarz powinien dokładnie ocenić ryzyka wystąpienia zatorowości i krwotoku.

Zalecana dawka wynosi 100 JN/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę; podaje się ją za pomocą wstrzyknięcia p/s przez 5–10 dni, po czym należy podawać p/s 150 JN/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę przez 6 miesięcy. Korzyści z ciągłego leczenia lekami przeciwkrzepliwymi należy ponownie ocenić po 6 miesiącach leczenia.

Profilaktyka powstawania skrzepli podczas hemodializy. Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 JN/kg (1 mg/kg). U pacjentów z wysokim ryzykiem zdarzeń krwotocznych dawkę należy zmniejszyć do 50 JN/kg (0,5 mg/kg) przy podwójnym dostępie naczyniowym lub do 75 JN/kg (0,75 mg/kg) przy pojedynczym dostępie naczyniowym.

Podczas hemodializy enoksaparynę sodową należy podawać do części tętniczej obwodu na początku sesji dializy. Zazwyczaj dawka ta wystarcza na przeprowadzenie dializy trwającej 4 godziny. Jednak w przypadku powstawania pierścieni fibrynowych, np. gdy sesja trwa dłużej niż zwykle, można podać dodatkową dawkę od 50 JN do 100 JN/kg (od 0,5 do 1 mg/kg).

Brak danych dotyczących stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów w celu profilaktyki lub leczenia podczas sesji hemodializy.

Ostre zespoły wieńcowe: leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia serca bez podniesienia odcinka ST (NSTEMI) oraz ostrego zawału mięśnia serca z podniesieniem odcinka ST (STEMI).

• W leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i NSTEMI zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 JN/kg (1 mg/kg), podawana co 12 godzin drogą p/s, w połączeniu z terapią przeciwpłytkową. Leczenie należy stosować przez co najmniej 2 dni i kontynuować aż do klinicznego ustabilizowania pacjenta. Typowy czas trwania leczenia wynosi od 2 do 8 dni.
• U wszystkich pacjentów bez powikłań zaleca się stosowanie kwasu acetylosalicylowego doustnie w dawce ładunkowej 150–300 mg (u pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali kwasu acetylosalicylowego) oraz dawce utrzymującej 75–325 mg/dobę długoterminowo, niezależnie od strategii leczenia.
• W leczeniu ostrego STEMI zalecana dawka enoksaparyny sodowej to jednorazowe dożylne (i.v.) podanie bolusowe 3000 JN (30 mg) plus dawka 100 JN/kg (1 mg/kg) p/s, a następnie podawanie leku w dawce 100 JN/kg (1 mg/kg) p/s co 12 godzin (maksymalnie 10000 JN (100 mg) dla każdej z dwóch pierwszych dawek podawanych p/s). Należy jednocześnie przepisać odpowiednią terapię przeciwpłytkową, np. kwas acetylosalicylowy doustnie (75–325 mg raz na dobę), o ile nie ma przeciwwskazań. Zalecana długość trwania leczenia wynosi 8 dni lub do wypisu pacjenta ze szpitala, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. W przypadku stosowania razem z terapią trombolytyczną (fibrynospecyficzną lub niefibrynospecyficzną) enoksaparynę sodową należy podawać w okresie od 15 minut przed rozpoczęciem terapii fibrynolitycznej do 30 minut po jej rozpoczęciu.
• Szczegóły dawkowania u pacjentów w wieku ≥75 lat podano poniżej („Pacjenci w podeszłym wieku”).
• U pacjentów poddawanych PCI, jeśli ostatnia dawka enoksaparyny sodowej została podana p/s mniej niż 8 godzin przed rozdęciem balonika, nie są potrzebne dodatkowe dawki leku. Jeśli ostatnie podanie p/s miało miejsce więcej niż 8 godzin przed rozdęciem balonika, należy podać bolusowo i.v. 30 JN/kg (0,3 mg/kg) enoksaparyny sodowej.

Pacjenci w wieku dziecięcym. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej u pediatrycznych pacjentów nie zostały dotąd ustalone.

Pacjenci w podeszłym wieku. We wszystkich wskazaniach, z wyjątkiem zawału mięśnia serca z podniesieniem odcinka ST (STEMI), u pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagana redukcja dawki, z wyjątkiem przypadków zaburzeń funkcji nerek (patrz poniżej „Zaburzenia funkcji nerek” i sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

W leczeniu ostrego zawału mięśnia serca z podniesieniem odcinka ST (STEMI) pacjentom w podeszłym wieku (≥75 lat) nie należy podawać początkowego bolusa i.v. leku. Leczenie rozpoczyna się od dawki 75 JN/kg (0,75 mg/kg) p/s co 12 godzin (maksymalnie 7500 JN (75 mg) dla każdej z dwóch pierwszych dawek p/s), a następnie stosuje się lek w dawce 75 JN/kg (0,75 mg/kg) p/s dla pozostałych dawek. Szczegóły dawkowania leku u starszych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek patrz poniżej w podsekcji „Zaburzenia funkcji nerek” i sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”.

Zaburzenia funkcji wątroby. Obecnie dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”), dlatego należy zachować ostrożność u tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” i „Farmakokinetyka”).

Ciężkie zaburzenia funkcji nerek. Enoksaparyna sodowa nie jest zalecana do stosowania u pacjentów z terminalnym stadium choroby nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min) ze względu na brak odpowiednich danych dotyczących tej populacji, z wyjątkiem profilaktyki powstawania skrzepli w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy.

Tabela 6

Dozowanie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek

(klirens kreatyniny 15–30 ml/min)

Zalecana korekta dawki nie dotyczy stosowania leku w hemodializie.

• Umiarkowane i łagodne zaburzenia funkcji nerek. Chociaż u pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) i łagodnym (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) stopniem zaburzeń funkcji nerek nie zaleca się korekty dawki, należy u tych pacjentów prowadzić staranne obserwacje kliniczne.

Sposób podania. Lek Klexan® nie może być podawany do wewnątrzmięśniowo.

W celu zapobiegania złożeniom zakrzepowo-zatorowym po zabiegach operacyjnych, leczenia TGO i ZOP, długotrwałego leczenia TGO i ZOP u pacjentów z aktywną fazą choroby nowotworowej, leczenia niestabilnej dławicy piersiowej i NSTEMI enoksaparynę sodową należy podawać w formie podskórnych wstrzykiwań.

• W leczeniu ostrego ZIMI stosowanie leku należy rozpocząć od jednorazowego dożylnego wstrzyknięcia bolusowego, po którym natychmiast należy wykonać podskórne podanie.
• W celu zapobiegania powstawaniu skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy lek podaje się do tętnicznej linii obwodu dializy.

Jednorazowy wstępnie napełniony strzykawka, gotowa do użycia

Technika wykonywania podskórnych wstrzykiwań.

Podawanie leku zaleca się wykonywać w pozycji leżącej pacjenta. Enoksaparynę sodową podaje się w formie głębokich wstrzykiwań podskórnych.

W celu uniknięcia utraty leku podczas stosowania wstępnie napełnionych strzykawek nie należy usuwać pęcherzyków powietrza ze strzykawki przed wstrzyknięciem. Jeżeli konieczne jest dostosowanie dawki leku do masy ciała pacjenta, należy użyć kalibrowanych wstępnie napełnionych strzykawek, które pozwalają uzyskać wymaganą objętość poprzez usunięcie nadmiaru przed wstrzyknięciem. Należy pamiętać, że w niektórych przypadkach nie można uzyskać dokładnej dawki ze względu na charakter skalowania strzykawki, a wówczas należy zaokrąglić objętość do najbliższego odczytu na skali.

Podawanie leku należy wykonywać naprzemiennie w lewą i prawą przednią boczną lub tylnią boczną ścianę brzucha.

Igłę należy wprowadzić na pełną długość prostopadle do fałdu skóry, który delikatnie trzyma się między kciukiem a palcem wskazującym. Fałd skóry należy trzymać aż do zakończenia wstrzyknięcia. Po podaniu leku nie należy masować miejsca wstrzyknięcia.

System bezpieczeństwa wstępnie napełnionych strzykawek z chronionym systemem igły aktywuje się na końcu wstrzyknięcia.

Jeśli pacjent samodzielnie wykonuje wstrzyknięcie, należy mu doradzić, aby postępował zgodnie z instrukcją dotyczącą samodzielnego podawania leku Klexan® w strzykawce dozującej z chronionym systemem igły.

Wstrzyknięcie dożylne (bolusowe) (tylko przy stosowaniu leku wskazanym w ostrym zespole wieńcowym z uniesieniem odcinka ST (STEMI)).

W leczeniu ostrego ZIMI stosowanie leku należy rozpocząć od jednorazowego dożylnego wstrzyknięcia bolusowego, po którym natychmiast należy wykonać podskórne podanie.

Do wstrzyknięcia dożycznego można użyć strzykawki jednorazowej lub wielokrotnego użytku.

Enoksaparynę sodową należy podawać za pomocą systemu do infuzji dożylnej. Nie wolno jej mieszać ani podawać jednocześnie z innymi lekami. Aby uniknąć możliwego zmieszania enoksaparyny sodowej z innymi lekami, wybrany dostęp dożylny należy przepłukać odpowiednią ilością fizjologicznego roztworu chlorku sodu lub roztworu dekstrozy (glukozy) przed podaniem bolusowym enoksaparyny sodowej i po nim, aby oczyścić port podania z leków. Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać razem z fizjologicznym roztworem chlorku sodu (0,9%) lub z 5% wodnym roztworem dekstrozy (glukozy).

Początkowy bolus 3 000 JU (30 mg). Aby podać początkowy bolus 3 000 JU (30 mg) za pomocą kalibrowanej wstępnie napełnionej strzykawki, należy usunąć nadmiarowy objętość ze strzykawki, tak aby w strzykawce pozostało tylko 3 000 JU (30 mg). Następnie dawkę 3 000 JU (30 mg) można bezpośrednio podać dożylne.

Dodatkowy bolus w przypadku wczesnej PCI, gdy ostatnie podskórne podanie leku wykonano więcej niż 8 godzin przed rozdęciem balonika. Pacjentom, u których wykonuje się PCI, należy podać dodatkowy dożylne wstrzyknięcie bolusowe 30 JU/kg (0,3 mg/kg), jeśli ostatnie podskórne podanie leku wykonano więcej niż 8 godzin przed rozdęciem balonika.

Aby zapewnić dokładność podania tak małej objętości, zaleca się rozcieńczenie leku do stężenia 300 JU/ml (3 mg/ml).

W celu przygotowania roztworu 300 JU/ml (3 mg/ml) zaleca się użycie wstępnie napełnionej strzykawki zawierającej 6000 JU (60 mg) enoksaparyny sodowej oraz worka do infuzji o pojemności 50 ml (czyli zwykłego fizjologicznego roztworu (0,9%) lub roztworu dekstrozy 5%), w następujący sposób: za pomocą strzykawki odciągnąć 30 ml z worka do infuzji i usunąć odciągniętą ciecz. Całą zawartość wstępnie napełnionej strzykawki z enoksaparyną sodową 6000 JU (60 mg) wprowadzić do 20 ml pozostałych w worku do infuzji. Delikatnie wymieszać zawartość worka.

Odgąć wymaganą objętość rozcieńczonego roztworu strzykawką do podania do systemu do infuzji dożylnej.

Po wykonaniu rozcieńczenia objętość do podania można obliczyć za pomocą następującego wzoru: [Objętość rozcieńczonego roztworu (ml) = Masa ciała pacjenta (kg) x 0,1] lub korzystając z tabeli 7. Zaleca się wykonywanie rozcieńczenia bezpośrednio przed zastosowaniem leku.

Tabela 7.

Objętość, która ma być podana przez system do infuzji dożylnej po rozcieńczeniu leku do stężenia 300 JU (3 mg)/ml.

Wprowadzenie do części tętniczej obiegu dializacyjnego. Lek wprowadza się do linii tętniczej obwodu dializacyjnego w celu zapobiegania tworzeniu się skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy.

Przejście z enoksaparyny sodowej na doustne leki przeciwkrzepliwe.

Przejście z enoksaparyny sodowej na antagonisty witaminy K (AWK). Należy wzmocnić monitorowanie kliniczne i kontrolę badań laboratoryjnych [czas protrombinowy wyrażony jako międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR)] w celu monitorowania działania AWK.

Ponieważ istnieje pewien okres czasu, zanim AWK osiągną maksymalne działanie, należy kontynuować podawanie enoksaparyny sodowej w stałej dawce przez tyle czasu, ile jest to konieczne, aby utrzymać INR w docelowym zakresie terapeutycznym dla danego wskazania, na podstawie wyników dwóch kolejnych badań.

Pacjentom aktualnie leczonym AWK należy odstawić AWK i pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej podać wtedy, gdy wartość INR spadnie do poziomu poniżej terapeutycznego zakresu.

Przejście z enoksaparyny sodowej na doustne leki przeciwkrzepliwe bezpośrednie (DLPB) i odwrotnie. Pacjentom aktualnie leczonym enoksaparyną sodową należy odstawić enoksaparynę sodową i rozpocząć stosowanie DLPB 0–2 godziny (w zależności od instrukcji do zastosowania poszczególnych DLPB) przed zaplanowanym czasem podania następnej dawki enoksaparyny sodowej.

Pacjentom aktualnie leczonym DLPB pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej należy podać wtedy, gdy nadszedł czas podania następnej dawki DLPB.

Stosowanie leku podczas znieczulenia przewodowego/epiduralnego lub punkcji lędźwiowej. Jeśli lekarz uzna za konieczne zastosowanie leków przeciwkrzepliwych podczas znieczulenia przewodowego/epiduralnego lub punkcji lędźwiowej, zaleca się dokładne monitorowanie neurologiczne ze względu na ryzyko wystąpienia hematoma w okolicy osi nerwowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosowanie dawek profilaktycznych. Należy wytrzymać co najmniej 12-godzinny okres bez wykonywania punkcji między ostatnią dawką enoksaparyny sodowej podaną w dawce profilaktycznej a wprowadzeniem igły lub cewnika.

Podczas wykonywania procedury z długotrwałym dostępem należy zachować analogiczny co najmniej 12-godzinny okres przed usunięciem cewnika.

U pacjentów z klirensem kreatyniny [15–30] ml/min należy rozważyć podwojenie czasu do wykonania punkcji/umieszczenia lub usunięcia cewnika do co najmniej 24 godzin.

Wstępnego podania enoksaparyny sodowej 2000 IU (20 mg) dwie godziny przed zabiegiem nie stosuje się przy wykonywaniu znieczulenia przewodowego/epiduralnego.

Stosowanie dawek terapeutycznych. Należy wytrzymać co najmniej 24-godzinny okres bez wykonywania punkcji między ostatnią dawką enoksaparyny sodowej podaną w dawce terapeutycznej a wprowadzeniem igły lub cewnika (patrz również sekcja „Przeciwwskazania”).

Podczas wykonywania procedury z długotrwałym dostępem należy zachować analogiczny co najmniej 24-godzinny okres przed usunięciem cewnika.

U pacjentów z klirensem kreatyniny [15–30] ml/min należy rozważyć podwojenie czasu do wykonania punkcji/umieszczenia lub usunięcia cewnika do co najmniej 48 godzin.

Pacjenci otrzymujący lek według schematu podawania dwa razy dziennie (czyli 75 IU/kg (0,75 mg/kg) dwa razy dziennie lub 100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy dziennie) powinni pominąć drugą dawkę enoksaparyny sodowej, aby zapewnić wystarczający odstęp czasu przed umieszczeniem lub usunięciem cewnika.

W tych punktach czasowych stężenia leku w osoczu nadal są obecne, a zachowanie tych odstępów czasu nie gwarantuje, że uda się zapobiec rozwojowi hematoma w okolicy osi nerwowej.

W związku z tym nie należy stosować enoksaparyny sodowej przez co najmniej 4 godziny po punkcji rdzenia lub po usunięciu cewnika. Ten okres czasu powinien być ustalany na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka, która powinna uwzględniać zarówno ryzyko zakrzepicy, jak i ryzyko krwawienia związane z tą procedurą, biorąc pod uwagę czynniki ryzyka występujące u danego pacjenta.

Instrukcje dotyczące samodzielnego podawania leku Klexan® w strzykawce wstępnie napełnionej z systemem ochronnym igły ERIS lub PREVENTIS

Automatyczny system ochrony igły pozwala zmniejszyć ryzyko bólu i powstawania siniaków w miejscu iniekcji.

Lek Klexan® jest roztworem do wstrzykiwań w strzykawkach wstępnie napełnionych z systemem ochronnym igły zapobiegającym przypadkowemu ukłuciu igłą po iniekcji.

1. Umyć ręce wodą z mydłem. Wysuszyć je.
2. Wybrać miejsce po prawej lub lewej stronie brzucha. Miejsce to powinno znajdować się co najmniej 5 cm od pępka, w kierunku boków.

1. Zmieniać miejsce iniekcji, wykonując je naprzemiennie po prawej i lewej stronie brzucha, w zależności od tego, po której stronie wykonano ostatnią iniekcję. Oczyścić miejsce iniekcji tamponem z alkoholem.

1. Ostrożnie zdjąć osłonkę z igły przyłączonej do strzykawki z lekiem Klexan®. Wyrzucić tę osłonkę. Strzykawka jest wstępnie napełniona i gotowa do użycia. NIE naciskać tłoka przed wykonaniem iniekcji w celu usunięcia pęcherzyków powietrza. Może to prowadzić do utraty leku. Po zdjęciu osłonki nie dopuszczać do dotykania igły żadnych powierzchni, aby zapewnić jej czystość (sterylność).

1. Trzymać strzykawkę w ręce jak długopis podczas pisania, a drugą ręką lekko chwycić oczyszczone miejsce na brzuchu kciukiem i palcem wskazującym, tworząc fałd skóry. Należy utrzymywać fałd skóry przez cały czas trwania iniekcji.

1. Trzymać strzykawkę tak, aby igła była skierowana w dół (pionowo pod kątem 90°). Wprowadzić igłę w fałd skóry na pełną długość.

1. Nacisnąć tłok strzykawki kciukiem. Należy nadal utrzymywać fałd skóry przez cały czas trwania iniekcji.
2. Wyciągnąć igłę bezpośrednio wstecz i puścić fałd skóry.
3. Podczas stosowania leku Klexan® w strzykawce wstępnie napełnionej z systemem ochronnym igły ERIS igła automatycznie przykryje się osłoną ochronną.
4. Podczas stosowania leku Klexan® w strzykawce wstępnie napełnionej z systemem ochronnym igły PREVENTIS po wyciągnięciu igły z miejsca iniekcji należy nadal trzymać palec na tłoku. Należy skierować igłę w dół i w bok od siebie i innych osób, a następnie nacisnąć tłok do oporu, aby aktywować system ochrony. Ochronna osłona automatycznie przykryje igłę i będzie słychać dźwięk „klik”, potwierdzający aktywację ochrony.
5. Natychmiast wyrzucić strzykawkę do odpowiedniego pojemnika na ostre przedmioty.

Uwaga: systemy ochronne igły ERIS lub PREVENTIS mogą być aktywowane tylko w przypadku całkowitego opróżnienia strzykawki.

Aby uniknąć powstawania siniaków, nie należy masować miejsca iniekcji po podaniu leku.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów pediatrycznych nie zostały dotychczas ustalone.

Przedawkowanie.

Objawy. Niezamierzone przedawkowanie enoksaparyny sodowej w wyniku podania dożylnej, pozazastawowej lub podskórnej może prowadzić do powikłań krwotocznych. Po doustnym przyjęciu nawet stosunkowo wysokich dawek wchłanianie enoksaparyny sodowej jest mało prawdopodobne.

Leczenie. Działanie przeciwkrzepliwe leku może być w znacznym stopniu zneutralizowane przez powolne podanie dożylne protaminy. Dawkę protaminy dobiera się w zależności od podanej dawki enoksaparyny sodowej:

• 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwkrzepliwe 100 IU (1 mg) enoksaparyny sodowej, jeśli enoksaparyna sodowa została podana w ciągu ostatnich 8 godzin.
• Można stosować dożylne wlewanie protaminy w dawce 0,5 mg na każde 100 IU (1 mg) enoksaparyny sodowej, jeśli enoksaparyna sodowa została podana więcej niż 8 godzin wcześniej przed podaniem protaminy lub jeśli konieczne jest podanie drugiej dawki protaminy.
• Po 12 godzinach od podania enoksaparyny sodowej stosowanie protaminy może nie być już konieczne.

Jednak nawet przy stosowaniu wysokich dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nigdy nie jest całkowicie zneutralizowana (maksymalnie około 60%) (patrz instrukcje do stosowania soli protaminy).

Efekty uboczne.

Opis profilu bezpieczeństwa leku. Enoksaparyna sodowa była badana u ponad 15 000 pacjentów, którzy otrzymywali enoksaparynę sodową w ramach badań klinicznych. Wśród nich było 1776 przypadków stosowania leku w celu zapobiegania zakrzepicy żył głębokich po zabiegach ortopedycznych lub operacjach brzusza u pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych, 1169 przypadków stosowania leku w celu zapobiegania zakrzepicy żył głębokich u pacjentów z ostrymi chorobami wewnętrznych i bardzo ograniczoną ruchliwością, 559 przypadków stosowania leku w leczeniu zakrzepicy żył głębokich z zakrzepowo-zatorowością płucną lub bez niej, 1578 przypadków stosowania leku w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez fali Q oraz 10 176 przypadków stosowania leku w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST.

Schematy stosowania enoksaparyny sodowej w tych badaniach klinicznych były różne, w zależności od wskazań. Dawkowanie enoksaparyny sodowej w celu zapobiegania zakrzepicy żył głębokich po zabiegach operacyjnych lub u pacjentów z ostrymi chorobami wewnętrznych i bardzo ograniczoną ruchliwością wynosiło 4000 JN (40 mg) s.c. raz na dobę. W leczeniu zakrzepicy żył głębokich z zakrzepowo-zatorowością płucną lub bez niej pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 100 JN/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin lub w dawce 150 JN/kg (1,5 mg/kg) s.c. raz na dobę. W badaniach klinicznych, w których lek był stosowany w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez fali Q, dawki wynosiły 100 JN/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin, natomiast w badaniu klinicznym, w którym lek był stosowany w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST, schemat stosowania enoksaparyny sodowej obejmował wstrzyknięcie dożylne 3000 JN (30 mg) w formie bolusu, po którym następowało podawanie leku w dawce 100 JN/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin.

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi niepożądane reakcjami były zjawiska krwotoczne, trombocytopenia i trombocytoza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Opis wybranych niepożądanych reakcji” poniżej).

Podczas leczenia enoksaparyną zgłaszano ostry, uogólniony pustularny egzantem (GEP) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Profil bezpieczeństwa enoksaparyny w długotrwałym leczeniu TGV i ZOP u pacjentów z aktywną fazą choroby nowotworowej jest podobny do jej profilu bezpieczeństwa w leczeniu TGV i ZOP.

Tabela występowania reakcji niepożądanych. Inne reakcje niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i zgłaszane w okresie po rejestracji leku (* oznacza reakcje niepożądane zgłoszone w okresie po rejestracji leku) szczegółowo opisano poniżej.

Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej kategorii „Układ-Organ-Klasa” reakcje niepożądane są wymienione w kolejności malejącej według ich nasilenia.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i chłonnego.

Często: zjawiska krwotoczne, anemia hemolityczna*, trombocytopenia, trombocytoza.

Rzadko: eozynofilia*, przypadki immunologicznej trombocytopenii z towarzyszącym zakrzepem; w niektórych z tych przypadków zakrzep był powikłaniem zawału narządów lub niedokrwienia kończyn (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Zaburzenia układu odpornościowego.

Często: reakcja alergiczna.

Rzadko: reakcje anafilaktyczne/anafilaktydopodobne, w tym wstrząs*.

Zaburzenia układu nerwowego.

Często: ból głowy*.

Zaburzenia układu krążenia.

Rzadko: hematoma kręgowa* (lub hematoma neuroaksjalna). Te reakcje prowadziły do zaburzeń neurologicznych różnego stopnia nasilenia, w tym trwałego lub nieodwracalnego paraliżu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe.

Bardzo często: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (głównie poziom transaminaz powyżej 3-krotnej górnej granicy normy).

Niecze: uszkodzenie wątrobowokomórkowe*.

Rzadko: uszkodzenie wątrobowądrożne*.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej.

Często: pokrzywka, świąd, zaczerwienienie.

Niecze: zapalenie skóry pęcherzowe.

Rzadko: łysienie*, zapalenie naczyń skóry*, martwica skóry*, która zazwyczaj pojawia się w miejscu wstrzyknięcia (zjawiska te poprzedza zazwyczaj purpura lub czerwone, stwardniałe i bolesne plamy). Guzki w miejscu wstrzyknięcia* (zapalne guzki, stanowiące niecystyczne „kieszonki” enoksaparyny). Zanikają one po kilku dniach i nie wymagają odstawienia leku.

Częstość nieznana: ostry, uogólniony pustularny egzantem (GEP).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i kości.

Rzadko: osteoporoza* po długotrwałym leczeniu (przez ponad 3 miesiące).

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania leku.

Często: siniak w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. obrzęk, krwawienie, nadwrażliwość, stan zapalny, guz, ból lub inne reakcje).

Niecze: miejscowe podrażnienie, martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia.

Zmiany wyników badań.

Rzadko: hiperkaliemia* (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Opis wybranych niepożądanych reakcji.

Zjawiska krwotoczne. Obserwowano poważne zjawiska krwotoczne, które zarejestrowano u nie więcej niż 4,2% pacjentów (pacjentów chirurgicznych). Niektóre z tych przypadków były śmiertelne. U pacjentów chirurgicznych powikłania krwotoczne uznawano za poważne w następujących przypadkach: jeśli zjawisko krwotoczne powodowało istotne zdarzenie kliniczne lub jeśli towarzyszyło mu obniżenie stężenia hemoglobiny ≥ 2 g/dl lub wymagało przetoczenia 2 lub więcej standardowych jednostek produktów krwi. Krwotoki wewnątrzotrzewnowe i wewnątrzczaszkowe zawsze uznawano za poważne.

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwzakrzepowych, mogą wystąpić zjawiska krwotoczne w obecności współistniejących czynników ryzyka, takich jak: organiczne uszkodzenia, w których istnieje ryzyko krwawienia, zabiegi inwazyjne lub jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Tabela 8

a Takie jak krwiak, siniaki (z wyjątkiem obserwowanych w miejscu wstrzyknięcia), krwiak rany, hematuria, krwawienie nosa i krwawienie przewodu pokarmowego.

b Częstotliwość na podstawie retrospektywnego badania w rejestrze obejmującym 3526 pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Tabela 9

Zaburzenia płytek krwi: trombocytopenia i trombocytoza* (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”. Monitorowanie liczby płytek krwi)*

c Zwiększenie liczby płytek krwi > 400 G/l.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność enoksaparyny sodowej u dzieci nie zostały dotychczas ustalone (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Donoszenie o podejrzanych reakcjach niepożądanych.

Donoszenie o reakcjach niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowo upoważnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie zamrażać.

Niezgodność.

Podskórna iniekcja. Nie mieszać z innymi lekami.

Wewnątrzwonna iniekcja (bolusowa) (wyłącznie w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST). Enoksaparyny sodowej nie należy mieszać z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

nr 2: po 0,8 ml w strzykawce dawkowej z systemem ochronnym igły ERIS; po 2 strzykawki dawkowe w blisterze; po 1 blisterze w tekturowym pudełku;

nr 2: po 0,8 ml w strzykawce dawkowej z systemem ochronnym igły PREVENTIS; po 2 strzykawki dawkowe w blisterze; po 1 blisterze w tekturowym pudełku;

nr 2: po 0,8 ml w strzykawce dawkowej bez systemu ochronnego igły; po 2 strzykawki dawkowe w blisterze; po 1 blisterze w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. SANOFI WINTHROP INDUSTRIE.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

180 rue Jean Jaurès 94700 MAISON-ALFORT, Francja.

lub

1051 Boulevard Industriel 76580 LE THILLEUL, Francja.

Wnioskodawca. Sp. z o.o. „Sanofi-Aventis Ukraina”.