Клексан

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КЛЕКСАН® (CLEXANE®)

Состав:

действующее вещество: эноксапарин;

1 мл раствора содержит эноксапарина натрия* 10 000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно эноксапарину натрия* 100 мг;

1 шприц-доза содержит 2000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно эноксапарину натрия* 20 мг, или 4000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно эноксапарину натрия* 40 мг, или 10000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно эноксапарину натрия* 100 мг;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

*Эноксапарин натрия — это биологическое вещество, получаемое путем щелочной деполимеризации бензильного эфира гепарина, полученного из слизистой оболочки кишечника свиней.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или бледно-желтый прозрачный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Группа гепарина.

Код АТХ В01А В05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эноксапарин — это низкомолекулярный гепарин (НМГ) со средней молекулярной массой около 4500 дальтон, в котором антикоагулянтная и антитромботическая активности стандартного гепарина не связаны между собой. Действующее вещество представлено в виде натриевой соли.

В очищенной системе in vitro натрия эноксапарин проявляет высокую анти-Xa активность (около 100 МЕ/мг) и низкую анти-IIa (или антитромбиновую) активность (около 28 МЕ/мг), соотношение которых составляет 3,6. Эти антикоагулянтные эффекты опосредуются антитромбином III (ATIII), что обусловливает антитромботическое действие у человека.

Помимо анти-Xa/IIa активности, у эноксапарина натрия были выявлены дополнительные антитромботические и противовоспалительные свойства у здоровых добровольцев и пациентов, а также в экспериментальных моделях в рамках доклинических исследований. К ним относятся опосредованное ATIII ингибирование других факторов свёртывания крови, таких как фактор VIIa, индукция эндогенного высвобождения ингибитора тканевого фактора пути (TFPI), а также снижение высвобождения фактора Виллебранда (vWF) с сосудистого эндотелия в циркулирующее русло. Эти факторы вносят вклад в общий антитромботический эффект натрия эноксапарина.

При применении в целях профилактики натрия эноксапарин существенно не влияет на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). При применении в терапевтических целях АЧТВ может удлиняться в 1,5–2,2 раза по сравнению с контрольным временем на фоне максимальной активности препарата.

Клиническая эффективность и безопасность.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений, связанных с хирургическими вмешательствами.

Длительная профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после ортопедических операций. В двойном слепом исследовании длительной профилактики после операции по замене тазобедренного сустава 179 пациентов без каких-либо венозных тромбоэмболических осложнений, которые изначально получали во время стационарного лечения натрия эноксапарин в дозе 4000 МЕ (40 мг) подкожно (п/к), были рандомизированы для получения после выписки из стационара либо натрия эноксапарина в дозе 4000 МЕ (40 мг) (n = 90) один раз в сутки п/к, либо плацебо (n = 89) в течение 3 недель. Частота возникновения глубокого венозного тромбоза (ГВТ) при длительной профилактике была статистически значимо ниже в группе применения натрия эноксапарина по сравнению с группой плацебо; при этом не было зарегистрировано ни одного случая тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА). Случаев развития массивных кровотечений не наблюдалось.

Данные об эффективности представлены в таблице 1.

Таблица 1

Показатель	Эноксапарин натрия 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки п/к, n (%)	Плацебо один раз в сутки п/к, n (%)
Все пациенты, получавшие исследуемое лечение в целях длительной профилактики	90 (100)	89 (100)
Общее количество случаев ВТЭ (%)	6 (6,6)	18 (20,2)
Общее количество случаев ТГВ (%)	6 (6,6)*	18 (20,2)
Количество проксимальных ТГВ (%)	5 (5,6)#	7 (8,8)
* Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,008. # Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,537.

В другом двойном слепом исследовании 262 пациента без наличия венозных тромбоэмболий, которым проводилось оперативное вмешательство по поводу протезирования тазобедренного сустава и которые первоначально получали в стационаре эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕД (40 мг) п/к, были рандомизированы для получения после выписки из стационара либо эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕД (40 мг) (n = 131) один раз в сутки п/к, либо плацебо (n = 131) в течение 3 недель. Аналогично результатам первого исследования, частота ВТЭ при длительной профилактике была статистически значимо ниже в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с плацебо как по показателю общей частоты ВТЭ (эноксапарин натрия — 21 [16 %] по сравнению с плацебо — 45 [34,4 %]; p = 0,001), так и по показателю частоты проксимальной ТГВ (эноксапарин натрия — 8 [6,1 %] по сравнению с плацебо — 28 [21,4 %]; p = <0,001). Различий по частоте развития массивных кровотечений между группами применения эноксапарина натрия и плацебо не наблюдалось.

Длительная профилактика ТГВ после оперативных вмешательств по поводу онкологических заболеваний. В двойном слепом многоцентровом исследовании сравнивались по безопасности и эффективности 4-недельный и 1-недельный режимы профилактического применения эноксапарина натрия у 332 пациентов, которым проводились плановые операции по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза. Пациенты получали эноксапарин натрия (4000 МЕД (40 мг) п/к) ежедневно в течение 6–10 дней, после чего рандомизировались для получения либо эноксапарина натрия, либо плацебо в течение ещё 21 дня. В интервале между 25-м и 31-м днями, либо ранее, если возникали симптомы ВТЭ, выполнялась двухсторонняя венография. Наблюдение за пациентами проводилось в течение 3 месяцев. Профилактическое применение эноксапарина натрия в течение 4 недель после операций по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза статистически значимо снижало частоту тромбозов, подтверждённых венографией, по сравнению с профилактическим применением эноксапарина натрия в течение 1 недели. Частота ВТЭ в конце двойного слепого периода составила 12,0 % (n = 20) в группе плацебо и 4,8 % (n = 8) в группе эноксапарина натрия; p = 0,02. Эта разница сохранялась в течение 3 месяцев [13,8 % против 5,5 % (n = 23 против 9), p = 0,01]. Различий между группами по частоте кровотечений или других осложнений в течение двойного слепого периода и последующего наблюдения выявлено не было.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями, которые, как ожидается, приводят к ограничению подвижности.

В двойном слепом многоцентровом исследовании с параллельными группами эноксапарин натрия в дозе 2000 МЕД (20 мг) или 4000 МЕД (40 мг) один раз в сутки п/к сравнивался с плацебо в целях профилактики ТГВ у терапевтических пациентов с сильно ограниченной подвижностью (определяемой как расстояние < 10 метров в течение ≤ 3 дней) вследствие острого заболевания. В исследование включались пациенты с сердечной недостаточностью (функциональный класс III или IV по NYHA), острой дыхательной недостаточностью или усугублённой хронической дыхательной недостаточностью, либо острой инфекцией, либо острым ревматическим заболеванием при наличии как минимум одного фактора риска ВТЭ (возраст ≥ 75 лет, онкологическое заболевание, ранее перенесённая ВТЭ, ожирение, варикозное расширение вен, гормональная терапия, хроническая сердечная или дыхательная недостаточность).

В целом в исследование было включено 1102 пациента, и 1073 пациента получали исследуемое лечение. Продолжительность лечения составляла 6–14 дней (медиана продолжительности — 7 дней). При применении в дозе 4000 МЕД (40 мг) один раз в сутки эноксапарин натрия статистически значимо снижал частоту возникновения ВТЭ по сравнению с плацебо. Данные об эффективности представлены в таблице 2.

Таблица 2

Показатель	Эноксапарин натрия 2000 МЕ (20 мг) один раз в сутки п/к, n (%)	Эноксапарин натрия 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки п/к, n (%)	Плацебо n (%)
Все лечившиеся пациенты, получавшие исследуемое профилактическое лечение на фоне острого заболевания	287 (100)	291 (100)	288 (100)
Общее количество ВТЭ (%)	43 (15,0)	16 (5,5)*	43 (14,9)
Общее количество ТГВ (%)	43 (15,0)	16 (5,5)	40 (13,9)
Количество проксимальных ТГВ (%)	13 (4,5)	5 (1,7)	14 (4,9)
ВТЭ — венозные тромбоэмболические события, включавшие случаи ТГВ, ТЭЛА и смерть, расцененную как обусловленная тромбоэмболическим осложнением. * Значение p при сравнении с плацебо составляет 0,0002.

Через приблизно 3 месяца после включения пациентов в исследование частота возникновения ВТЭ в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) оставалась статистически значимо ниже по сравнению с группой плацебо.

Общая частота возникновения кровотечений и частота больших кровотечений составляли соответственно 8,6 % и 1,1 % в группе плацебо, 11,7 % и 0,3 % в группе применения эноксапарина натрия в дозе 2000 МЕ (20 мг) и 12,6 % и 1,7 % в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг).

Лечение тромбоза глубоких вен, с тромбоэмболией лёгочной артерии или без неё.

В многоцентровом исследовании с параллельными группами 900 пациентов с острым ТГВ нижних конечностей, с ТЭЛА или без неё, были рандомизированы для стационарного лечения либо эноксапарином натрия в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки п/к; либо эноксапарином натрия в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов п/к; либо гепарином в виде в/в болюса (5000 МЕ) с последующим непрерывным инфузионным введением (для достижения АЧТВ от 55 до 85 секунд). В целом в исследовании было рандомизировано 900 пациентов, все они получали исследуемое лечение. Все пациенты также получали варфарин натрия (доза корректировалась в соответствии с показателем протромбинового времени с целью достижения значения МНО от 2,0 до 3,0), лечение которым начиналось в течение 72 часов после начала применения эноксапарина натрия или стандартной терапии гепарином и продолжалось в течение 90 дней. Эноксапарин натрия или стандартная терапия гепарином назначались не менее чем на 5 дней и до достижения целевого МНО на фоне применения варфарина натрия. Обе схемы применения эноксапарина натрия были эквивалентны стандартной терапии гепарином по снижению риска рецидивных венозных тромбоэмболий (ТГВ и/или ТЭЛА). Данные об эффективности представлены в таблице 3.

Таблица 3

Показатель	Эноксапарин натрия 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки п/к, n (%)	Эноксапарин натрия 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки п/к, n (%)	Гепарин внутривенное введение с коррекцией дозы в зависимости от уровня АЧТВ, n (%)
Все пациенты с ТГВ с ТЭЛА или без неё, получавшие исследуемое лечение	298 (100)	312 (100)	290 (100)
Общее количество ВТЭ (%)	13 (4,4)*	9 (2,9)*	12 (4,1)
Количество только ТГВ (%)	11 (3,7)	7 (2,2)	8 (2,8)
Количество проксимального ТГВ (%)	9 (3,0)	6 (1,9)	7 (2,4)
Количество ТЭЛА (%)	2 (0,7)	2 (0,6)	4 (1,4)
ВТЭ — венозная тромбоэмболия (ТГВ и/или ТЭЛА). * 95% доверительные интервалы для разницы между группами лечения по общей частоте ВТЭ составляли: для эноксапарина натрия один раз в сутки по сравнению с гепарином — от -3,0 до 3,5. для эноксапарина натрия каждые 12 часов по сравнению с гепарином — от -4,2 до 1,7.

Частота больших кровотечений составляла соответственно 1,7 % в группе применения эноксапарина натрия 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки, 1,3 % в группе применения эноксапарина натрия 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки и 2,1 % в группе применения гепарина.

Длительное лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии, а также профилактика их рецидивов у пациентов с активной фазой онкологического заболевания

В клинических исследованиях с ограниченным числом пациентов частота рецидивов ВТЭ у пациентов, получавших лечение эноксапарином один раз в сутки или дважды в сутки в течение 3–6 месяцев, сопоставима с таковой у пациентов, которым назначали варфарин. Эффективность в реальных условиях оценивали в когорте из 4451 пациента с симптоматической ВТЭ и активным раком из многонационального регистра RIETE пациентов с ВТЭ и другими тромботическими состояниями. 3526 пациентов получали подкожно эноксапарин в течение 6 месяцев и 925 пациентов получали тинзапарин или далтепарин подкожно. Из 3526 пациентов, получавших лечение эноксапарином, 891 пациент получал 1,5 мг/кг один раз в сутки как начальное лечение и длительное лечение до 6 месяцев (один раз в сутки), 1854 пациента получали 1,0 мг/кг дважды в сутки как начальное лечение и длительное лечение до 6 месяцев (дважды в сутки), и 687 пациентов получали 1,0 мг/кг дважды в сутки как начальное лечение с последующим применением 1,5 мг/кг один раз в сутки (дважды в сутки, затем один раз в сутки) как длительное лечение до 6 месяцев. Средняя продолжительность и медиана продолжительности лечения до изменения схемы дозирования составляли 17 дней и 8 дней соответственно. Не было существенной разницы по частоте рецидивов ВТЭ между двумя группами лечения (см. таблицу 4), при этом эноксапарин соответствовал заранее установленному критерию не меньшей эффективности 1,5 (скорректированный HR по соответствующим ковариатам 0,817, 95 % ДИ 0,499–1,336). Не было статистически значимой разницы между двумя группами лечения по относительным рискам большой кровотечи (летальной или нет) или смерти от любых причин (см. таблицу 5).

Таблица 4

Результаты эффективности и безопасности в исследовании RIETECAT

Результат	Эноксапарин n = 3526	Другие НМГ n = 925	Скорректированные соотношения рисков эноксапарина/других НМГ (95 % доверительный интервал)
Рецидив ВТЭ	70 (2,0 %)	23 (2,5 %)	0,817 (0,499–1,336)
Большие кровотечения	111 (3,1 %)	18 (1,9 %)	1,522 (0,899–2,577)
Незначительные кровотечения	87 (2,5 %)	24 (2,6 %)	0,881 (0,550–1,410)
Смерть от любой причины	666 (18,9 %)	157 (17,0 %)	0,974 (0,813–1,165)

Ниже приведен краткий обзор результатов по каждой схеме лечения, использованной в исследовании RIETECAT, у пациентов, получавших лечение в течение 6 месяцев.

Таблица 5

Результаты через 6 месяцев лечения у пациентов, получавших различные схемы лечения

Результат N (%) (95 % ДИ)	Все схемы лечения эноксапарином	Схемы лечения эноксапарином					Другие НМГ, утвержденные в Европейском Союзе
		Эноксапарин 1 раз в сутки	Эноксапарин 2 раза в сутки	Эноксапарин 2 раза в сутки, затем 1 раз в сутки	Эноксапарин 1 раз в сутки, затем 2 раза в сутки	Более одной смены дозировки эноксапарина
	N = 1432	N = 444	N = 529	N = 406	N = 14	N = 39	N = 428
Рецидив ВТЭ	70 (4,9 %) (3,8–6,0 %)	33 (7,4 %) (5,0–9,9 %)	22 (4,2 %) (2,5–5,9 %)	10 (2,5 %) (0,9–4,0 %)	1 (7,1 %) (0–22,6 %)	4 (10,3 %) (0,3–20,2 %)	23 (5,4 %) (3,2–7,5 %)
Большие кровотечения (летальные и нелетальные)	111 (7,8 %) (6,4–9,1 %)	31 (7,0 %) (4,6–9,4 %)	52 (9,8 %) (7,3–12,4 %)	21 (5,2 %) (3,0–7,3 %)	1 (7,1 %) (0–22,6 %)	6 (15,4 %) (3,5–27,2 %)	18 (4,2 %) (2,3–6,1 %)
Клинически значимые небольшие кровотечения	87 (6,1 %) (4,8–7,3 %)	26 (5,9 %) (3,7–8,0 %)	33 (6,2 %) (4,2–8,3 %)	23 (5,7 %) (3,4–7,9 %)	1 (7,1 %) (0–22,6 %)	4 (10,3 %) (0,3–20,2 %)	24 (5,6 %) (3,4–7,8 %)
Смерть от любой причины	666 (46,5 %) (43,9–49,1 %)	175 (39,4 %) (34,9–44,0 %)	323 (61,1 %) (56,9–65,2 %)	146 (36,0 %) (31,3–40,6 %)	6 (42,9 %) (13,2–72,5 %)	16 (41,0 %) (24,9–57,2 %)	157 (36,7 %) (32,1–41,3 %)
Летальная ТЭЛА или смерть вследствие летального кровотечения	48 (3,4 %) (2,4–4,3 %)	7 (1,6 %) (0,4–2,7 %)	35 (6,6 %) (4,5–8,7 %)	5 (1,2 %) (0,2–2,3 %)	0 (0 %) -	1 (2,6 %) (0–7,8 %)	11 (2,6 %) (1,1–4,1 %)

* Все данные с 95 % ДИ.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST.

В крупном многоцентровом исследовании 3171 пациент, включенный в острой фазе нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, был рандомизирован для получения в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (100−325 мг один раз в сутки) либо эноксапарина натрия в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов, либо нефракционированного гепарина (НФГ) в/в с коррекцией дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Пациенты получали стационарное лечение в течение минимум 2 дней и максимум 8 дней до клинической стабилизации, проведения процедур реваскуляризации или выписки из стационара. За пациентами проводилось наблюдение до 30 дней. По сравнению с гепарином эноксапарин натрия статистически значимо снижал совокую частоту возникновения стенокардии, инфаркта миокарда и смерти с 19,8 до 16,6 % (относительное снижение риска составило 16,2 %) на 14-й день. Это снижение совокупной частоты сохранялось и через 30 дней (с 23,3 до 19,8 %; относительное снижение риска составило 15 %).

Не наблюдалось статистически значимых различий по частоте развития больших кровотеч, хотя кровотечения в месте подкожных инъекций возникали чаще.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI).

В крупном многоцентровом исследовании 20 479 пациентов со STEMI, подходящих для получения фибринолитической терапии, были рандомизированы для получения либо эноксапарина натрия в виде единого в/в болюса 3000 МЕ (30 мг) с последующим введением в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) подкожно и дальнейшим применением в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) подкожно каждые 12 часов, либо НФГ в/в в течение 48 часов с коррекцией дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Все пациенты также получали ацетилсалициловую кислоту в течение не менее 30 дней. Схема дозирования эноксапарина натрия корректировалась для пациентов с тяжелым нарушением функции почек и для пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет). Подкожные инъекции эноксапарина натрия применялись до выписки пациента из стационара или в течение максимум 8 дней (в зависимости от того, что наступило раньше).

4716 пациентам выполняли чрезкожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с обеспечением антитромботической поддержки исследуемыми препаратами в слепом режиме. Таким образом, пациентам, получавшим эноксапарин натрия, ЧКВ выполняли на фоне приема эноксапарина натрия (без перевода на препарат сравнения) с использованием схемы, изученной в ранее проведенных исследованиях, то есть без дополнительного введения эноксапарина натрия, если последнее подкожное введение препарата проводили менее чем за 8 часов до раздувания баллона, и с применением в/в болюса эноксапарина натрия в дозе 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг), если последнее подкожное введение препарата проводили более чем за 8 часов до раздувания баллона.

По сравнению с НФГ эноксапарин натрия статистически значимо снижал частоту первичной конечной точки, которая представляла собой комбинацию случаев смерти от любой причины и повторного инфаркта миокарда, в течение первых 30 дней после рандомизации [9,9 % в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с 12,0 % в группе применения НФГ] с относительным снижением риска на 17 % (p < 0,001).

Преимущества лечения эноксапарином натрия, очевидные для целого ряда показателей эффективности, проявлялись уже через 48 часов, когда наблюдалось относительное снижение риска повторного инфаркта миокарда на 35 % по сравнению с лечением НФГ (p < 0,001).

Позитивное влияние лечения эноксапарином натрия на первичную конечную точку было схожим во всех ключевых подгруппах, включая подгруппы по возрасту, полу, локализации инфаркта, анамнезу сахарного диабета, анамнезу ранее перенесенного инфаркта миокарда, типу назначенного фибринолитического препарата и времени до начала лечения исследуемым препаратом.

Наблюдались статистически значимые преимущества лечения эноксапарином натрия по сравнению с НФГ у пациентов, перенесших ЧКВ в течение 30 дней после рандомизации (относительное снижение риска на 23 %) или получавших медикаментозное лечение (относительное снижение риска на 15 %, p = 0,27 для взаимодействия).

Частота событий комбинированной конечной точки, включавшей смерть, повторный инфаркт миокарда или внутримозговое кровотечение (показатель совокупной клинической пользы), через 30 дней была статистически значимо ниже (p < 0,0001) в группе применения эноксапарина натрия (10,1 %) по сравнению с группой применения НФГ (12,2 %), что соответствует относительному снижению риска на 17 % в пользу лечения эноксапарином натрия.

Частота возникновения больших кровотечений через 30 дней была статистически значимо выше (p < 0,0001) в группе применения эноксапарина натрия (2,1 %) по сравнению с группой применения гепарина (1,4 %). В группе применения эноксапарина натрия была выше частота желудочно-кишечных кровотечений (0,5 %) по сравнению с группой применения гепарина (0,1 %), тогда как частота внутримозговых кровотечений в обеих группах была схожей (0,8 % на фоне приема эноксапарина натрия по сравнению с 0,7 % на фоне приема гепарина).

Позитивное влияние лечения эноксапарином натрия на первичную конечную точку, наблюдавшееся в течение первых 30 дней, сохранялось в течение 12-месячного периода последующего наблюдения.

Нарушения функции печени. По опубликованным данным, применение эноксапарина натрия 4000 МЕ (40 мг) у пациентов с циррозом печени (классы B−C по классификации Чайлда−Пью) является безопасным и эффективным для профилактики тромбоза воротной вены. При этом следует отметить, что опубликованные исследования могут иметь определенные ограничения. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции печени, поскольку они более склонны к возникновению кровотечений (см. раздел «Особенности применения»), и в настоящее время не проводилось никаких формальных исследований дозирования препарата у пациентов с циррозом печени (класс A, B или C по классификации Чайлда−Пью).

Фармакокинетика.

Общие характеристики.

Фармакокинетические показатели эноксапарина натрия изучались преимущественно по динамике анти-Xa активности в плазме крови, а также по влиянию на анти-IIa активность в рекомендованном диапазоне доз после однократного и многократного подкожного введения и после однократного в/в введения. Количественное определение фармакокинетической анти-Xa и анти-IIa активности проводилось с помощью валидированных амидолитических методов.

Всасывание. Абсолютная биодоступность эноксапарина натрия после подкожной инъекции по данным оценки анти-Xa активности приближается к 100 %.

Могут использоваться различные дозы, лекарственные формы и схемы введения препарата.

Средний максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови наблюдается в течение 3−5 часов после подкожной инъекции и достигает приблизительно 0,2, 0,4, 1,0 и 1,3 МЕ анти-Xa активности на 1 мл после однократного подкожного введения препарата в дозах 2000 МЕ, 4000 МЕ, 100 МЕ/кг и 150 МЕ/кг (20 мг, 40 мг, 1 мг/кг и 1,5 мг/кг) соответственно.

После введения 3000 МЕ (30 мг) в/в болюсом с последующим немедленным подкожным введением 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов начальный максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови составлял 1,16 МЕ/мл (n = 16), и средняя экспозиция при этом соответствовала 88 % равновесных уровней. Равновесное состояние достигалось на вторые сутки применения препарата.

После многократного подкожного введения препарата по схемам 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки и 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки у здоровых добровольцев равновесное состояние достигалось на вторые сутки применения препарата, при этом среднее отношение экспозиции было приблизительно на 15 % выше по сравнению с однократным введением дозы препарата. После многократного подкожного введения препарата по схеме 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки равновесное состояние достигалось в период между 3 и 4 сутками, при этом средняя экспозиция была приблизительно на 65 % выше по сравнению с однократным введением дозы препарата, а средние максимальный и минимальный уровни анти-Xa активности составляли приблизительно 1,2 и 0,52 МЕ/мл соответственно.

Объем инъекции и концентрация дозы в диапазоне 100−200 мг/мл не влияли на фармакокинетические показатели у здоровых добровольцев.

В рекомендованном диапазоне доз фармакокинетика эноксапарина натрия является линейной.

Внутри- и межиндивидуальная вариабельность низкая. После многократного подкожного введения кумуляции не наблюдалось.

Анти-IIa активность в плазме крови после подкожного введения приблизительно в 10 раз ниже, чем анти-Xa активность. Средний максимальный уровень анти-IIa активности наблюдался приблизительно через 3−4 часа после подкожной инъекции, достигая 0,13 МЕ/мл и 0,19 МЕ/мл после многократного введения препарата по схемам 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки и 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки соответственно.

Распределение. Объем распределения анти-Xa активности эноксапарина натрия составляет приблизительно 4,3 литра и приближается к объему циркулирующей крови.

Биотрансформация. Эноксапарин натрия метаболизируется главным образом в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием соединений с меньшей молекулярной массой и значительно более низкой биологической активностью.

Выведение. Эноксапарин натрия является лекарственным средством с низким клиренсом, при котором средний клиренс анти-Xa активности из плазмы крови составляет 0,74 л/ч после 6-часовой инфузии в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг).

Элиминация имеет монофазный характер, при этом период полувыведения составляет от приблизительно 5 часов после однократного подкожного введения до приблизительно 7 часов после многократного введения.

Почечный клиренс активных фрагментов охватывает приблизительно 10 % введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных фрагментов — 40 % дозы.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. По результатам популяционного фармакокинетического анализа профиль кинетики эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста не отличается от такового у более молодых пациентов, если функция почек не нарушена.

Однако с учетом того, что функция почек может снижаться с возрастом, у пожилых пациентов могут наблюдаться более низкие уровни элиминации эноксапарина натрия (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции печени. В исследовании с участием пациентов с выраженным циррозом печени, получавших эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, снижение максимального уровня анти-Xa активности ассоциировалось с увеличением тяжести нарушения функции печени (оцениваемой по классификации Чайлда−Пью). Это снижение объяснялось главным образом снижением уровня антитромбина III (ATIII), которое было вторичным по отношению к уменьшению синтеза ATIII у пациентов с нарушением функции печени.

Нарушения функции почек. Наблюдалась линейная зависимость между клиренсом анти-Xa активности из плазмы крови и клиренсом креатинина в равновесном состоянии, что свидетельствует о снижении клиренса эноксапарина натрия у пациентов с нарушением функции почек. Экспозиция анти-Xa активности, выраженная через показатель AUC (площадь под кривой концентрация/время), в равновесном состоянии значительно возрастала при легком нарушении функции почек (клиренс креатинина 50−80 мл/мин) и при умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина 30−50 мл/мин) после многократного подкожного введения препарата в дозах 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) уровень AUC в равновесном состоянии значимо возрастал в среднем на 65 % после многократного подкожного введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Гемодиализ. Фармакокинетика эноксапарина натрия при гемодиализе была схожей с таковой в контрольной группе после однократного в/в введения препарата в дозах 25 МЕ, 50 МЕ или 100 МЕ/кг (0,25, 0,50 или 1,0 мг/кг), однако уровень AUC при этом был вдвое выше по сравнению с контрольной группой.

Масса тела. После многократного подкожного введения препарата в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки средний уровень AUC анти-Xa активности был значительно выше в равновесном состоянии у здоровых добровольцев с ожирением (ИМТ 30−48 кг/м²) по сравнению с контрольной группой лиц без ожирения, тогда как максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови не увеличивался. У лиц с ожирением при подкожном применении препарата наблюдался более низкий клиренс после внесения поправки на массу тела.

При применении препарата в дозах без поправки на массу тела было выявлено, что после однократного подкожного введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) экспозиция анти-Xa активности была на 52 % выше у женщин с низкой массой тела (< 45 кг) и на 27 % выше у мужчин с низкой массой тела (< 57 кг) по сравнению с контрольными лицами с нормальной массой тела (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические взаимодействия. При одновременном применении эноксапарина натрия и тромболитиков не наблюдалось никаких фармакокинетических взаимодействий между ними.

Доклинические данные по безопасности. Помимо антикоагулянтных эффектов эноксапарина натрия, не наблюдалось никаких признаков нежелательного влияния при применении препарата в дозе 15 мг/кг/сут в 13-недельных исследованиях токсичности препарата после подкожного введения у крыс и собак и в дозе 10 мг/кг/сут в 26-недельных исследованиях токсичности препарата после подкожного и в/в введения у крыс и обезьян.

Эноксапарин натрия не продемонстрировал никакой мутагенной активности по результатам исследований in vitro, включая тест Эймса, анализ прямых мутаций в клетках лимфомы мышей, а также никакой кластогенной активности по результатам анализа аббераций хромосом в лимфоцитах человека in vitro и анализа аббераций хромосом в костном мозге крыс in vivo.

Исследования, проведенные на беременных самках крыс и кроликов с подкожным введением эноксапарина в дозах до 30 мг/кг/сут, не выявили никаких доказательств тератогенного влияния или фетотоксичности препарата. Было показано, что эноксапарин натрия не оказывает никакого влияния на фертильность или репродуктивную функцию самцов и самок крыс при подкожном введении в дозах до 20 мг/кг/сут.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат показан для применения взрослым для:

• Профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов с умеренным и высоким риском, особенно у пациентов, которым проводятся ортопедические или общехирургические оперативные вмешательства, в том числе операции по поводу онкологических заболеваний.
• Профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями (такими как острая сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, тяжелые инфекции или ревматические заболевания) и сниженной подвижностью, имеющих повышенный риск развития венозной тромбоэмболии.
• Лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), за исключением случаев ТЭЛА, при которых может потребоваться проведение тромболитической терапии или хирургического вмешательства.
• Длительного лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики их рецидивов у пациентов с активной фазой онкологического заболевания.
• Профилактики образования тромбов во внекорпоральном кровообращении во время гемодиализа.
• При остром коронарном синдроме:
  • для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) в комбинации с пероральным приемом ацетилсалициловой кислоты;
  • для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), в том числе у пациентов, которым планируется медикаментозное лечение или последующее чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).

Противопоказания.

Эноксапарин натрия противопоказан к применению у пациентов со следующими состояниями:

• Повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины, или к любой из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).
• Наличие в анамнезе иммуноопосредованной гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в течение последних 100 дней или при наличии циркулирующих антител (см. также раздел «Особенности применения»).
• Активное клинически значимое кровотечение и состояния с высоким риском развития кровотечения, включая недавно перенесенный геморрагический инсульт, язву желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения, недавно проведенное оперативное вмешательство на головном мозге, спинном мозге или глазах, известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или серьезные пороки развития внутрипозвоночных или внутричерепных сосудов.
• Спинальная или эпидуральная анестезия или локорегионарная анестезия, если эноксапарин натрия использовался для лечения в течение предыдущих 24 часов (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Не рекомендуется одновременное применение со следующими препаратами.

Лекарственные средства, влияющие на гемостаз (см. раздел «Особенности применения»). Некоторые средства, влияющие на гемостаз, рекомендуется отменить до назначения лечения эноксапарином натрия, за исключением случаев, когда такие средства абсолютно показаны. Если такая комбинация показана, эноксапарин натрия необходимо применять при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге.

К таким препаратам относятся:

• салицилаты для системного применения, ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая кеторолак;
• другие тромболитики (например, альтеплаза, ретеплаза, стрептокиназа, тенектеплаза, урокиназа) и антикоагулянты (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Препараты, с которыми одновременное применение необходимо осуществлять с осторожностью.

Нижеуказанные лекарственные средства могут применяться одновременно с эноксапарином натрия с осторожностью.

• Другие лекарственные средства, влияющие на гемостаз, такие как:
• ингибиторы агрегации тромбоцитов, включая ацетилсалициловую кислоту, применяемую в антиагрегантной дозе (кардиопротекция), клопидогрель, тиклопидин и антагонисты гликопротеина IIb/IIIa, показанные при остром коронарном синдроме, из-за риска развития кровотечения;
• декстран 40;
• глюкокортикоиды для системного применения.
• Лекарственные средства, повышающие уровни калия. Лекарственные средства, повышающие уровень калия в сыворотке крови, можно назначать одновременно с эноксапарином натрия при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Особенности применения.

Общие предостережения.

Эноксапарин натрия нельзя назначать как взаимозаменяемый (единица за единицу) вместо других низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Эти лекарственные средства отличаются своими процессами производства, молекулярными массами, специфической анти-Xa и анти-IIa активностью, единицами активности, дозировкой и клинической эффективностью и безопасностью. Это обусловливает различия в фармакокинетике и биологической активности (например, антитромбиновой активности, взаимодействии с тромбоцитами).

В связи с этим необходимо уделять особое внимание инструкциям по медицинскому применению, специфичным для каждого зарегистрированного лекарственного средства, и строго им следовать.

Наличие в анамнезе гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) (> 100 дней).

Применение эноксапарина натрия противопоказано пациентам, у которых в анамнезе имеется иммуноопосредованная ГИТ в течение последних 100 дней или у которых присутствуют циркулирующие антитела (см. раздел «Противопоказания»). Циркулирующие антитела могут сохраняться в течение нескольких лет.

Эноксапарин натрия следует применять с особой осторожностью у пациентов, у которых в анамнезе (> 100 дней) имеется иммуноопосредованная ГИТ без циркулирующих антител. Решение о применении эноксапарина натрия в таких случаях следует принимать только после тщательной оценки соотношения польза/риск и после рассмотрения возможности применения альтернативных негепариновых средств лечения (например, данизапароида натрия или лепирудина).

Мониторинг содержания тромбоцитов.

У онкологических пациентов с количеством тромбоцитов ниже 80 г/л лечение антикоагулянтами возможно только на основании оценки каждого конкретного случая, при этом рекомендуется тщательный мониторинг.

Также при применении НМГ существует риск развития ГИТ, опосредованной антителами, которая, как правило, развивается в период с 5-го по 21-й день после начала лечения эноксапарином натрия.

Риск ГИТ выше у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство, и чаще наблюдается после кардиохирургических операций и у пациентов с онкологическими заболеваниями.

В связи с этим рекомендуется определять содержание тромбоцитов до начала лечения эноксапарином натрия, а также регулярно в дальнейшем во время такого лечения.

При наличии клинической симптоматики, которая может указывать на ГИТ (любой новый эпизод артериальной и/или венозной тромбоэмболии, любое болезненное поражение кожи в месте инъекции, любые аллергические или анафилактоидные реакции на фоне лечения), необходимо определить содержание тромбоцитов. Пациенты должны знать, что у них могут возникнуть такие симптомы, и что в таком случае им необходимо сообщить об этом своему врачу.

В клинической практике при подтвержденном значительном снижении уровня тромбоцитов (30–50% от исходного значения) необходимо немедленно отменить эноксапарин натрия и перевести пациента на другое альтернативное негепариновое средство лечения.

Кровотечения.

Как и при применении других антикоагулянтов, может возникнуть кровотечение любой локализации. При кровотечении следует исследовать его происхождение и начать соответствующее лечение.

Эноксапарин натрия, как и любой другой антикоагулянтный препарат, необходимо применять с осторожностью при состояниях, которые повышают вероятность кровотечения, таких как:

• нарушения гемостаза;
• наличие в анамнезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
• недавно перенесенный ишемический инсульт;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• недавно развившаяся диабетическая ретинопатия;
• хирургические вмешательства на нервной системе или глазах;
• одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лабораторные анализы.

Эноксапарин натрия в дозах, применяемых для профилактики венозной тромбоэмболии, не оказывает существенного влияния на время кровотечения, общие коагуляционные показатели, а также не влияет на агрегацию тромбоцитов и связывание фибриногена с тромбоцитами.

При применении препарата в более высоких дозах может увеличиваться показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и активированного времени свертывания (АВС). Поскольку между увеличением АЧТВ и АВС и повышением антитромботической активности эноксапарина натрия отсутствует линейная зависимость, эти показатели являются ненадежными и не могут использоваться для мониторинга активности эноксапарина натрия.

Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или люмбальной пункции.

Спинальная/эпидуральная анестезия или люмбальная пункция не должны выполняться в течение 24 часов после применения эноксапарина натрия в терапевтических дозах (см. также раздел «Противопоказания»).

Сообщалось о случаях нейроаксиальных гематом при одновременном применении эноксапарина натрия и проведении процедур спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной пункции, что приводило к длительному или необратимому параличу. Эти случаи являются редкими при применении эноксапарина натрия по схеме 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки или в более низких дозах. Риск возникновения таких событий выше при применении послеоперационных постоянных эпидуральных катетеров, при одновременном применении других препаратов, влияющих на гемостаз (например, нестероидных противовоспалительных средств), при выполнении травматичных или повторных эпидуральных или спинальных пункций или у пациентов, в анамнезе которых имеются операции на позвоночнике или деформации позвоночника.

Для снижения потенциального риска развития кровотечений, связанных с одновременным применением эноксапарина натрия и проведением процедур эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль эноксапарина натрия (см. раздел «Фармакокинетика»). Установление или удаление эпидурального катетера или выполнение люмбальной пункции лучше всего проводить в момент, когда антикоагулянтный эффект эноксапарина натрия минимален, однако точное время достижения достаточного снижения антикоагулянтного эффекта у каждого отдельного пациента неизвестно. Следует дополнительно учитывать, что выведение эноксапарина натрия более продолжительное у пациентов с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Если врач принимает решение о применении антикоагулянтной терапии при проведении эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или люмбальной пункции, необходим частый мониторинг с целью выявления любых симптомов неврологических расстройств, таких как боль по средней линии спины, сенсорные и моторные нарушения (ощущение онемения или слабости в нижних конечностях), нарушения функции кишечника и/или мочевого пузыря. Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о возникновении любых из вышеуказанных симптомов. При подозрении на образование спинальной гематомы необходимо немедленно начать соответствующие диагностические и лечебные мероприятия, включая рассмотрение вопроса о декомпрессии спинного мозга, даже если такое лечение может не предотвратить неблагоприятные неврологические последствия.

Некроз кожи / кожный васкулит. Сообщалось о случаях развития некроза кожи и кожного васкулита на фоне применения низкомолекулярных гепаринов; в таких случаях необходимо немедленно отменить препарат.

Процедуры чрескожной коронарной реваскуляризации. Для минимизации риска кровотечения после инструментальных процедур на сосудах при лечении нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) необходимо строго соблюдать рекомендованные интервалы между введениями доз эноксапарина натрия. Важно достичь гемостаза в месте пункции после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). При использовании устройства для закрытия места пункции сосуда интродьюсер можно удалить сразу после процедуры. Если используется метод ручного прижатия сосуда, интродьюсер должен быть удален через 6 часов после последней внутривенной или подкожной инъекции эноксапарина натрия. Если лечение эноксапарином натрия должно быть продолжено, следующую запланированную дозу следует вводить не ранее чем через 6–8 часов после удаления интродьюсера. За местом установки катетера следует наблюдать для своевременного выявления признаков кровотечения или образования гематомы.

Острый инфекционный эндокардит. Применение гепарина пациентам с острым инфекционным эндокардитом, как правило, не рекомендуется из-за риска церебральных кровоизлияний. Если такое применение признано абсолютно необходимым, решение следует принимать только после тщательной индивидуальной оценки соотношения польза/риск.

Механические искусственные клапаны сердца. Применение эноксапарина натрия с целью тромбопрофилактики у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца должным образом не изучено. Сообщалось об отдельных случаях тромбоза искусственных клапанов сердца у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин натрия с целью тромбопрофилактики. Наличие факторов, которые могут обусловливать дополнительный риск, включая основное заболевание и недостаточные клинические данные, ограничивает оценку таких случаев. Некоторые из таких случаев наблюдались у беременных женщин, у которых тромбоз привел к смерти матери и плода.

Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца. Применение эноксапарина натрия с целью тромбопрофилактики у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца должным образом не изучено. В клиническом исследовании, в котором беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца получали эноксапарин натрия (100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки) с целью снижения риска тромбоэмболий, у 2 из 8 женщин образовались сгустки крови, приведшие к блокировке клапана и смерти матери и плода. В пострегистрационный период поступали отдельные сообщения о тромбозе клапанов у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин натрия с целью тромбопрофилактики. У беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца возможен повышенный риск тромбоэмболий.

Пациенты пожилого возраста. При применении препарата в профилактическом диапазоне доз у пациентов пожилого возраста не наблюдалось увеличения склонности к кровотечениям. У пациентов пожилого возраста (особенно пациентов в возрасте от 80 лет) возможно повышение риска геморрагических осложнений при применении препарата в терапевтических дозах. Пациентам в возрасте старше 75 лет, получающим лечение препаратом по поводу инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), рекомендуется тщательный клинический мониторинг и может быть рассмотрена целесообразность снижения дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нарушения функции почек. У пациентов с нарушением функции почек наблюдается увеличение экспозиции эноксапарина натрия, что повышает риск возникновения кровотечения. Для таких пациентов рекомендуется тщательный клинический мониторинг, а также может быть рассмотрена целесообразность проведения биологического мониторинга путем определения анти-Xa активности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Эноксапарин натрия не рекомендуется применять пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин) в связи с отсутствием достаточных данных по этой популяции, за исключением профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа.

Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–30 мл/мин), в связи со значительным увеличением экспозиции эноксапарина натрия, рекомендуется коррекция дозы препарата как при терапевтическом, так и при профилактическом применении (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентам с нарушением функции почек умеренной (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и легкой (клирен 50–80 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется.

Нарушения функции печени. Эноксапарин натрия следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени из-за повышенного риска кровотечения. Коррекция дозы по результатам мониторинга уровней анти-Xa активности является ненадежной для пациентов с циррозом печени и не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Низкая масса тела. У женщин с низкой массой тела (< 45 кг) и у мужчин с низкой массой тела (< 57 кг) наблюдалось увеличение экспозиции эноксапарина натрия, применяемого в профилактических дозах (без коррекции на массу тела), что может приводить к повышенной вероятности кровотечения. В связи с этим таким пациентам рекомендуется тщательный клинический мониторинг (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с ожирением. У пациентов с ожирением отмечается повышенный риск развития тромбоэмболий. Безопасность и эффективность применения профилактических доз препарата пациентам с ожирением (ИМТ (индекс массы тела) > 30 кг/м²) недостаточно изучены, и в настоящее время отсутствует единое мнение о целесообразности коррекции дозы для этой категории пациентов. За этими пациентами необходимо осуществлять тщательное наблюдение на предмет возможных симптомов тромбоэмболий.

Гиперкалиемия. Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона в надпочечниках, что приводит к гиперкалиемии (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, уже существующим метаболическим ацидозом и у пациентов, получающих лекарственные средства с известной способностью повышать уровни калия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо периодически контролировать содержание калия в плазме крови, особенно у пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии.

Отслеживаемость. Низкомолекулярные гепарины являются биологическими лекарственными средствами. С целью улучшения их отслеживаемости рекомендуется, чтобы медицинские работники записывали торговое название и номер серии введенного препарата в документацию пациента.

Пациенты с чувствительностью к натрию

Пациенты, получающие дозу более 210 мг/сут, должны учитывать, что в одной дозе этого лекарственного средства содержится более 24 мг натрия, что эквивалентно 1,2 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия (2 г для взрослого человека).

Острый генерализованный экзантематозный пустулез

Об остром генерализованном экзантематозном пустулезе (ОГЭП) сообщали с частотой «неизвестно» в связи с лечением эноксапарином. При назначении препарата пациентов следует информировать о симптомах ОГЭП и проводить тщательное наблюдение для выявления реакций со стороны кожи. При появлении симптомов, указывающих на эти реакции, эноксапарин следует немедленно отменить и, при необходимости, рассмотреть альтернативное лечение.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. У людей отсутствуют доказательства того, что эноксапарин проникает через плацентарный барьер во втором и третьем триместрах беременности. Информация относительно первого триместра в настоящее время отсутствует.

В исследованиях на животных не было выявлено признаков фетотоксичности или тератогенности препарата (см. раздел «Доклинические данные безопасности»). Данные, полученные для экспериментальных животных, показали, что проникновение эноксапарина через плаценту минимально.

Эноксапарин натрия следует назначать беременным только в случае установления врачом четкой необходимости в таком лечении.

За беременными женщинами, получающими эноксапарин натрия, необходимо осуществлять тщательное наблюдение на предмет возникновения признаков кровотечения или чрезмерного антикоагулянтного эффекта, а также необходимо предупредить таких пациенток о риске геморрагических явлений. В целом имеющиеся данные указывают на отсутствие каких-либо доказательств повышенного риска кровотечений, тромбоцитопении или остеопороза у таких пациенток по сравнению с этим риском у небеременных женщин, за исключением риска, наблюдаемого у беременных с искусственными клапанами сердца (см. раздел «Особенности применения»).

Если планируется эпидуральная анестезия, рекомендуется отменить лечение эноксапарином натрия перед ее выполнением (см. раздел «Особенности применения»).

Кормление грудью. Неизвестно, экскретируется ли неизмененный эноксапарин в грудное молоко у человека. У крыс в период лактации проникновение эноксапарина или его метаболитов в молоко является очень низким.

Всасывание эноксапарина натрия при пероральном приеме маловероятно, поэтому его можно применять во время кормления грудью.

Фертильность. Клинические данные о влиянии эноксапарина натрия на фертильность в настоящее время отсутствуют. Исследования на животных не продемонстрировали никакого влияния препарата на фертильность (см. раздел «Доклинические данные безопасности»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние эноксапарина натрия на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами отсутствует или незначительно.

Способ применения и дозы.

Дозировка.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов со средним и высоким риском. Индивидуальный тромбоэмболический риск у пациентов может быть оценен с помощью валидированной модели (шкалы) стратификации рисков.

• Пациентам со средним риском тромбоэмболических событий рекомендованная доза натрия эноксапарина составляет 2000 МЕ (20 мг) один раз в сутки, вводимая подкожно (п/к). Было показано, что предоперационное начальное введение (за 2 часа до операции) натрия эноксапарина в дозе 2000 МЕ (20 мг) является эффективным и безопасным при хирургических вмешательствах со средним риском.

У пациентов со средним риском профилактическое лечение натрия эноксапарином следует продолжать в течение периода не менее 7–10 дней, независимо от состояния восстановления (например, подвижности). Профилактику необходимо продолжать до тех пор, пока у пациента больше не будет отмечаться существенно сниженная подвижность.

• Пациентам с высоким риском тромбоэмболических событий рекомендованная доза натрия эноксапарина составляет 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, которую желательно вводить за 12 часов до операции подкожно (п/к). Если существует необходимость начать профилактическое применение натрия эноксапарина более чем за 12 часов до операции (например, пациент с высоким риском, ожидающий отсроченную ортопедическую хирургическую операцию), последнюю инъекцию следует применять не позднее чем за 12 часов до операции и возобновить профилактическое применение через 12 часов после операции.
• Пациентам, подвергающимся крупным ортопедическим хирургическим вмешательствам, рекомендуется длительная тромбопрофилактика — до 5 недель.
• Пациентам с высоким риском венозных тромбоэмболий (ВТЭ), которым проводятся операции на органах брюшной полости или таза по поводу онкологических заболеваний, рекомендуется длительная тромбопрофилактика — до 4 недель.

Профилактика венозных тромбоэмболий у терапевтических пациентов. Рекомендованная доза натрия эноксапарина составляет 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, вводимая п/к инъекцией.

Профилактическое лечение натрия эноксапарином необходимо проводить в течение периода не менее 6–14 дней, независимо от состояния восстановления (например, подвижности). Польза такого лечения в течение периода более 14 дней в настоящее время не установлена.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА). Натрия эноксапарин необходимо вводить п/к в виде инъекции 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки или в виде инъекций 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки.

Схему дозировки выбирает врач с учётом результатов индивидуальной оценки, которая должна включать оценку риска тромбоэмболических событий и риска геморрагических событий. Схему дозировки 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки следует применять у пациентов без осложнений с низким риском рецидива ВТЭ. Схему дозировки 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки следует назначать всем остальным пациентам, таких как пациенты с ожирением, симптомной ТЭЛА, онкологическими заболеваниями, рецидивирующими ВТЭ или тромбозом проксимальных вен (подвздошной вены).

Натрия эноксапарин применяют в среднем в течение 10 дней. При необходимости следует начать приём пероральных антикоагулянтов (см. «Переход с натрия эноксапарина на пероральные антикоагулянты и наоборот» в конце этого раздела).

При длительном лечении тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА), а также при профилактике их рецидивов у пациентов с активной фазой онкологического заболевания врач должен тщательно оценить риски возникновения тромбоэмболии и кровотечения.

Рекомендованная доза составляет 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки; её вводят с помощью п/к инъекции в течение 5–10 дней, после чего необходимо вводить п/к 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки в течение 6 месяцев. Преимущества непрерывного лечения антикоагулянтами следует повторно оценить через 6 месяцев лечения.

Профилактика образования тромбов во время гемодиализа. Рекомендованная доза натрия эноксапарина составляет 100 МЕ/кг (1 мг/кг). Пациентам с высоким риском геморрагических событий дозу следует снизить до 50 МЕ/кг (0,5 мг/кг) при наличии двойного сосудистого доступа или до 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) при наличии единого сосудистого доступа.

Во время гемодиализа натрия эноксапарин следует вводить в артериальную часть контура в начале сеанса диализа. Обычно этой дозы достаточно для проведения диализа в течение 4 часов. Однако при появлении фибриновых колец, например, если сеанс длится дольше обычного, можно ввести дополнительную дозу от 50 МЕ до 100 МЕ/кг (от 0,5 до 1 мг/кг).

Данных по применению натрия эноксапарина пациентам для профилактики или лечения во время сеансов гемодиализа нет.

Острый коронарный синдром: лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI).

• Для лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI рекомендованная доза натрия эноксапарина составляет 100 МЕ/кг (1 мг/кг), вводимая каждые 12 часов п/к инъекцией и назначаемая в комбинации с антитромбоцитарной терапией. Лечение следует применять не менее 2 дней и продолжать до клинической стабилизации пациента. Обычная продолжительность лечения составляет от 2 до 8 дней.
• Всем пациентам без осложнений рекомендуется применение ацетилсалициловой кислоты перорально в начальной нагрузочной дозе 150–300 мг (пациенты, которые ранее не получали ацетилсалициловую кислоту) и поддерживающей дозе 75–325 мг/сут длительно независимо от стратегии лечения.
• Для лечения острого STEMI рекомендованная доза натрия эноксапарина — однократное внутривенное (в/в) болюсное введение 3000 МЕ (30 мг) плюс доза 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к с последующим введением препарата в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов (максимум 10000 МЕ (100 мг) для каждой из первых двух доз, вводимых п/к). Одновременно следует назначать соответствующую антитромбоцитарную терапию, например, ацетилсалициловую кислоту перорально (75–325 мг один раз в сутки), при отсутствии противопоказаний. Рекомендованная продолжительность лечения составляет 8 дней или до выписки пациента из стационара, в зависимости от того, что наступит раньше. При применении вместе с тромболитической терапией (фибринспецифичной или нефибринспецифичной) натрия эноксапарин следует вводить в промежутке от 15 минут до начала фибринолитической терапии и до 30 минут после начала фибринолитической терапии.
• Особенности дозировки препарата пациентам в возрасте ≥75 лет приведены ниже («Пациенты пожилого возраста»).
• Пациентам, которым выполняют ЧКВ, при введении последней дозы натрия эноксапарина п/к менее чем за 8 часов до расширения баллона дополнительные дозы препарата не требуются. Если последнее п/к введение препарата было более чем за 8 часов до расширения баллона, необходимо ввести в/в болюс 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг) натрия эноксапарина.

Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность применения натрия эноксапарина у педиатрических пациентов в настоящее время не установлены.

Пациенты пожилого возраста. При всех показаниях, кроме инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI), пациентам пожилого возраста снижение дозы не требуется, за исключением случаев нарушения функции почек (см. ниже «Нарушение функции почек» и раздел «Особенности применения»).

Для лечения острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI) пациентам пожилого возраста (≥75 лет) нельзя вводить начальный в/в болюс препарата. Применение препарата начинают с дозы 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) п/к каждые 12 часов (максимум 7500 МЕ (75 мг) для каждой из первых двух п/к доз) с последующим применением препарата в дозе 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) п/к для остальных доз. Особенности дозировки препарата для пожилых пациентов с нарушением функции почек см. ниже в подразделе «Нарушение функции почек» и в разделе «Особенности применения».

Нарушение функции печени. В настоящее время доступны лишь ограниченные данные по применению препарата пациентам с нарушением функции печени (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»), поэтому в отношении этой категории пациентов следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Тяжёлое нарушение функции почек. Натрия эноксапарин не рекомендуется к применению пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин) в связи с отсутствием адекватных данных по этой популяции, за исключением профилактики образования тромбов во внекорпоральном кровообращении во время гемодиализа.

Таблица 6

Дозировка для пациентов с тяжёлым нарушением функции почек

(клиренс креатинина 15–30 мл/мин)

Показания	Схема дозирования
Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений	2000 МЕ (20 мг) п/ш один раз в сутки
Лечение ТГВ и ТЭЛА	100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш один раз в сутки
Долгосрочное лечение ТГВ и ТЭЛА у пациентов с активной фазой онкологического заболевания	100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш один раз в сутки
Лечение нестабильной стенокардии и NSTEMI	100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш один раз в сутки
Лечение острого STEMI (у пациентов в возрасте до 75 лет) Лечение острого STEMI (у пациентов в возрасте старше 75 лет)	1 × 3000 МЕ (30 мг) в/в болюсно плюс 100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш и далее 100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш каждые 24 часа Без начальной в/в болюсной дозы: 100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш и далее 100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш каждые 24 часа

Рекомендуемая коррекция дозы не относится к применению препарата при гемодиализе.

Нарушение функции почек умеренной и лёгкой степени тяжести. Хотя коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек умеренной (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и лёгкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) степени тяжести не рекомендуется, за состоянием таких пациентов необходимо осуществлять тщательное клиническое наблюдение.

Способ применения. Препарат КЛЕКСАН® нельзя вводить внутримышечно.

Для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений после хирургических вмешательств, лечения ТГВ и ТЭЛА, длительного лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов с активной фазой онкологического заболевания, лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI эноксапарин натрия следует вводить подкожно.

• Для лечения острого STEMI применение препарата следует начинать с однократной внутривенной болюсной инъекции с последующим немедленным подкожным введением.
• Для профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа препарат вводится в артериальную линию диализного контура.

Одноразовый предварительно наполненный шприц, готовый к использованию

Техника выполнения подкожной инъекции.

Введение препарата желательно проводить в положении пациента лёжа. Эноксапарин натрия вводится путём глубокой подкожной инъекции.

С целью предотвращения потери препарата при использовании шприц-дозы не следует удалять воздушные пузырьки из шприца перед инъекцией. Если необходимо откорректировать количество препарата, указанное для введения, с учётом массы тела пациента, следует использовать градуированные шприц-дозы, позволяющие получить необходимый объём путём удаления избытка перед инъекцией. Пожалуйста, имейте в виду, что в некоторых случаях невозможно получить точную дозу из-за характера градуировки на шприце, и тогда объём необходимо округлить до ближайшего показателя градуировки.

Введение препарата следует выполнять поочерёдно в левую и правую переднебоковые или заднебоковые стенки живота.

Иглу необходимо вводить на всю длину вертикально в кожную складку, мягко удерживаемую между большим и указательным пальцами. Кожную складку следует удерживать до завершения инъекции. Место инъекции после введения препарата растирать не следует.

Система безопасности предварительно наполненных шприцев с защитной системой иглы активируется в конце инъекции.

Если пациент самостоятельно вводит препарат, ему следует рекомендовать соблюдать инструкцию по самостоятельному введению препарата Клексан® в шприц-дозе с защитной системой иглы.

Внутривенная (болюсная) инъекция (только при применении препарата по показанию острый инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI)).

Для лечения острого STEMI применение препарата следует начинать с однократной внутривенной болюсной инъекции с последующим немедленным подкожным введением.

Для внутривенной инъекции можно использовать препарат в другой упаковке: многодозовый флакон или шприц-дозу.

Эноксапарин натрия следует вводить через систему для внутривенной инфузии. Его нельзя смешивать или назначать одновременно с другими лекарственными средствами. Для предотвращения возможного смешивания эноксапарина натрия с другими лекарственными средствами выбранный внутривенный доступ необходимо промыть достаточным объёмом физиологического раствора хлорида натрия или декстрозы (глюкозы) до введения внутривенного болюса эноксапарина натрия и после него, чтобы очистить порт введения от лекарственных средств. Эноксапарин натрия можно безопасно вводить с физиологическим раствором хлорида натрия (0,9 %) или с 5 % водным раствором декстрозы (глюкозы).

Начальный болюс 3 000 МЕД (30 мг). Для введения начального болюса 3 000 МЕД (30 мг) с помощью шприц-дозы необходимо удалить из шприца избыточный объём так, чтобы в шприце осталось только 3 000 МЕД (30 мг). После этого дозу 3 000 МЕД (30 мг) можно непосредственно вводить в систему для внутривенной инфузии.

Дополнительный болюс при ЧКВ в случае, если последнее подкожное введение препарата выполняли более чем за 8 часов до раздувания баллона. Пациентам, которым выполняют ЧКВ, необходимо введение дополнительного внутривенного болюса 30 МЕД/кг (0,3 мг/кг), если последнее подкожное введение препарата выполняли более чем за 8 часов до раздувания баллона.

Чтобы обеспечить точность введения такого небольшого объёма, рекомендуется развести препарат до концентрации 300 МЕД/мл (3 мг/мл).

Для получения раствора 300 МЕД/мл (3 мг/мл) рекомендуется использовать предварительно наполненный шприц с 6000 МЕД (60 мг) эноксапарина натрия и инфузионный пакет объёмом 50 мл (т.е. использовать обычный физиологический раствор (0,9 %) или раствор декстрозы 5 %) следующим образом: шприцем отобрать 30 мл из инфузионного пакета и утилизировать отобранную жидкость. Ввести всё содержимое предварительно наполненного шприца с эноксапарином натрия 6000 МЕД (60 мг) в оставшиеся 20 мл в инфузионном пакете. Аккуратно перемешать содержимое пакета.

Отобрать необходимый объём разведённого раствора шприцем для введения в систему для внутривенной инфузии.

После выполнения разведения объём для введения можно рассчитать по формуле: [Объём разведённого раствора (мл) = Масса тела пациента (кг) × 0,1] или с использованием таблицы 7. Рекомендуется выполнять разведение непосредственно перед применением препарата.

Таблица 7

Объём, который должен быть введён через систему для внутривенной инфузии после разведения препарата до концентрации 300 МЕД (3 мг)/мл.

Масса тела	Необходимая доза из расчета 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг)	Объем, который должен быть введен после разведения препарата до конечной концентрации 300 МЕ (3 мг)/мл
кг	МЕ	мг	мл
45	1350	13,5	4,5
50	1500	15	5
55	1650	16,5	5,5
60	1800	18	6
65	1950	19,5	6,5
70	2100	21	7
75	2250	22,5	7,5
80	2400	24	8
85	2550	25,5	8,5
90	2700	27	9
95	2850	28,5	9,5
100	3000	30	10
105	3150	31,5	10,5
110	3300	33	11
115	3450	34,5	11,5
120	3600	36	12
125	3750	37,5	12,5
130	3900	39	13
135	4050	40,5	13,5
140	4200	42	14
145	4350	43,5	14,5
150	4500	45	15

Введение в артериальную часть диализного контура. Препарат вводят в артериальную линию диализного контура с целью профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа.

Переход с эноксапарина натрия на пероральные антикоагулянты.

Переход с эноксапарина натрия на антагонисты витамина К (АВК) и наоборот. Следует усилить клинический мониторинг и контроль лабораторных показателей [протромбиновое время, выраженное через международное нормализованное отношение (МНО)] для оценки эффекта АВК.

Поскольку существует определённый промежуток времени, пока АВК достигнут максимума своего действия, следует продолжать введение эноксапарина натрия в постоянной дозе столько времени, сколько необходимо для поддержания МНО в целевом терапевтическом диапазоне для соответствующего показания по результатам двух последовательных анализов.

Пациентам, которые в настоящее время получают АВК, АВК следует отменить, а первую дозу эноксапарина натрия вводить тогда, когда МНО снизится до уровня ниже терапевтического диапазона.

Переход с эноксапарина натрия на прямые пероральные антикоагулянты (ППОА) и наоборот. Пациентам, которые в настоящее время получают эноксапарин натрия, эноксапарин натрия следует отменить и начать применение ППОА через 0–2 часа (см. инструкцию по медицинскому применению конкретного ППОА) до времени, когда должна была быть введена следующая запланированная доза эноксапарина натрия.

Пациентам, которые в настоящее время получают ППОА, первую дозу эноксапарина натрия следует вводить в то время, когда должна была быть введена следующая доза ППОА.

Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции. Если врач принимает решение о необходимости применения антикоагулянтов при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции, рекомендуется тщательное неврологическое наблюдение в связи с риском развития нейроаксиальной гематомы (см. раздел «Особенности применения»).

Применение профилактических доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 12 часов между последней инъекцией эноксапарина натрия в профилактической дозе и введением иглы или катетера.

При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 12 часов до момента удаления катетера.

Для пациентов с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин следует рассмотреть целесообразность удвоения времени до выполнения пункции/установления или удаления катетера — до не менее чем 24 часов.

Первоначальное введение эноксапарина натрия 2000 МЕ (20 мг) за два часа до хирургического вмешательства не применяется при выполнении нейроаксиальной анестезии.

Применение терапевтических доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 24 часов между последней инъекцией эноксапарина натрия в терапевтической дозе и введением иглы или катетера (см. также раздел «Противопоказания»).

При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 24 часов до момента удаления катетера.

Для пациентов с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин следует рассмотреть целесообразность удвоения времени до выполнения пункции/установления или удаления катетера — до не менее чем 48 часов.

Пациенты, получающие препарат по схеме с введением дважды в сутки (то есть 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) дважды в сутки или 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки), должны пропустить вторую дозу эноксапарина натрия, чтобы обеспечить достаточный промежуток времени до установления или удаления катетера.

В эти временные точки анти-Xa активность препарата ещё сохраняется, и соблюдение этих интервалов не гарантирует предотвращение развития нейроаксиальной гематомы.

Соответственно, применение эноксапарина натрия не следует начинать в течение как минимум 4 часов после спинальной/эпидуральной пункции и после удаления катетера. Такой временной интервал должен определяться на основе оценки соотношения пользы и риска, учитывающей как риск тромбоза, так и риск кровотечения при данной процедуре с учётом факторов риска, присутствующих у данного пациента.

Инструкция по самостоятельному введению препарата Клексан® в шприц-дозе с защитной системой иглы ERIS или PREVENTIS

Автоматическая защитная система иглы позволяет снизить риск возникновения боли и образования синяков в месте инъекции.

Препарат КЛЕКСАН® представляет собой раствор для инъекций в предварительно заполненных шприцах с защитной системой иглы для предотвращения случайного укола иглой после инъекции.

1. Вымыть руки водой с мылом. Высушить их.
2. Выбрать участок на правой или левой стороне живота. Этот участок должен быть отдалён (в сторону боков) от пупка не менее чем на 5 сантиметров.

1. Менять место инъекции, выполняя её поочерёдно в правую и левую стороны живота, в зависимости от того, в какую сторону была сделана инъекция в предыдущий раз. Обработать место инъекции тампоном со спиртом.

1. Осторожно снять колпачок с иглы, прикреплённой к шприцу с препаратом КЛЕКСАН®. Утилизировать этот колпачок. Шприц предварительно заполнен и готов к использованию. НЕ нажимать на поршень до выполнения инъекции для удаления пузырьков воздуха. Это может привести к потере лекарственного средства. После снятия колпачка не допускать, чтобы игла касалась чего-либо. Это необходимо для обеспечения того, чтобы игла оставалась чистой (стерильной).

1. Держать шприц в руке, как карандаш при письме, а другой рукой слегка захватить обработанный участок живота указательным и большим пальцами, чтобы образовалась складка кожи. Обязательно удерживать кожную складку в течение всей инъекции.

1. Держать шприц таким образом, чтобы игла была направлена вниз (вертикально под углом 90°). Ввести иглу в кожную складку на полную длину.

1. Нажать на поршень шприца большим пальцем. Обязательно удерживать кожную складку в течение всей инъекции.
2. Извлечь иглу прямо в обратном направлении и отпустить складку кожи.
3. При применении препарата КЛЕКСАН® в шприц-дозе с защитной системой иглы ERIS игла автоматически покрывается защитным чехлом.
4. При применении препарата КЛЕКСАН® в шприц-дозе с защитной системой иглы PREVENTIS после извлечения иглы из места инъекции продолжайте держать палец на поршне. Необходимо направить иглу вниз и в сторону от себя и других, а затем нажать на поршень до упора, чтобы активировать защитную систему. Защитный чехол автоматически накроет иглу, и будет слышен щелчок, подтверждающий активацию защиты.
5. Немедленно утилизировать шприц в соответствующий контейнер для острых предметов.
6. Примечание: защитные системы игл ERIS или PREVENTIS могут быть активированы только при опорожнении шприца.

Для предотвращения образования синяка не следует растирать место инъекции после введения препарата.

Дети.

Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия у педиатрических пациентов в настоящее время не установлены.

Передозировка.

Симптомы. Непреднамеренная передозировка эноксапарина натрия при внутривенном, экстракорпоральном или подкожном введении может привести к геморрагическим осложнениям. После перорального приёма даже достаточно высоких доз всасывание эноксапарина натрия маловероятно.

Лечение. Антикоагулянтное действие препарата может быть в значительной степени нейтрализовано медленным внутривенным введением протамина. Доза протамина зависит от введённой дозы эноксапарина натрия:

• 1 мг протамина нейтрализует антикоагулянтное действие 100 МЕ (1 мг) эноксапарина натрия, если эноксапарин натрия был введён в течение предыдущих 8 часов;
• может применяться инфузионное введение протамина в дозе 0,5 мг на каждые 100 МЕ (1 мг) эноксапарина натрия, если эноксапарин натрия был введён более чем 8 часов назад до применения протамина или если определена необходимость назначения второй дозы протамина;
• через 12 часов после введения эноксапарина натрия применение протамина может быть не требуется.

Однако даже при применении высоких доз протамина анти-Xa активность эноксапарина натрия никогда не нейтрализуется полностью (максимум примерно на 60 %) (см. Инструкции по медицинскому применению солей протамина).

Побочные реакции.

Общее описание профиля безопасности препарата. Эноксапарин натрия изучался более чем у 15 000 пациентов, получавших эноксапарин натрия в рамках клинических исследований: 1776 случаев применения препарата для профилактики глубокого венозного тромбоза после ортопедических хирургических вмешательств или хирургических вмешательств на органах брюшной полости у пациентов с повышенным риском тромбоэмболических осложнений, 1169 случаев применения препарата для профилактики глубокого венозного тромбоза у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями и крайне ограниченной подвижностью, 559 случаев применения препарата для лечения глубокого венозного тромбоза с тромбоэмболией лёгочной артерии или без неё, 1578 случаев применения препарата для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q и 10 176 случаев применения препарата для лечения острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST.

Схемы применения эноксапарина натрия в этих клинических исследованиях различались в зависимости от показаний. Доза эноксапарина натрия для профилактики глубокого венозного тромбоза после хирургических вмешательств или у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями и крайне ограниченной подвижностью составляла 4000 МЕД (40 мг) п/к один раз в сутки. Для лечения глубокого венозного тромбоза с тромбоэмболией лёгочной артерии или без неё пациенты получали эноксапарин натрия либо в дозе 100 МЕД/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, либо в дозе 150 МЕД/кг (1,5 мг/кг) п/к один раз в сутки. В клинических исследованиях, в которых препарат применялся для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, дозы составляли 100 МЕД/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, а в клиническом исследовании, в котором препарат применялся для лечения острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST, схема применения эноксапарина натрия включала введение 3000 МЕД (30 мг) в/в болюсно с последующим введением препарата в дозе 100 МЕД/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов.

В клинических исследованиях наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями были кровотечения, тромбопения и тромбоцитоз (см. раздел «Особенности применения» и «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже).

При лечении эноксапарином сообщалось о генерализованном пустулёзном экзантеме (ГГЭП) (см. раздел «Особенности применения»).

Профиль безопасности эноксапарина при длительном лечении ТГВ и ТЭЛА у пациентов с активной фазой онкологического заболевания аналогичен его профилю безопасности при лечении ТГВ и ТЭЛА.

Табличный перечень побочных реакций. Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и сообщавшиеся в период после регистрации препарата (* указывает на побочные реакции в период после регистрации препарата), подробно описаны ниже.

Частота определялась следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждой категории «Система-орган-класс» побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их тяжести.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: кровотечения, геморрагическая анемия*, тромбоцитопения, тромбоцитоз.

Редко: эозинофилия*, случаи иммуноаллергической тромбоцитопении с тромбозом; в некоторых из этих случаев тромбоз осложнялся инфарктом органов или ишемией конечностей (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны иммунной системы.

Часто: аллергическая реакция.

Редко: анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок*.

Расстройства со стороны нервной системы.

Часто: головная боль*.

Расстройства со стороны сосудов.

Редко: спинальная гематома* (или нейроаксиальная гематома). Эти реакции приводили к неврологическим нарушениям различной степени тяжести, включая длительный или необратимый паралич (см. раздел «Особенности применения»).

Гепатобилиарные расстройства.

Очень часто: повышение уровней печеночных ферментов (преимущественно уровней трансаминаз более чем в 3 раза выше верхней границы нормы).

Нечасто: гепатоцеллюлярное поражение печени*.

Редко: холестатическое поражение печени*.

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто: крапивница, зуд, эритема.

Нечасто: буллёзный дерматит.

Редко: алопеция*, васкулит кожи*, некроз кожи*, который, как правило, возникает в месте инъекции (этим явлениям обычно предшествуют пурпура или эритематозные бляшки, инфильтрированные и болезненные). Узелки в месте инъекции* (воспалительные узелки, представляющие собой некистозные «карманы» эноксапарина). Они рассасываются в течение нескольких дней и не требуют отмены препарата.

Частота неизвестна: острый генерализованный экзантематозный пустулёз (ГГЭП).

Расстройства со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани и костей.

Редко: остеопороз* после длительной терапии (более 3 месяцев).

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата.

Часто: гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции, другие реакции в месте инъекции (например, отёк, кровоизлияние, гиперчувствительность, воспаление, объёмное образование, боль или другие реакции).

Нечасто: местное раздражение, некроз кожи в месте инъекции.

Изменения по результатам обследований.

Редко: гиперкалиемия* (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Описание отдельных нежелательных реакций.

Кровотечения. Наблюдались серьёзные кровотечения, зарегистрированные не более чем у 4,2 % пациентов (хирургических пациентов). Некоторые из этих случаев были летальными. У хирургических пациентов геморрагические осложнения считались серьёзными в следующих случаях: если кровотечение вызывало клинически значимое событие или сопровождалось снижением уровня гемоглобина ≥ 2 г/дл или требовало переливания 2 или более стандартных единиц препаратов крови. Ретроперитонеальные и внутричерепные кровоизлияния всегда считались серьёзными.

Как и при применении других антикоагулянтов, кровотечения могут возникать при наличии сопутствующих факторов риска, таких как: органические поражения, при которых существует вероятность кровотечения, инвазивные процедуры или одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Таблица 8

Система-орган-класс	Профилактика у хирургических пациентов	Профилактика у терапевтических пациентах	Лечение пациентов с ТГВ с ТЭЛА или без неё	Длительное лечение ТГВ и ТЭЛА у пациентов с активной фазой онкологического заболевания	Лечение пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q	Лечение пациентов с острым STEMI
Расстройства со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто: геморрагические явленияa Редко: ретроперитонеальное кровоизлияние	Часто: геморрагические явленияa	Очень часто: геморрагические явленияa Нечасто: внутримозговое кровоизлияние, ретроперитонеальное кровоизлияние	Частоb: геморрагические явления	Часто: геморрагические явленияa Редко: ретроперитонеальное кровоизлияние	Часто: геморрагические явленияa Нечасто: внутримозговое кровоизлияние, ретроперитонеальное кровоизлияние

a Такие как гематома, экхимоз (кроме экхимоза в месте инъекции), гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно-кишечное кровотечение.

b Частота основана на ретроспективном исследовании регистра, включающего 3526 пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Таблица 9

Тромбоцитопения и тромбоцитоз (см. раздел «Особенности применения». Мониторинг содержания тромбоцитов)

Система-орган-класс	Профилактика у хирургических пациентов	Профилактика у терапевтических пациентах	Лечение пациентов с ТГВ с ТЭЛА или без неё	Длительное лечение ТГВ и ТЭЛА у пациентов с активной фазой онкологического заболевания	Лечение пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q	Лечение пациентов с острым STEMI
Расстройства со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто: тромбоцитозc Часто: тромбоцитопения	Нечасто: тромбоцитопения	Очень часто: тромбоцитозc Часто: тромбоцитопения	Частота неизвестна: тромбоцитопения	Нечасто: тромбоцитопения	Часто: тромбоцитозc, тромбоцитопения Очень редко: иммуноаллергическая тромбоцитопения

c Повышение содержания тромбоцитов > 400 Г/л.

Дети. Безопасность и эффективность применения натрия эноксапарина у детей на сегодняшний день не изучены (см. раздел «Дети»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 25 °C. Не замораживать.

Несовместимость.

Подкожное введение. Не смешивать с другими лекарственными средствами.

Внутривенное (болюсное) введение (исключительно для лечения острого инфаркта миокарда со смещением сегмента ST). Натрий эноксапарин не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. № 10 (2×5):

по 0,2 мл в шприц-дозе с защитной системой иглы ERIS; по 2 шприц-дозы в блистере; по 5 блистеров в картонной коробке;

по 0,2 мл в шприц-дозе с защитной системой иглы PREVENTIS; по 2 шприц-дозы в блистере; по 5 блистеров в картонной коробке;

по 0,2 мл в шприц-дозе без защитной системы иглы; по 2 шприц-дозы в блистере; по 5 блистеров в картонной коробке;

по 0,4 мл в шприц-дозе с защитной системой иглы ERIS; по 2 шприц-дозы в блистере; по 5 блистеров в картонной коробке;

по 0,4 мл в шприц-дозе с защитной системой иглы PREVENTIS; по 2 шприц-дозы в блистере; по 5 блистеров в картонной коробке;

по 0,4 мл в шприц-дозе без защитной системы иглы; по 2 шприц-дозы в блистере; по 5 блистеров в картонной коробке;

по 1 мл в шприц-дозе с защитной системой иглы ERIS; по 2 шприц-дозы в блистере; по 5 блистеров в картонной коробке;

по 1 мл в шприц-дозе с защитной системой иглы PREVENTIS; по 2 шприц-дозы в блистере; по 5 блистеров в картонной коробке;

по 1 мл в шприц-дозе без защитной системы иглы; по 2 шприц-дозы в блистере; по 5 блистеров в картонной коробке;

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. САНОФИ ВИНТРОП ИНДАСТРИА.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

180 рю Жан Жорес, 94700 МЕЗОН-АЛЬФОР, Франция.

или

1051 Бульвар Эндюстриель, 76580 ЛЬО ТРЕ, Франция.

Заявитель. ООО «Санофи-Авентис Украина».