Clexane®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CLEKXAN® (CLEXANE®)

Composición:

Principio activo: enoxaparina;

1 ml de solución contiene 10 000 UI anti-Xa de enoxaparina sódica*, equivalente a 100 mg de enoxaparina sódica*;

1 jeringa-prellenada contiene 2000 UI anti-Xa, equivalentes a 20 mg de enoxaparina sódica*, o 4000 UI anti-Xa, equivalentes a 40 mg de enoxaparina sódica*, o 10 000 UI anti-Xa, equivalentes a 100 mg de enoxaparina sódica*;

Excipiente: agua para inyección.

*La enoxaparina sódica es una sustancia biológica obtenida mediante la despolimerización alcalina del éster bencílico del heparina procedente de la mucosa intestinal de cerdos.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Principales características físico-químicas: solución incolora o ligeramente amarilla, transparente.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antitrombóticos. Grupo de las heparinas.

Código ATC B01AB05.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La enoxaparina es una heparina de bajo peso molecular (HBPM) con una masa molecular media de aproximadamente 4500 daltons, en la que las actividades antitrombótica y anticoagulante de la heparina estándar no están estrechamente relacionadas entre sí. La sustancia activa se presenta en forma de sal sódica.

En un sistema purificado in vitro, la enoxaparina sódica muestra una alta actividad anti-Xa (aproximadamente 100 UI/mg) y una baja actividad anti-IIa (o antitrombínica) (aproximadamente 28 UI/mg), con una relación entre ambas de 3,6. Estas actividades anticoagulantes están mediadas por antitrombina III (ATIII), lo que determina los efectos antitrombóticos en humanos.

Además de la actividad anti-Xa/IIa, se han identificado propiedades antitrombóticas y antiinflamatorias adicionales de la enoxaparina en voluntarios sanos y en pacientes, así como en modelos experimentales en estudios preclínicos. Entre ellas se incluyen la inhibición dependiente de ATIII de otros factores de coagulación, como el factor VIIa, la inducción del liberación endógena del inhibidor del camino del factor tisular (TFPI) y la reducción de la liberación del factor de von Willebrand (vWF) desde el endotelio vascular hacia la circulación. Estos factores contribuyen al efecto antitrombótico global de la enoxaparina sódica.

Cuando se utiliza con fines profilácticos, la enoxaparina sódica no afecta significativamente el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa). Cuando se utiliza con fines terapéuticos, el TTPa puede prolongarse entre 1,5 y 2,2 veces respecto al valor basal, durante la actividad máxima del fármaco.

Eficacia y seguridad clínicas.

Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas asociadas con intervenciones quirúrgicas.

Prevención prolongada de la tromboembolia venosa (TEV) tras intervenciones ortopédicas. En un estudio doble ciego de prevención prolongada tras cirugía de reemplazo de cadera, 179 pacientes sin complicaciones tromboembólicas venosas iniciales, que previamente habían recibido enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) subcutánea (s.c.) durante la hospitalización, fueron aleatorizados tras el alta para recibir o bien enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) (n = 90) una vez al día por vía s.c., o bien placebo (n = 89) durante 3 semanas. La frecuencia de trombosis venosa profunda (TVP) durante la prevención prolongada fue estadísticamente significativa menor en el grupo tratado con enoxaparina sódica en comparación con el grupo placebo; no se registró ningún caso de embolia pulmonar (TEP). No se observaron casos de hemorragias mayores.

Los datos sobre eficacia se presentan en la tabla 1.

Tabla 1

En otro estudio doble ciego, 262 pacientes sin ninguna tromboembolia venosa previa, sometidos a cirugía de reemplazo de cadera y que inicialmente recibieron enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) subcutánea durante la hospitalización, fueron aleatorizados tras el alta hospitalaria para recibir ya sea enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) (n = 131) una vez al día por vía subcutánea, o placebo (n = 131) durante 3 semanas. De forma similar a los resultados del primer estudio, la frecuencia de TVE durante la profilaxis prolongada fue estadísticamente significativa menor en el grupo de enoxaparina sódica en comparación con el grupo de placebo, tanto en cuanto al número total de TVE (enoxaparina sódica − 21 [16 %] frente a placebo − 45 [34,4 %]; p = 0,001) como al número de TVP proximal (enoxaparina sódica − 8 [6,1 %] frente a placebo − 28 [21,4 %]; p = <0,001). No se observaron diferencias en la frecuencia de hemorragias mayores entre los grupos tratados con enoxaparina sódica y placebo.

Profilaxis prolongada de TVP tras intervenciones quirúrgicas por enfermedades oncológicas. En un estudio multicéntrico doble ciego se compararon la seguridad y eficacia de regímenes de 4 semanas frente a 1 semana de profilaxis con enoxaparina sódica en 332 pacientes sometidos a cirugía programada por enfermedades oncológicas del abdomen o pelvis. Los pacientes recibieron enoxaparina sódica (4000 UI [40 mg] subcutánea) diariamente durante 6-10 días, tras lo cual fueron aleatorizados para recibir ya sea enoxaparina sódica o placebo durante otros 21 días. Entre los días 25 y 31, o antes si aparecían síntomas de TVE, se realizó venografía bilateral. El seguimiento de los pacientes se llevó a cabo durante 3 meses. La administración profiláctica de enoxaparina sódica durante 4 semanas tras cirugía por enfermedades oncológicas del abdomen o pelvis redujo significativamente la frecuencia de trombosis confirmadas mediante venografía en comparación con la profilaxis con enoxaparina sódica durante 1 semana. La frecuencia de TVE al final de la fase doble ciego fue del 12,0 % (n = 20) en el grupo placebo y del 4,8 % (n = 8) en el grupo de enoxaparina sódica; p = 0,02. Esta diferencia se mantuvo durante 3 meses [13,8 % frente a 5,5 % (n = 23 frente a 9), p = 0,01]. No se encontraron diferencias entre los grupos en cuanto a la frecuencia de hemorragias u otros eventos adversos durante el período doble ciego ni durante el período de seguimiento posterior.

Profilaxis de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes médicos con enfermedades agudas que provocan inmovilidad prevista.

En un estudio multicéntrico doble ciego con grupos paralelos, la enoxaparina sódica a dosis de 2000 UI (20 mg) o 4000 UI (40 mg) una vez al día por vía subcutánea se comparó con placebo para la profilaxis de TVP en pacientes médicos con movilidad muy reducida (definida como caminar menos de 10 metros en un período ≤ 3 días) debido a una enfermedad aguda. Participaron en este estudio pacientes con insuficiencia cardíaca (clase funcional III o IV según la NYHA), insuficiencia respiratoria aguda o insuficiencia respiratoria crónica agravada, o infección aguda, o enfermedad reumática aguda, siempre que presentaran al menos un factor de riesgo de TVE (edad ≥ 75 años, enfermedad oncológica, antecedente de TVE, obesidad, varices, terapia hormonal, insuficiencia cardíaca o respiratoria crónica).

En total, se incluyeron 1102 pacientes en el estudio, y 1073 pacientes recibieron el tratamiento investigado. El tratamiento duró entre 6 y 14 días (la mediana de duración fue de 7 días). La enoxaparina sódica administrada a una dosis de 4000 UI (40 mg) una vez al día por vía subcutánea redujo significativamente la frecuencia de aparición de TVE en comparación con placebo. Los datos sobre eficacia se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2

Aproximadamente 3 meses después de la inclusión de los pacientes en el estudio, la frecuencia de TVP en el grupo que recibió enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) siguió siendo estadísticamente significativa en comparación con el grupo placebo.

La frecuencia general de hemorragias y la frecuencia de hemorragias mayores fue respectivamente del 8,6 % y del 1,1 % en el grupo placebo, del 11,7 % y del 0,3 % en el grupo que recibió enoxaparina sódica a una dosis de 2000 UI (20 mg) y del 12,6 % y del 1,7 % en el grupo que recibió enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg).

Tratamiento del trombosis venosa profunda, con o sin embolia pulmonar.

En un estudio multicéntrico con grupos paralelos, 900 pacientes con trombosis venosa profunda aguda en las extremidades inferiores, con o sin embolia pulmonar, fueron aleatorizados para recibir tratamiento hospitalario con enoxaparina sódica a una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día por vía subcutánea; o enoxaparina sódica a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) cada 12 horas por vía subcutánea; o heparina mediante una administración intravenosa en bolo (5000 UI) seguida de una infusión continua (para alcanzar un TCA entre 55 y 85 segundos). En total, 900 pacientes fueron aleatorizados en el estudio y todos recibieron el tratamiento investigado. Todos los pacientes también recibieron warfarina sódica (la dosis se ajustó según el tiempo de protrombina con el objetivo de alcanzar un valor de INR entre 2,0 y 3,0), cuyo tratamiento se inició dentro de las 72 horas posteriores al inicio de la administración de enoxaparina sódica o de la terapia estándar con heparina y continuó durante 90 días. La enoxaparina sódica o la terapia estándar con heparina se administraron durante al menos 5 días y hasta alcanzar el valor objetivo de INR con warfarina sódica. Ambos regímenes de enoxaparina sódica fueron equivalentes a la terapia estándar con heparina respecto a la reducción del riesgo de tromboembolismos venosos recidivantes (TVP y/o TEP). Los datos sobre eficacia se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3

La frecuencia de hemorragias mayores fue del 1,7 % en el grupo que recibió enoxaparina sódica 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día, del 1,3 % en el grupo que recibió enoxaparina sódica 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día y del 2,1 % en el grupo que recibió heparina.

Tratamiento prolongado de la trombosis venosa profunda y de la embolia pulmonar, así como prevención de sus recurrencias en pacientes con fase activa de enfermedad oncológica

En estudios clínicos con un número limitado de pacientes, la frecuencia de recurrencia de TEV en pacientes que recibieron tratamiento con enoxaparina una vez al día o dos veces al día durante 3-6 meses es comparable a la observada en pacientes tratados con warfarina. La eficacia en condiciones de la vida real se evaluó en una cohorte de 4451 pacientes con TEV sintomática y cáncer activo procedentes del registro multinacional RIETE de pacientes con TEV y otros trastornos trombóticos. De estos, 3526 pacientes recibieron enoxaparina subcutánea durante 6 meses y 925 pacientes recibieron tinzaparina o dalteparina por vía subcutánea. De los 3526 pacientes que recibieron enoxaparina, 891 recibieron 1,5 mg/kg una vez al día como tratamiento inicial y tratamiento prolongado hasta 6 meses (una vez al día), 1854 pacientes recibieron 1,0 mg/kg dos veces al día como tratamiento inicial y tratamiento prolongado hasta 6 meses (dos veces al día), y 687 pacientes recibieron 1,0 mg/kg dos veces al día como tratamiento inicial seguido de 1,5 mg/kg una vez al día (dos veces al día, luego una vez al día) como tratamiento prolongado hasta 6 meses. La duración media y la mediana de duración del tratamiento antes del cambio de esquema de dosificación fueron de 17 días y 8 días, respectivamente. No hubo diferencias significativas en la frecuencia de recurrencia de TEV entre los dos grupos de tratamiento (véase la tabla 4), cumpliendo así la enoxaparina el criterio previamente establecido de no inferioridad con un límite de 1,5 (HR ajustado por covariables pertinentes: 0,817; IC del 95 %: 0,499-1,336). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de tratamiento respecto al riesgo relativo de hemorragia mayor (fatales o no fatales) ni de muerte por cualquier causa (véase la tabla 5).

Tabla 4

Resultados de eficacia y seguridad en el estudio RIETECAT

A continuación se presenta un resumen breve de los resultados por cada régimen de tratamiento utilizado en el estudio RIETECAT en pacientes que recibieron tratamiento durante 6 meses.

Tabla 5

Resultados a los 6 meses de tratamiento en pacientes que recibieron diferentes regímenes de tratamiento

* Todos los datos con IC del 95 %.

Tratamiento de la angina inestable e infarto de miocardio sin elevación del segmento ST.

En un estudio amplio y multicéntrico, 3171 pacientes incluidos durante la fase aguda de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q fueron aleatorizados para recibir, en combinación con ácido acetilsalicílico (100−325 mg una vez al día), o bien enoxaparina sódica a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) cada 12 horas, o bien heparina no fraccionada (HNF) por vía intravenosa con ajuste de dosis según el nivel de TCA. Los pacientes recibieron tratamiento hospitalario durante un mínimo de 2 días y un máximo de 8 días hasta la estabilización clínica, la realización de procedimientos de revascularización o el alta hospitalaria. El seguimiento se realizó hasta los 30 días. En comparación con la heparina, la enoxaparina sódica redujo significativamente la frecuencia combinada de angina, infarto de miocardio y muerte del 19,8 % al 16,6 % (reducción relativa del riesgo del 16,2 %) al día 14. Esta reducción en la frecuencia combinada se mantuvo a los 30 días (del 23,3 % al 19,8 %; reducción relativa del riesgo del 15 %).

No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de hemorragias mayores, aunque se presentaron más hematomas en el sitio de inyección subcutánea.

Tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI).

En un estudio amplio y multicéntrico, 20 479 pacientes con STEMI, elegibles para recibir terapia fibrinolítica, fueron aleatorizados para recibir o bien enoxaparina sódica como una única inyección intravenosa en bolo de 3000 UI (30 mg), seguida de una dosis subcutánea de 100 UI/kg (1 mg/kg) y posterior administración subcutánea de 100 UI/kg (1 mg/kg) cada 12 horas, o bien HNF intravenosa durante 48 horas con ajuste de dosis según el nivel de TCA. Todos los pacientes también recibieron ácido acetilsalicílico durante al menos 30 días. La pauta de dosificación de enoxaparina sódica se ajustó para pacientes con insuficiencia renal grave y para pacientes de edad avanzada (≥ 75 años). Las inyecciones subcutáneas de enoxaparina sódica se administraron hasta el alta del paciente del hospital o durante un máximo de 8 días (lo que ocurriera primero).

A 4716 pacientes se les realizó una intervención coronaria percutánea (ICP) con soporte antitrombótico con los fármacos estudiados en modo ciego. Así, a los pacientes que recibieron enoxaparina sódica, la ICP se realizó manteniendo la enoxaparina sódica (sin cambio al fármaco de comparación) utilizando un esquema estudiado en investigaciones previas, es decir, sin administración adicional de enoxaparina sódica si la última inyección subcutánea se había realizado menos de 8 horas antes del inflado del balón, y con la administración intravenosa en bolo de enoxaparina sódica a una dosis de 30 UI/kg (0,3 mg/kg) si la última inyección subcutánea se había realizado más de 8 horas antes del inflado del balón.

En comparación con la HNF, la enoxaparina sódica redujo significativamente la frecuencia del punto final primario, que fue una combinación de muerte por cualquier causa e infarto de miocardio recurrente, durante los primeros 30 días tras la aleatorización [9,9 % en el grupo de enoxaparina sódica frente al 12,0 % en el grupo de HNF], con una reducción relativa del riesgo del 17 % (p < 0,001).

Las ventajas del tratamiento con enoxaparina sódica, evidentes en varios indicadores de eficacia, se manifestaron a las 48 horas, momento en el que se observó una reducción relativa del riesgo de infarto de miocardio recurrente del 35 % en comparación con el tratamiento con HNF (p < 0,001).

El efecto positivo del tratamiento con enoxaparina sódica sobre el punto final primario fue similar en todos los subgrupos clave, incluyendo subgrupos por edad, sexo, localización del infarto, antecedentes de diabetes mellitus, antecedentes de infarto de miocardio previo, tipo de fármaco fibrinolítico prescrito y tiempo hasta el inicio del tratamiento con el fármaco en estudio.

Se observaron ventajas estadísticamente significativas del tratamiento con enoxaparina sódica en comparación con la HNF en pacientes que sufrieron ICP durante los 30 días tras la aleatorización (reducción relativa del riesgo del 23 %) o que recibieron tratamiento médico (reducción relativa del riesgo del 15 %, p = 0,27 para la interacción).

La frecuencia del evento del punto final combinado, que incluyó muerte, infarto de miocardio recurrente o hemorragia intracraneal (indicador de beneficio clínico global), a los 30 días fue significativamente menor (p < 0,0001) en el grupo de enoxaparina sódica (10,1 %) en comparación con el grupo de HNF (12,2 %), lo que corresponde a una reducción relativa del riesgo del 17 % a favor del tratamiento con enoxaparina sódica.

La frecuencia de hemorragias mayores a los 30 días fue significativamente mayor (p < 0,0001) en el grupo de enoxaparina sódica (2,1 %) en comparación con el grupo de heparina (1,4 %). En el grupo de enoxaparina sódica, la frecuencia de hemorragias gastrointestinales fue mayor (0,5 %) en comparación con el grupo de heparina (0,1 %), mientras que la frecuencia de hemorragias intracraneales fue similar en ambos grupos (0,8 % con enoxaparina sódica frente a 0,7 % con heparina).

El efecto positivo del tratamiento con enoxaparina sódica sobre el punto final primario, observado durante los primeros 30 días, se mantuvo durante el período de seguimiento de 12 meses.

Alteraciones de la función hepática. Según datos publicados, la administración de enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) en pacientes con cirrosis hepática (clases B−C según la clasificación de Child−Pugh) es segura y eficaz para la prevención del trombosis de la vena porta. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los estudios publicados podrían tener ciertas limitaciones. Se debe tener precaución con los pacientes con alteraciones de la función hepática, ya que son más propensos a presentar hemorragias (ver sección «Precauciones de uso»), y hasta la fecha no se han realizado estudios formales sobre la dosificación del fármaco en pacientes con cirrosis hepática (clase A, B o C según la clasificación de Child−Pugh).

Farmacocinética.

Características generales.

Los parámetros farmacocinéticos de la enoxaparina sódica se estudiaron principalmente según la dinámica de la actividad anti-Xa en plasma, así como por su efecto sobre la actividad anti-IIa en el rango de dosis recomendado tras administración subcutánea única y múltiple, y tras administración intravenosa única. La cuantificación de la actividad farmacocinética anti-Xa y anti-IIa se realizó mediante métodos amidolíticos validados.

Absorción. La biodisponibilidad absoluta de la enoxaparina sódica tras inyección subcutánea, evaluada según la actividad anti-Xa, se aproxima al 100 %.

Se pueden utilizar diferentes dosis, formas farmacéuticas y esquemas de administración.

El nivel máximo medio de actividad anti-Xa en plasma se observa entre 3−5 horas tras la inyección subcutánea y alcanza aproximadamente 0,2, 0,4, 1,0 y 1,3 UI anti-Xa por ml tras una única inyección subcutánea de 2000 UI, 4000 UI, 100 UI/kg y 150 UI/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg y 1,5 mg/kg), respectivamente.

Tras la administración intravenosa en bolo de 3000 UI (30 mg), seguida inmediatamente por 100 UI/kg (1 mg/kg) subcutánea cada 12 horas, el nivel máximo inicial de actividad anti-Xa en plasma fue de 1,16 UI/ml (n = 16) y la exposición media correspondió al 88 % de los niveles en estado de equilibrio. El estado de equilibrio se alcanzó al segundo día de tratamiento.

Tras administración subcutánea múltiple según los esquemas de 4000 UI (40 mg) una vez al día y 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día en voluntarios sanos, el estado de equilibrio se alcanzó al segundo día de tratamiento, con una relación media de exposición aproximadamente un 15 % superior en comparación con la administración única. Tras administración subcutánea múltiple según el esquema de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día, el estado de equilibrio se alcanzó entre el tercer y cuarto día, con una exposición media aproximadamente un 65 % superior en comparación con la administración única, y los niveles medios máximos y mínimos de actividad anti-Xa fueron aproximadamente 1,2 y 0,52 UI/ml, respectivamente.

El volumen de inyección y la concentración de la dosis en el rango de 100−200 mg/ml no influyeron en los parámetros farmacocinéticos en voluntarios sanos.

En el rango de dosis recomendado, la farmacocinética de la enoxaparina sódica es lineal.

La variabilidad intra e interindividual es baja. No se observa acumulación tras administración subcutánea múltiple.

La actividad anti-IIa en plasma tras administración subcutánea es aproximadamente 10 veces menor que la actividad anti-Xa. El nivel máximo medio de actividad anti-IIa se observa aproximadamente a las 3−4 horas tras la inyección subcutánea, alcanzando 0,13 UI/ml y 0,19 UI/ml tras administración múltiple según los esquemas de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día y 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día, respectivamente.

Distribución. El volumen de distribución de la actividad anti-Xa de la enoxaparina sódica es de aproximadamente 4,3 litros, cercano al volumen de sangre circulante.

Biotransformación. La enoxaparina sódica se metaboliza principalmente en el hígado mediante desulfatación y/o despolimerización, formando compuestos con menor masa molecular y actividad biológica significativamente menor.

Eliminación. La enoxaparina sódica es un medicamento con bajo aclaramiento, cuyo aclaramiento medio de la actividad anti-Xa desde el plasma es de 0,74 l/h tras una infusión de 6 horas a una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg).

La eliminación es monofásica, con un período de semieliminación que varía desde aproximadamente 5 horas tras administración subcutánea única hasta aproximadamente 7 horas tras administración múltiple.

El aclaramiento renal de fragmentos activos representa aproximadamente el 10 % de la dosis administrada, y la excreción renal total de fragmentos activos e inactivos es del 40 % de la dosis.

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes de edad avanzada. Según el análisis farmacocinético poblacional, el perfil cinético de la enoxaparina sódica en pacientes de edad avanzada no difiere del de pacientes más jóvenes si la función renal no está alterada.

Sin embargo, dado que la función renal puede disminuir con la edad, en pacientes ancianos puede observarse una menor eliminación de enoxaparina sódica (ver secciones «Precauciones de uso» y «Instrucciones de uso y dosis»).

Alteraciones de la función hepática. En un estudio con pacientes con cirrosis hepática grave que recibieron enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) una vez al día, la disminución del nivel máximo de actividad anti-Xa se asoció con el aumento de la gravedad de la alteración de la función hepática (evaluada según la clasificación de Child−Pugh). Esta disminución se explicó principalmente por la reducción del nivel de ATIII, secundaria a la disminución de la síntesis de ATIII en pacientes con alteración de la función hepática.

Alteraciones de la función renal. Se observó una relación lineal entre el aclaramiento de la actividad anti-Xa desde el plasma y el aclaramiento de creatinina en estado de equilibrio, lo que indica una reducción del aclaramiento de enoxaparina sódica en pacientes con alteración de la función renal. La exposición a la actividad anti-Xa, expresada como AUC (área bajo la curva concentración/tiempo), aumentó marcadamente en estado de equilibrio con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina 50−80 ml/min) y alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina 30−50 ml/min) tras administración subcutánea múltiple a dosis de 4000 UI (40 mg) una vez al día. En pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), el nivel de AUC en estado de equilibrio aumentó significativamente en promedio un 65 % tras administración subcutánea múltiple a dosis de 4000 UI (40 mg) una vez al día (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Hemodiálisis. La farmacocinética de la enoxaparina sódica durante hemodiálisis fue similar a la del grupo control tras administración intravenosa única a dosis de 25 UI, 50 UI o 100 UI/kg (0,25, 0,50 o 1,0 mg/kg), aunque el nivel de AUC fue el doble en comparación con el grupo control.

Masa corporal. Tras administración subcutánea múltiple a dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día, el nivel medio de AUC de actividad anti-Xa en estado de equilibrio fue marcadamente más alto en voluntarios sanos con obesidad (IMC 30−48 kg/m²) en comparación con el grupo control sin obesidad, mientras que el nivel máximo de actividad anti-Xa en plasma no aumentó. En personas con obesidad se observó un aclaramiento más bajo tras corrección por masa corporal.

Con la administración de dosis sin ajuste por masa corporal, tras una única inyección subcutánea de 4000 UI (40 mg), la exposición a la actividad anti-Xa fue un 52 % mayor en mujeres con baja masa corporal (< 45 kg) y un 27 % mayor en hombres con baja masa corporal (< 57 kg) en comparación con individuos de control con masa corporal normal (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacciones farmacocinéticas. No se observó ninguna interacción farmacocinética entre la enoxaparina sódica y los trombolíticos cuando se administraron conjuntamente.

Datos preclínicos de seguridad. Además de los efectos anticoagulantes de la enoxaparina sódica, no se observaron signos de efectos adversos con la administración del fármaco a dosis de 15 mg/kg/día en estudios de toxicidad de 13 semanas tras administración subcutánea en ratas y perros, y a dosis de 10 mg/kg/día en estudios de toxicidad de 26 semanas tras administración subcutánea e intravenosa en ratas y monos.

La enoxaparina sódica no mostró actividad mutagénica en estudios in vitro, incluyendo la prueba de Ames, análisis de mutaciones directas en células de linfoma de ratón, ni actividad clastogénica en el análisis de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos in vitro ni en el análisis de aberraciones cromosómicas en médula ósea de ratas in vivo.

Los estudios realizados en hembras preñadas de ratas y conejos con administración subcutánea de enoxaparina a dosis de hasta 30 mg/kg/día no mostraron evidencia de efecto teratogénico o fetotoxicidad del fármaco. Se demostró que la enoxaparina sódica no tiene ningún efecto sobre la fertilidad o función reproductiva de machos y hembras de ratas tras administración subcutánea a dosis de hasta 20 mg/kg/día.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento está indicado para uso en adultos para:

• Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes quirúrgicos con riesgo moderado o alto, especialmente en pacientes sometidos a intervenciones ortopédicas o intervenciones quirúrgicas generales, incluyendo intervenciones por enfermedades oncológicas.
• Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes médicos con enfermedades agudas (tales como insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia respiratoria, infecciones graves o enfermedades reumáticas) y movilidad reducida, que presentan un riesgo aumentado de desarrollar tromboembolismo venoso.
• Tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), excepto en casos de EP en los que pueda ser necesaria terapia trombolítica o intervención quirúrgica.
• Tratamiento prolongado de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), así como prevención de sus recurrencias en pacientes con fase activa de enfermedad oncológica.
• Prevención de la formación de trombos en el circuito extracorpóreo durante la hemodiálisis.
• En el síndrome coronario agudo:
  • para el tratamiento de la angina inestable y del infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST (IAM sin ST), en combinación con la administración oral de ácido acetilsalicílico;
  • para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAM con ST), incluyendo pacientes en los que se planee tratamiento farmacológico o intervención coronaria percutánea posterior (ICP).

Contraindicaciones.

El enoxaparina sódica está contraindicada en pacientes con las siguientes condiciones:

• Hipersensibilidad al enoxaparina sódica, heparina o sus derivados, incluyendo otras heparinas de bajo peso molecular, o a cualquiera de los excipientes (ver sección «Composición»).
• Antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina mediada inmunológicamente (TIH) en los últimos 100 días o en presencia de anticuerpos circulantes (ver también sección «Precauciones de uso»).
• Hemorragia activa clínicamente significativa o estados con alto riesgo de hemorragia, incluyendo ictus hemorrágico reciente, úlcera del tracto gastrointestinal, presencia de neoplasia maligna con alto riesgo de hemorragia, cirugía reciente en cerebro, médula espinal u ojos, varices esofágicas conocidas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o malformaciones graves de vasos intrarraquídeos o intracerebrales.
• Anestesia espinal, epidural o regional, si se ha administrado enoxaparina sódica para tratamiento en las últimas 24 horas (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se recomienda la administración concomitante con los medicamentos indicados a continuación.

Medicamentos que afectan la hemostasia (ver sección «Precauciones de uso»). Algunos de estos medicamentos deben suspenderse antes de iniciar el tratamiento con enoxaparina sódica, salvo que estén absolutamente indicados. Si la combinación está indicada, la enoxaparina sódica debe administrarse con estrecho monitoreo clínico y de laboratorio.

Entre estos medicamentos se incluyen:

• salicilatos para uso sistémico, ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias y antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo ketorolaco;
• otros trombolíticos (por ejemplo, alteplasa, reteplasa, estreptoquinasa, tenecteplasa, uroquinasa) y anticoagulantes (ver sección «Vía y dosis de administración»).

Medicamentos con los que la administración concomitante debe realizarse con precaución.

Los siguientes medicamentos pueden administrarse concomitantemente con enoxaparina sódica con precaución.

• Otros medicamentos que afectan la hemostasia, tales como:
• inhibidores de la agregación plaquetaria, incluyendo ácido acetilsalicílico en dosis antiagregante (protección cardiovascular), clopidogrel, ticlopidina y antagonistas del glicoproteína IIb/IIIa indicados en el síndrome coronario agudo, debido al riesgo de hemorragia;
• dextrano 40;
• glucocorticoides para uso sistémico.
• Medicamentos que aumentan los niveles de potasio. Los medicamentos que aumentan los niveles séricos de potasio pueden administrarse concomitantemente con enoxaparina sódica con estrecho monitoreo clínico y de laboratorio (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Características de uso.

Advertencias generales.

El enoxaparina sódica no debe administrarse como sustituto directo (unidad por unidad) de otras heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Estos medicamentos difieren en sus procesos de fabricación, pesos moleculares, actividades anti-Xa y anti-IIa específicas, unidades de actividad, dosificación y eficacia clínica y seguridad. Esto determina diferencias en farmacocinética y actividad biológica (por ejemplo, actividad antitrombínica, interacción con plaquetas).

Por ello, es necesario prestar especial atención a las instrucciones para uso médico específicas de cada medicamento patentado y cumplirlas estrictamente.

Antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) (> 100 días).

El uso de enoxaparina sódica está contraindicado en pacientes con antecedentes de TIH inmunomediada en los últimos 100 días o con anticuerpos circulantes (ver sección «Contraindicaciones»). Los anticuerpos circulantes pueden persistir durante varios años.

La enoxaparina sódica debe administrarse con extrema precaución a pacientes con antecedentes de TIH inmunomediada (> 100 días) sin anticuerpos circulantes. La decisión de usar enoxaparina sódica en tales casos debe tomarse únicamente tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo y tras considerar la posibilidad de emplear alternativas no heparínicas (por ejemplo, danaparoína sódica o lepirudina).

Monitorización de plaquetas.

En pacientes con cáncer y recuentos de plaquetas inferiores a 80 G/l, el tratamiento con anticoagulantes solo debe considerarse tras una evaluación individualizada, recomendándose un monitoreo riguroso.

Además, con el uso de HBPM existe riesgo de desarrollar TIH mediada por anticuerpos, que generalmente aparece entre el día 5 y el 21 tras iniciar el tratamiento con enoxaparina sódica.

El riesgo de TIH es mayor en pacientes sometidos a cirugía, especialmente tras intervenciones cardioquirúrgicas y en pacientes con cáncer.

Por ello, se recomienda determinar el recuento de plaquetas antes de iniciar el tratamiento con enoxaparina sódica y de forma periódica durante el mismo.

Ante cualquier síntoma clínico que pueda indicar TIH (cualquier episodio nuevo de tromboembolismo arterial y/o venoso, lesión cutánea dolorosa en el sitio de inyección, reacciones alérgicas o anafilactoides durante el tratamiento), debe determinarse el recuento de plaquetas. Los pacientes deben estar informados de que estos síntomas pueden presentarse y de que deben informar inmediatamente a su médico.

En la práctica clínica, ante una disminución confirmada significativa del nivel de plaquetas (30−50% respecto al valor inicial), se debe suspender inmediatamente la enoxaparina sódica y cambiar al paciente a otro tratamiento alternativo no heparínico.

Fenómenos hemorrágicos.

Como con otros anticoagulantes, puede ocurrir sangrado en cualquier localización. En caso de sangrado, debe investigarse su origen e iniciarse el tratamiento adecuado.

La enoxaparina sódica, como cualquier otro anticoagulante, debe usarse con precaución en condiciones que aumenten el riesgo de sangrado, tales como:

• alteraciones de la hemostasia;
• antecedentes de úlcera péptica;
• reciente accidente cerebrovascular isquémico;
• hipertensión arterial grave;
• reciente desarrollo de retinopatía diabética;
• cirugía neurológica u oftálmica;
• uso concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Análisis de laboratorio.

La enoxaparina sódica en dosis usadas para la profilaxis de tromboembolismo venoso no tiene un efecto significativo sobre el tiempo de sangrado, los parámetros generales de coagulación, ni afecta la agregación plaquetaria ni la unión del fibrinógeno a las plaquetas.

Con dosis más altas del fármaco, puede aumentar el tiempo parcial de tromboplastina activado (APTT) y el tiempo de coagulación activado (ACT). Dado que no existe una relación lineal entre el aumento del APTT y ACT y el incremento de la actividad antitrombótica de la enoxaparina sódica, estos parámetros son poco fiables y no deben usarse para monitorear la actividad de la enoxaparina sódica.

Uso del medicamento durante anestesia espinal/epidural o punción lumbar.

La anestesia espinal/epidural o la punción lumbar no deben realizarse dentro de las 24 horas posteriores a la administración de enoxaparina sódica en dosis terapéuticas (ver también sección «Contraindicaciones»).

Se han notificado casos de hematomas neuroaxiales con el uso concomitante de enoxaparina sódica y procedimientos de anestesia espinal/epidural o punción espinal, lo que ha provocado parálisis a largo plazo o irreversible. Estos casos son raros con el uso de enoxaparina sódica según el esquema de 4000 UI (40 mg) una vez al día o en dosis más bajas. El riesgo de tales eventos es mayor con el uso de catéteres epidurales continuos postoperatorios, con el uso concomitante de otros medicamentos que afectan la hemostasia (como AINEs), con procedimientos traumáticos o repetidos de punción epidural o espinal, o en pacientes con antecedentes de cirugía espinal o deformidades vertebrales.

Para reducir el riesgo potencial de sangrado asociado al uso concomitante de enoxaparina sódica y procedimientos de anestesia/analgesia epidural o espinal o punción lumbar, debe considerarse el perfil farmacocinético de la enoxaparina sódica (ver sección «Farmacocinética»). La colocación o retirada de un catéter epidural o la realización de una punción lumbar deben realizarse cuando el efecto anticoagulante de la enoxaparina sódica sea bajo, aunque el momento exacto en que este efecto es suficientemente bajo en cada paciente no se conoce. Debe tenerse en cuenta adicionalmente que la eliminación de la enoxaparina sódica es más prolongada en pacientes con aclaramiento de creatinina entre 15 y 30 ml/min (ver sección «Posología y forma de administración»).

Si el médico decide iniciar tratamiento anticoagulante durante anestesia/analgesia epidural o espinal o punción lumbar, se requiere monitoreo frecuente para detectar síntomas neurológicos, como dolor en la línea media de la espalda, alteraciones sensoriales y motoras (entumecimiento o debilidad en las extremidades inferiores), o alteraciones de la función intestinal y/o vesical. Los pacientes deben ser instruidos para informar inmediatamente al médico ante cualquiera de estos síntomas. Si se sospecha la formación de un hematoma espinal, deben iniciarse inmediatamente las medidas diagnósticas y terapéuticas adecuadas, incluyendo la posibilidad de descompresión de la médula espinal, aunque este tratamiento puede no evitar consecuencias neurológicas adversas.

Necrosis de la piel / vasculitis cutánea. Se han notificado casos de necrosis de la piel y vasculitis cutánea con el uso de heparinas de bajo peso molecular; en tales casos, debe suspenderse inmediatamente el fármaco.

Procedimientos de revascularización coronaria percutánea. Para minimizar el riesgo de sangrado tras procedimientos instrumentales vasculares en el tratamiento de angina inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI) e infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), debe cumplirse estrictamente los intervalos recomendados entre las dosis de enoxaparina sódica. Es importante lograr la hemostasia en el sitio de punción tras la intervención coronaria percutánea (ICP). Si se utiliza un dispositivo de cierre del sitio de punción, el introductor puede retirarse inmediatamente tras el procedimiento. Si se utiliza compresión manual, el introductor debe retirarse 6 horas después de la última inyección intravenosa o subcutánea de enoxaparina sódica. Si el tratamiento con enoxaparina sódica debe continuar, la siguiente dosis programada debe administrarse no antes de 6−8 horas tras la retirada del introductor. Debe observarse el sitio de inserción del catéter para detectar tempranamente signos de sangrado o formación de hematoma.

Endocarditis infecciosa aguda. El uso de heparina en pacientes con endocarditis infecciosa aguda generalmente no se recomienda debido al riesgo de hemorragia cerebral. Si se considera absolutamente necesario, la decisión debe tomarse únicamente tras una evaluación individualizada cuidadosa de la relación beneficio-riesgo.

Válvulas cardíacas mecánicas. El uso de enoxaparina sódica para profilaxis trombótica en pacientes con válvulas cardíacas mecánicas no ha sido adecuadamente estudiado. Se han notificado casos aislados de trombosis de válvulas cardíacas mecánicas en pacientes que recibieron enoxaparina sódica para profilaxis. La presencia de factores que pueden aumentar el riesgo, como enfermedad subyacente y datos clínicos insuficientes, limita la evaluación de estos casos. Algunos de estos casos ocurrieron en mujeres embarazadas, en las que la trombosis condujo a la muerte materna y fetal.

Mujeres embarazadas con válvulas cardíacas mecánicas. El uso de enoxaparina sódica para profilaxis trombótica en mujeres embarazadas con válvulas cardíacas mecánicas no ha sido adecuadamente estudiado. En un estudio clínico, mujeres embarazadas con válvulas mecánicas que recibieron enoxaparina sódica (100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día) para reducir el riesgo de tromboembolismo, desarrollaron coágulos sanguíneos que bloquearon la válvula y causaron la muerte materna y fetal en 2 de 8 mujeres. En el período poscomercialización, se han recibido informes aislados de trombosis valvular en mujeres embarazadas con válvulas mecánicas que recibieron enoxaparina sódica para profilaxis. En mujeres embarazadas con válvulas mecánicas puede existir un riesgo aumentado de tromboembolismo.

Pacientes de edad avanzada. Con el uso del fármaco en el rango de dosis profiláctico, no se ha observado un aumento de la tendencia al sangrado en pacientes mayores. En pacientes de edad avanzada (especialmente mayores de 80 años), puede aumentar el riesgo de complicaciones hemorrágicas con dosis terapéuticas. Para pacientes mayores de 75 años que reciben tratamiento con el fármaco por infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso y puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal. En pacientes con alteración de la función renal se observa un aumento en la exposición a enoxaparina sódica, lo que incrementa el riesgo de sangrado. Para estos pacientes se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso y puede considerarse la conveniencia de realizar monitoreo biológico mediante la determinación de la actividad anti-Xa (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

La enoxaparina sódica no se recomienda en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min) debido a la falta de datos adecuados en esta población, excepto para la profilaxis de trombosis en el circuito extracorpóreo durante hemodiálisis.

Para pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina 15−30 ml/min), debido al aumento significativo en la exposición a enoxaparina sódica, se recomienda ajustar la dosis tanto en uso terapéutico como profiláctico (ver sección «Posología y forma de administración»).

No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina 30−50 ml/min) o leve (aclaramiento de creatinina 50−80 ml/min).

Alteración de la función hepática. La enoxaparina sódica debe usarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática debido al aumento del riesgo de sangrado. El ajuste de dosis basado en el monitoreo de la actividad anti-Xa no es fiable en pacientes con cirrosis hepática y no se recomienda (ver sección «Farmacocinética»).

Bajo peso corporal. En mujeres con bajo peso corporal (< 45 kg) y hombres con bajo peso corporal (< 57 kg), se ha observado un aumento en la exposición a enoxaparina sódica cuando se administra en dosis profilácticas (sin ajuste por peso corporal), lo que puede aumentar el riesgo de sangrado. Por ello, se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso en estos pacientes (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes con obesidad. En pacientes con obesidad existe un riesgo aumentado de tromboembolismo. La seguridad y eficacia de las dosis profilácticas del fármaco en pacientes obesos (índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m²) no han sido suficientemente estudiadas, y actualmente no existe consenso sobre la conveniencia de ajustar la dosis en esta población. Estos pacientes deben observarse cuidadosamente por posibles síntomas de tromboembolismo.

Hiperkalemia. Las heparinas pueden suprimir la secreción de aldosterona en las glándulas suprarrenales, lo que puede provocar hiperkalemia (ver sección «Reacciones adversas»), especialmente en pacientes con diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, acidosis metabólica preexistente y en aquellos que reciben medicamentos con capacidad conocida de elevar los niveles de potasio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe controlarse periódicamente el nivel de potasio en plasma, especialmente en pacientes con riesgo aumentado de hiperkalemia.

Trazabilidad. Las heparinas de bajo peso molecular son medicamentos biológicos. Con el fin de mejorar su trazabilidad, se recomienda que los profesionales sanitarios registren el nombre comercial y el número de lote del fármaco administrado en la documentación del paciente.

Pacientes sensibles al sodio.

Los pacientes que reciban una dosis superior a 210 mg/día deben tener en cuenta que una dosis de este medicamento contiene más de 24 mg de sodio, lo que equivale al 1,2 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS (2 g para adultos).

Exantema pustuloso generalizado agudo (EPGA).

Se han notificado casos de exantema pustuloso generalizado agudo (EPGA) con frecuencia «desconocida» en relación con el tratamiento con enoxaparina. Al prescribir el medicamento, los pacientes deben informarse sobre los síntomas del EPGA y debe realizarse una observación cuidadosa para detectar reacciones cutáneas. Ante la aparición de síntomas que sugieran estas reacciones, debe suspenderse inmediatamente la enoxaparina y, si es necesario, considerarse un tratamiento alternativo.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No hay evidencia en humanos de que la enoxaparina atraviese la barrera placentaria durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Actualmente no hay información disponible para el primer trimestre.

En estudios en animales no se han observado signos de fetotoxicidad o teratogenicidad del fármaco (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»). Los datos obtenidos en animales experimentales indican que la penetración de enoxaparina a través de la placenta es mínima.

La enoxaparina sódica solo debe administrarse durante el embarazo si el médico considera claramente necesaria esta terapia.

A las mujeres embarazadas que reciben enoxaparina sódica debe realizarse un seguimiento cuidadoso para detectar signos de sangrado o efecto anticoagulante excesivo, y deben advertirse sobre el riesgo de fenómenos hemorrágicos. En general, los datos disponibles indican que no hay evidencia de aumento del riesgo de sangrado, trombocitopenia u osteoporosis en estas pacientes en comparación con mujeres no embarazadas, excepto el riesgo observado en embarazadas con válvulas cardíacas mecánicas (ver sección «Características de uso»).

Si se planea anestesia epidural, se recomienda suspender el tratamiento con enoxaparina sódica antes de su realización (ver sección «Características de uso»).

Lactancia. No se sabe si la enoxaparina sin modificar se excreta en la leche materna en humanos. En ratas durante la lactancia, la penetración de enoxaparina o sus metabolitos en la leche es muy baja.

La absorción de enoxaparina sódica por vía oral es poco probable, por lo que puede usarse durante la lactancia.

Fertilidad. Actualmente no hay datos clínicos sobre el efecto de la enoxaparina sódica en la fertilidad. Los estudios en animales no han demostrado ningún efecto del fármaco sobre la fertilidad (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»).

Efecto sobre la capacidad para conducir y usar máquinas.

El efecto de la enoxaparina sódica sobre la capacidad para conducir vehículos o usar máquinas es inexistente o insignificante.

Vía de administración y dosis.

Dosificación.

Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes quirúrgicos con riesgo moderado y alto. El riesgo tromboembólico individual del paciente puede evaluarse mediante un modelo validado (escala de estratificación de riesgos).

• La dosis recomendada de enoxaparina sódica en pacientes con riesgo moderado de eventos tromboembólicos es de 2000 UI (20 mg) una vez al día, administrada por inyección subcutánea (s.c.). Se ha demostrado que la administración inicial preoperatoria (2 horas antes de la intervención quirúrgica) de enoxaparina sódica a una dosis de 2000 UI (20 mg) es eficaz y segura en intervenciones quirúrgicas con riesgo moderado.

La profilaxis con enoxaparina sódica en pacientes con riesgo moderado debe continuarse durante un período de al menos 7-10 días, independientemente del estado de recuperación (por ejemplo, movilidad). La profilaxis debe continuar hasta que el paciente ya no presente una movilidad significativamente reducida.

• La dosis recomendada de enoxaparina sódica en pacientes con alto riesgo de eventos tromboembólicos es de 4000 UI (40 mg) una vez al día, preferiblemente administrada por vía subcutánea (s.c.) 12 horas antes de la intervención quirúrgica. Si existe necesidad de iniciar la profilaxis con enoxaparina sódica más de 12 horas antes de la intervención quirúrgica (por ejemplo, pacientes de alto riesgo que esperan una cirugía ortopédica diferida), la última inyección debe administrarse no más tarde de 12 horas antes de la cirugía, y la profilaxis debe reiniciarse 12 horas después de la intervención quirúrgica.
• En pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor, se recomienda una tromboprofilaxis prolongada hasta 5 semanas.
• En pacientes con alto riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) sometidos a cirugía abdominal o pélvica por enfermedad oncológica, se recomienda una tromboprofilaxis prolongada hasta 4 semanas.

Prevención del tromboembolismo venoso en pacientes médicos. La dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 4000 UI (40 mg) una vez al día, administrada por inyección s.c.

El tratamiento profiláctico con enoxaparina sódica debe mantenerse durante un período de al menos 6-14 días, independientemente del estado de recuperación (por ejemplo, movilidad). Actualmente, el beneficio de este tratamiento más allá de 14 días no está establecido.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP). La enoxaparina sódica debe administrarse por vía subcutánea en forma de inyección de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día o mediante inyecciones de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día.

El esquema de dosificación debe elegirse por el médico según la evaluación individual, que debe incluir la valoración del riesgo de eventos tromboembólicos y del riesgo de eventos hemorrágicos. El esquema de dosificación de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día debe utilizarse en pacientes sin complicaciones y con bajo riesgo de recurrencia de TEV. El esquema de dosificación de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día debe prescribirse a todos los demás pacientes, como aquellos con obesidad, EP sintomática, enfermedad oncológica, recurrencia de TEV o trombosis de venas proximales (vena ilíaca).

La enoxaparina sódica se utiliza en promedio durante 10 días. Si es necesario, debe iniciarse el tratamiento con anticoagulantes orales (ver «Transición entre enoxaparina sódica y anticoagulantes orales y viceversa» al final de esta sección).

En el tratamiento prolongado de la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), así como en la prevención de su recurrencia en pacientes con enfermedad oncológica en fase activa, el médico debe evaluar cuidadosamente los riesgos de tromboembolismo y hemorragia.

La dosis recomendada es de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día, administrada por inyección s.c. durante 5-10 días, seguida de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día por vía s.c. durante 6 meses. Los beneficios del tratamiento anticoagulante continuo deben reevaluarse tras 6 meses de tratamiento.

Prevención de la formación de trombos durante la hemodiálisis. La dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 100 UI/kg (1 mg/kg). En pacientes con alto riesgo de eventos hemorrágicos, la dosis debe reducirse a 50 UI/kg (0,5 mg/kg) en caso de acceso vascular doble o a 75 UI/kg (0,75 mg/kg) en caso de acceso vascular único.

Durante la hemodiálisis, la enoxaparina sódica debe administrarse en la parte arterial del circuito al inicio de la sesión de diálisis. Esta dosis generalmente es suficiente para una diálisis de 4 horas. Sin embargo, si aparecen anillos de fibrina, por ejemplo cuando la sesión dura más de lo habitual, puede administrarse una dosis adicional de 50 a 100 UI/kg (0,5 a 1 mg/kg).

No existen datos sobre el uso de enoxaparina sódica en pacientes para la prevención o tratamiento durante las sesiones de hemodiálisis.

Síndrome coronario agudo: tratamiento de la angina inestable y el infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI) y del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI).

• Para el tratamiento de la angina inestable y el NSTEMI, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 100 UI/kg (1 mg/kg), administrada cada 12 horas por inyección s.c., en combinación con terapia antiagregante plaquetaria. El tratamiento debe aplicarse al menos durante 2 días y continuar hasta la estabilización clínica del paciente. La duración habitual del tratamiento es de 2 a 8 días.
• En todos los pacientes sin contraindicaciones, se recomienda el uso de ácido acetilsalicílico por vía oral con una dosis de carga inicial de 150-300 mg (en pacientes que aún no han recibido ácido acetilsalicílico) y una dosis de mantenimiento de 75-325 mg/día a largo plazo, independientemente de la estrategia terapéutica.
• Para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), la dosis recomendada de enoxaparina sódica es una administración única intravenosa (i.v.) en bolo de 3000 UI (30 mg) más una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c., seguida de dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. cada 12 horas (máximo 10000 UI (100 mg) para cada una de las dos primeras dosis administradas por vía s.c.). Debe administrarse simultáneamente terapia antiagregante adecuada, por ejemplo ácido acetilsalicílico por vía oral (75-325 mg una vez al día), salvo contraindicaciones. La duración recomendada del tratamiento es de 8 días o hasta el alta del paciente, lo que ocurra primero. Cuando se utiliza junto con terapia trombolítica (fibrin-específica o no fibrin-específica), la enoxaparina sódica debe administrarse entre 15 minutos antes y hasta 30 minutos después del inicio de la terapia fibrinolítica.
• Las características de dosificación en pacientes de edad ≥75 años se indican más adelante («Pacientes de edad avanzada»).
• En pacientes sometidos a angioplastia coronaria percutánea (PTCA), si la última dosis de enoxaparina sódica fue administrada por vía s.c. menos de 8 horas antes de la dilatación del balón, no se requieren dosis adicionales. Si la última administración s.c. fue hace más de 8 horas antes de la dilatación del balón, debe administrarse un bolo i.v. de 30 UI/kg (0,3 mg/kg) de enoxaparina sódica.

Pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia de la enoxaparina sódica en pacientes pediátricos aún no han sido establecidas.

Pacientes de edad avanzada. En todas las indicaciones, excepto el infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), no se requiere ajuste de dosis en pacientes ancianos, salvo en casos de alteración de la función renal (ver más abajo «Alteración de la función renal» y la sección «Precauciones de uso»).

Para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI) en pacientes ancianos (≥75 años), no debe administrarse el bolo inicial i.v. del fármaco. El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. cada 12 horas (máximo 7500 UI (75 mg) para cada una de las dos primeras dosis s.c.), seguido de dosis de 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. para las dosis restantes. Para detalles sobre la dosificación en pacientes ancianos con alteración de la función renal, ver más abajo en el apartado «Alteración de la función renal» y la sección «Precauciones de uso».

Alteración de la función hepática. Actualmente existen datos limitados sobre el uso del fármaco en pacientes con alteración de la función hepática (ver secciones «Farmacodinamia» y «Farmacocinética»); por lo tanto, debe procederse con precaución en esta categoría de pacientes (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteración de la función renal (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Alteración grave de la función renal. No se recomienda el uso de enoxaparina sódica en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min) debido a la falta de datos adecuados en esta población, excepto para la prevención de la formación de trombos en el circuito extracorpóreo durante la hemodiálisis.

Tabla 6

Dosificación para pacientes con alteración grave de la función renal

(aclaramiento de creatinina 15-30 ml/min)

La corrección de la dosis recomendada no se aplica al uso del medicamento para hemodiálisis.

Alteración renal de grado leve y moderado. Aunque no se recomienda ajuste de la dosis en pacientes con alteración renal de grado moderado (clearance de creatinina de 30−50 ml/min) y leve (clearance de creatinina de 50−80 ml/min), es necesario realizar un seguimiento clínico cuidadoso en estos pacientes.

Vía de administración. No se debe administrar el medicamento KLEKSAN® por vía intramuscular.

Para la prevención de complicaciones tromboembólicas venosas tras intervenciones quirúrgicas, tratamiento de la TVP y la ETE, tratamiento prolongado de la TVP y la ETE en pacientes con enfermedad oncológica en fase activa, tratamiento de la angina inestable y del NSTEMI, el enoxaparina sódica debe administrarse mediante inyección subcutánea.

• Para el tratamiento del infarto agudo con elevación del segmento ST (STEMI), la administración del medicamento debe iniciarse con una inyección intravenosa única en bolo, seguida inmediatamente por administración subcutánea.
• Para la prevención de la formación de trombos en el circuito extracorpóreo durante la hemodiálisis, el medicamento se administra en la línea arterial del circuito de diálisis.

Jeringa precargada de uso único, lista para usar

Técnica de administración de la inyección subcutánea.

Se recomienda administrar el medicamento con el paciente en posición supina. La enoxaparina sódica se administra mediante inyección subcutánea profunda.

Con el fin de evitar pérdidas del medicamento, no se debe eliminar las burbujas de aire de la jeringa antes de la inyección. Si es necesario ajustar la cantidad del medicamento a administrar según el peso corporal del paciente, se deben utilizar jeringas precargadas graduadas que permitan obtener el volumen necesario eliminando el exceso antes de la inyección. Téngase en cuenta que, en algunos casos, puede no ser posible obtener la dosis exacta debido a las características de graduación de la jeringa, por lo que el volumen debe redondearse al valor de graduación más cercano.

La administración del medicamento debe realizarse alternando entre las paredes anterolaterales o posterolaterales del abdomen, izquierda y derecha.

La aguja debe insertarse completamente en posición vertical dentro de un pliegue de piel suavemente sostenido entre el pulgar y el índice. El pliegue de piel debe mantenerse hasta que finalice la inyección. No se debe masajear el lugar de inyección tras la administración del medicamento.

El sistema de seguridad de las jeringas precargadas con sistema protector de aguja se activa al finalizar la inyección.

Si el paciente se autoadministra el medicamento, se le debe aconsejar que siga las instrucciones para la autoadministración del medicamento Klexan® en jeringa precargada con sistema protector de aguja.

Inyección intravenosa (en bolo) (únicamente en el uso del medicamento indicado para el infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI)).

Para el tratamiento del STEMI agudo, la administración del medicamento debe iniciarse con una inyección intravenosa única en bolo, seguida inmediatamente por administración subcutánea.

Para la inyección intravenosa puede utilizarse el medicamento en otro envase: frasco multidosis o jeringa precargada.

La enoxaparina sódica debe administrarse a través de un sistema para infusión intravenosa. No debe mezclarse ni administrarse simultáneamente con otros medicamentos. Para evitar cualquier mezcla accidental de la enoxaparina sódica con otros medicamentos, el acceso intravenoso elegido debe lavarse con una cantidad suficiente de solución fisiológica de cloruro de sodio o de dextrosa (glucosa) antes y después de la administración del bolo intravenoso de enoxaparina sódica, con el fin de limpiar el puerto de administración de otros medicamentos. La enoxaparina sódica puede administrarse de forma segura junto con solución fisiológica de cloruro de sodio (0,9 %) o solución acuosa de dextrosa (glucosa) al 5 %.

Bolo inicial 3 000 UI (30 mg). Para administrar el bolo inicial de 3 000 UI (30 mg) utilizando una jeringa precargada, debe eliminarse el volumen excedente de la jeringa hasta que queden únicamente 3 000 UI (30 mg). A continuación, esta dosis de 3 000 UI (30 mg) puede administrarse directamente en el sistema de infusión intravenosa.

Bolo adicional en el caso de angioplastia coronaria percutánea (ACPC) cuando la última administración subcutánea del medicamento se realizó más de 8 horas antes del inflado del balón. En pacientes sometidos a ACPC, debe administrarse un bolo intravenoso adicional de 30 UI/kg (0,3 mg/kg) si la última administración subcutánea del medicamento se realizó más de 8 horas antes del inflado del balón.

Para garantizar la precisión en la administración de este volumen tan pequeño, se recomienda diluir el medicamento hasta una concentración de 300 UI/ml (3 mg/ml).

Para obtener una solución de 300 UI/ml (3 mg/ml), se recomienda utilizar una jeringa precargada con 6000 UI (60 mg) de enoxaparina sódica y una bolsa de infusión de 50 ml (es decir, solución fisiológica normal (0,9 %) o solución de dextrosa al 5 %), del siguiente modo: con una jeringa, extraer 30 ml del líquido de la bolsa de infusión y desecharlo. A continuación, introducir todo el contenido de la jeringa precargada con enoxaparina sódica (6000 UI, 60 mg) en los 20 ml restantes de la bolsa de infusión. Mezclar suavemente el contenido de la bolsa.

Extraer con una jeringa el volumen necesario de la solución diluida para administrarlo en el sistema de infusión intravenosa.

Tras la dilución, el volumen a administrar puede calcularse mediante la siguiente fórmula: [Volumen de la solución diluida (ml) = Peso corporal del paciente (kg) × 0,1] o utilizando la tabla 7. Se recomienda realizar la dilución inmediatamente antes de la administración del medicamento.

Tabla 7

Volumen que debe administrarse a través del sistema de infusión intravenosa tras la dilución del medicamento a una concentración de 300 UI (3 mg)/ml.

Administración en la parte arterial del circuito de diálisis. El medicamento se administra en la línea arterial del circuito de diálisis con el fin de prevenir la formación de trombos en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis.

Cambio de enoxaparina sódica a anticoagulantes orales y viceversa.

Cambio de enoxaparina sódica a antagonistas de la vitamina K (AVK) y viceversa. Se debe intensificar el monitoreo clínico y el control de los parámetros de laboratorio [tiempo de protrombina, expresado como razón internacional normalizada (INR)] para supervisar el efecto de los AVK.

Dado que existe un período de tiempo hasta que los AVK alcancen su efecto máximo, se debe continuar la administración de enoxaparina sódica en dosis constante durante el tiempo necesario para mantener el INR dentro del rango terapéutico objetivo para la indicación correspondiente, según los resultados de dos análisis consecutivos.

En pacientes que actualmente reciben AVK, se debe suspender el AVK y administrar la primera dosis de enoxaparina sódica cuando el INR disminuya a un nivel inferior al rango terapéutico.

Cambio de enoxaparina sódica a anticoagulantes orales directos (AOD) y viceversa. En pacientes que actualmente reciben enoxaparina sódica, se debe suspender la enoxaparina sódica e iniciar el tratamiento con AOD entre 0 y 2 horas (véase el prospecto del AOD específico) antes del momento en que debía administrarse la siguiente dosis programada de enoxaparina sódica.

En pacientes que actualmente reciben AOD, la primera dosis de enoxaparina sódica debe administrarse en el momento en que debía administrarse la siguiente dosis del AOD.

Uso del medicamento durante anestesia espinal/epidural o punción lumbar. Si el médico decide que es necesario el uso de anticoagulantes durante anestesia espinal/epidural o punción lumbar, se recomienda realizar una estrecha vigilancia neurológica debido al riesgo de hematoma neuroaxial (véase la sección «Precauciones de uso»).

Uso de dosis profilácticas. Debe respetarse un intervalo libre de punciones de al menos 12 horas entre la última inyección de enoxaparina sódica en dosis profiláctica y la inserción de la aguja o catéter.

En procedimientos con acceso prolongado, debe respetarse un intervalo similar de al menos 12 horas antes de la extracción del catéter.

En pacientes con aclaramiento de creatinina de 15-30 ml/min, debe considerarse la conveniencia de duplicar el tiempo hasta la punción/colocación o extracción del catéter a al menos 24 horas.

La administración inicial de enoxaparina sódica de 2 000 UI (20 mg) dos horas antes de la cirugía no se aplica en el caso de anestesia neuroaxial.

Uso de dosis terapéuticas. Debe respetarse un intervalo libre de punciones de al menos 24 horas entre la última inyección de enoxaparina sódica en dosis terapéutica y la inserción de la aguja o catéter (véase también la sección «Contraindicaciones»).

En procedimientos con acceso prolongado, debe respetarse un intervalo similar de al menos 24 horas antes de la extracción del catéter.

En pacientes con aclaramiento de creatinina de 15-30 ml/min, debe considerarse la conveniencia de duplicar el tiempo hasta la punción/colocación o extracción del catéter a al menos 48 horas.

Los pacientes que reciben el medicamento según un régimen de administración dos veces al día (es decir, 75 UI/kg (0,75 mg/kg) dos veces al día o 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día) deben omitir la segunda dosis de enoxaparina sódica para asegurar un intervalo de tiempo adecuado antes de la colocación o extracción del catéter.

En estos momentos aún persisten niveles de actividad anti-Xa del medicamento, y el cumplimiento de estos intervalos no garantiza la prevención del hematoma neuroaxial.

Por tanto, no se debe administrar enoxaparina sódica durante al menos 4 horas después de una punción espinal/epidural ni tras la extracción del catéter. Este intervalo debe basarse en una evaluación del balance beneficio/riesgo, que debe considerar tanto el riesgo de trombosis como el riesgo de hemorragia para este procedimiento, teniendo en cuenta los factores de riesgo presentes en el paciente.

Instrucciones para la autoadministración del medicamento Clexane® en jeringa precargada con sistema de protección de aguja ERIS o PREVENTIS

El sistema automático de protección de la aguja permite reducir el riesgo de dolor y la formación de hematomas en el sitio de inyección.

El medicamento CLEXANE® es una solución inyectable en jeringas precargadas con sistema de protección de la aguja para prevenir punciones accidentales con la aguja después de la inyección.

1. Lávese las manos con agua y jabón. Séquelas bien.
2. Elija un área en el lado derecho o izquierdo del abdomen. Esta zona debe estar al menos a 5 centímetros de distancia del ombligo, hacia los lados.

1. Cambie el sitio de inyección alternando entre el lado derecho y el izquierdo del abdomen, según el lado en que se haya realizado la inyección anterior. Limpie el sitio de inyección con una torunda de alcohol.

1. Retire cuidadosamente la tapa de la aguja conectada a la jeringa con el medicamento CLEXANE®. Deseche esta tapa. La jeringa está precargada y lista para su uso. NO presione el émbolo antes de la inyección para eliminar burbujas de aire. Esto podría provocar pérdida del medicamento. Tras retirar la tapa, evite que la aguja entre en contacto con cualquier superficie, con el fin de mantenerla limpia (estéril).

1. Sujete la jeringa como si fuera un lápiz al escribir y con la otra mano tome suavemente el área limpia del abdomen entre el dedo índice y el pulgar, formando un pliegue cutáneo. Es imprescindible mantener el pliegue cutáneo durante toda la inyección.

1. Mantenga la jeringa de forma que la aguja quede orientada hacia abajo (en ángulo vertical de 90°). Introduzca la aguja en el pliegue cutáneo hasta su longitud total.

1. Presione el émbolo de la jeringa con el dedo pulgar. Asegúrese de mantener el pliegue cutáneo durante toda la inyección.
2. Extraiga la aguja directamente en sentido inverso y suelte el pliegue de la piel.
3. Al usar CLEXANE® en jeringa precargada con sistema de protección de aguja ERIS, la aguja se cubrirá automáticamente con una funda protectora.
4. Al usar CLEXANE® en jeringa precargada con sistema de protección de aguja PREVENTIS, tras extraer la aguja del sitio de inyección, mantenga el dedo sobre el émbolo. Dirija la aguja hacia abajo y alejada de usted y de otras personas, y luego presione el émbolo hasta el fondo para activar el sistema de protección. La funda protectora cubrirá automáticamente la aguja y se escuchará un clic que confirma la activación de la protección.
5. Deseche inmediatamente la jeringa en un contenedor adecuado para objetos punzantes.
6. Nota: los sistemas de protección de aguja ERIS o PREVENTIS solo pueden activarse si la jeringa está completamente vaciada.

Para evitar la formación de hematomas, no friccione el sitio de inyección tras la administración del medicamento.

Niños.

La seguridad y eficacia del uso de enoxaparina sódica en pacientes pediátricos aún no han sido establecidas.

Sobredosificación.

Síntomas. Una sobredosificación accidental de enoxaparina sódica por vía intravenosa, extracorpórea o subcutánea puede provocar complicaciones hemorrágicas. Tras la ingestión oral, incluso de dosis elevadas, la absorción de enoxaparina sódica es poco probable.

Tratamiento. Los efectos anticoagulantes del medicamento pueden neutralizarse en gran medida mediante la administración lenta por vía intravenosa de protamina. La dosis de protamina depende de la dosis de enoxaparina sódica administrada:

• 1 mg de protamina neutraliza el efecto anticoagulante de 100 UI (1 mg) de enoxaparina sódica, si esta fue administrada en las últimas 8 horas;
• puede usarse una infusión de protamina a una dosis de 0,5 mg por cada 100 UI (1 mg) de enoxaparina sódica, si esta fue administrada más de 8 horas antes de la administración de protamina o si se requiere una segunda dosis de protamina;
• 12 horas después de la administración de enoxaparina sódica, puede no ser necesaria la administración de protamina.

Sin embargo, incluso con dosis altas de protamina, la actividad anti-Xa de la enoxaparina sódica nunca se neutraliza completamente (máximo aproximadamente un 60 %) (véanse las instrucciones para uso médico de las sales de protamina).

Reacciones adversas.

Descripción general del perfil de seguridad del medicamento. El enoxaparina sódica se ha estudiado en más de 15 000 pacientes que recibieron enoxaparina sódica en estudios clínicos: 1776 casos de uso del medicamento para la prevención del trombosis venosa profunda tras intervenciones quirúrgicas ortopédicas o abdominales en pacientes con riesgo elevado de complicaciones tromboembólicas, 1169 casos de uso del medicamento para la prevención del trombosis venosa profunda en pacientes con enfermedades agudas médicas y movilidad muy limitada, 559 casos de uso del medicamento para el tratamiento del trombosis venosa profunda con o sin embolia pulmonar, 1578 casos de uso del medicamento para el tratamiento de la angina inestable y del infarto de miocardio sin elevación del segmento ST, y 10 176 casos de uso del medicamento para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST.

Los esquemas de administración de enoxaparina sódica en estos estudios clínicos variaron según la indicación. La dosis de enoxaparina sódica para la prevención del trombosis venosa profunda tras intervenciones quirúrgicas o en pacientes con enfermedades agudas médicas y movilidad muy limitada fue de 4000 UI (40 mg) subcutánea una vez al día. Para el tratamiento del trombosis venosa profunda con o sin embolia pulmonar, los pacientes recibieron enoxaparina sódica bien a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) subcutánea cada 12 horas, bien a una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) subcutánea una vez al día. En los estudios clínicos en los que el medicamento se utilizó para el tratamiento de la angina inestable y del infarto de miocardio sin elevación del segmento ST, las dosis fueron de 100 UI/kg (1 mg/kg) subcutánea cada 12 horas, y en el estudio clínico en el que el medicamento se utilizó para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, el esquema de administración de enoxaparina sódica incluyó una administración intravenosa en bolo de 3000 UI (30 mg), seguida de la administración del medicamento a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) subcutánea cada 12 horas.

En los estudios clínicos, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron fenómenos hemorrágicos, trombocitopenia y trombocitosis (ver sección «Precauciones de uso» y «Descripción de reacciones adversas específicas» más adelante).

Durante el tratamiento con enoxaparina se han notificado casos de pustulosis exantemática generalizada aguda (PEG) (ver sección «Precauciones de uso»).

El perfil de seguridad de la enoxaparina para el tratamiento prolongado de la TVP y la EAP en pacientes con enfermedad oncológica activa es similar a su perfil de seguridad en el tratamiento de la TVP y la EAP.

Lista tabulada de reacciones adversas. Otras reacciones adversas observadas en estudios clínicos y notificadas durante el periodo posterior a la comercialización (* indica reacciones adversas notificadas durante el periodo posterior a la comercialización) se describen detalladamente a continuación.

La frecuencia se definió de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada categoría de «Clase de sistema-organo», las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático.

Frecuentes: fenómenos hemorrágicos, anemia hemorrágica*, trombocitopenia, trombocitosis.

Raras: eosinofilia*, casos de trombocitopenia inmunoalérgica con trombosis; en algunos de estos casos, la trombosis se complicó con infarto de órganos o isquemia de extremidades (ver sección «Precauciones de uso»).

Trastornos del sistema inmunológico.

Frecuentes: reacción alérgica.

Raras: reacciones anafilácticas/anafilactoides, incluyendo shock*.

Trastornos del sistema nervioso.

Frecuentes: cefalea*.

Trastornos vasculares.

Raras: hematoma espinal* (o hematoma neuroaxial). Estas reacciones provocaron trastornos neurológicos de diversa gravedad, incluyendo parálisis prolongada o irreversible (ver sección «Precauciones de uso»).

Trastornos hepato-biliares.

Muy frecuentes: elevación de los niveles de enzimas hepáticas (principalmente niveles de transaminasas más de 3 veces por encima del límite superior de la normalidad).

Poco frecuentes: lesión hepática hepatocelular*.

Raras: lesión hepática colestásica*.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.

Frecuentes: urticaria, prurito, eritema.

Poco frecuentes: dermatitis ampollar.

Raras: alopecia*, vasculitis cutánea*, necrosis de la piel*, que generalmente ocurre en el lugar de inyección (estos fenómenos suelen precederse de púrpura o placas eritematosas, infiltradas y dolorosas). Nódulos en el lugar de inyección* (nódulos inflamatorios que representan «bolsas» no quísticas de enoxaparina). Se reabsorben en varios días y no requieren la interrupción del medicamento.

Frecuencia desconocida: pustulosis exantemática generalizada aguda (PEG).

Trastornos del aparato músculo-esquelético, tejido conjuntivo y huesos.

Raras: osteoporosis* tras tratamiento prolongado (más de 3 meses).

Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración.

Frecuentes: hematoma en el lugar de inyección, dolor en el lugar de inyección, otra reacción en el lugar de inyección (por ejemplo, hinchazón, equimosis, hipersensibilidad, inflamación, formación de masa, dolor u otras reacciones).

Poco frecuentes: irritación local, necrosis de la piel en el lugar de inyección.

Alteraciones en los resultados de pruebas.

Raras: hipercaliemia* (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Descripción de reacciones adversas específicas.

Fenómenos hemorrágicos. Se han observado fenómenos hemorrágicos graves, notificados en no más del 4,2 % de los pacientes (pacientes quirúrgicos). Algunos de estos casos fueron fatales. En pacientes quirúrgicos, las complicaciones hemorrágicas se consideraron graves cuando el fenómeno hemorrágico provocaba un evento clínicamente significativo o cuando se asociaba a una disminución del nivel de hemoglobina ≥ 2 g/dl o requería la transfusión de 2 o más unidades estándar de productos sanguíneos. Las hemorragias retroperitoneales e intracraneales siempre se consideraron graves.

Como con otros anticoagulantes, pueden presentarse fenómenos hemorrágicos en presencia de factores de riesgo concomitantes, tales como: lesiones orgánicas con riesgo de hemorragia, procedimientos invasivos o tratamiento concomitante con medicamentos que afectan la hemostasia (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tabla 8

a Como hematoma, equimosis (excepto la observada en el lugar de la inyección), hematoma de la herida, hematuria, epistaxis y hemorragia gastrointestinal.

b Frecuencia basada en un estudio retrospectivo en un registro que incluye 3526 pacientes (ver sección «Farmacodinámica»).

Tabla 9

Trombocitopenia y trombocitosis (ver sección «Precauciones de uso». Monitorización del recuento de plaquetas)

c Aumento del contenido de plaquetas > 400 G/l.

Pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia del uso de enoxaparina sódica en niños no ha sido estudiada hasta la fecha (ver sección «Niños»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en un lugar inaccesible para los niños. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. No congelar.

Incompatibilidad.

Administración subcutánea. No mezclar con otros medicamentos.

Administración intravenosa (inyección en bolo) (exclusivamente para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST). La enoxaparina sódica no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto con los indicados en la sección «Forma de administración y dosis».

Envase. Nº 10 (2×5):

0,2 ml en jeringa precargada con sistema de protección de aguja ERIS; 2 jeringas precargadas en blíster; 5 blísters en caja de cartón;

0,2 ml en jeringa precargada con sistema de protección de aguja PREVENTIS; 2 jeringas precargadas en blíster; 5 blísters en caja de cartón;

0,2 ml en jeringa precargada sin sistema de protección de aguja; 2 jeringas precargadas en blíster; 5 blísters en caja de cartón;

0,4 ml en jeringa precargada con sistema de protección de aguja ERIS; 2 jeringas precargadas en blíster; 5 blísters en caja de cartón;

0,4 ml en jeringa precargada con sistema de protección de aguja PREVENTIS; 2 jeringas precargadas en blíster; 5 blísters en caja de cartón;

0,4 ml en jeringa precargada sin sistema de protección de aguja; 2 jeringas precargadas en blíster; 5 blísters en caja de cartón;

1 ml en jeringa precargada con sistema de protección de aguja ERIS; 2 jeringas precargadas en blíster; 5 blísters en caja de cartón;

1 ml en jeringa precargada con sistema de protección de aguja PREVENTIS; 2 jeringas precargadas en blíster; 5 blísters en caja de cartón;

1 ml en jeringa precargada sin sistema de protección de aguja; 2 jeringas precargadas en blíster; 5 blísters en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. SANOPI WINTROP INDUSTRIES.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

180 rue Jean Jaurès, 94700 MAISON-ALFORT, Francia.

o

1051 Boulevard Industriel, 76580 LE TREPORT, Francia.

Titular del registro. S.A. «Sanofi-Aventis Ucrania».