Clexane®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CLEXANE®

Composición:

Principio activo: enoxaparina;

1 ml de solución contiene 10 000 UI anti-Xa, lo que equivale a 100 mg de enoxaparina sódica*;

1 jeringa-prellenada contiene 8000 UI anti-Xa/0,8 ml, lo que equivale a 80 mg de enoxaparina sódica*;

Excipiente: agua para preparaciones inyectables.

* La enoxaparina sódica es una sustancia biológica obtenida mediante depolimerización alcalina del éster bencílico de heparina procedente de la mucosa intestinal de cerdos.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Principales características físico-químicas: solución incolora o ligeramente amarilla, transparente.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antitrombóticos. Grupo de las heparinas.

Código ATC B01AB05.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La enoxaparina es una heparina de bajo peso molecular (HBPM) con una masa molecular media de aproximadamente 4500 daltons, en la que las actividades antitrombótica y anticoagulante de la heparina estándar no están vinculadas entre sí. La sustancia activa se presenta en forma de sal sódica.

En un sistema purificado in vitro, la enoxaparina sódica muestra una alta actividad anti-Xa (aproximadamente 100 UI/mg) y una baja actividad anti-IIa (o antitrombina) (aproximadamente 28 UI/mg), cuya relación es de 3,6. Estas actividades anticoagulantes están mediadas por la antitrombina III (ATIII), lo que determina los efectos antitrombóticos en humanos.

Además de la actividad anti-Xa/IIa, se han identificado propiedades antitrombóticas y antiinflamatorias adicionales de la enoxaparina en voluntarios sanos y en pacientes, así como en modelos experimentales dentro de estudios preclínicos. Entre ellas se incluyen la inhibición dependiente de ATIII de otros factores de coagulación, como el factor VIIa, la inducción del liberación endógena del inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI), así como la reducción de la liberación del factor de von Willebrand (vWF) desde el endotelio vascular hacia la circulación. Estos factores contribuyen al efecto antitrombótico global de la enoxaparina sódica.

Cuando se utiliza con fines profilácticos, la enoxaparina sódica no afecta significativamente el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa). Cuando se utiliza con fines terapéuticos, el TTPa puede prolongarse entre 1,5 y 2,2 veces respecto al tiempo de control durante la actividad máxima del fármaco.

Eficacia clínica y seguridad.

Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas asociadas con intervenciones quirúrgicas.

Prevención prolongada de la tromboembolia venosa (TEV) tras intervenciones ortopédicas. En un estudio doble ciego de prevención prolongada tras cirugía de reemplazo de cadera, 179 pacientes sin complicaciones tromboembólicas venosas que inicialmente recibieron enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) subcutánea (s.c.) durante la hospitalización, fueron aleatorizados tras el alta para recibir ya sea enoxaparina sódica a dosis de 4000 UI (40 mg) (n = 90) una vez al día por vía s.c., o placebo (n = 89) durante 3 semanas. La frecuencia de trombosis venosa profunda (TVP) durante la profilaxis prolongada fue estadísticamente significativa menor en el grupo que recibió enoxaparina sódica en comparación con el grupo placebo; no se registró ningún caso de embolia pulmonar (TEP). No se observaron episodios de hemorragia mayor.

Los datos sobre eficacia se presentan en la tabla 1.

Tabla 1.

En otro estudio doble ciego, 262 pacientes sin ninguna tromboembolia venosa previa, que habían sido sometidos a cirugía de reemplazo de cadera y que inicialmente recibieron enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) subcutánea durante la hospitalización, fueron aleatorizados tras el alta para recibir ya sea enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) (n = 131) una vez al día por vía subcutánea, o placebo (n = 131) durante 3 semanas. De forma similar a los resultados del primer estudio, la frecuencia de ETV con profilaxis prolongada fue estadísticamente significativa menor en el grupo de enoxaparina sódica en comparación con el grupo placebo, tanto en el número total de ETV (enoxaparina sódica − 21 [16 %] frente a placebo − 45 [34,4 %]; p = 0,001) como en el número de TVP proximal (enoxaparina sódica − 8 [6,1 %] frente a placebo − 28 [21,4 %]; p < 0,001). No se observaron diferencias en la frecuencia de hemorragias mayores entre los grupos tratados con enoxaparina sódica y placebo.

Profilaxis prolongada de TVP tras cirugía oncológica. En un estudio multicéntrico doble ciego, se compararon la seguridad y eficacia de regímenes de profilaxis con enoxaparina sódica de 4 semanas frente a 1 semana en 332 pacientes sometidos a cirugía oncológica planificada de órganos abdominales o pélvicos. Los pacientes recibieron enoxaparina sódica (4000 UI [40 mg] subcutánea) diariamente durante 6-10 días, tras lo cual fueron aleatorizados para recibir enoxaparina sódica o placebo durante otros 21 días. Entre los días 25 y 31, o antes si aparecían síntomas de ETV, se realizó venografía bilateral. El seguimiento de los pacientes se realizó durante 3 meses. La profilaxis con enoxaparina sódica durante 4 semanas tras cirugía oncológica de órganos abdominales o pélvicos redujo significativamente la frecuencia de trombosis confirmadas por venografía en comparación con la profilaxis con enoxaparina sódica durante 1 semana. La frecuencia de ETV al final de la fase doble ciego fue del 12,0 % (n = 20) en el grupo placebo y del 4,8 % (n = 8) en el grupo de enoxaparina sódica; p = 0,02. Esta diferencia se mantuvo durante los 3 meses [13,8 % frente a 5,5 % (n = 23 frente a 9), p = 0,01]. No se detectaron diferencias entre los grupos en cuanto a la frecuencia de hemorragias u otros eventos adversos durante el período doble ciego ni durante el período de seguimiento posterior.

Profilaxis de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes médicos con enfermedades agudas que conllevan una limitación de la movilidad esperada.

En un estudio multicéntrico paralelo doble ciego, la enoxaparina sódica en dosis de 2000 UI (20 mg) o 4000 UI (40 mg) una vez al día por vía subcutánea se comparó con placebo para la profilaxis de TVP en pacientes médicos con movilidad muy limitada (definida como caminar menos de 10 metros en un período de ≤ 3 días) debido a una enfermedad aguda. En este estudio participaron pacientes con insuficiencia cardíaca (clase funcional III o IV según la NYHA), insuficiencia respiratoria aguda o insuficiencia respiratoria crónica agravada, o infección aguda, o enfermedad reumática aguda, siempre que presentaran al menos un factor de riesgo de ETV (edad ≥ 75 años, enfermedad oncológica, antecedentes previos de ETV, obesidad, varices, terapia hormonal, insuficiencia cardíaca o respiratoria crónica).

En total, se incluyeron en el estudio 1102 pacientes, y 1073 pacientes recibieron el tratamiento investigado. El tratamiento duró entre 6 y 14 días (la mediana de duración fue de 7 días). Cuando se administró a una dosis de 4000 UI (40 mg) una vez al día por vía subcutánea, la enoxaparina sódica redujo significativamente la frecuencia de aparición de ETV en comparación con placebo. Los datos sobre eficacia se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2.

Aproximadamente 3 meses después de la inclusión de los pacientes en el estudio, la frecuencia de aparición de TVE en el grupo tratado con enoxaparina sódica a la dosis de 4000 UI (40 mg) seguía siendo significativamente menor en comparación con el grupo placebo.

La frecuencia general de hemorragias y la frecuencia de hemorragias mayores fueron respectivamente del 8,6 % y del 1,1 % en el grupo placebo, del 11,7 % y del 0,3 % en el grupo tratado con enoxaparina sódica a la dosis de 2000 UI (20 mg) y del 12,6 % y del 1,7 % en el grupo tratado con enoxaparina sódica a la dosis de 4000 UI (40 mg).

Tratamiento del tromboembolismo venoso profundo, con o sin embolia pulmonar.

En un estudio multicéntrico con grupos paralelos, 900 pacientes con trombosis venosa profunda aguda en las extremidades inferiores, con o sin embolia pulmonar, fueron aleatorizados para recibir tratamiento hospitalario con enoxaparina sódica a la dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día subcutáneo; o enoxaparina sódica a la dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) cada 12 horas subcutáneo; o heparina como bolus intravenoso (5000 UI) seguido de infusión continua (para alcanzar un TCA entre 55 y 85 segundos). En total, 900 pacientes fueron aleatorizados en el estudio y todos recibieron el tratamiento en estudio. Todos los pacientes también recibieron warfarina sódica (la dosis se ajustó según el tiempo de protrombina con el objetivo de alcanzar un valor de INR entre 2,0 y 3,0), cuyo tratamiento se inició dentro de las 72 horas posteriores al inicio del tratamiento con enoxaparina sódica o con la terapia estándar de heparina, y continuó durante 90 días. La enoxaparina sódica o la terapia estándar con heparina se administraron durante al menos 5 días y hasta alcanzar el valor objetivo de INR con warfarina sódica. Ambos regímenes de enoxaparina sódica fueron equivalentes a la terapia estándar con heparina en cuanto a la reducción del riesgo de tromboembolismos venosos recurrentes (TVP y/o EP). Los datos sobre eficacia se presentan en la tabla 3.

Tabla 3.

La frecuencia de hemorragias mayores fue del 1,7 % en el grupo que recibió enoxaparina sódica 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día, del 1,3 % en el grupo que recibió enoxaparina sódica 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día y del 2,1 % en el grupo que recibió heparina.

Tratamiento prolongado de la trombosis venosa profunda y de la embolia pulmonar, así como prevención de sus recurrencias en pacientes con enfermedad oncológica activa

En estudios clínicos con un número limitado de pacientes, la frecuencia de recurrencia de TEV en pacientes que recibieron tratamiento con enoxaparina una vez al día o dos veces al día durante 3-6 meses es comparable a la observada en pacientes que recibieron warfarina. La eficacia en condiciones de la vida real se evaluó en una cohorte de 4451 pacientes con TEV sintomática y cáncer activo del registro multinacional RIETE de pacientes con TEV y otros trastornos trombóticos. De estos, 3526 pacientes recibieron enoxaparina subcutánea durante 6 meses y 925 pacientes recibieron tinzaparina o dalteparina por vía subcutánea. De los 3526 pacientes que recibieron tratamiento con enoxaparina, 891 recibieron 1,5 mg/kg una vez al día como tratamiento inicial y tratamiento prolongado hasta 6 meses (una vez al día), 1854 pacientes recibieron 1,0 mg/kg dos veces al día como tratamiento inicial y tratamiento prolongado hasta 6 meses (dos veces al día) y 687 pacientes recibieron 1,0 mg/kg dos veces al día como tratamiento inicial seguido de 1,5 mg/kg una vez al día (dos veces al día, luego una vez al día) como tratamiento prolongado hasta 6 meses. La duración media y la mediana de duración del tratamiento antes del cambio de esquema de dosificación fueron de 17 días y 8 días, respectivamente. No hubo diferencias significativas en la frecuencia de recurrencia de TEV entre los dos grupos de tratamiento (véase la tabla 4), siendo la enoxaparina no inferior según el criterio previamente establecido de no inferioridad 1,5 (HR ajustado por covariables relevantes 0,817, IC 95 % 0,499–1,336). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de tratamiento respecto al riesgo relativo de hemorragia mayor (fatal o no) ni de muerte por cualquier causa (véase la tabla 5).

Tabla 4

Resultados de eficacia y seguridad en el estudio RIETECAT

A continuación se presenta un resumen breve de los resultados por cada régimen de tratamiento utilizado en el estudio RIETECAT en pacientes que recibieron tratamiento durante 6 meses.

Tabla 5

Resultados a los 6 meses de tratamiento en pacientes que recibieron diferentes regímenes de tratamiento

* Todos los datos con IC del 95 %.

Tratamiento de la angina inestable y del infarto de miocardio sin elevación del segmento ST.

En un estudio amplio, multicéntrico, 3171 pacientes incluidos durante la fase aguda de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q fueron aleatorizados para recibir, en combinación con ácido acetilsalicílico (100−325 mg una vez al día), o bien enoxaparina sódica a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) cada 12 horas, o bien heparina no fraccionada (HNF) por vía intravenosa (i.v.) con ajuste de dosis según el nivel de TCA. Los pacientes recibieron tratamiento hospitalario durante un mínimo de 2 días y un máximo de 8 días hasta la estabilización clínica, la realización de procedimientos de revascularización o el alta hospitalaria. El seguimiento de los pacientes se realizó hasta los 30 días. En comparación con la heparina, la enoxaparina sódica redujo de forma estadísticamente significativa la frecuencia combinada de angina, infarto de miocardio y muerte del 19,8 % al 16,6 % (reducción del 16,2 % en el riesgo relativo) al día 14. Esta reducción en la frecuencia combinada se mantuvo a los 30 días (del 23,3 % al 19,8 %; reducción del 15 % en el riesgo relativo).

No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de hemorragias mayores, aunque se produjeron más hemorragias en el sitio de inyección subcutánea (s.c.).

Tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI).

En un estudio amplio, multicéntrico, 20 479 pacientes con STEMI, elegibles para recibir terapia fibrinolítica, fueron aleatorizados para recibir o bien enoxaparina sódica como bolo i.v. único de 3000 UI (30 mg), seguido de administración de 100 UI/kg (1 mg/kg) por vía s.c. y posterior uso de 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. cada 12 horas, o bien HNF i.v. durante 48 horas con ajuste de dosis según el nivel de TCA. Todos los pacientes también recibieron ácido acetilsalicílico durante al menos 30 días. La pauta de dosificación de enoxaparina sódica se ajustó para pacientes con insuficiencia renal grave y para pacientes de edad avanzada (≥ 75 años). Las inyecciones s.c. de enoxaparina sódica se administraron hasta el alta del paciente del hospital o durante un máximo de 8 días (lo que ocurriera primero).

A 4716 pacientes se les realizó intervención coronaria percutánea (ICP) con soporte antitrombótico con los fármacos en estudio en modo ciego. Por tanto, a los pacientes que recibieron enoxaparina sódica, la ICP se realizó bajo tratamiento con enoxaparina sódica (sin cambio al fármaco de comparación), utilizando el esquema estudiado en investigaciones previas, es decir, sin administración adicional de enoxaparina sódica si la última inyección s.c. se había realizado menos de 8 horas antes del inflado del balón, y con administración de bolo i.v. de enoxaparina sódica a 30 UI/kg (0,3 mg/kg) si la última inyección s.c. se había realizado más de 8 horas antes del inflado del balón.

En comparación con la HNF, la enoxaparina sódica redujo de forma estadísticamente significativa la frecuencia del punto final primario, combinación de muerte por cualquier causa y reinfarto de miocardio, durante los primeros 30 días tras la aleatorización [9,9 % en el grupo de enoxaparina sódica frente al 12,0 % en el grupo de HNF], con una reducción del 17 % en el riesgo relativo (p < 0,001).

Las ventajas del tratamiento con enoxaparina sódica, evidentes en varios indicadores de eficacia, se manifestaron a las 48 horas, momento en el que se observó una reducción del 35 % en el riesgo relativo de reinfarto de miocardio en comparación con el tratamiento con HNF (p < 0,001).

El efecto positivo del tratamiento con enoxaparina sódica sobre el punto final primario fue similar en todos los subgrupos clave, incluyendo subgrupos por edad, sexo, localización del infarto, antecedentes de diabetes mellitus, antecedentes de infarto de miocardio previo, tipo de fármaco fibrinolítico prescrito y tiempo hasta el inicio del tratamiento con el fármaco en estudio.

Se observaron ventajas estadísticamente significativas del tratamiento con enoxaparina sódica en comparación con la HNF en pacientes que sufrieron ICP durante los 30 días tras la aleatorización (reducción del 23 % en el riesgo relativo) o que recibieron tratamiento médico (reducción del 15 % en el riesgo relativo, p = 0,27 para la interacción).

La frecuencia del punto final combinado, que incluyó muerte, reinfarto de miocardio o hemorragia intracraneal (indicador de beneficio clínico neto), a los 30 días fue estadísticamente significativamente menor (p < 0,0001) en el grupo de enoxaparina sódica (10,1 %) en comparación con el grupo de HNF (12,2 %), lo que corresponde a una reducción del 17 % en el riesgo relativo a favor del tratamiento con enoxaparina sódica.

La frecuencia de hemorragias mayores a los 30 días fue estadísticamente significativamente mayor (p < 0,0001) en el grupo de enoxaparina sódica (2,1 %) en comparación con el grupo de heparina (1,4 %). En el grupo de enoxaparina sódica se observó una mayor frecuencia de hemorragias gastrointestinales (0,5 %) en comparación con el grupo de heparina (0,1 %), mientras que la frecuencia de hemorragias intracraneales fue similar en ambos grupos (0,8 % con enoxaparina sódica frente a 0,7 % con heparina).

El efecto positivo del tratamiento con enoxaparina sódica sobre el punto final primario, observado durante los primeros 30 días, se mantuvo durante el período de seguimiento de 12 meses.

Alteraciones de la función hepática. Según datos de la literatura, el uso de enoxaparina sódica a 4000 UI (40 mg) en pacientes con cirrosis hepática (clase B−C según la clasificación de Child-Pugh) es seguro y eficaz para la prevención del trombosis de la vena porta. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los estudios descritos en la literatura pueden tener ciertas limitaciones. Debe tenerse precaución con los pacientes con alteración de la función hepática, ya que son más propensos a sufrir hemorragias (ver sección «Precauciones de uso») y hasta la fecha no se han realizado estudios formales sobre la dosificación del fármaco en pacientes con cirrosis hepática (clase A, B o C según la clasificación de Child-Pugh).

Farmacocinética.

Características generales.

Los parámetros farmacocinéticos de la enoxaparina sódica se han estudiado principalmente en función de la cinética de la actividad anti-Xa en plasma, así como del efecto sobre la actividad anti-IIa en el rango de dosis recomendado tras administración s.c. única y múltiple y tras administración i.v. única. La cuantificación de la actividad farmacocinética anti-Xa y anti-IIa se realizó mediante métodos amidolíticos validados.

Absorción. La biodisponibilidad absoluta de la enoxaparina sódica tras inyección s.c., evaluada según la actividad anti-Xa, se acerca al 100 %.

Se pueden utilizar diferentes dosis, formas farmacéuticas y esquemas de administración del fármaco.

El nivel máximo medio de actividad anti-Xa en plasma se observa entre 3−5 horas tras la inyección s.c. y alcanza aproximadamente 0,2, 0,4, 1,0 y 1,3 UI anti-Xa por ml tras una sola inyección s.c. del fármaco a dosis de 2000 UI, 4000 UI, 100 UI/kg y 150 UI/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg y 1,5 mg/kg), respectivamente.

Tras la administración de 3000 UI (30 mg) i.v. en bolo seguido inmediatamente por 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. cada 12 horas, el nivel máximo inicial de actividad anti-Xa en plasma fue de 1,16 UI/ml (n = 16) y la exposición media correspondió al 88 % de los niveles en estado estacionario. El estado estacionario se alcanzó al segundo día de tratamiento.

Tras la administración múltiple s.c. según los esquemas de 4000 UI (40 mg) una vez al día y 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día en voluntarios sanos, el estado estacionario se alcanzó al segundo día de tratamiento, con una relación media de exposición aproximadamente un 15 % más alta que tras la administración única de la dosis. Tras la administración múltiple s.c. según el esquema de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día, el estado estacionario se alcanzó entre el tercer y cuarto día, con una exposición media aproximadamente un 65 % más alta que tras la administración única de la dosis, y con niveles medios máximos y mínimos de actividad anti-Xa de aproximadamente 1,2 y 0,52 UI/ml, respectivamente.

El volumen de inyección y la concentración de la dosis en el rango de 100−200 mg/ml no afectaron los parámetros farmacocinéticos en voluntarios sanos.

En el rango de dosis recomendado, la farmacocinética de la enoxaparina sódica es lineal.

La variabilidad intra e interindividual es baja. Tras la administración múltiple s.c. no se observa acumulación.

La actividad anti-IIa en plasma tras administración s.c. es aproximadamente 10 veces menor que la actividad anti-Xa. El nivel máximo medio de actividad anti-IIa se observa aproximadamente a las 3−4 horas tras la inyección s.c., alcanzando 0,13 UI/ml y 0,19 UI/ml tras la administración múltiple según los esquemas de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día y 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día, respectivamente.

Distribución. El volumen de distribución de la actividad anti-Xa de la enoxaparina sódica es de aproximadamente 4,3 litros y se aproxima al volumen de sangre circulante.

Biotransformación. La enoxaparina sódica se metaboliza principalmente en el hígado mediante desulfatación y/o despolimerización, formando compuestos con menor masa molecular y actividad biológica significativamente menor.

Eliminación. La enoxaparina sódica es un fármaco de bajo aclaramiento, con un aclaramiento medio de la actividad anti-Xa del plasma de 0,74 l/h tras una infusión de 6 horas a una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg).

La eliminación es monofásica, con un periodo de semivida que oscila desde aproximadamente 5 horas tras una administración s.c. única hasta aproximadamente 7 horas tras la administración múltiple.

El aclaramiento renal de fragmentos activos representa aproximadamente el 10 % de la dosis administrada, y la excreción renal total de fragmentos activos e inactivos es del 40 % de la dosis.

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes de edad avanzada. Según los resultados del análisis farmacocinético poblacional, el perfil cinético de la enoxaparina sódica en pacientes de edad avanzada no difiere del de pacientes más jóvenes si la función renal no está alterada.

Sin embargo, dado que la función renal puede disminuir con la edad, en pacientes ancianos puede observarse una menor eliminación de enoxaparina sódica (ver secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Alteraciones de la función hepática. En un estudio con pacientes con cirrosis hepática grave que recibieron enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) una vez al día, la disminución del nivel máximo de actividad anti-Xa se asoció con un aumento en la gravedad de la alteración de la función hepática (evaluada según la clasificación de Child-Pugh). Esta disminución se explicó principalmente por una reducción del nivel de ATIII, secundaria a la disminución de la síntesis de ATIII en pacientes con alteración de la función hepática.

Alteraciones de la función renal. Se observó una relación lineal entre el aclaramiento de la actividad anti-Xa del plasma y el aclaramiento de creatinina en estado estacionario, lo que indica una reducción del aclaramiento de enoxaparina sódica en pacientes con alteración de la función renal. La exposición a la actividad anti-Xa, expresada como AUC (área bajo la curva concentración-tiempo), en estado estacionario aumentó ligeramente con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina 50−80 ml/min) y moderada (aclaramiento de creatinina 30−50 ml/min) tras la administración múltiple s.c. del fármaco a dosis de 4000 UI (40 mg) una vez al día. En pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), el nivel de AUC en estado estacionario aumentó significativamente, en promedio un 65 %, tras la administración múltiple s.c. del fármaco a dosis de 4000 UI (40 mg) una vez al día (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Hemodiálisis. La farmacocinética de la enoxaparina sódica durante la hemodiálisis fue similar a la del grupo control tras la administración única i.v. del fármaco a dosis de 25 UI, 50 UI o 100 UI/kg (0,25, 0,50 o 1,0 mg/kg), aunque el nivel de AUC fue el doble en comparación con el grupo control.

Masa corporal. Tras la administración múltiple s.c. a una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día, el nivel medio de AUC de actividad anti-Xa en estado estacionario fue ligeramente más alto en voluntarios sanos con obesidad (IMC 30−48 kg/m²) en comparación con el grupo control sin obesidad, mientras que el nivel máximo de actividad anti-Xa en plasma no aumentó. En personas con obesidad se observó un aclaramiento más bajo tras corrección por masa corporal.

Al administrar el fármaco en dosis sin ajuste por masa corporal, se encontró que tras una sola inyección s.c. a dosis de 4000 UI (40 mg), la exposición a la actividad anti-Xa fue un 52 % más alta en mujeres con baja masa corporal (< 45 kg) y un 27 % más alta en hombres con baja masa corporal (< 57 kg) en comparación con sujetos control con masa corporal normal (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacciones farmacocinéticas. No se observó ninguna interacción farmacocinética entre enoxaparina sódica y trombolíticos cuando se administraron conjuntamente.

Datos preclínicos de seguridad. Además de los efectos anticoagulantes de la enoxaparina sódica, no se observaron signos de efectos adversos con la administración del fármaco a una dosis de 15 mg/kg/día en estudios de toxicidad de 13 semanas tras administración s.c. en ratas y perros, ni a una dosis de 10 mg/kg/día en estudios de toxicidad de 26 semanas tras administración s.c. e i.v. en ratas y monos.

La enoxaparina sódica no demostró ninguna actividad mutagénica en estudios in vitro, incluyendo la prueba de Ames, el análisis de mutaciones directas en células de linfoma de ratón, ni actividad clastogénica en el análisis de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos in vitro ni en el análisis de aberraciones cromosómicas en médula ósea de ratas in vivo.

Los estudios realizados en hembras preñadas de ratas y conejos con administración s.c. de enoxaparina a dosis de hasta 30 mg/kg/día no mostraron evidencia de efecto teratogénico o fetotoxicidad del fármaco. Se ha demostrado que la enoxaparina sódica no tiene ningún efecto sobre la fertilidad o función reproductiva de machos y hembras de ratas tras administración s.c. a dosis de hasta 20 mg/kg/día.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento está indicado para uso en adultos para:

• Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes quirúrgicos con riesgo moderado o alto, especialmente en pacientes sometidos a intervenciones ortopédicas o intervenciones quirúrgicas generales, incluyendo intervenciones por enfermedades oncológicas.
• Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes médicos con enfermedades agudas (como insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia respiratoria, infecciones graves o enfermedades reumáticas) y movilidad reducida, que presentan un riesgo elevado de desarrollar tromboembolismo venoso.
• Tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (TEP), excepto en casos de TEP en los que pueda ser necesario tratamiento trombolítico o intervención quirúrgica.
• Tratamiento prolongado de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (TEP), así como prevención de sus recurrencias en pacientes con fase activa de enfermedad oncológica.
• Prevención de la formación de trombos en el circuito extracorpóreo durante la hemodiálisis.
• En el síndrome coronario agudo:
  • para el tratamiento de la angina inestable y del infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI), en combinación con la administración oral de ácido acetilsalicílico;
  • para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), incluyendo pacientes para quienes se planifica tratamiento farmacológico o intervención coronaria percutánea posterior (ICP).

Contraindicaciones.

El enoxaparina sódica está contraindicada en pacientes con las siguientes condiciones:

• Hipersensibilidad al enoxaparina sódica, heparina o sus derivados, incluyendo otras heparinas de bajo peso molecular, o a cualquiera de los excipientes (ver sección «Composición»).
• Antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina mediada inmunológicamente (TIH) en los últimos 100 días con presencia de anticuerpos circulantes (ver también sección «Precauciones de uso»).
• Hemorragia activa clínicamente significativa o estados con alto riesgo de hemorragia, incluyendo accidente cerebrovascular hemorrágico reciente, úlcera gastrointestinal, presencia de neoplasia maligna con alto riesgo de hemorragia, cirugía reciente en cerebro, médula espinal u ojos, varices esofágicas conocidas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o defectos graves del desarrollo de vasos intramedulares o intracerebrales.
• Anestesia espinal o epidural o anestesia locorregional cuando se haya administrado enoxaparina sódica para tratamiento en las últimas 24 horas (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se recomienda la administración concomitante con los medicamentos indicados a continuación.

Medicamentos que afectan la hemostasia (ver sección «Precauciones de uso»). Algunos medicamentos que afectan la hemostasia deben suspenderse antes de iniciar el tratamiento con enoxaparina sódica, salvo que estén absolutamente indicados. Si se requiere esta combinación, la enoxaparina sódica debe administrarse con monitoreo clínico y de laboratorio riguroso.

Entre estos medicamentos se incluyen:

• salicilatos para uso sistémico, ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias y antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo ketorolaco;
• otros trombolíticos (por ejemplo, alteplasa, reteplasa, estreptoquinasa, tenecteplasa, uroquinasa) y anticoagulantes (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Medicamentos que deben administrarse concomitantemente con precaución.

Los siguientes medicamentos pueden administrarse concomitantemente con enoxaparina sódica con precaución.

• Otros medicamentos que afectan la hemostasia, tales como:
• inhibidores de la agregación plaquetaria, incluyendo ácido acetilsalicílico en dosis antiagregante (cardioprotección), clopidogrel, ticlopidina y antagonistas del glucoproteína IIb/IIIa indicados en el síndrome coronario agudo, debido al riesgo de hemorragia;
• dextrano 40;
• glucocorticoides para uso sistémico.
• Medicamentos que aumentan los niveles de potasio. Los medicamentos que aumentan los niveles séricos de potasio pueden administrarse concomitantemente con enoxaparina sódica con monitoreo clínico y de laboratorio riguroso (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Características de uso.

Advertencias generales.

El enoxaparina sódica no debe administrarse como sustituto directo (unidad por unidad) de otras heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Estos medicamentos difieren en sus procesos de fabricación, pesos moleculares, actividades anti-Xa y anti-IIa específicas, unidades de actividad, dosificación y eficacia clínica y seguridad. Esto conlleva diferencias en farmacocinética y actividad biológica (por ejemplo, actividad antitrombínica, interacción con plaquetas).

Por consiguiente, es imprescindible prestar especial atención a las instrucciones de uso médico específicas para cada medicamento patentado y cumplirlas estrictamente.

Antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) (> 100 días).

La administración de enoxaparina sódica está contraindicada en pacientes con antecedentes de TIH inmuno-mediada en los últimos 100 días o con anticuerpos circulantes (ver sección «Contraindicaciones»). Los anticuerpos circulantes pueden persistir durante varios años.

La enoxaparina sódica debe administrarse con extrema precaución a pacientes con antecedentes de TIH inmuno-mediada (> 100 días) sin anticuerpos circulantes. La decisión de usar enoxaparina sódica en tales casos debe tomarse únicamente tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo y tras considerar la posibilidad de usar alternativas no heparínicas (por ejemplo, danaparoína sódica o lepirudina).

Monitorización de plaquetas.

En pacientes oncológicos con recuentos de plaquetas inferiores a 80 g/l, el tratamiento con anticoagulantes solo debe considerarse tras evaluar cuidadosamente cada caso, recomendándose una monitorización rigurosa.

Además, con el uso de HBPM existe riesgo de desarrollar TIH mediada por anticuerpos, que generalmente aparece entre el día 5 y el 21 tras iniciar el tratamiento con enoxaparina sódica.

El riesgo de TIH es mayor en pacientes que han sido sometidos a cirugía, especialmente tras intervenciones cardioquirúrgicas y en pacientes con enfermedades oncológicas.

Por ello, se recomienda determinar el recuento de plaquetas antes de iniciar el tratamiento con enoxaparina sódica y de forma periódica durante el mismo.

Si aparecen síntomas clínicos que puedan indicar TIH (cualquier episodio nuevo de tromboembolismo arterial y/o venoso, cualquier lesión cutánea dolorosa en el sitio de inyección, reacciones alérgicas o anafilactoides durante el tratamiento), debe determinarse el recuento de plaquetas. Los pacientes deben saber que pueden presentar estos síntomas y que deben informar inmediatamente a su médico.

En la práctica clínica, ante una disminución confirmada significativa del nivel de plaquetas (30−50% respecto al valor inicial), debe suspenderse inmediatamente la enoxaparina sódica y cambiarse a otro tratamiento alternativo no heparínico.

Manifestaciones hemorrágicas.

Como con otros anticoagulantes, puede ocurrir sangrado o hemorragia en cualquier localización. En caso de sangrado, debe investigarse su origen e iniciarse el tratamiento adecuado.

La enoxaparina sódica, como cualquier otro anticoagulante, debe usarse con precaución en condiciones que aumenten el riesgo de sangrado, tales como:

• alteraciones de la hemostasia; antecedentes de úlcera péptica;
• reciente accidente cerebrovascular isquémico;
• hipertensión arterial grave;
• reciente desarrollo de retinopatía diabética;
• cirugía en el sistema nervioso o en los ojos;
• uso concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Análisis de laboratorio.

La enoxaparina sódica en las dosis empleadas para la prevención de tromboembolismo venoso no tiene un efecto significativo sobre el tiempo de sangrado, los parámetros generales de coagulación, ni sobre la agregación plaquetaria o la unión del fibrinógeno a las plaquetas.

Con dosis más altas del medicamento, puede aumentar el tiempo parcial de tromboplastina activada (APTT) y el tiempo de coagulación activado (ACT). Dado que no existe una relación lineal entre el aumento del APTT y ACT y el incremento de la actividad antitrombótica de la enoxaparina sódica, estos parámetros son poco fiables y no deben usarse para monitorizar la actividad de la enoxaparina sódica.

Uso del medicamento durante anestesia espinal/epidural o punción lumbar.

No debe realizarse anestesia espinal/epidural ni punción lumbar dentro de las 24 horas siguientes a la administración de enoxaparina sódica en dosis terapéuticas (ver también sección «Contraindicaciones»).

Se han notificado casos de hematoma neuroaxial con el uso concomitante de enoxaparina sódica y procedimientos de anestesia espinal/epidural o punción espinal, lo que ha provocado parálisis a largo plazo o irreversible. Estos casos son raros con el uso de enoxaparina sódica según el esquema de 4000 UI (40 mg) una vez al día o en dosis más bajas. El riesgo de tales eventos es mayor con el uso de catéteres epidurales continuos postoperatorios, el uso concomitante de otros medicamentos que afectan la hemostasia (como AINEs), procedimientos traumáticos o repetidos de punción epidural o espinal, o en pacientes con antecedentes de cirugía espinal o deformidades vertebrales.

Para reducir el riesgo potencial de hemorragias asociadas al uso concomitante de enoxaparina sódica y procedimientos de anestesia/analgesia epidural o espinal o punción espinal, debe considerarse el perfil farmacocinético de la enoxaparina sódica (ver sección «Farmacocinética»). La colocación o retirada del catéter epidural o la realización de una punción lumbar debe realizarse cuando el efecto anticoagulante de la enoxaparina sódica sea bajo, aunque el momento exacto en que se alcanza un efecto anticoagulante suficientemente bajo en cada paciente no es conocido. Debe tenerse en cuenta adicionalmente que la eliminación de la enoxaparina sódica es más prolongada en pacientes con aclaramiento de creatinina de 15−30 ml/min (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Si el médico decide usar terapia anticoagulante durante anestesia/analgesia epidural o espinal o punción lumbar, se requiere una monitorización frecuente para detectar síntomas de alteraciones neurológicas, como dolor en la línea media de la espalda, alteraciones sensoriales y motoras (entumecimiento o debilidad en las extremidades inferiores), alteraciones en la función intestinal y/o vesical. Los pacientes deben ser instruidos para informar inmediatamente al médico si presentan cualquiera de estos síntomas. Si se sospecha la formación de un hematoma espinal, deben iniciarse inmediatamente las medidas diagnósticas y terapéuticas adecuadas, incluyendo la consideración de una descompresión de la médula espinal, incluso si este tratamiento puede no prevenir consecuencias neurológicas adversas.

Necrosis cutánea / vasculitis cutánea. Se han notificado casos de necrosis cutánea y vasculitis cutánea con el uso de heparinas de bajo peso molecular; en tales casos, el medicamento debe suspenderse inmediatamente.

Procedimientos de revascularización coronaria percutánea. Para minimizar el riesgo de sangrado tras procedimientos instrumentales vasculares en el tratamiento de angina inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI) e infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), debe cumplirse estrictamente los intervalos recomendados entre las dosis de enoxaparina sódica. Es importante lograr la hemostasia en el sitio de punción tras una intervención coronaria percutánea (ICP). Si se utiliza un dispositivo de cierre del sitio de punción, el introductor puede retirarse inmediatamente tras el procedimiento. Si se utiliza compresión manual, el introductor debe retirarse 6 horas después de la última inyección intravenosa o subcutánea de enoxaparina sódica. Si el tratamiento con enoxaparina debe continuar, la siguiente dosis programada debe administrarse no antes de 6−8 horas tras la retirada del introductor. Debe observarse el sitio de inserción del catéter para detectar tempranamente signos de sangrado o formación de hematoma.

Endocarditis infecciosa aguda. El uso de heparina en pacientes con endocarditis infecciosa aguda generalmente no se recomienda debido al riesgo de hemorragia cerebral. Si se considera absolutamente necesario, la decisión debe tomarse únicamente tras una evaluación individual cuidadosa de la relación beneficio-riesgo.

Válvulas cardíacas mecánicas. El uso de enoxaparina sódica para tromboprofilaxis en pacientes con válvulas cardíacas mecánicas no ha sido adecuadamente estudiado. Se han notificado casos aislados de trombosis de válvulas cardíacas en pacientes con válvulas mecánicas que recibieron enoxaparina sódica para tromboprofilaxis. La presencia de factores que pueden aumentar el riesgo adicional, incluyendo la enfermedad subyacente y datos clínicos insuficientes, limita la evaluación de estos casos. Algunos de estos casos ocurrieron en mujeres embarazadas, donde la trombosis condujo a la muerte materna y fetal.

Mujeres embarazadas con válvulas cardíacas mecánicas. El uso de enoxaparina sódica para tromboprofilaxis en mujeres embarazadas con válvulas cardíacas mecánicas no ha sido adecuadamente estudiado. En un ensayo clínico en el que mujeres embarazadas con válvulas mecánicas recibieron enoxaparina sódica (100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día) para reducir el riesgo de tromboembolismo, se formaron coágulos en 2 de 8 mujeres, lo que provocó el bloqueo de la válvula y la muerte materna y fetal. En el período poscomercialización, se han recibido informes aislados de trombosis valvular en mujeres embarazadas con válvulas mecánicas que recibieron enoxaparina sódica para tromboprofilaxis. En mujeres embarazadas con válvulas mecánicas puede existir un riesgo aumentado de tromboembolismo.

Pacientes de edad avanzada. Con el uso del medicamento en el rango de dosis profilácticas, no se ha observado un aumento de la predisposición al sangrado en pacientes ancianos. Sin embargo, en pacientes ancianos (especialmente mayores de 80 años) puede haber un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas con dosis terapéuticas. Para pacientes mayores de 75 años que reciben tratamiento con el medicamento por infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), se recomienda una monitorización clínica cuidadosa y puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal. En pacientes con alteración de la función renal se observa un aumento en la exposición a la enoxaparina sódica, lo que incrementa el riesgo de sangrado. Para estos pacientes se recomienda una monitorización clínica cuidadosa y puede considerarse la conveniencia de realizar monitorización biológica mediante la determinación de la actividad anti-Xa (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Farmacocinética»).

La enoxaparina sódica no se recomienda en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min) debido a la falta de datos adecuados en esta población, excepto para la prevención de trombosis en el circuito extracorpóreo durante hemodiálisis.

Para pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 15−30 ml/min), debido al aumento significativo en la exposición a la enoxaparina sódica, se recomienda ajustar la dosis tanto en uso terapéutico como profiláctico (ver sección «Vía de administración y dosis»).

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal moderada (aclaramiento de creatinina 30−50 ml/min) o leve (aclaramiento de creatinina 50−80 ml/min).

Alteración de la función hepática. La enoxaparina sódica debe usarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática debido al mayor riesgo de sangrado. El ajuste de dosis basado en la monitorización de niveles de actividad anti-Xa no es fiable en pacientes con cirrosis hepática y no se recomienda (ver sección «Farmacocinética»).

Bajo peso corporal. En mujeres con bajo peso corporal (< 45 kg) y hombres con bajo peso corporal (< 57 kg), se ha observado un aumento en la exposición a la enoxaparina sódica cuando se administra en dosis profilácticas (sin ajuste por peso corporal), lo que puede aumentar el riesgo de sangrado. Por ello, se recomienda una monitorización clínica cuidadosa en estos pacientes (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes con obesidad. En pacientes con obesidad existe un mayor riesgo de tromboembolismo. La seguridad y eficacia de las dosis profilácticas del medicamento en pacientes obesos (IMC > 30 kg/m²) no han sido suficientemente estudiadas, y actualmente no existe consenso sobre la conveniencia de ajustar la dosis en esta categoría de pacientes. Estos pacientes deben ser observados cuidadosamente por posibles síntomas de tromboembolismo.

Hiperkalemia. Las heparinas pueden suprimir la secreción de aldosterona en las glándulas suprarrenales, lo que puede provocar hiperkalemia (ver sección «Reacciones adversas»), especialmente en pacientes con diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, acidosis metabólica preexistente y en aquellos que reciben medicamentos con capacidad conocida de aumentar los niveles de potasio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe controlarse periódicamente el nivel de potasio en plasma, especialmente en pacientes con riesgo aumentado.

Trazabilidad. Las heparinas de bajo peso molecular son medicamentos biológicos. Con el fin de mejorar su trazabilidad, se recomienda que los profesionales sanitarios registren el nombre comercial y el número de lote del medicamento administrado en la documentación del paciente.

Pacientes sensibles al sodio.

Los pacientes que reciban una dosis superior a 210 mg/día deben tener en cuenta que una dosis de este medicamento contiene más de 24 mg de sodio, lo que equivale al 1,2 % de la dosis diaria máxima recomendada por la OMS (2 g para adultos).

Exantema pustuloso generalizado agudo (EPGA).

Se han notificado casos de exantema pustuloso generalizado agudo (EPGA) con frecuencia «desconocida» asociada al tratamiento con enoxaparina. Al prescribir el medicamento, debe informarse a los pacientes sobre los síntomas del EPGA y debe realizarse una observación cuidadosa para detectar reacciones cutáneas. Si aparecen síntomas que sugieran estas reacciones, debe suspenderse inmediatamente la enoxaparina y, si es necesario, considerarse un tratamiento alternativo.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. En humanos no hay evidencia de que la enoxaparina atraviese la barrera placentaria durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Actualmente no hay información disponible para el primer trimestre.

En estudios en animales no se han observado signos de fetotoxicidad o teratogenicidad del medicamento (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»). Los datos obtenidos en animales experimentales indican que la penetración de enoxaparina a través de la placenta es mínima.

La enoxaparina sódica debe administrarse a mujeres embarazadas únicamente si el médico considera claramente necesaria esta terapia.

Las mujeres embarazadas que reciben enoxaparina sódica deben ser observadas cuidadosamente para detectar signos de sangrado o efecto anticoagulante excesivo, y deben advertirse sobre el riesgo de manifestaciones hemorrágicas. En general, los datos disponibles indican que no hay evidencia de mayor riesgo de sangrado, trombocitopenia u osteoporosis en estas pacientes en comparación con mujeres no embarazadas, excepto el riesgo observado en embarazadas con válvulas cardíacas mecánicas (ver sección «Características de uso»).

Si se planea una anestesia epidural, se recomienda suspender el tratamiento con enoxaparina sódica antes de su realización (ver sección «Características de uso»).

Lactancia. No se sabe si la enoxaparina sin modificar se excreta en la leche materna en humanos. En ratas durante la lactancia, la penetración de enoxaparina o sus metabolitos en la leche es muy baja.

La absorción de enoxaparina sódica por vía oral es improbable, por lo que puede usarse durante la lactancia.

Fertilidad. Actualmente no hay datos clínicos sobre el efecto de la enoxaparina sódica sobre la fertilidad. Los estudios en animales no han demostrado ningún efecto del medicamento sobre la fertilidad (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El efecto de la enoxaparina sódica sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria es inexistente o insignificante.

Vía de administración y dosis.

Dosificación.

Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes quirúrgicos con riesgo moderado y alto. El riesgo tromboembólico individual de los pacientes puede evaluarse mediante un modelo validado (escala de estratificación de riesgos).

• La dosis recomendada de enoxaparina sódica en pacientes con riesgo moderado de eventos tromboembólicos es de 2000 UI (20 mg) una vez al día, administrada por inyección subcutánea (s.c.). Se ha demostrado que la administración inicial preoperatoria (2 horas antes de la intervención quirúrgica) de enoxaparina sódica a una dosis de 2000 UI (20 mg) es eficaz y segura en intervenciones quirúrgicas con riesgo moderado.

En pacientes del grupo de riesgo moderado, el tratamiento profiláctico con enoxaparina sódica debe continuar durante un período de al menos 7-10 días, independientemente del estado de recuperación (por ejemplo, movilidad). La profilaxis debe continuar hasta que el paciente ya no presente una movilidad significativamente reducida.

• La dosis recomendada de enoxaparina sódica en pacientes con alto riesgo de eventos tromboembólicos es de 4000 UI (40 mg) una vez al día, preferiblemente administrada por inyección subcutánea (s.c.) 12 horas antes de la intervención quirúrgica. Si existe la necesidad de iniciar la profilaxis con enoxaparina sódica más de 12 horas antes de la intervención quirúrgica (por ejemplo, un paciente de alto riesgo que espera una cirugía ortopédica diferida), la última inyección debe administrarse no más tarde de 12 horas antes de la intervención y la profilaxis debe reanudarse 12 horas después de la cirugía.
• En pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor, se recomienda una tromboprofilaxis prolongada de hasta 5 semanas.
• En pacientes con alto riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) sometidos a cirugía abdominal o pélvica por enfermedad oncológica, se recomienda una tromboprofilaxis prolongada de hasta 4 semanas.

Prevención del tromboembolismo venoso en pacientes médicos. La dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 4000 UI (40 mg) una vez al día, administrada por inyección s.c.

El tratamiento profiláctico con enoxaparina sódica debe administrarse durante un período de al menos 6-14 días, dependiendo del estado de recuperación (por ejemplo, movilidad). Actualmente, no se ha establecido el beneficio de este tratamiento más allá de los 14 días.

Tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP). La enoxaparina sódica debe administrarse por vía s.c. como inyección única de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día o como inyecciones de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día.

El esquema de dosificación debe ser elegido por el médico según una evaluación individualizada que incluya la valoración del riesgo de eventos tromboembólicos y del riesgo de eventos hemorrágicos. El esquema de dosificación de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día debe utilizarse en pacientes sin complicaciones y con bajo riesgo de recurrencia de TEV. El esquema de dosificación de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día debe administrarse a todos los demás pacientes, como aquellos con obesidad, EP sintomática, enfermedad oncológica, recurrencia de TEV o trombosis de venas proximales (vena ilíaca).

La enoxaparina sódica se utiliza generalmente durante un promedio de 10 días. Si es necesario, se debe iniciar el tratamiento con anticoagulantes orales (ver «Transición entre enoxaparina sódica y anticoagulantes orales y viceversa» al final de esta sección).

En el tratamiento prolongado de la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), así como en la prevención de sus recurrencias en pacientes con enfermedad oncológica en fase activa, el médico debe evaluar cuidadosamente los riesgos de tromboembolismo y hemorragia.

La dosis recomendada es de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día, administrada por inyección s.c. durante 5-10 días, seguida de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día por vía s.c. durante 6 meses. Los beneficios del tratamiento continuo con anticoagulantes deben reevaluarse tras 6 meses de tratamiento.

Prevención de la formación de trombos durante la hemodiálisis. La dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 100 UI/kg (1 mg/kg). En pacientes con alto riesgo de eventos hemorrágicos, la dosis debe reducirse a 50 UI/kg (0,5 mg/kg) con acceso vascular doble o a 75 UI/kg (0,75 mg/kg) con acceso vascular único.

Durante la hemodiálisis, la enoxaparina sódica debe administrarse en la parte arterial del circuito al inicio de la sesión de diálisis. Esta dosis generalmente es suficiente para una diálisis de 4 horas. Sin embargo, si aparecen anillos de fibrina, por ejemplo, cuando la sesión dura más de lo habitual, puede administrarse una dosis adicional de entre 50 y 100 UI/kg (0,5-1 mg/kg).

No existen datos sobre el uso de enoxaparina sódica en pacientes para la prevención o tratamiento durante sesiones de hemodiálisis.

Síndrome coronario agudo: tratamiento de la angina inestable y del infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI) y del infarto de miocardio agudo con elevación del segmento ST (STEMI).

• Para el tratamiento de la angina inestable y del NSTEMI, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 100 UI/kg (1 mg/kg), administrada cada 12 horas por inyección s.c., en combinación con terapia antiagregante plaquetaria. El tratamiento debe aplicarse al menos durante 2 días y continuar hasta la estabilización clínica del paciente. La duración habitual del tratamiento es de 2 a 8 días.
• En todos los pacientes sin contraindicaciones, se recomienda el uso de ácido acetilsalicílico por vía oral con una dosis de carga inicial de 150-300 mg (en pacientes que aún no han recibido ácido acetilsalicílico) y una dosis de mantenimiento de 75-325 mg/día a largo plazo, independientemente de la estrategia terapéutica.
• Para el tratamiento del STEMI agudo, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es una administración intravenosa (i.v.) única en bolo de 3000 UI (30 mg) más una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c., seguida de dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. cada 12 horas (máximo 10000 UI (100 mg) para cada una de las dos primeras dosis administradas por vía s.c.). Debe administrarse simultáneamente terapia antiagregante plaquetaria adecuada, por ejemplo, ácido acetilsalicílico por vía oral (75-325 mg una vez al día), salvo contraindicaciones. La duración recomendada del tratamiento es de 8 días o hasta el alta del paciente del hospital, lo que ocurra primero. Cuando se utiliza junto con terapia trombolítica (fibrin-específica o no fibrin-específica), la enoxaparina sódica debe administrarse entre 15 minutos antes y 30 minutos después del inicio de la terapia fibrinolítica.
• Las características de la dosificación en pacientes mayores de 75 años se describen más adelante («Pacientes de edad avanzada»).
• En pacientes sometidos a angioplastia coronaria percutánea (PCI), si la última dosis de enoxaparina sódica por vía s.c. se administró menos de 8 horas antes del inflado del balón, no se requieren dosis adicionales. Si la última administración s.c. fue hace más de 8 horas antes del inflado del balón, debe administrarse un bolo i.v. de 30 UI/kg (0,3 mg/kg) de enoxaparina sódica.

Pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia de la enoxaparina sódica en pacientes pediátricos aún no han sido establecidas.

Pacientes de edad avanzada. En todos los indicaciones, excepto en el infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), no se requiere reducción de la dosis en pacientes ancianos, salvo en casos de alteración de la función renal (ver más adelante «Alteración de la función renal» y la sección «Precauciones de uso»).

Para el tratamiento del infarto de miocardio agudo con elevación del segmento ST (STEMI), en pacientes ancianos (≥75 años) no debe administrarse el bolo i.v. inicial. El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. cada 12 horas (máximo 7500 UI (75 mg) para cada una de las dos primeras dosis s.c.), seguido de dosis de 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. para las dosis restantes). Las características de la dosificación en ancianos con alteración de la función renal se describen más adelante en el apartado «Alteración de la función renal» y en la sección «Precauciones de uso».

Alteración de la función hepática. Actualmente, solo existen datos limitados sobre el uso del medicamento en pacientes con alteración de la función hepática (ver secciones «Farmacodinamia» y «Farmacocinética»); por lo tanto, debe tenerse precaución con esta categoría de pacientes (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteración de la función renal (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Alteración grave de la función renal. La enoxaparina sódica no se recomienda en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (depuración de creatinina < 15 ml/min) debido a la falta de datos adecuados en esta población, excepto para la prevención de la formación de trombos en el circuito extracorpóreo durante la hemodiálisis.

Tabla 6

Dosificación para pacientes con alteración grave de la función renal

(depuración de creatinina 15-30 ml/min)

La corrección posológica recomendada no se aplica al uso del medicamento para hemodiálisis.

• Trastorno renal de grado leve a moderado. Aunque no se recomienda ajuste posológico en pacientes con alteración de la función renal de grado moderado (depuración de creatinina de 30-50 ml/min) y leve (depuración de creatinina de 50-80 ml/min), es necesario realizar una estrecha vigilancia clínica en estos pacientes.

Vía de administración. No se debe administrar el medicamento CLEXANE® por vía intramuscular.

Para la prevención de complicaciones tromboembólicas venosas tras intervenciones quirúrgicas, tratamiento del TEV y de la ETE, tratamiento prolongado del TEV y de la ETE en pacientes con enfermedad oncológica en fase activa, tratamiento de la angina inestable y del NSTEMI, el enoxaparina sódica debe administrarse mediante inyección subcutánea (s.c.).

• Para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), la administración del medicamento debe iniciarse con una inyección intravenosa (i.v.) en bolo única, seguida inmediatamente de administración s.c.
• Para la prevención de la formación de trombos en el circuito extracorpóreo durante la hemodiálisis, el medicamento se administra en la línea arterial del circuito de diálisis.

Jeringa prellenada de un solo uso, lista para su uso

Técnica de administración de la inyección s.c.

Se recomienda que el paciente se encuentre en posición supina durante la administración del medicamento. La enoxaparina sódica se administra mediante inyección subcutánea profunda.

Con el fin de evitar la pérdida del medicamento al utilizar jeringas prellenadas, no debe eliminarse la burbuja de aire de la jeringa antes de la inyección. Si es necesario ajustar la cantidad del medicamento indicada para la administración según el peso corporal del paciente, deben utilizarse jeringas prellenadas graduadas que permitan obtener el volumen necesario eliminando el exceso antes de la inyección. Téngase en cuenta que, en algunos casos, puede no ser posible obtener la dosis exacta debido a la graduación de la jeringa, por lo que el volumen deberá redondearse al valor de graduación más cercano.

La administración del medicamento debe realizarse alternativamente en la pared anterior-lateral o posterior-lateral izquierda o derecha del abdomen.

La aguja debe insertarse completamente en posición vertical dentro de un pliegue de piel que se mantenga suavemente entre el pulgar y el índice. El pliegue de piel debe mantenerse hasta que finalice la inyección. No se debe masajear el lugar de inyección tras la administración del medicamento.

El sistema de seguridad de las jeringas prellenadas con sistema de protección de la aguja se activa al finalizar la inyección.

Si el paciente se autoadministra el medicamento, se le debe aconsejar que siga las instrucciones sobre la autoadministración del medicamento CLEXANE® en jeringa precargada con sistema de protección de la aguja.

Inyección intravenosa (en bolo) (únicamente en el caso de uso del medicamento para el indicación de infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI)).

Para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), la administración del medicamento debe iniciarse con una inyección intravenosa única en bolo, seguida inmediatamente de administración subcutánea.

Para la inyección i.v. puede utilizarse tanto un frasco multidosis como una jeringa prellenada.

La enoxaparina sódica debe administrarse a través de un sistema de infusión i.v. No debe mezclarse ni administrarse simultáneamente con otros medicamentos. Para evitar la posibilidad de mezclar la enoxaparina sódica con otros medicamentos, el acceso i.v. elegido debe lavarse con una cantidad suficiente de solución fisiológica de cloruro de sodio o de dextrosa (glucosa) antes y después de la administración del bolo i.v. de enoxaparina sódica, con el fin de limpiar el puerto de administración de otros medicamentos. La enoxaparina sódica puede administrarse de forma segura junto con solución fisiológica de cloruro de sodio (0,9 %) o con solución acuosa de dextrosa al 5 % (glucosa).

Bolo inicial 3 000 UI (30 mg). Para administrar el bolo inicial de 3 000 UI (30 mg) utilizando una jeringa prellenada graduada, debe eliminarse el volumen excedente de la jeringa hasta que queden únicamente 3 000 UI (30 mg). A continuación, la dosis de 3 000 UI (30 mg) puede administrarse directamente por vía i.v.

Bolo adicional en caso de angioplastia coronaria percutánea (PTCA) cuando la última administración s.c. del medicamento se realizó más de 8 horas antes del inflado del balón. En los pacientes sometidos a PTCA, debe administrarse un bolo i.v. adicional de 30 UI/kg (0,3 mg/kg) si la última administración s.c. del medicamento se realizó más de 8 horas antes del inflado del balón.

Para garantizar la precisión en la administración de un volumen tan pequeño, se recomienda diluir el medicamento hasta una concentración de 300 UI/ml (3 mg/ml).

Para obtener una solución de 300 UI/ml (3 mg/ml), se recomienda utilizar una jeringa prellenada con 6000 UI (60 mg) de enoxaparina sódica y una bolsa de infusión de 50 ml (es decir, solución fisiológica normal (0,9 %) o solución de dextrosa al 5 %), del siguiente modo: con una jeringa, extraer 30 ml del líquido de la bolsa de infusión y desecharlo. A continuación, introducir todo el contenido de la jeringa prellenada con enoxaparina sódica (6000 UI, 60 mg) en los 20 ml restantes de la bolsa de infusión. Mezclar suavemente el contenido de la bolsa.

Extraer con una jeringa el volumen necesario de la solución diluida para administrarlo a través del sistema de infusión i.v.

Tras la dilución, el volumen a administrar puede calcularse mediante la siguiente fórmula: [Volumen de la solución diluida (ml) = Peso corporal del paciente (kg) x 0,1] o utilizando la tabla 7. Se recomienda realizar la dilución inmediatamente antes de la administración del medicamento.

Tabla 7.

Volumen que debe administrarse a través del sistema de infusión i.v. tras la dilución del medicamento hasta una concentración de 300 UI (3 mg)/ml.

Administración en la parte arterial del circuito de diálisis. El medicamento se administra en la línea arterial del circuito de diálisis con el fin de prevenir la formación de trombos en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis.

Tránsito de enoxaparina sódica a anticoagulantes orales.

Tránsito de enoxaparina sódica a antagonistas de la vitamina K (AVK). Debe intensificarse el monitoreo clínico y el control de los parámetros de laboratorio [tiempo de protrombina expresado como razón internacional normalizada (RIN)] para supervisar el efecto de los AVK.

Dado que existe un período de tiempo hasta que los AVK alcancen su efecto máximo, debe continuarse la administración de enoxaparina sódica en dosis constante durante el tiempo necesario para mantener el RIN dentro del rango terapéutico objetivo para la indicación correspondiente, según los resultados de dos análisis consecutivos.

En pacientes que actualmente reciben AVK, se debe suspender el AVK y administrar la primera dosis de enoxaparina sódica cuando el RIN disminuya a un nivel por debajo del rango terapéutico.

Tránsito de enoxaparina sódica a anticoagulantes orales directos (AOD) y viceversa. En pacientes que actualmente reciben enoxaparina sódica, se debe suspender la enoxaparina sódica e iniciar el tratamiento con AOD entre 0-2 horas (según las instrucciones de uso médico de cada AOD) antes del momento en que deba administrarse la siguiente dosis programada de enoxaparina sódica.

En pacientes que actualmente reciben AOD, la primera dosis de enoxaparina sódica debe administrarse cuando deba administrarse la siguiente dosis de AOD.

Uso del medicamento durante anestesia espinal/epidural o punción lumbar. Si el médico decide que es necesario el uso de anticoagulantes durante anestesia espinal/epidural o punción lumbar, se recomienda realizar una estrecha vigilancia neurológica debido al riesgo de hematoma neuroaxial (ver sección «Precauciones de uso»).

Uso de dosis profilácticas. Debe respetarse un intervalo libre de punciones de al menos 12 horas entre la última inyección de enoxaparina sódica en dosis profiláctica y la inserción de la aguja o catéter.

En procedimientos con acceso prolongado, debe respetarse un intervalo similar de al menos 12 horas antes de la extracción del catéter.

En pacientes con aclaramiento de creatinina entre [15-30] ml/min, debe considerarse la conveniencia de duplicar el tiempo hasta la realización de la punción o la colocación o extracción del catéter a al menos 24 horas.

La administración inicial de enoxaparina sódica de 2 000 UI (20 mg) dos horas antes de la intervención quirúrgica no se aplica en el caso de anestesia neuroaxial.

Uso de dosis terapéuticas. Debe respetarse un intervalo libre de punciones de al menos 24 horas entre la última inyección de enoxaparina sódica en dosis terapéutica y la inserción de la aguja o catéter (ver también sección «Contraindicaciones»).

En procedimientos con acceso prolongado, debe respetarse un intervalo similar de al menos 24 horas antes de la extracción del catéter.

En pacientes con aclaramiento de creatinina entre [15-30] ml/min, debe considerarse la conveniencia de duplicar el tiempo hasta la realización de la punción o la colocación o extracción del catéter a al menos 48 horas.

Los pacientes que reciben el medicamento según un régimen de administración dos veces al día (es decir, 75 UI/kg [0,75 mg/kg] dos veces al día o 100 UI/kg [1 mg/kg] dos veces al día) deben omitir la segunda dosis de enoxaparina sódica para asegurar un intervalo de tiempo suficiente antes de la colocación o extracción del catéter.

En estos momentos aún persisten niveles de actividad anti-Xa del medicamento, y el cumplimiento de estos intervalos no garantiza la prevención del hematoma neuroaxial.

Por lo tanto, no debe administrarse enoxaparina sódica durante al menos 4 horas después de una punción espinal/epidural ni después de la extracción del catéter. Este intervalo debe basarse en una evaluación del balance beneficio/riesgo que considere tanto el riesgo de trombosis como el riesgo de hemorragia para este procedimiento, teniendo en cuenta los factores de riesgo presentes en el paciente.

Instrucciones para la autoadministración del medicamento CLEXANE® en jeringa precargada con sistema protector de aguja ERIS o PREVENTIS

El sistema automático de protección de la aguja permite reducir el riesgo de dolor y la formación de hematomas en el sitio de inyección.

El medicamento CLEXANE® es una solución inyectable en jeringas precargadas con sistema protector de aguja para prevenir punciones accidentales con la aguja después de la inyección.

1. Lávese las manos con agua y jabón. Séquelas.
2. Elija un área en el lado derecho o izquierdo del abdomen. Esta área debe estar alejada (hacia los lados) del ombligo al menos 5 centímetros.

1. Cambie el sitio de inyección alternando entre el lado derecho e izquierdo del abdomen, según el lado en que se haya realizado la inyección anterior. Limpie el sitio de inyección con una gasa con alcohol.

1. Retire cuidadosamente la capucha de la aguja conectada a la jeringa con el medicamento CLEXANE®. Deseche esta capucha. La jeringa está precargada y lista para usar. NO presione el émbolo antes de la inyección para eliminar burbujas de aire. Esto podría provocar pérdida del medicamento. Tras retirar la capucha, evite que la aguja entre en contacto con cualquier superficie. Esto es necesario para garantizar que la aguja permanezca limpia (estéril).

1. Sostenga la jeringa como si fuera un lápiz al escribir y con la otra mano tome suavemente la zona limpia del abdomen entre el dedo índice y el pulgar para formar un pliegue cutáneo. Es obligatorio mantener el pliegue cutáneo durante toda la inyección.

1. Sostenga la jeringa de forma que la aguja apunte hacia abajo (verticalmente, en ángulo de 90°). Introduzca la aguja completamente dentro del pliegue cutáneo.

1. Presione el émbolo de la jeringa con el dedo pulgar. Es obligatorio mantener el pliegue cutáneo durante toda la inyección.
2. Extraiga la aguja en línea recta y suelte el pliegue de piel.
3. Al usar CLEXANE® en jeringa precargada con sistema protector de aguja ERIS, la aguja se cubrirá automáticamente con una funda protectora.
4. Al usar CLEXANE® en jeringa precargada con sistema protector de aguja PREVENTIS, tras extraer la aguja del sitio de inyección, continúe manteniendo el dedo sobre el émbolo. Dirija la aguja hacia abajo y alejada de usted y de otras personas, y luego presione el émbolo hasta el fondo para activar el sistema de protección. La funda protectora cubrirá automáticamente la aguja y se escuchará un clic que confirma la activación de la protección.
5. Deseche inmediatamente la jeringa en un contenedor adecuado para objetos punzantes.

Nota: los sistemas protectores de la aguja ERIS o PREVENTIS solo pueden activarse si la jeringa está completamente vaciada.

Para evitar la formación de hematomas, no friccione el sitio de inyección tras la administración del medicamento.

Niños. La seguridad y eficacia del uso de enoxaparina sódica en pacientes pediátricos aún no han sido establecidas.

Sobredosificación.

Síntomas. Una sobredosificación accidental de enoxaparina sódica por vía intravenosa, extracorpórea o subcutánea puede provocar complicaciones hemorrágicas. Tras la ingestión oral, incluso de dosis bastante altas, la absorción de enoxaparina sódica es poco probable.

Tratamiento. Los efectos anticoagulantes del medicamento pueden neutralizarse en gran medida mediante la administración lenta por vía intravenosa de protamina. La dosis de protamina depende de la dosis de enoxaparina sódica administrada:

• 1 mg de protamina neutraliza el efecto anticoagulante de 100 UI (1 mg) de enoxaparina sódica si esta fue administrada en las últimas 8 horas.
• Puede usarse una infusión de protamina a dosis de 0,5 mg por cada 100 UI (1 mg) de enoxaparina sódica si esta fue administrada más de 8 horas antes de la administración de protamina o si se considera necesaria una segunda dosis de protamina.
• Doce horas después de la administración de enoxaparina sódica, la administración de protamina puede no ser necesaria.

Sin embargo, incluso con dosis altas de protamina, la actividad anti-Xa de la enoxaparina sódica nunca se neutraliza completamente (máximo aproximadamente un 60 %) (ver Instrucciones para uso médico de las sales de protamina).

Reacciones adversas.

Descripción general del perfil de seguridad del medicamento. El enoxaparina sódica se ha estudiado en más de 15 000 pacientes que recibieron enoxaparina sódica en estudios clínicos. Entre ellos, hubo 1776 casos de uso del medicamento para la prevención del tromboembolismo venoso profundo tras intervenciones ortopédicas o intervenciones quirúrgicas abdominales en pacientes con riesgo elevado de complicaciones tromboembólicas, 1169 casos de uso del medicamento para la prevención del tromboembolismo venoso profundo en pacientes con enfermedades médicas agudas y movilidad muy limitada, 559 casos de uso del medicamento para el tratamiento del tromboembolismo venoso profundo con o sin embolia pulmonar, 1578 casos de uso del medicamento para el tratamiento de la angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q, y 10 176 casos de uso del medicamento para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST.

Los regímenes de administración de enoxaparina sódica en estos estudios clínicos variaron según la indicación. La dosis de enoxaparina sódica para la prevención del tromboembolismo venoso profundo tras intervenciones quirúrgicas o en pacientes con enfermedades médicas agudas y movilidad muy limitada fue de 4000 UI (40 mg) subcutánea una vez al día. Para el tratamiento del tromboembolismo venoso profundo con o sin embolia pulmonar, los pacientes recibieron enoxaparina sódica bien a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) subcutánea cada 12 horas, bien a una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) subcutánea una vez al día. En los estudios clínicos en los que el medicamento se utilizó para el tratamiento de la angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q, las dosis fueron de 100 UI/kg (1 mg/kg) subcutánea cada 12 horas, y en el estudio clínico en el que el medicamento se utilizó para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, el régimen de enoxaparina sódica incluyó una administración intravenosa en bolo de 3000 UI (30 mg), seguida de la administración del medicamento a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) subcutánea cada 12 horas.

En los estudios clínicos, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron fenómenos hemorrágicos, trombocitopenia y trombocitosis (véase la sección «Precauciones de uso» y «Descripción de reacciones adversas específicas» más adelante).

Durante el tratamiento con enoxaparina se han notificado casos de pustulosis exantemática generalizada aguda (PEG) (véase la sección «Precauciones de uso»).

El perfil de seguridad de la enoxaparina para el tratamiento prolongado del TEVP y la EPT en pacientes con enfermedad oncológica activa es similar a su perfil de seguridad para el tratamiento del TEVP y la EPT.

Lista tabulada de reacciones adversas. Otras reacciones adversas observadas en estudios clínicos y notificadas durante el periodo posterior a la comercialización (* indica reacciones adversas notificadas durante el periodo posterior a la comercialización) se describen detalladamente a continuación.

La frecuencia se definió de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100); rara (≥ 1/10 000 a < 1/1000); muy rara (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada categoría de «Sistema-Organo-Clase», las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático.

Frecuentes: fenómenos hemorrágicos, anemia hemorrágica*, trombocitopenia, trombocitosis.

Raras: eosinofilia*, casos de trombocitopenia inmunoalérgica con trombosis; en algunos de estos casos, la trombosis se complicó con infarto de órganos o isquemia de extremidades (véase la sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones del sistema inmune.

Frecuentes: reacción alérgica.

Raras: reacciones anafilácticas/anafilactoides, incluyendo shock*.

Alteraciones del sistema nervioso.

Frecuentes: cefalea*.

Alteraciones vasculares.

Raras: hematoma espinal* (o hematoma neuroaxial). Estas reacciones han provocado trastornos neurológicos de diversa gravedad, incluyendo parálisis prolongada o irreversible (véase la sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones hepatobiliares.

Muy frecuentes: aumento de los niveles de enzimas hepáticas (principalmente niveles de transaminasas más de 3 veces por encima del límite superior de la normalidad).

Poco frecuentes: lesión hepática hepatocelular*.

Raras: lesión hepática colestásica*.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo.

Frecuentes: urticaria, prurito, eritema.

Poco frecuentes: dermatitis ampollar.

Raras: alopecia*, vasculitis cutánea*, necrosis cutánea*, que generalmente ocurre en el sitio de inyección (estos fenómenos suelen precederse de púrpura o placas eritematosas infiltradas y dolorosas). Nódulos en el sitio de inyección* (nódulos inflamatorios que corresponden a «bolsas» no quísticas de enoxaparina). Estos nódulos desaparecen en varios días y no requieren la suspensión del medicamento.

Frecuencia desconocida: pustulosis exantemática generalizada aguda (PEG).

Alteraciones del aparato músculo-esquelético, tejido conjuntivo y huesos.

Raras: osteoporosis* tras terapia prolongada (más de 3 meses).

Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración.

Frecuentes: hematoma en el sitio de inyección, dolor en el sitio de inyección, otras reacciones en el sitio de inyección (por ejemplo, edema, equimosis, hipersensibilidad, inflamación, formación de masa, dolor u otras reacciones).

Poco frecuentes: irritación local, necrosis cutánea en el sitio de inyección.

Alteraciones en los resultados de pruebas.

Raras: hiperaldosteronismo* (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Descripción de reacciones adversas específicas.

Fenómenos hemorrágicos. Se han observado fenómenos hemorrágicos graves, registrados en no más del 4,2 % de los pacientes (pacientes quirúrgicos). Algunos de estos casos fueron letales. En pacientes quirúrgicos, las complicaciones hemorrágicas se consideraron graves cuando el fenómeno hemorrágico provocaba un evento clínico significativo o cuando se asociaba a una disminución del nivel de hemoglobina ≥ 2 g/dl o requería la transfusión de 2 o más unidades estándar de productos sanguíneos. Las hemorragias retroperitoneales e intracraneales siempre se consideraron graves.

Como con otros anticoagulantes, pueden presentarse fenómenos hemorrágicos en presencia de factores de riesgo concomitantes, tales como: lesiones orgánicas con riesgo de hemorragia, procedimientos invasivos o uso concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tabla 8

a Como hematoma, equimosis (excepto la observada en el lugar de la inyección), hematoma de la herida, hematuria, epistaxis y hemorragia gastrointestinal.

b Frecuencia basada en un estudio retrospectivo en un registro que incluye 3526 pacientes (ver sección «Farmacodinámica»).

Tabla 9

Trombocitopenia y trombocitosis* (ver sección «Instrucciones especiales». Monitorización del recuento de plaquetas)*

c Aumento del contenido de plaquetas > 400 G/l.

Pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia del enoxaparina sódica en niños aún no han sido establecidas (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento. Mantener fuera del alcance de los niños. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. No congelar.

Incompatibilidades.

Administración por inyección subcutánea. No mezclar con otros medicamentos.

Administración por inyección intravenosa (bolo) (exclusivamente para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST). La enoxaparina sódica no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase.

N.º 2: 0,8 ml en jeringa precargada con sistema de protección de aguja ERIS; 2 jeringas precargadas en blíster; 1 blíster en caja de cartón;

N.º 2: 0,8 ml en jeringa precargada con sistema de protección de aguja PREVENTIS; 2 jeringas precargadas en blíster; 1 blíster en caja de cartón;

N.º 2: 0,8 ml en jeringa precargada sin sistema de protección de aguja; 2 jeringas precargadas en blíster; 1 blíster en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante. SANOPI WINTHROP INDUSTRIE.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

180 rue Jean Jaurès, 94700 MAISON-ALFORT, Francia.

o

1051 Boulevard Industriel, 76580 LE HAVRE, Francia.

Titular del registro. S.A. «Sanofi-Aventis Ucrania».