Clexane®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Clexane® (CLEXANE®)

Composizione:

Principio attivo: enoxaparina;

1 ml di soluzione contiene 10.000 UI anti-Xa, corrispondenti a 100 mg di enoxaparina sodica*;

1 siringa preriempita contiene 8.000 UI anti-Xa/0,8 ml, corrispondenti a 80 mg di enoxaparina sodica*;

Eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

* L’enoxaparina sodica è una sostanza biologica ottenuta mediante depolimerizzazione alcalina dell’etere benzilico dell’eparina, derivata dalla mucosa intestinale del suino.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione incolore o leggermente giallastra e trasparente.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antitrombotici. Gruppo degli eparini.

Codice ATC B01AB05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L’enoxaparina è un eparina a basso peso molecolare (EBPM) con un peso molecolare medio di circa 4500 Dalton, in cui l'attività antitrombotica e anticoagulante dell'eparina standard non sono correlate tra loro. La sostanza attiva è disponibile sotto forma di sale sodico.

In un sistema purificato in vitro, l’enoxaparina sodica mostra un’elevata attività anti-Xa (circa 100 UI/mg) e una bassa attività anti-IIa (o antitrombinica) (circa 28 UI/mg), con un rapporto tra le due attività pari a 3,6. Queste attività anticoagulanti sono mediate dall’antitrombina III (ATIII), che determina gli effetti antitrombotici nell’uomo.

Oltre all’attività anti-Xa/IIa, sono state osservate ulteriori proprietà antitrombotiche e anti-infiammatorie dell’enoxaparina in volontari sani e in pazienti, nonché in modelli sperimentali nell’ambito di studi preclinici. Tra queste rientrano l’inibizione, dipendente dall’ATIII, di altri fattori della coagulazione, come il fattore VIIa, l’induzione del rilascio endogeno dell’inibitore del percorso del fattore tissutale (TFPI) e la riduzione del rilascio del fattore di von Willebrand (vWF) dall’endotelio vascolare nella circolazione sistemica. Questi fattori contribuiscono all’effetto antitrombotico complessivo dell’enoxaparina sodica.

Quando utilizzata a scopo profilattico, l’enoxaparina sodica non influenza in modo significativo il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). Quando utilizzata a scopo terapeutico, l’aPTT può aumentare da 1,5 a 2,2 volte rispetto al valore basale al raggiungimento della massima attività del farmaco.

Efficacia e sicurezza clinica.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose associate a interventi chirurgici.

Prevenzione prolungata della tromboembolia venosa (TEV) dopo interventi ortopedici. In uno studio in doppio cieco sulla prevenzione prolungata dopo intervento di artroplastica dell'anca, 179 pazienti senza complicanze tromboemboliche venose, che inizialmente avevano ricevuto enoxaparina sodica 4000 UI (40 mg) per via sottocutanea (s.c.) durante il ricovero ospedaliero, sono stati randomizzati dopo l’ospedalizzazione a ricevere o enoxaparina sodica 4000 UI (40 mg) (n = 90) una volta al giorno per via s.c. oppure placebo (n = 89) per 3 settimane. L’incidenza di trombosi venosa profonda (TVP) durante la profilassi prolungata è risultata statisticamente significativa più bassa nel gruppo trattato con enoxaparina sodica rispetto al gruppo placebo; inoltre, non sono stati registrati casi di embolia polmonare (EP). Non sono stati osservati episodi di emorragia maggiore.

I dati sull’efficacia sono riportati nella tabella 1.

Tabella 1.

In un altro studio in doppio cieco, 262 pazienti privi di tromboembolie venose, sottoposti a intervento chirurgico per protesi dell'anca e che inizialmente avevano ricevuto enoxaparina sodica in dose di 4000 UI (40 mg) sottocute durante il ricovero ospedaliero, sono stati randomizzati per ricevere dopo la dimissione o enoxaparina sodica in dose di 4000 UI (40 mg) (n = 131) una volta al giorno per via sottocutanea oppure placebo (n = 131) per 3 settimane. Analogamente ai risultati del primo studio, la frequenza di TVP è risultata statisticamente significativa inferiore nel gruppo trattato con enoxaparina sodica rispetto al gruppo placebo, sia per quanto riguarda il numero totale di TVP (enoxaparina sodica − 21 [16 %] rispetto a placebo − 45 [34,4 %]; p = 0,001), sia per il numero di TVP prossimali (enoxaparina sodica − 8 [6,1 %] rispetto a placebo − 28 [21,4 %]; p = <0,001). Non sono state osservate differenze nella frequenza di sanguinamenti maggiori tra i gruppi trattati con enoxaparina sodica e quelli con placebo.

Prevenzione prolungata della TVP dopo interventi chirurgici per patologie oncologiche. In uno studio multicentrico in doppio cieco, sono stati confrontati per sicurezza ed efficacia due regimi di prevenzione con enoxaparina sodica: uno di 4 settimane e uno di 1 settimana, in 332 pazienti sottoposti a interventi chirurgici programmati per patologie oncologiche degli organi addominali o pelvici. I pazienti hanno ricevuto enoxaparina sodica (4000 UI (40 mg) sottocute) ogni giorno per 6-10 giorni, dopodiché sono stati randomizzati per ricevere o enoxaparina sodica o placebo per ulteriori 21 giorni. Tra il giorno 25 e il giorno 31, oppure prima in caso di comparsa di sintomi di TVP, è stata eseguita una venografia bilaterale. Il follow-up dei pazienti è stato effettuato per 3 mesi. L'uso profilattico di enoxaparina sodica per 4 settimane dopo interventi chirurgici per patologie oncologiche degli organi addominali o pelvici ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza di trombosi confermate mediante venografia, rispetto all'uso profilattico di enoxaparina sodica per 1 settimana. L'incidenza di TVP alla fine della fase in doppio cieco è stata del 12,0 % (n = 20) nel gruppo placebo e del 4,8 % (n = 8) nel gruppo enoxaparina sodica; p = 0,02. Tale differenza si è mantenuta per 3 mesi [13,8 % vs. 5,5 % (n = 23 vs. 9), p = 0,01]. Non sono state riscontrate differenze tra i gruppi per quanto riguarda la frequenza di sanguinamenti o altre complicanze durante il periodo in doppio cieco e il periodo di follow-up successivo.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose in pazienti medici con malattie acute che determinano una limitazione della mobilità.

In uno studio multicentrico in doppio cieco con gruppi paralleli, l'enoxaparina sodica in dose di 2000 UI (20 mg) o 4000 UI (40 mg) una volta al giorno per via sottocutanea è stata confrontata con placebo per la prevenzione della TVP in pazienti medici con mobilità fortemente limitata (definita come percorrenza di una distanza < 10 metri entro ≤ 3 giorni) a causa di una malattia acuta. Hanno partecipato allo studio pazienti con insufficienza cardiaca (classe funzionale III o IV NYHA), insufficienza respiratoria acuta o cronica complicata, o infezione acuta o malattia reumatica acuta, purché presentassero almeno un fattore di rischio per TVP (età ≥ 75 anni, patologia oncologica, pregressa TVP, obesità, varici, terapia ormonale, insufficienza cardiaca o respiratoria cronica).

Nello studio sono stati complessivamente inclusi 1102 pazienti, di cui 1073 hanno ricevuto il trattamento in esame. La durata del trattamento è stata compresa tra 6 e 14 giorni (la mediana della durata è stata di 7 giorni). L'enoxaparina sodica somministrata alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno per via sottocutanea ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza di TVP rispetto al placebo. I dati sull'efficacia sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2.

Dopo circa 3 mesi dall'inclusione dei pazienti nello studio, l'incidenza di TVP nel gruppo trattato con enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) è rimasta statisticamente significativa rispetto al gruppo placebo.

L'incidenza complessiva di emorragie e quella di emorragie maggiori sono state rispettivamente dell'8,6% e dell'1,1% nel gruppo placebo, dell'11,7% e dello 0,3% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica alla dose di 2000 UI (20 mg) e del 12,6% e dell'1,7% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg).

Trattamento del tromboembolismo venoso profondo, con o senza embolia polmonare.

In uno studio multicentrico a gruppi paralleli, 900 pazienti con TVP acuta degli arti inferiori, con o senza EP, sono stati randomizzati per ricevere in regime ospedaliero: enoxaparina sodica alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno sottocutanea; oppure enoxaparina sodica alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) ogni 12 ore sottocutanea; oppure eparina mediante bolo endovenoso (5000 UI) seguito da infusione continua (per ottenere un TCA compreso tra 55 e 85 secondi). Complessivamente, 900 pazienti sono stati randomizzati nello studio e tutti hanno ricevuto il trattamento in studio. Tutti i pazienti hanno ricevuto anche warfarin sodico (la dose è stata aggiustata in base al tempo di protrombina al fine di raggiungere un valore di INR compreso tra 2,0 e 3,0), il cui trattamento è stato iniziato entro 72 ore dall'inizio dell'enoxaparina sodica o della terapia standard con eparina e proseguito per 90 giorni. L'enoxaparina sodica o la terapia standard con eparina sono state somministrate per almeno 5 giorni e fino al raggiungimento dell'INR target con warfarin sodico. Entrambe le modalità di somministrazione dell'enoxaparina sodica si sono dimostrate equivalenti alla terapia standard con eparina per quanto riguarda la riduzione del rischio di tromboembolia venosa ricorrente (TVP e/o EP). I dati relativi all'efficacia sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3.

La frequenza di emorragie maggiori è stata rispettivamente del 1,7% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno, dell'1,3% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno e del 2,1% nel gruppo trattato con eparina.

Trattamento a lungo termine della trombosi venosa profonda e dell'embolia polmonare, nonché prevenzione delle loro recidive in pazienti con fase attiva di malattia oncologica

In studi clinici con un numero limitato di pazienti, la frequenza di recidive di TVP è risultata comparabile tra i pazienti trattati con enoxaparina una volta al giorno o due volte al giorno per un periodo di 3-6 mesi e quelli trattati con warfarin. L'efficacia nella pratica clinica è stata valutata in una coorte di 4451 pazienti con TVP sintomatica e cancro attivo, provenienti dal registro multinazionale RIETE relativo a pazienti con TVP e altre condizioni trombotiche. Di questi, 3526 pazienti hanno ricevuto enoxaparina per via sottocutanea per 6 mesi e 925 pazienti hanno ricevuto tinzaparina o dalteparina per via sottocutanea. Dei 3526 pazienti trattati con enoxaparina, 891 hanno ricevuto 1,5 mg/kg una volta al giorno come trattamento iniziale e mantenimento fino a 6 mesi (una volta al giorno), 1854 pazienti hanno ricevuto 1,0 mg/kg due volte al giorno come trattamento iniziale e mantenimento fino a 6 mesi (due volte al giorno) e 687 pazienti hanno ricevuto 1,0 mg/kg due volte al giorno come trattamento iniziale, seguito da 1,5 mg/kg una volta al giorno (due volte al giorno, poi una volta al giorno) come trattamento a lungo termine fino a 6 mesi. La durata media e la mediana della durata del trattamento prima del passaggio allo schema di dosaggio di mantenimento sono state rispettivamente di 17 giorni e 8 giorni. Non è stata osservata una differenza significativa nella frequenza delle recidive di TVP tra i due gruppi di trattamento (vedere tabella 4), con l'enoxaparina che soddisfaceva il criterio prestabilito di non inferiorità con un rapporto di rischio (HR) pari a 1,5 (HR aggiustato per le covariate rilevanti 0,817, IC 95% 0,499–1,336). Non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i due gruppi di trattamento riguardo ai rischi relativi di emorragia maggiore (fatale o non fatale) o di morte per qualsiasi causa (vedere tabella 5).

Tabella 4

Risultati di efficacia e sicurezza nello studio RIETECAT

Di seguito è riportata una sintesi dei risultati per ciascuno schema terapeutico utilizzato nello studio RIETECAT nei pazienti trattati per 6 mesi.

Tabella 5

Risultati a 6 mesi di trattamento nei pazienti sottoposti a diversi schemi terapeutici

* Tutti i dati con IC al 95%.

Trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza sopraslivamento del tratto ST.

In uno studio multicentrico di grande entità, 3171 pazienti arruolati durante la fase acuta di angina instabile e infarto miocardico senza onda Q sono stati randomizzati per ricevere, in combinazione con acido acetilsalicilico (100-325 mg una volta al giorno), o enoxaparina sodica in dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) ogni 12 ore, o eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa con aggiustamento della dose in base al livello di TTPa. I pazienti hanno ricevuto trattamento ospedaliero per un minimo di 2 giorni e un massimo di 8 giorni fino alla stabilizzazione clinica, all'esecuzione di procedure di rivascolarizzazione o al momento della dimissione dall'ospedale. Il follow-up è stato effettuato fino a 30 giorni. Rispetto all'eparina, l'enoxaparina sodica ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza cumulativa di angina, infarto miocardico e morte dal 19,8% al 16,6% (riduzione del rischio relativo del 16,2%) al giorno 14. Questa riduzione dell'incidenza cumulativa è stata mantenuta anche a 30 giorni (dal 23,3% al 19,8%; riduzione del rischio relativo del 15%).

Non sono state osservate differenze statisticamente significative riguardo all'insorgenza di emorragie maggiori, anche se si sono verificati più frequentemente ematomi nel sito di iniezione sottocutanea.

Trattamento dell'infarto miocardico acuto con sopraslivamento del tratto ST (STEMI).

In uno studio multicentrico di grande entità, 20.479 pazienti con STEMI, idonei a ricevere terapia fibrinolitica, sono stati randomizzati per ricevere o enoxaparina sodica come singolo bolo endovenoso di 3000 UI (30 mg), seguito da somministrazione in dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) per via sottocutanea e successivo utilizzo in dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) per via sottocutanea ogni 12 ore, oppure ENF per via endovenosa per 48 ore con aggiustamento della dose in base al livello di TTPa. Tutti i pazienti hanno ricevuto anche acido acetilsalicilico per almeno 30 giorni. La posologia dell'enoxaparina sodica è stata aggiustata per i pazienti con grave compromissione renale e per i pazienti anziani (≥ 75 anni). Le iniezioni sottocutanee di enoxaparina sodica sono state somministrate fino alla dimissione ospedaliera o per un massimo di 8 giorni (a seconda di quale evento si verificasse prima).

A 4716 pazienti è stato eseguito un intervento coronarico percutaneo (PCI) con supporto antitrombotico con i farmaci in studio in modalità cieca. Pertanto, ai pazienti che ricevevano enoxaparina sodica, il PCI è stato eseguito in presenza di enoxaparina sodica (senza passaggio al farmaco di confronto), utilizzando uno schema studiato in precedenti ricerche, ovvero senza somministrazione aggiuntiva di enoxaparina sodica se l'ultima iniezione sottocutanea era stata effettuata meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, e con somministrazione endovenosa in bolo di enoxaparina sodica in dose di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) se l'ultima iniezione sottocutanea era stata effettuata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino.

Rispetto all'ENF, l'enoxaparina sodica ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza del punto finale primario, costituito da morte per qualsiasi causa e infarto miocardico ricorrente, nei primi 30 giorni dopo la randomizzazione [9,9% nel gruppo enoxaparina sodica rispetto al 12,0% nel gruppo ENF], con una riduzione del rischio relativo del 17% (p < 0,001).

I vantaggi del trattamento con enoxaparina sodica, evidenti per una serie di parametri di efficacia, si sono manifestati già dopo 48 ore, quando è stata osservata una riduzione del rischio relativo del 35% di infarto miocardico ricorrente rispetto al trattamento con ENF (p < 0,001).

L'effetto positivo del trattamento con enoxaparina sodica sul punto finale primario è stato simile in tutti i sottogruppi chiave, inclusi quelli per età, sesso, localizzazione dell'infarto, anamnesi di diabete mellito, anamnesi di pregresso infarto miocardico, tipo di farmaco fibrinolitico prescritto e tempo fino all'inizio del trattamento con il farmaco in studio.

Sono stati osservati vantaggi statisticamente significativi del trattamento con enoxaparina sodica rispetto all'ENF nei pazienti sottoposti a PCI entro 30 giorni dalla randomizzazione (riduzione del rischio relativo del 23%) o nei pazienti trattati solo con terapia farmacologica (riduzione del rischio relativo del 15%, p = 0,27 per l'interazione).

L'incidenza dell'evento del punto finale combinato, comprendente morte, infarto miocardico ricorrente o emorragia intracerebrale (indicatore di beneficio clinico complessivo), a 30 giorni è risultata statisticamente significativamente più bassa (p < 0,0001) nel gruppo enoxaparina sodica (10,1%) rispetto al gruppo ENF (12,2%), corrispondente a una riduzione del rischio relativo del 17% a favore del trattamento con enoxaparina sodica.

L'incidenza di emorragie maggiori a 30 giorni è risultata statisticamente significativamente più alta (p < 0,0001) nel gruppo enoxaparina sodica (2,1%) rispetto al gruppo eparina (1,4%). Nel gruppo enoxaparina sodica si è verificata una maggiore incidenza di emorragie gastrointestinali (0,5%) rispetto al gruppo eparina (0,1%), mentre l'incidenza di emorragie intracerebrali è risultata simile nei due gruppi (0,8% con enoxaparina sodica rispetto a 0,7% con eparina).

L'effetto positivo del trattamento con enoxaparina sodica sul punto finale primario, osservato nei primi 30 giorni, si è mantenuto durante il periodo di follow-up di 12 mesi.

Compromissione epatica. Sulla base di dati letterari, l'uso di enoxaparina sodica 4000 UI (40 mg) nei pazienti con cirrosi epatica (classe B-C secondo la classificazione Child-Pugh) è risultato sicuro ed efficace per la prevenzione della trombosi della vena porta. Tuttavia, si deve notare che gli studi descritti in letteratura possono presentare alcune limitazioni. È necessario prestare cautela nei pazienti con compromissione epatica, poiché sono più suscettibili a emorragie (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») e non sono stati condotti studi formali sulla posologia del farmaco in pazienti con cirrosi epatica (classe A, B o C secondo la classificazione Child-Pugh).

Farmacocinetica.

Caratteristiche generali.

I parametri farmacocinetici dell'enoxaparina sodica sono stati studiati principalmente in base alla dinamica dell'attività anti-Xa nel plasma sanguigno, nonché all'effetto sull'attività anti-IIa, nell'intervallo di dosi raccomandato, dopo somministrazione sottocutanea singola e multipla e dopo somministrazione endovenosa singola. La determinazione quantitativa dell'attività farmacocinetica anti-Xa e anti-IIa è stata effettuata mediante metodi amidolitici validati.

Assorbimento. La biodisponibilità assoluta dell'enoxaparina sodica dopo iniezione sottocutanea, valutata in base all'attività anti-Xa, si avvicina al 100%.

Possono essere utilizzate diverse dosi, forme farmaceutiche e schemi di somministrazione del farmaco.

Il livello plasmatico medio massimo di attività anti-Xa si osserva entro 3-5 ore dopo iniezione sottocutanea e raggiunge approssimativamente 0,2, 0,4, 1,0 e 1,3 UI/ml di attività anti-Xa dopo singola iniezione sottocutanea di 2000 UI, 4000 UI, 100 UI/kg e 150 UI/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg e 1,5 mg/kg) rispettivamente.

Dopo somministrazione endovenosa in bolo di 3000 UI (30 mg), seguita da immediata iniezione sottocutanea di 100 UI/kg (1 mg/kg) ogni 12 ore, il livello plasmatico iniziale massimo di attività anti-Xa è stato di 1,16 UI/ml (n = 16) e l'esposizione media corrispondeva all'88% dei livelli di equilibrio. Lo stato stazionario è stato raggiunto entro il secondo giorno di trattamento.

Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta secondo gli schemi di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno e 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno in volontari sani, lo stato stazionario è stato raggiunto entro il secondo giorno di trattamento, con un'esposizione media approssimativamente del 15% superiore rispetto alla somministrazione singola della dose. Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta secondo lo schema di 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno, lo stato stazionario è stato raggiunto tra il terzo e il quarto giorno, con un'esposizione media approssimativamente del 65% superiore rispetto alla somministrazione singola della dose e con livelli medi massimo e minimo di attività anti-Xa di circa 1,2 e 0,52 UI/ml rispettivamente.

Il volume di iniezione e la concentrazione della dose nell'intervallo 100-200 mg/ml non hanno influenzato i parametri farmacocinetici in volontari sani.

Nell'intervallo di dosi raccomandato, la farmacocinetica dell'enoxaparina sodica è lineare.

La variabilità intra- e interindividuale è bassa. Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta, non si osserva cumulo.

L'attività anti-IIa nel plasma dopo somministrazione sottocutanea è approssimativamente 10 volte inferiore rispetto all'attività anti-Xa. Il livello massimo medio di attività anti-IIa si osserva circa 3-4 ore dopo l'iniezione sottocutanea, raggiungendo 0,13 UI/ml e 0,19 UI/ml dopo somministrazione ripetuta secondo gli schemi di 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno e 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno rispettivamente.

Distribuzione. Il volume di distribuzione dell'attività anti-Xa dell'enoxaparina sodica è di circa 4,3 litri e si avvicina al volume di sangue circolante.

Biotrasformazione. L'enoxaparina sodica viene metabolizzata principalmente nel fegato attraverso desolfatazione e/o depolimerizzazione, con formazione di composti di massa molecolare inferiore e con attività biologica notevolmente ridotta.

Eliminazione. L'enoxaparina sodica è un farmaco con basso clearance, il cui clearance medio dell'attività anti-Xa dal plasma è di 0,74 l/ora dopo un'infusione di 6 ore in dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg).

L'eliminazione è monofasica, con un'emivita che varia da circa 5 ore dopo singola somministrazione sottocutanea a circa 7 ore dopo somministrazione ripetuta.

L'eliminazione renale dei frammenti attivi comprende circa il 10% della dose somministrata, mentre l'escrezione renale totale di frammenti attivi e inattivi è del 40% della dose.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti anziani. Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, il profilo cinetico dell'enoxaparina sodica nei pazienti anziani non differisce da quello dei pazienti più giovani, se la funzionalità renale non è compromessa.

Tuttavia, poiché la funzionalità renale può diminuire con l'età, nei pazienti anziani possono osservarsi livelli più bassi di eliminazione dell'enoxaparina sodica (vedere sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Compromissione epatica. In uno studio condotto su pazienti con cirrosi epatica grave che ricevevano enoxaparina sodica in dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, la riduzione del livello massimo di attività anti-Xa è risultata associata all'aumento della gravità della compromissione epatica (valutata secondo la classificazione Child-Pugh). Tale riduzione è stata spiegata principalmente dalla riduzione dei livelli di ATIII, secondaria alla ridotta sintesi di ATIII nei pazienti con compromissione epatica.

Compromissione renale. È stata osservata una relazione lineare tra il clearance dell'attività anti-Xa dal plasma e il clearance della creatinina allo stato stazionario, indicante una riduzione del clearance dell'enoxaparina sodica nei pazienti con compromissione renale. L'esposizione all'attività anti-Xa, espressa come AUC (area sotto la curva concentrazione/tempo), allo stato stazionario aumentava in modo significativo in caso di lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50-80 ml/min) e moderata compromissione renale (clearance della creatinina 30-50 ml/min) dopo somministrazione ripetuta sottocutanea in dosi di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), l'AUC allo stato stazionario aumentava significativamente in media del 65% dopo somministrazione ripetuta sottocutanea in dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Emodialisi. La farmacocinetica dell'enoxaparina sodica durante emodialisi è risultata simile a quella del gruppo di controllo dopo singola somministrazione endovenosa in dosi di 25 UI, 50 UI o 100 UI/kg (0,25, 0,50 o 1,0 mg/kg), ma l'AUC era circa doppia rispetto al gruppo di controllo.

Peso corporeo. Dopo somministrazione ripetuta sottocutanea in dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno, il livello medio di AUC dell'attività anti-Xa allo stato stazionario è risultato marginalmente più alto in volontari sani con obesità (IMC 30-48 kg/m²) rispetto al gruppo di controllo senza obesità, mentre il livello massimo di attività anti-Xa nel plasma non è aumentato. In soggetti con obesità, dopo somministrazione sottocutanea, è stato osservato un clearance più basso dopo correzione per peso corporeo.

Con l'uso del farmaco in dosi non corrette per peso corporeo, è stato osservato che dopo singola somministrazione sottocutanea in dose di 4000 UI (40 mg), l'esposizione all'attività anti-Xa era del 52% più alta in donne con basso peso corporeo (< 45 kg) e del 27% più alta in uomini con basso peso corporeo (< 57 kg) rispetto ai soggetti di controllo con peso corporeo normale (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Interazioni farmacocinetiche. Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica tra enoxaparina sodica e trombolitici quando somministrati contemporaneamente.

Dati preclinici di sicurezza. Oltre agli effetti anticoagulanti dell'enoxaparina sodica, non sono state osservate segni di effetti indesiderati con l'uso del farmaco in dosi di 15 mg/kg/giorno in studi di tossicità di 13 settimane con somministrazione sottocutanea in ratti e cani e in dosi di 10 mg/kg/giorno in studi di tossicità di 26 settimane con somministrazione sottocutanea e endovenosa in ratti e scimmie.

L'enoxaparina sodica non ha dimostrato alcuna attività mutagena negli studi in vitro, inclusi il test di Ames, l'analisi delle mutazioni dirette in cellule di linfoma del topo, né alcuna attività clastogena nell'analisi delle aberrazioni cromosomiche in linfociti umani in vitro e nell'analisi delle aberrazioni cromosomiche nel midollo osseo del ratto in vivo.

Gli studi condotti su femmine gravide di ratti e conigli con somministrazione sottocutanea di enoxaparina in dosi fino a 30 mg/kg/giorno non hanno evidenziato prove di effetti teratogeni o feto-tossici del farmaco. È stato dimostrato che l'enoxaparina sodica non ha alcun effetto sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva di maschi e femmine di ratto con somministrazione sottocutanea in dosi fino a 20 mg/kg/giorno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato per l'uso negli adulti per:

• Prevenire le complicanze tromboemboliche venose nei pazienti chirurgici con rischio moderato o elevato, in particolare nei pazienti sottoposti a interventi ortopedici o chirurgici generali, compresi gli interventi per patologie oncologiche.
• Prevenire le complicanze tromboemboliche venose nei pazienti medici con malattie acute (come scompenso cardiaco acuto, insufficienza respiratoria, infezioni gravi o malattie reumatologiche) e ridotta mobilità, che presentano un rischio aumentato di tromboembolia venosa.
• Trattare la trombosi venosa profonda (TVP) e l'embolia polmonare (EP), ad eccezione dei casi di EP in cui potrebbe essere necessaria una terapia trombolitica o un intervento chirurgico.
• Trattamento a lungo termine della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP), nonché prevenzione delle loro recidive nei pazienti con fase attiva di malattia oncologica.
• Prevenire la formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante l'ematodiafiltrazione.
• Nel sindrome coronarico acuto:
  • per il trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (NSTEMI), in combinazione con l'assunzione orale di acido acetilsalicilico;
  • per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), compresi i pazienti sottoposti a trattamento farmacologico o successiva angioplastica coronarica percutanea (PCI).

Controindicazioni.

L'enoxaparina sodica è controindicata nei pazienti con le seguenti condizioni:

• Ipersensibilità all'enoxaparina sodica, all'eparina o ai suoi derivati, inclusi altri eparini a basso peso molecolare, o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere la sezione «Composizione»).
• Presenza anamnestica di trombocitopenia indotta da eparina di tipo immunitario (HIT) negli ultimi 100 giorni con anticorpi circolanti (vedere anche la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
• Emorragia attiva clinicamente significativa e condizioni con alto rischio di emorragia, inclusi ictus emorragico recente, ulcera gastrointestinale, neoplasia maligna con alto rischio emorragico, intervento chirurgico recente al cervello, al midollo spinale o agli occhi, varici esofagee note o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o gravi malformazioni dei vasi intraspinali o intracerebrali.
• Anestesia spinale o epidurale o anestesia locoregionale se l'enoxaparina sodica è stata utilizzata per il trattamento nelle precedenti 24 ore (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non è raccomandato l'uso concomitante con i seguenti medicinali.

Farmaci che influenzano l'emostasi (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Alcuni di questi farmaci dovrebbero essere sospesi prima di iniziare il trattamento con enoxaparina sodica, salvo quando siano strettamente indicati. Se tale combinazione è indicata, l'enoxaparina sodica deve essere somministrata con attento monitoraggio clinico e di laboratorio.

Tali farmaci comprendono:

• salicilati per uso sistemico, acido acetilsalicilico in dosi antiinfiammatorie e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusa la chetorolac;
• altri trombolitici (ad esempio alteplasi, reteplasi, streptochinasi, tenecteplasi, urochinasi) e anticoagulanti (vedere la sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Farmaci da usare con cautela in associazione.

I seguenti medicinali possono essere usati con enoxaparina sodica con cautela.

• Altri farmaci che influenzano l'emostasi, come:
• inibitori dell'aggregazione piastrinica, compresi acido acetilsalicilico in dose antiaggregante (cardioprotezione), clopidogrel, ticlopidina e antagonisti del recettore glicoproteico IIb/IIIa, indicati nel sindrome coronarico acuto, a causa del rischio di emorragia;
• destano 40;
• corticosteroidi per uso sistemico.
• Farmaci che aumentano i livelli di potassio. I medicinali che aumentano i livelli di potassio nel siero possono essere somministrati con enoxaparina sodica con attento monitoraggio clinico e di laboratorio (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche di impiego.

Avvertenze generali.

L’enoxaparina sodica non deve essere prescritta come sostituto diretto (unità per unità) di altri eparini a basso peso molecolare (EBPM). Questi medicinali differiscono per i processi produttivi, i pesi molecolari, le attività anti-Xa e anti-IIa specifiche, le unità di attività, le modalità di dosaggio e l’efficacia clinica e la sicurezza. Ciò determina differenze nella farmacocinetica e nell’attività biologica (ad esempio attività antitrombotica, interazione con le piastrine).

Per tale motivo è necessario prestare particolare attenzione alle istruzioni per l’uso specifiche di ogni medicinale commerciale e rispettarle rigorosamente.

Presenza in anamnesi di trombocitopenia indotta dall’eparina (TIE) (> 100 giorni).

L’uso di enoxaparina sodica è controindicato nei pazienti con anamnesi di TIE immune-mediata negli ultimi 100 giorni o con anticorpi circolanti (vedere sezione «Controindicazioni»). Gli anticorpi circolanti possono persistere per diversi anni.

L’enoxaparina sodica deve essere utilizzata con estrema cautela nei pazienti con anamnesi di TIE immune-mediata (> 100 giorni) in assenza di anticorpi circolanti. La decisione di utilizzare enoxaparina sodica in tali casi deve essere presa solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e dopo aver considerato la possibilità di impiegare alternative non epariniche (ad esempio danaparoide sodico o lepirudina).

Monitoraggio del conteggio piastrinico.

Nei pazienti oncologici con piastrine inferiori a 80 g/l, il trattamento con anticoagulanti è possibile solo dopo una valutazione caso per caso e si raccomanda un monitoraggio rigoroso.

Inoltre, con l’uso degli EBPM esiste il rischio di sviluppare TIE mediata da anticorpi, che generalmente si manifesta tra il 5° e il 21° giorno dall’inizio del trattamento con enoxaparina sodica.

Il rischio di TIE è maggiore nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici, in particolare dopo procedure cardiochirurgiche e nei pazienti con neoplasie.

Per tale motivo si raccomanda di determinare il conteggio piastrinico prima dell’inizio del trattamento con enoxaparina sodica e regolarmente durante il trattamento stesso.

In caso di sintomi clinici che potrebbero indicare TIE (qualsiasi nuovo episodio di tromboembolia arteriosa e/o venosa, qualsiasi lesione cutanea dolorosa nel sito di iniezione, qualsiasi reazione allergica o anafilattoide durante il trattamento), è necessario determinare il conteggio piastrinico. I pazienti devono essere informati che tali sintomi possono manifestarsi e che in tal caso devono informare immediatamente il medico.

Nella pratica clinica, in caso di riduzione confermata significativa del livello piastrinico (30−50% rispetto al valore iniziale), è necessario sospendere immediatamente l’enoxaparina sodica e passare a un’alternativa non eparinica.

Manifestazioni emorragiche.

Come con altri anticoagulanti, può verificarsi emorragia/sanguinamento in qualsiasi sede. In caso di emorragia, è necessario indagare la sua origine e iniziare il trattamento appropriato.

L’enoxaparina sodica, come qualsiasi altro anticoagulante, deve essere usata con cautela in condizioni che aumentano la probabilità di emorragia, come:

• alterazioni dell’emostasi; anamnesi di ulcera peptica;
• recente ictus ischemico;
• grave ipertensione arteriosa;
• recente sviluppo di retinopatia diabetica;
• interventi chirurgici sul sistema nervoso o sugli occhi;
• uso concomitante di medicinali che influenzano l’emostasi (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Analisi di laboratorio.

L’enoxaparina sodica alle dosi utilizzate per la profilassi della tromboembolia venosa non ha effetti significativi sul tempo di sanguinamento, sui parametri coagulativi generali, né sull’aggregazione piastrinica o sul legame del fibrinogeno con le piastrine.

Con dosi più elevate del medicinale, può aumentare il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) e il tempo di coagulazione attivato (ACT). Poiché non esiste una relazione lineare tra l’aumento dell’aPTT e dell’ACT e l’aumento dell’attività antitrombotica dell’enoxaparina sodica, questi parametri sono inaffidabili e non possono essere utilizzati per monitorare l’attività dell’enoxaparina sodica.

Uso del medicinale durante anestesia spinale/epidurale o puntura lombare.

L’anestesia spinale/epidurale o la puntura lombare non devono essere eseguite entro 24 ore dall’assunzione di enoxaparina sodica a dosi terapeutiche (vedere anche sezione «Controindicazioni»).

Sono stati riportati casi di ematomi neuroassiali con l’uso concomitante di enoxaparina sodica e procedure di anestesia spinale/epidurale o puntura spinale, con conseguente paralisi a lungo termine o irreversibile. Tali casi sono rari con l’uso di enoxaparina sodica secondo lo schema di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno o a dosi inferiori. Il rischio di tali eventi è maggiore con l’uso di cateteri epidurali postoperatori continui, con l’uso concomitante di altri medicinali che influenzano l’emostasi (come i farmaci antiinfiammatori non steroidei), con procedure traumatiche o ripetute di puntura epidurale o spinale o in pazienti con anamnesi di interventi chirurgici sulla colonna vertebrale o deformità della colonna.

Per ridurre il rischio potenziale di emorragia associata all’uso concomitante di enoxaparina sodica e procedure di anestesia/analgesia epidurale o spinale o puntura lombare, si deve considerare il profilo farmacocinetico dell’enoxaparina sodica (vedere sezione «Farmacocinetica»). L’inserimento o la rimozione di un catetere epidurale o l’esecuzione di una puntura lombare dovrebbero essere effettuati quando l’effetto anticoagulante dell’enoxaparina sodica è minimo, ma il momento esatto in cui si raggiunge un effetto anticoagulante sufficientemente basso non è noto per ogni singolo paziente. Si deve inoltre considerare che l’eliminazione dell’enoxaparina sodica è prolungata nei pazienti con clearance della creatinina di 15−30 ml/min (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Se il medico decide di utilizzare un anticoagulante durante procedure di anestesia/analgesia epidurale o spinale o puntura lombare, è necessario un monitoraggio frequente per rilevare sintomi di alterazioni neurologiche, come dolore lungo la linea mediana della schiena, alterazioni sensoriali e motorie (sensazione di intorpidimento o debolezza agli arti inferiori), alterazioni della funzione intestinale e/o della vescica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente al medico l’insorgenza di tali sintomi. In caso di sospetto di ematoma spinale, è necessario avviare immediatamente le procedure diagnostico-terapeutiche adeguate, compresa la possibile decompressione del midollo spinale, anche se tale trattamento potrebbe non prevenire conseguenze neurologiche avverse.

Necrosi cutanea / vasculite cutanea. Sono stati riportati casi di necrosi cutanea e vasculite cutanea con l’uso di eparini a basso peso molecolare; in tali casi il medicinale deve essere sospeso immediatamente.

Procedure di rivascolarizzazione coronarica percutanea. Per minimizzare il rischio di emorragia dopo procedure strumentali vascolari nel trattamento di angina instabile, infarto miocardico senza elevazione del segmento ST (NSTEMI) e infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST (STEMI), è necessario rispettare rigorosamente gli intervalli raccomandati tra le somministrazioni di enoxaparina sodica. È importante ottenere l’emostasi nel sito di puntura dopo un intervento coronarico percutaneo (PCI). Se viene utilizzato un dispositivo di chiusura del sito di puntura, l’introduttore può essere rimosso immediatamente dopo la procedura. Se viene utilizzato il metodo di compressione manuale del vaso, l’introduttore deve essere rimosso 6 ore dopo l’ultima iniezione endovenosa o sottocutanea di enoxaparina sodica. Se il trattamento con enoxaparina sodica deve proseguire, la prossima dose programmata deve essere somministrata non prima di 6−8 ore dopo la rimozione dell’introduttore. Il sito di inserimento del catetere deve essere monitorato per rilevare precocemente segni di emorragia o formazione di ematoma.

Endocardite infettiva acuta. L’uso di eparina nei pazienti con endocardite infettiva acuta non è generalmente raccomandato a causa del rischio di emorragia cerebrale. Se l’uso è considerato assolutamente necessario, la decisione deve essere presa solo dopo un’attenta valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Valvole cardiache meccaniche artificiali. L’uso di enoxaparina sodica per la profilassi trombotica in pazienti con valvole cardiache meccaniche artificiali non è stato adeguatamente studiato. Sono stati riportati casi isolati di trombosi di valvole cardiache artificiali in pazienti con valvole meccaniche artificiali che ricevevano enoxaparina sodica per la profilassi trombotica. La presenza di fattori che possono aumentare il rischio, tra cui la malattia di base e dati clinici insufficienti, limita la valutazione di tali casi. Alcuni di questi casi si sono verificati in donne in gravidanza, con trombosi che ha portato alla morte della madre e del feto.

Donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali. L’uso di enoxaparina sodica per la profilassi trombotica in donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali non è stato adeguatamente studiato. In uno studio clinico in cui donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali hanno ricevuto enoxaparina sodica (100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno) per ridurre il rischio di tromboembolia, in 2 su 8 donne si sono formati coaguli di sangue che hanno causato il blocco della valvola e la morte della madre e del feto. Nel periodo post-registrazione sono stati riportati singoli casi di trombosi delle valvole in donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali che ricevevano enoxaparina sodica per la profilassi trombotica. In donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali è possibile un aumento del rischio di tromboembolia.

Pazienti anziani. Con l’uso del medicinale nel range di dosi profilattiche, non è stato osservato un aumento della tendenza all’emorragia nei pazienti anziani. Nei pazienti anziani (soprattutto quelli con età superiore a 80 anni) può esserci un aumento del rischio di complicanze emorragiche con dosi terapeutiche. Nei pazienti di età superiore a 75 anni trattati per infarto miocardico con elevazione del segmento ST (STEMI), si raccomanda un rigoroso monitoraggio clinico e può essere considerata l’opportunità di ridurre la dose (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con alterazione della funzione renale si osserva un aumento dell’esposizione all’enoxaparina sodica, con conseguente aumento del rischio di emorragia. Per questi pazienti si raccomanda un rigoroso monitoraggio clinico e può essere considerata l’opportunità di un monitoraggio biologico mediante determinazione dell’attività anti-Xa (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

L’enoxaparina sodica non è raccomandata nei pazienti con insufficienza renale terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min) a causa della mancanza di dati adeguati in questa popolazione, ad eccezione della profilassi della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante emodialisi.

Per i pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15−30 ml/min), a causa dell’aumento significativo dell’esposizione all’enoxaparina sodica, si raccomanda l’aggiustamento della dose sia per uso terapeutico che profilattico (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30−50 ml/min) o lieve (clearance della creatinina 50−80 ml/min) non è raccomandato l’aggiustamento della dose.

Alterazioni della funzione epatica. L’enoxaparina sodica deve essere usata con cautela nei pazienti con alterazione della funzione epatica a causa dell’aumentato rischio di emorragia. L’aggiustamento della dose basato sul monitoraggio dei livelli di attività anti-Xa è inaffidabile nei pazienti con cirrosi epatica e non è raccomandato (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Basso peso corporeo. In donne con basso peso corporeo (< 45 kg) e uomini con basso peso corporeo (< 57 kg) si è osservato un aumento dell’esposizione all’enoxaparina sodica somministrata a dosi profilattiche (senza correzione per peso corporeo), con possibile aumento del rischio di emorragia. Per questi pazienti si raccomanda un rigoroso monitoraggio clinico (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con obesità. Nei pazienti con obesità si osserva un aumento del rischio di tromboembolia. La sicurezza ed efficacia delle dosi profilattiche del medicinale nei pazienti con obesità (IMC > 30 kg/m²) non sono state adeguatamente studiate e attualmente non esiste un consenso univoco sulla necessità di aggiustare la dose in questa categoria di pazienti. Questi pazienti devono essere monitorati attentamente per possibili sintomi di tromboembolia.

Iperkaliemia. Gli eparini possono inibire la secrezione di aldosterone nelle ghiandole surrenali, causando iperkaliemia (vedere sezione «Effetti indesiderati»), in particolare nei pazienti con diabete mellito, insufficienza renale cronica, acidosi metabolica preesistente e nei pazienti che assumono medicinali noti per aumentare i livelli di potassio (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). È necessario controllare periodicamente i livelli plasmatici di potassio, specialmente nei pazienti a rischio elevato.

Tracciabilità. Gli eparini a basso peso molecolare sono medicinali biologici. Per migliorarne la tracciabilità, si raccomanda che il personale sanitario registri il nome commerciale e il numero di lotto del medicinale somministrato nella documentazione del paziente.

Pazienti con sensibilità al sodio

I pazienti che ricevono una dose superiore a 210 mg/giorno devono essere informati che una singola dose di questo medicinale contiene più di 24 mg di sodio, pari all’1,2% della dose giornaliera massima raccomandata dall’OMS (2 g per adulti).

Esantema pustoloso generalizzato acuto (EPGA)

Sono stati riportati casi di esantema pustoloso generalizzato acuto (EPGA) con frequenza «non nota» in relazione al trattamento con enoxaparina. I pazienti devono essere informati sui sintomi di EPGA e deve essere effettuato un rigoroso monitoraggio per rilevare reazioni cutanee. In caso di comparsa di sintomi che indicano tali reazioni, l’enoxaparina deve essere sospesa immediatamente e, se necessario, deve essere considerato un trattamento alternativo.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza. Negli esseri umani non ci sono evidenze che enoxaparina attraversi la barriera placentare durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. Attualmente non sono disponibili dati sul primo trimestre.

Negli studi sugli animali non sono state osservate evidenze di fetotossicità o teratogenicità del farmaco (vedere sezione «Dati di sicurezza preclinici»). I dati ottenuti sugli animali sperimentali hanno mostrato che il passaggio di enoxaparina attraverso la placenta è minimo.

L’enoxaparina sodica deve essere somministrata alle donne in gravidanza solo se il medico ne stabilisce chiaramente la necessità.

Le donne in gravidanza che ricevono enoxaparina sodica devono essere monitorate attentamente per rilevare segni di emorragia o eccessiva attività anticoagulante e devono essere avvertite del rischio di manifestazioni emorragiche. Nel complesso, i dati disponibili indicano l’assenza di evidenze di aumento del rischio di emorragia, trombocitopenia o osteoporosi in queste pazienti rispetto al rischio nelle donne non gravide, ad eccezione del rischio osservato nelle donne in gravidanza con valvole cardiache artificiali (vedere sezione «Caratteristiche di impiego»).

Se è prevista un’anestesia epidurale, si raccomanda di sospendere il trattamento con enoxaparina sodica prima della procedura (vedere sezione «Caratteristiche di impiego»).

Allattamento. Non è noto se enoxaparina inalterata sia escreta nel latte materno nell’uomo. Negli studi sui ratti durante l’allattamento, il passaggio di enoxaparina o dei suoi metaboliti nel latte è molto basso.

L’assorbimento di enoxaparina sodica per via orale è improbabile; pertanto, può essere utilizzata durante l’allattamento.

Fertilità. Attualmente non sono disponibili dati clinici sull’effetto dell’enoxaparina sodica sulla fertilità. Gli studi sugli animali non hanno dimostrato alcun effetto del farmaco sulla fertilità (vedere sezione «Dati di sicurezza preclinici»).

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

L’enoxaparina sodica non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Posologia.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose nei pazienti chirurgici con rischio moderato o elevato. Il rischio tromboembolico individuale nei pazienti può essere valutato mediante un modello (scala) di stratificazione del rischio validato.

• Nei pazienti con rischio moderato di eventi tromboembolici, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 2000 UI (20 mg) una volta al giorno, da somministrare per via sottocutanea (s.c.). È stato dimostrato che l’inizio della somministrazione preoperatoria (2 ore prima dell’intervento chirurgico) di enoxaparina sodica alla dose di 2000 UI (20 mg) è efficace e sicuro nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici con rischio moderato.

La profilassi con enoxaparina sodica nei pazienti a rischio moderato deve essere protratta per un periodo di almeno 7−10 giorni, indipendentemente dal recupero dello stato (ad esempio mobilità). La profilassi deve essere continuata finché il paziente non abbia superato una ridotta mobilità clinicamente significativa.

• Nei pazienti con rischio elevato di eventi tromboembolici, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, preferibilmente somministrata 12 ore prima dell’intervento chirurgico per via sottocutanea (s.c.). Se necessario iniziare la profilassi con enoxaparina sodica più di 12 ore prima dell’intervento chirurgico (ad esempio, pazienti ad alto rischio in attesa di un intervento ortopedico differito), l’ultima iniezione deve essere somministrata non oltre 12 ore prima dell’intervento chirurgico e la profilassi deve essere ripresa 12 ore dopo l’intervento.

• Nei pazienti sottoposti a interventi ortopedici maggiori, si raccomanda una tromboprofilassi prolungata fino a 5 settimane.

• Nei pazienti con alto rischio di tromboembolia venosa (TEV) sottoposti a interventi chirurgici addominali o pelvici per patologie oncologiche, si raccomanda una tromboprofilassi prolungata fino a 4 settimane.

Prevenzione della tromboembolia venosa nei pazienti medici. La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, da somministrare per via s.c.

Il trattamento profilattico con enoxaparina sodica deve essere effettuato per un periodo di almeno 6−14 giorni, a seconda dello stato di recupero (ad esempio mobilità). L’eventuale beneficio di un trattamento prolungato oltre i 14 giorni non è attualmente definito.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP). L’enoxaparina sodica deve essere somministrata per via s.c. come iniezione singola di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno oppure come iniezioni di 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno.

Lo schema di dosaggio deve essere scelto dal medico sulla base di una valutazione individuale che comprenda la valutazione del rischio di eventi tromboembolici e del rischio di eventi emorragici. Lo schema da 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno deve essere utilizzato nei pazienti senza complicanze e con basso rischio di recidiva di TEV. Lo schema da 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno deve essere prescritto a tutti gli altri pazienti, come pazienti con obesità, EP sintomatica, patologie oncologiche, recidive di TEV o trombosi venosa prossimale (vena iliaca).

L’enoxaparina sodica viene solitamente somministrata per una media di 10 giorni. Se necessario, deve essere iniziata la terapia con anticoagulanti orali (vedere «Passaggio da enoxaparina sodica ad anticoagulanti orali e viceversa» alla fine di questa sezione).

Nel trattamento prolungato della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP), nonché nella prevenzione delle loro recidive in pazienti con fase attiva di patologia oncologica, il medico deve valutare attentamente i rischi di tromboembolia ed emorragia.

La dose raccomandata è di 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno, somministrata per via s.c. per 5–10 giorni, seguita da 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno per via s.c. per 6 mesi. I vantaggi di un trattamento anticoagulante continuativo devono essere rivalutati dopo 6 mesi di terapia.

Prevenzione della formazione di trombi durante l’emodialisi. La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 100 UI/kg (1 mg/kg). Nei pazienti con alto rischio di eventi emorragici, la dose deve essere ridotta a 50 UI/kg (0,5 mg/kg) in caso di doppio accesso vascolare o a 75 UI/kg (0,75 mg/kg) in caso di singolo accesso vascolare.

Durante l’emodialisi, l’enoxaparina sodica deve essere somministrata nella parte arteriosa del circuito all’inizio della seduta di dialisi. Questa dose è generalmente sufficiente per una dialisi della durata di 4 ore. Tuttavia, in caso di formazione di anelli di fibrina, ad esempio quando la seduta è più lunga del solito, può essere somministrata una dose aggiuntiva da 50 a 100 UI/kg (da 0,5 a 1 mg/kg).

Non sono disponibili dati sull’uso di enoxaparina sodica nei pazienti per la prevenzione o il trattamento durante le sedute di emodialisi.

Sindrome coronarica acuta: trattamento dell’angina instabile e dell’infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (NSTEMI) e dell’infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI).

• Per il trattamento dell’angina instabile e del NSTEMI, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 100 UI/kg (1 mg/kg), da somministrare ogni 12 ore per via s.c. e da associare a terapia antiaggregante. Il trattamento deve essere iniziato per almeno 2 giorni e continuato fino alla stabilizzazione clinica del paziente. La durata abituale del trattamento è da 2 a 8 giorni.
• A tutti i pazienti non complicati si raccomanda l’uso di acido acetilsalicilico per via orale con una dose di carico iniziale di 150−300 mg (per pazienti non precedentemente trattati con acido acetilsalicilico) e una dose di mantenimento di 75−325 mg/giorno a lungo termine, indipendentemente dalla strategia terapeutica.
• Per il trattamento dell’STEMI acuto, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è un’infusione endovenosa (e.v.) in bolo di 3000 UI (30 mg) più una dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c., seguita da somministrazioni di 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. ogni 12 ore (massimo 10000 UI (100 mg) per ciascuna delle prime due dosi s.c.). Deve essere contemporaneamente prescritta una terapia antiaggregante appropriata, ad esempio acido acetilsalicilico per via orale (75−325 mg una volta al giorno), in assenza di controindicazioni. La durata raccomandata del trattamento è di 8 giorni o fino al momento della dimissione ospedaliera, a seconda di quale evento si verifichi prima. Quando viene utilizzata in combinazione con terapia trombolitica (fibrinolitica specifica o non specifica), l’enoxaparina sodica deve essere somministrata entro un intervallo compreso tra 15 minuti prima e 30 minuti dopo l’inizio della terapia fibrinolitica.
• Le caratteristiche di dosaggio nei pazienti di età ≥75 anni sono riportate più avanti («Pazienti anziani»).
• Nei pazienti sottoposti a PCI, se l’ultima dose di enoxaparina sodica è stata somministrata per via s.c. meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, non sono necessarie ulteriori dosi del farmaco. Se l’ultima somministrazione s.c. è avvenuta più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, deve essere somministrato un bolo e.v. di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) di enoxaparina sodica.

Pazienti pediatrici. Sicurezza ed efficacia dell’enoxaparina sodica nei pazienti pediatrici non sono state ancora stabilite.

Pazienti anziani. Per tutti gli usi indicati, eccetto l’infarto miocardico con elevazione del tratto ST (STEMI), nei pazienti anziani non è necessaria alcuna riduzione della dose, salvo nei casi di alterazione della funzionalità renale (vedere più avanti «Alterazione della funzionalità renale» e la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Per il trattamento dell’infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), nei pazienti anziani (≥75 anni) non deve essere somministrato il bolo e.v. iniziale del farmaco. Il trattamento deve iniziare con una dose di 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. ogni 12 ore (massimo 7500 UI (75 mg) per ciascuna delle prime due dosi s.c.), seguita da somministrazioni di 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. per le dosi successive. Per le caratteristiche di dosaggio nei pazienti anziani con alterazione della funzionalità renale, vedere il paragrafo «Alterazione della funzionalità renale» e la sezione «Informazioni importanti sull’uso».

Alterazione della funzionalità epatica. Attualmente sono disponibili dati limitati sull’uso del farmaco nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»); pertanto, si raccomanda cautela in questa categoria di pazienti (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Alterazione della funzionalità renale (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso» e «Farmacocinetica»).

Grave alterazione della funzionalità renale. L’enoxaparina sodica non è raccomandata nei pazienti con insufficienza renale terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min) a causa della mancanza di dati adeguati in questa popolazione, ad eccezione della prevenzione della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante l’emodialisi.

Tabella 6

Dosaggio nei pazienti con grave alterazione della funzionalità renale

(clearance della creatinina 15−30 ml/min)

La correzione della dose raccomandata non si applica all'uso del medicinale per emodialisi.

• Alterazione della funzione renale di grado lieve e moderato. Sebbene non sia raccomandata alcuna correzione della dose per i pazienti con alterazione della funzione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-50 ml/min) e lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min), questi pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio clinico.

Modalità di somministrazione. Il medicinale Clexane® non deve essere somministrato per via intramuscolare.

Per la profilassi delle complicanze tromboemboliche venose dopo interventi chirurgici, trattamento della TVP e dell'EP, trattamento a lungo termine della TVP e dell'EP nei pazienti con fase attiva di malattia oncologica, trattamento dell'angina instabile e dell'NSTEMI, l'enoxaparina sodica deve essere somministrata per via sottocutanea mediante iniezione.

• Per il trattamento dell'infarto acuto STEMI, la somministrazione del medicinale deve iniziare con un'iniezione endovenosa (EV) in bolo seguita immediatamente da somministrazione sottocutanea.
• Per la profilassi della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante emodialisi, il medicinale viene somministrato nella linea arteriosa del circuito di dialisi.

Siringa monouso pre-riempita, pronta all'uso

Tecnica di esecuzione dell'iniezione sottocutanea.

La somministrazione del medicinale è preferibile effettuarla con il paziente in posizione supina. L'enoxaparina sodica viene somministrata mediante iniezione sottocutanea profonda.

Per evitare perdite del medicinale quando si utilizzano siringhe pre-riempite, non rimuovere le bolle d'aria dalla siringa prima dell'iniezione. Se è necessario modificare la quantità di medicinale da somministrare in base al peso corporeo del paziente, si devono utilizzare siringhe pre-riempite graduate che permettono di ottenere il volume desiderato eliminando l'eccesso prima dell'iniezione. Si tenga presente che in alcuni casi non è possibile ottenere la dose esatta a causa della graduazione della siringa e pertanto il volume deve essere arrotondato al valore di graduazione più vicino.

La somministrazione del medicinale deve essere effettuata alternativamente nella parete anterolaterale o posterolaterale sinistra o destra dell'addome.

L'ago deve essere inserito per tutta la sua lunghezza, perpendicolarmente alla piega cutanea delicatamente tenuta tra pollice e indice. La piega cutanea deve essere mantenuta fino al termine dell'iniezione. Non massaggiare la sede di iniezione dopo la somministrazione del medicinale.

Il sistema di sicurezza delle siringhe pre-riempite con sistema di protezione dell'ago si attiva alla fine dell'iniezione.

Se il paziente deve autoiniettarsi il medicinale, si raccomanda di seguire le istruzioni per l'autoiniezione di Clexane® con siringa dotata di sistema di protezione dell'ago.

Iniezione endovenosa (in bolo) (solo per l'indicazione infarto miocardico acuto con sopraslivamento del tratto ST (STEMI)).

Per il trattamento dell'infarto acuto STEMI, la somministrazione del medicinale deve iniziare con un'iniezione endovenosa in bolo singola, seguita immediatamente da somministrazione sottocutanea.

Per l'iniezione endovenosa si può utilizzare sia un flacone multidose sia una siringa pre-riempita.

L'enoxaparina sodica deve essere somministrata attraverso un sistema per infusione endovenosa. Non deve essere mescolata né somministrata contemporaneamente ad altri medicinali. Per evitare possibili mescolamenti dell'enoxaparina sodica con altri medicinali, il sito di accesso endovenoso deve essere lavato con un'adeguata quantità di soluzione fisiologica di cloruro di sodio o di destrosio (glucosio) prima e dopo la somministrazione del bolo endovenoso di enoxaparina sodica, al fine di pulire il sito di somministrazione da altri farmaci. L'enoxaparina sodica può essere somministrata in sicurezza insieme a soluzione fisiologica di cloruro di sodio (0,9%) o a soluzione acquosa al 5% di destrosio (glucosio).

Bolo iniziale 3.000 UI (30 mg). Per somministrare un bolo iniziale di 3.000 UI (30 mg) utilizzando una siringa pre-riempita graduata, è necessario eliminare il volume in eccesso in modo che nella siringa rimangano solo 3.000 UI (30 mg). Successivamente, la dose di 3.000 UI (30 mg) può essere somministrata direttamente per via endovenosa.

Bolo supplementare in caso di PCI se l'ultima somministrazione sottocutanea del medicinale è stata eseguita più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino. Nei pazienti sottoposti a PCI è necessario somministrare un ulteriore bolo endovenoso di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) se l'ultima somministrazione sottocutanea del medicinale è stata effettuata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino.

Per garantire la precisione della somministrazione di un volume così ridotto, si raccomanda di diluire il medicinale fino a una concentrazione di 300 UI/ml (3 mg/ml).

Per ottenere una soluzione da 300 UI/ml (3 mg/ml), si raccomanda di utilizzare una siringa pre-riempita contenente 6.000 UI (60 mg) di enoxaparina sodica e un sacca per infusione da 50 ml (cioè soluzione fisiologica normale (0,9%) o soluzione al 5% di destrosio), nel seguente modo: aspirare 30 ml dalla sacca per infusione e smaltire il liquido aspirato. Iniettare tutto il contenuto della siringa pre-riempita con enoxaparina sodica (6.000 UI, 60 mg) nei 20 ml rimanenti nella sacca per infusione. Mescolare delicatamente il contenuto della sacca.

Aspirare il volume necessario della soluzione diluita con una siringa per somministrarla nel sistema per infusione endovenosa.

Dopo la diluizione, il volume da somministrare può essere calcolato utilizzando la seguente formula: [Volume della soluzione diluita (ml) = Peso corporeo del paziente (kg) x 0,1] oppure consultando la tabella 7. Si raccomanda di effettuare la diluizione immediatamente prima dell'uso del medicinale.

Tabella 7.

Volume da somministrare attraverso il sistema per infusione endovenosa dopo diluizione del medicinale alla concentrazione di 300 UI (3 mg)/ml.

Introduzione nella parte arteriosa del circuito di dialisi. Il medicinale viene somministrato nella linea arteriosa del circuito di dialisi al fine di prevenire la formazione di trombi nella circolazione extracorporea durante l’emodialisi.

Passaggio da enoxaparina sodica ad anticoagulanti orali.

Passaggio da enoxaparina sodica ad antagonisti della vitamina K (AVK). Si raccomanda un attento monitoraggio clinico e di laboratorio [tempo di protrombina espresso come rapporto normalizzato internazionale (INR)] per controllare l’effetto dell’AVK.

Poiché è necessario un certo intervallo di tempo affinché l’AVK raggiunga il massimo effetto, il trattamento con enoxaparina sodica deve proseguire alla stessa dose finché l’INR non rientra nell’intervallo terapeutico target per l’indicazione specifica, confermato da due determinazioni consecutive.

Nei pazienti attualmente in trattamento con AVK, l’AVK deve essere sospeso e la prima dose di enoxaparina sodica deve essere somministrata quando l’INR scende al di sotto dell’intervallo terapeutico.

Passaggio da enoxaparina sodica ad anticoagulanti orali diretti (AOD) e viceversa. Nei pazienti attualmente in trattamento con enoxaparina sodica, l’enoxaparina sodica deve essere sospesa e il trattamento con AOD deve essere iniziato 0−2 ore (a seconda delle istruzioni per l’uso di ciascun AOD) prima della successiva dose programmata di enoxaparina sodica.

Nei pazienti attualmente in trattamento con AOD, la prima dose di enoxaparina sodica deve essere somministrata al momento in cui sarebbe stata prevista la successiva dose di AOD.

Uso del medicinale in anestesia spinale/epidurale o puntura lombare. Se il medico decide di utilizzare anticoagulanti in concomitanza con anestesia spinale/epidurale o puntura lombare, si raccomanda un accurato monitoraggio neurologico a causa del rischio di ematoma neuroassiale (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Uso di dosi profilattiche. È necessario rispettare un intervallo libero da procedure invasive di almeno 12 ore tra l’ultima iniezione di enoxaparina sodica a dose profilattica e l’inserimento dell’ago o del catetere.

Nelle procedure con accesso prolungato, è necessario rispettare un intervallo analogo di almeno 12 ore prima della rimozione del catetere.

Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra [15−30] ml/min, si deve valutare l’opportunità di raddoppiare l’intervallo prima di eseguire la puntura/l’inserimento o la rimozione del catetere, portandolo ad almeno 24 ore.

La somministrazione iniziale di enoxaparina sodica 2 000 UI (20 mg) due ore prima dell’intervento chirurgico non è applicabile in caso di anestesia neuroassiale.

Uso di dosi terapeutiche. È necessario rispettare un intervallo libero da procedure invasive di almeno 24 ore tra l’ultima iniezione di enoxaparina sodica a dose terapeutica e l’inserimento dell’ago o del catetere (vedere anche paragrafo «Controindicazioni»).

Nelle procedure con accesso prolungato, è necessario rispettare un intervallo analogo di almeno 24 ore prima della rimozione del catetere.

Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra [15−30] ml/min, si deve valutare l’opportunità di raddoppiare l’intervallo prima di eseguire la puntura/l’inserimento o la rimozione del catetere, portandolo ad almeno 48 ore.

I pazienti che ricevono il medicinale secondo uno schema di somministrazione due volte al giorno (cioè 75 UI/kg [0,75 mg/kg] due volte al giorno o 100 UI/kg [1 mg/kg] due volte al giorno) devono saltare la seconda dose di enoxaparina sodica per garantire un intervallo di tempo sufficiente prima dell’inserimento o della rimozione del catetere.

In questi momenti, i livelli anti-Xa del medicinale sono ancora presenti e il rispetto di questi intervalli temporali non garantisce la prevenzione dell’ematoma neuroassiale.

Pertanto, l’enoxaparina sodica non deve essere somministrata almeno nelle 4 ore successive alla puntura spinale/epidurale e dopo la rimozione del catetere. Tale intervallo temporale deve basarsi sulla valutazione del rapporto rischio/beneficio, che deve considerare sia il rischio di trombosi sia il rischio di emorragia per questa procedura, tenendo conto dei fattori di rischio presenti in questo paziente.

Istruzioni per l’autosomministrazione di Clexane® in siringa preriempita con sistema di protezione dell’ago ERIS o PREVENTIS

Il sistema automatico di protezione dell’ago permette di ridurre il rischio di dolore e formazione di ematomi nel sito di iniezione.

Clexane® è una soluzione iniettabile in siringhe preriempite con sistema di protezione dell’ago per prevenire punture accidentali con l’ago dopo l’iniezione.

1. Lavarsi le mani con acqua e sapone. Asciugarle.
2. Scegliere un’area sul lato destro o sinistro dell’addome. Quest’area deve essere distante (lateralmente) dal centro dell’ombelico di almeno 5 centimetri.

1. Cambiare il sito di iniezione alternando destra e sinistra dell’addome, a seconda del lato in cui è stata effettuata l’iniezione la volta precedente. Pulire il sito di iniezione con un batuffolo di alcol.

1. Rimuovere con attenzione il tappo dall’ago collegato alla siringa contenente Clexane®. Gettare via questo tappo. La siringa è pre-riempita e pronta all’uso. NON premere lo stantuffo prima dell’iniezione per eliminare le bolle d’aria. Ciò potrebbe causare una perdita del medicinale. Dopo aver rimosso il tappo, evitare che l’ago entri in contatto con qualsiasi superficie, per garantire che rimanga pulito (sterile).

1. Tenere la siringa in mano come una penna e con l’altra mano prendere delicatamente tra pollice e indice la zona pulita dell’addome, formando una piega cutanea. È obbligatorio mantenere la piega cutanea per tutta la durata dell’iniezione.

1. Tenere la siringa in modo che l’ago sia orientato verso il basso (verticalmente, ad angolo di 90°). Inserire l’ago nella piega cutanea per tutta la sua lunghezza.

1. Premere lo stantuffo della siringa con il pollice. È obbligatorio mantenere la piega cutanea per tutta la durata dell’iniezione.
2. Estrarre l’ago direttamente all’indietro e rilasciare la piega cutanea.
3. Quando si utilizza Clexane® in siringa preriempita con sistema di protezione dell’ago ERIS, l’ago viene automaticamente coperto da un rivestimento protettivo.
4. Quando si utilizza Clexane® in siringa preriempita con sistema di protezione dell’ago PREVENTIS, dopo aver estratto l’ago dal sito di iniezione, continuare a tenere il dito sullo stantuffo. Orientare l’ago verso il basso e lontano da sé e dagli altri, quindi premere lo stantuffo fino in fondo per attivare il sistema di protezione. Il rivestimento protettivo coprirà automaticamente l’ago e si sentirà un clic che conferma l’attivazione della protezione.
5. Gettare immediatamente la siringa in un apposito contenitore per oggetti taglienti.

Nota: i sistemi di protezione dell’ago ERIS o PREVENTIS possono essere attivati solo a siringa vuota.

Per evitare la formazione di ematomi, non massaggiare il sito di iniezione dopo la somministrazione del medicinale.

Bambini. La sicurezza ed efficacia dell’enoxaparina sodica nei pazienti pediatrici non sono state ancora stabilite.

Sovradosaggio.

Sintomi. Un sovradosaggio accidentale di enoxaparina sodica per via endovenosa, extracorporea o sottocutanea può causare complicanze emorragiche. Dopo assunzione orale, anche di dosi elevate, l’assorbimento dell’enoxaparina sodica è improbabile.

Trattamento. Gli effetti anticoagulanti del medicinale possono essere in gran parte neutralizzati da una somministrazione endovenosa lenta di protamina. La dose di protamina dipende dalla dose di enoxaparina sodica somministrata:

• 1 mg di protamina neutralizza l’effetto anticoagulante di 100 UI (1 mg) di enoxaparina sodica, se questa è stata somministrata nelle precedenti 8 ore.
• Può essere utilizzata un’infusione di protamina alla dose di 0,5 mg per ogni 100 UI (1 mg) di enoxaparina sodica, se questa è stata somministrata più di 8 ore prima della protamina o se è necessaria una seconda dose di protamina.
• Dopo 12 ore dalla somministrazione di enoxaparina sodica, la protamina potrebbe non essere più necessaria.

Tuttavia, anche con dosi elevate di protamina, l’attività anti-Xa dell’enoxaparina sodica non viene mai completamente neutralizzata (massimo circa il 60%) (vedere Istruzioni per l’uso delle sali di protamina).

Effetti indesiderati.

Descrizione generale del profilo di sicurezza del medicinale. L'enoxaparina sodica è stata studiata in oltre 15.000 pazienti che hanno ricevuto enoxaparina sodica nell'ambito di studi clinici. Tra questi, 1776 casi di utilizzo del medicinale per la profilassi della trombosi venosa profonda dopo interventi ortopedici o chirurgici addominali in pazienti con rischio elevato di complicanze tromboemboliche, 1169 casi di utilizzo del medicinale per la profilassi della trombosi venosa profonda in pazienti con malattie acute mediche e mobilità fortemente limitata, 559 casi di utilizzo del medicinale per il trattamento della trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare, 1578 casi di utilizzo del medicinale per il trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza onda Q e 10.176 casi di utilizzo del medicinale per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST.

Le modalità di somministrazione dell'enoxaparina sodica in questi studi clinici sono state diverse a seconda delle indicazioni. La dose di enoxaparina sodica per la profilassi della trombosi venosa profonda dopo interventi chirurgici o in pazienti con malattie acute mediche e mobilità fortemente limitata era di 4000 UI (40 mg) sottocute una volta al giorno. Per il trattamento della trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare, i pazienti hanno ricevuto enoxaparina sodica in dosi di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocute ogni 12 ore oppure in dosi di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) sottocute una volta al giorno. Negli studi clinici in cui il medicinale è stato utilizzato per il trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza onda Q, le dosi erano di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocute ogni 12 ore, mentre nello studio clinico in cui il medicinale è stato utilizzato per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST, la modalità di somministrazione dell'enoxaparina sodica prevedeva un'infusione endovenosa in bolo di 3000 UI (30 mg), seguita dalla somministrazione del medicinale in dosi di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocute ogni 12 ore.

Negli studi clinici, gli effetti indesiderati riportati più frequentemente sono stati fenomeni emorragici, trombocitopenia e trombocitosi (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Descrizione di particolari effetti indesiderati» di seguito).

È stato riportato l'acuto esantema pustoloso generalizzato (AEGP) durante il trattamento con enoxaparina (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Il profilo di sicurezza dell'enoxaparina per il trattamento prolungato della TVP e dell'EP in pazienti con malattia oncologica in fase attiva è simile al suo profilo di sicurezza per il trattamento della TVP e dell'EP.

Elenco tabulato degli effetti indesiderati. Altri effetti indesiderati osservati negli studi clinici e riportati nel periodo post-commercializzazione (* indica effetti indesiderati nel periodo post-commercializzazione) sono descritti dettagliatamente di seguito.

La frequenza è stata definita come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria «Classe di Sistema-Organo», gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico.

Frequente: fenomeni emorragici, anemia emorragica*, trombocitopenia, trombocitosi.

Raro: eosinofilia*, casi di trombocitopenia immunologica con trombosi; in alcuni di questi casi, la trombosi è stata complicata da infarto d'organo o ischemia degli arti (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Disturbi del sistema immunitario.

Frequente: reazione allergica.

Raro: reazioni anafilattiche/anafilattoidi, compreso shock*.

Disturbi del sistema nervoso.

Frequente: cefalea*.

Disturbi vascolari.

Raro: ematoma spinale* (o ematoma neuroassiale). Queste reazioni hanno causato disturbi neurologici di diversa gravità, inclusi paralisi permanente o irreversibile (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Disturbi epatobiliari.

Molto frequente: aumento dei livelli degli enzimi epatici (principalmente livelli di transaminasi superiori a 3 volte il limite superiore della norma).

Non frequente: danno epatico epatocellulare*.

Raro: danno epatico colestatico*.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

Frequente: orticaria, prurito, eritema.

Non frequente: dermatite bollosa.

Raro: alopecia*, vasculite cutanea*, necrosi della cute*, che si manifesta di solito nel sito di iniezione (questi fenomeni sono generalmente preceduti da porpora o placche eritematose, infiltrate e dolorose). Noduli nel sito di iniezione* (noduli infiammatori, che rappresentano «tasche» non cistiche di enoxaparina). Questi noduli si riassorbono nel giro di alcuni giorni e non richiedono l'interruzione del medicinale.

Frequenza non nota: acuto esantema pustoloso generalizzato (AEGP).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa.

Raro: osteoporosi* dopo terapia prolungata (per più di 3 mesi).

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione.

Frequente: ematoma nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione, altre reazioni nel sito di iniezione (ad esempio gonfiore, ematoma, ipersensibilità, infiammazione, formazione di massa, dolore o altre reazioni).

Non frequente: irritazione locale, necrosi della cute nel sito di iniezione.

Modifiche riscontrate negli esami di laboratorio.

Raro: iperkaliemia* (vedere le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Descrizione di particolari effetti indesiderati.

Fenomeni emorragici. Sono stati osservati fenomeni emorragici gravi, registrati in non più del 4,2% dei pazienti (pazienti chirurgici). Alcuni di questi casi sono stati fatali. Nei pazienti chirurgici, le complicanze emorragiche sono state considerate gravi nei seguenti casi: se il fenomeno emorragico ha causato un evento clinico significativo oppure se è stato associato a una riduzione del valore dell'emoglobina ≥ 2 g/dl o ha richiesto la trasfusione di 2 o più unità standard di emoderivati. Le emorragie retroperitoneali e intracraniche sono sempre state considerate gravi.

Come con altri anticoagulanti, possono verificarsi fenomeni emorragici in presenza di fattori di rischio concomitanti, come: lesioni organiche con rischio di emorragia, procedure invasive o uso concomitante di medicinali che influenzano l'emostasi (vedere le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tabella 8

a Come ematoma, ecchimosi (escluso quello che si verifica nel sito di iniezione), ematoma della ferita, ematuria, epistassi e sanguinamento gastrointestinale.

b Frequenza basata su uno studio retrospettivo nel registro che include 3526 pazienti (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Tabella 9

Trombocitopenia e trombocitosi* (vedere la sezione «Informazioni particolari di impiego». Monitoraggio del conteggio delle piastrine)*

c Aumento del contenuto di piastrine > 400 G/l.

Popolazione pediatrica. Attualmente, la sicurezza ed efficacia dell’enoxaparina sodica nei bambini non sono state stabilite (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Tale segnalazione consente di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare.

Incompatibilità.

Iniezione sottocutanea. Non mescolare con altri medicinali.

Iniezione endovenosa (in bolo) (esclusivamente per il trattamento dell’infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST). L’enoxaparina sodica non deve essere mescolata con altri medicinali, eccetto quelli indicati nel paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi».

Confezione.

n. 2: 0,8 ml in siringa preriempita con sistema di protezione dell’ago ERIS; 2 siringhe preriempite in un blister; 1 blister in una confezione di cartone;

n. 2: 0,8 ml in siringa preriempita con sistema di protezione dell’ago PREVENTIS; 2 siringhe preriempite in un blister; 1 blister in una confezione di cartone;

n. 2: 0,8 ml in siringa preriempita senza sistema di protezione dell’ago; 2 siringhe preriempite in un blister; 1 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. SANOFI WINTHROP INDUSTRIE.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

180 rue Jean Jaurès 94700 MAISON-ALFORT, Francia.

oppure

1051 Boulevard Industriel 76580 LE THILLEUL, Francia.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. SANOFI-AVENTIS Ukraine LLC.