Klexan®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Klexan® (CLEXANE®)

Skład:

substancja czynna: enoksaparyna;

1 ml roztworu zawiera enoksaparyny sodu* 10 000 jednostek anty-Xa, co odpowiada enoksaparynie sodu* 100 mg;

1 dawka strzykawka zawiera 2000 jednostek anty-Xa, co odpowiada enoksaparynie sodu* 20 mg, lub 4000 jednostek anty-Xa, co odpowiada enoksaparynie sodu* 40 mg, lub 10000 jednostek anty-Xa, co odpowiada enoksaparynie sodu* 100 mg;

substancja pomocnicza: woda do wstrzykiwań.

*Enoksaparyna sodu – to substancja biologiczna otrzymywana przez alkalijną depolimeryzację benzylowego eterynu heparyny pochodzącej z błony śluzowej jelita świń.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: bezbarwny lub bladożółty, przejrzysty roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwzakrzepowe. Grupa heparyn.

Kod ATC B01A B05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Enoksaparyna to niskocząsteczkowy heparyna (NCH) o średniej masie cząsteczkowej około 4500 Daltonów, w której działanie przeciwzakrzepowe i przeciwkrzepne nie są ze sobą powiązane, w przeciwieństwie do standardowej heparyny. Substancja czynna występuje w postaci soli sodowej.

W oczyszczonej systemie in vitro enoksaparyna sodowa wykazuje wysoką aktywność przeciwcząsteczkową Xa (około 100 j.m./mg) oraz niską aktywność przeciwcząsteczkową IIa (lub antytrombinową) (około 28 j.m./mg), przy czym stosunek tych aktywności wynosi 3,6. Działania przeciwkrzepne są pośredniczone przez antytrombinę III (ATIII), co warunkuje efekty przeciwzakrzepowe u ludzi.

Oprócz aktywności przeciwcząsteczkowej Xa/IIa, u zdrowych ochotników, pacjentów oraz w modelach eksperymentalnych w ramach badań przedklinicznych wykazano dodatkowe właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne enoksaparyny. Obejmują one zależne od ATIII hamowanie innych czynników krzepnięcia krwi, takich jak czynnik VIIa, indukcję endogennego uwalniania inhibitora ścieżki czynnika tkankowego (TFPI), jak również zmniejszenie uwalniania czynnika von Willebranda (vWF) z endotelium naczyniowego do krążenia. Czynniki te przyczyniają się do ogólnego efektu przeciwzakrzepowego enoksaparyny sodowej.

W profilaktyce enoksaparyna sodowa nie wpływa istotnie na czas częściowego tromboplastynowego aktywowanego (APTT). W leczeniu APTT może wydłużać się od 1,5 do 2,2 razy w porównaniu z czasem kontrolnym w okresie maksymalnej aktywności leku.

Sprawność kliniczna i bezpieczeństwo.

Profilaktyka zakrzepowo-zatorowych powikłań żylnych związanych z zabiegami chirurgicznymi.

Długotrwała profilaktyka zatorowości żył (VTE) po zabiegach ortopedycznych. W podwójnie ślepej próbie długotrwałej profilaktyki po operacji wszczepienia endoprotezy stawu biodrowego, 179 pacjentów bez żadnych powikłań zakrzepowo-zatorowych, którzy pierwotnie otrzymywali w czasie hospitalizacji enoksaparynę sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie (s.c.), zostało losowo przydzielonych po wypisie do grupy otrzymującej albo enoksaparynę sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) (n = 90) raz dziennie s.c., albo placebo (n = 89) przez 3 tygodnie. Częstość występowania zakrzepicy żył głębokich (DVT) w okresie długotrwałej profilaktyki była statystycznie istotnie niższa w grupie otrzymującej enoksaparynę sodową w porównaniu z grupą placebo; nie odnotowano żadnego przypadku zatoru tętnicy płucnej (TEP). Nie zaobserwowano żadnych przypadków dużych krwawień.

Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

W innym podwójnie ślepym badaniu 262 pacjentów bez żadnych żylakowych zatorów tętniczych, u których wykonano operację zastępczą stawu biodrowego i którzy pierwotnie otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 4000 IU (40 mg) s.c. podczas hospitalizacji, zostało losowo przydzielonych do otrzymywania po wypisie ze szpitala albo enoksaparyny sodowej w dawce 4000 IU (40 mg) (n = 131) raz dziennie s.c., albo placebo (n = 131) przez 3 tygodnie. Podobnie jak w wynikach pierwszego badania, częstość ZT była istotnie niższa w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z placebo zarówno pod względem całkowitej liczby ZT (enoksaparyna sodowa – 21 [16%] vs. placebo – 45 [34,4%]; p = 0,001), jak i liczby ZT w odcinku proxymalnym żył głębokich (TŻG) (enoksaparyna sodowa – 8 [6,1%] vs. placebo – 28 [21,4%]; p = <0,001). Nie zaobserwowano różnic w częstości występowania dużych krwawień między grupami otrzymującymi enoksaparynę sodową i placebo.

Długotrwała profilaktyka TŻG po zabiegach operacyjnych z powodu chorób onkologicznych. W podwójnie ślepej, wieloośrodkowej próbie porównano skuteczność i bezpieczeństwo 4- i 1-tygodniowego trybu profilaktycznego stosowania enoksaparyny sodowej u 332 pacjentów, u których wykonano planowane operacje z powodu chorób onkologicznych narządów jamy brzusznej lub miednicy. Pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową (4000 IU (40 mg) s.c.) codziennie przez 6–10 dni, po czym zostali losowo przydzieleni do otrzymywania albo enoksaparyny sodowej, albo placebo przez kolejne 21 dni. Między 25. a 31. dniem lub wcześniej, jeśli wystąpiły objawy ZT, wykonywano dwustronną flebografię. Obserwacja pacjentów trwała 3 miesiące. Profilaktyczne stosowanie enoksaparyny sodowej przez 4 tygodnie po operacjach z powodu chorób onkologicznych narządów jamy brzusznej lub miednicy istotnie zmniejszało częstość zatorów potwierdzonych flebografią w porównaniu z 1-tygodniowym trybem profilaktycznego stosowania enoksaparyny sodowej. Częstość ZT na końcu fazy podwójnie ślepej wyniosła 12,0% (n = 20) w grupie placebo i 4,8% (n = 8) w grupie enoksaparyny sodowej; p = 0,02. Różnica ta utrzymywała się przez 3 miesiące [13,8% vs. 5,5% (n = 23 vs. 9), p = 0,01]. Nie stwierdzono różnic między grupami pod względem częstości krwawień ani innych powikłań w trakcie fazy podwójnie ślepej i okresu dalszej obserwacji.

Profilaktyka żylakowych powikłań zakrzepowo-embolicznych u pacjentów leczonych z powodu chorób wewnętrznych z ostrymi stanami, które przewidywalnie prowadzą do ograniczenia ruchomości.

W podwójnie ślepej, wieloośrodkowej próbie równoległej enoksaparynę sodową w dawce 2000 IU (20 mg) lub 4000 IU (40 mg) raz dziennie s.c. porównywano z placebo w celu profilaktyki TŻG u pacjentów leczonych z powodu chorób wewnętrznych z bardzo ograniczoną ruchomością (określoną jako przebycie dystansu < 10 metrów w ciągu ≤ 3 dni) z powodu ostrego schorzenia. W badaniu uczestniczyli pacjenci z niewydolnością serca (klasa czynnościowa III lub IV wg NYHA), ostrą niewydolnością oddechową lub nasiloną przewlekłą niewydolnością oddechową, lub ostrą infekcją, lub ostrym schorzeniem reumatycznym, pod warunkiem co najmniej jednego czynnika ryzyka ZT (wiek ≥ 75 lat, choroba nowotworowa, wcześniejsze ZT, otyłość, żylaki, terapia hormonalna, przewlekła niewydolność serca lub oddechowa).

Ogółem do badania zakwalifikowano 1102 pacjentów, a 1073 pacjentów otrzymało badane leczenie. Leczenie trwało od 6 do 14 dni (mediana czasu trwania wyniosła 7 dni). W dawce 4000 IU (40 mg) raz dziennie s.c. enoksaparyna sodowa istotnie zmniejszała częstość występowania ZT w porównaniu z placebo. Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Po około 3 miesiącach od rozpoczęcia badania częstość występowania ZT w grupie leczonej enoksaparyną sodową w dawce 4000 IU (40 mg) pozostawała istotnie niższa w porównaniu z grupą placebo.

Ogólna częstość występowania krwawień oraz częstość krwawień dużych wynosiły odpowiednio 8,6 % i 1,1 % w grupie placebo, 11,7 % i 0,3 % w grupie leczonej enoksaparyną sodową w dawce 2000 IU (20 mg) oraz 12,6 % i 1,7 % w grupie leczonej enoksaparyną sodową w dawce 4000 IU (40 mg).

Leczenie zakrzepicy żył głębokich, z lub bez zakrzepicy płucnej.

W wieloośrodkowym badaniu z równoległymi grupami, 900 pacjentów z ostrym ZTG kończyn dolnych, z lub bez ZPP, zostało losowo przydzielonych do leczenia stacjonarnego: enoksaparyną sodową w dawce 150 IU/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę podskórnie; lub enoksaparyną sodową w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) co 12 godzin podskórnie; lub heparyną w postaci dożylnej dawki bolusowej (5000 IU) i następnie w postaci ciągłego wlewu dożylnej (w celu osiągnięcia APTC od 55 do 85 sekund). Ogółem w badaniu zakwalifikowano 900 pacjentów, wszyscy otrzymywali badane leczenie. Wszyscy pacjenci otrzymywali również warfarynę sodową (dawkę dostosowywano zgodnie z protrombinowym czasem próby w celu osiągnięcia wartości INR od 2,0 do 3,0), której leczenie rozpoczynano w ciągu 72 godzin od rozpoczęcia stosowania enoksaparyny sodowej lub standardowej terapii heparyną i kontynuowano przez 90 dni. Enoksaparynę sodową lub standardową terapię heparyną stosowano przez co najmniej 5 dni i do osiągnięcia docelowej wartości INR podczas leczenia warfaryną sodową. Obie schematy stosowania enoksaparyny sodowej okazały się równoważne standardowej terapii heparyną pod względem obniżenia ryzyka nawrotu zdarzeń zakrzembowo-zatorowych żylnych (ZTG i/lub ZPP). Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Częstotliwość dużych krwawień wynosiła odpowiednio 1,7% w grupie stosowania enoksaparyny sodowej 150 JW/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę, 1,3% w grupie stosowania enoksaparyny sodowej 100 JW/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę oraz 2,1% w grupie stosowania heparyny.

Długotrwałe leczenie zakrzepowego zapalenia żył głębokich i zakrzepowego zapalenia tętnicy płucnej oraz zapobieganie ich nawrotom u pacjentów z aktywną fazą choroby nowotworowej

W badaniach klinicznych z ograniczoną liczbą pacjentów częstotliwość nawrotów ZTN u pacjentów leczonych enoksaparyną raz na dobę lub dwa razy na dobę przez 3–6 miesięcy była porównywalna z częstotliwością u pacjentów leczonych warfaryną. Skuteczność w warunkach rzeczywistych oceniano w kohorcie 4451 pacjentów z objawowym ZTN i aktywnym nowotworem z wielonarodowego rejestru RIETE pacjentów z ZTN i innymi stanami zakrzepowymi. 3526 pacjentów otrzymywało podskórnie enoksaparynę przez 6 miesięcy, a 925 pacjentów otrzymywało tinzaparynę lub daltaparynę podskórnie. Spośród 3526 pacjentów leczonych enoksaparyną, 891 pacjentów otrzymywało 1,5 mg/kg raz na dobę jako leczenie wstępne i długotrwałe leczenie do 6 miesięcy (raz na dobę), 1854 pacjentów otrzymywało 1,0 mg/kg dwa razy na dobę jako leczenie wstępne i długotrwałe leczenie do 6 miesięcy (dwa razy na dobę), a 687 pacjentów otrzymywało 1,0 mg/kg dwa razy na dobę jako leczenie wstępne, a następnie 1,5 mg/kg raz na dobę (dwa razy na dobę, następnie raz na dobę) jako długotrwałe leczenie do 6 miesięcy. Średnia i mediana czasu trwania leczenia do zmiany schematu dawkowania wynosiły odpowiednio 17 i 8 dni. Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości nawrotów ZTN między dwiema grupami leczenia (patrz tabela 4), przy czym enoksaparyna spełniała wcześniej ustaloną kryterium nieprzewagania skuteczności 1,5 (HR skorygowany za odpowiednie kowariate 0,817, 95% CI 0,499–1,336). Nie odnotowano istotnej statystycznie różnicy między dwiema grupami leczenia pod względem względnego ryzyka dużego krwawienia (śmiertelnego lub nie) ani śmierci z dowolnej przyczyny (patrz tabela 5).

Tabela 4

Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa w badaniu RIETECAT

Poniżej przedstawiono krótki przegląd wyników dla każdej strategii leczenia zastosowanej w badaniu RIETECAT u pacjentów leczonych przez 6 miesięcy.

Tabela 5

Wyniki po 6 miesiącach leczenia u pacjentów otrzymujących różne strategie leczenia

* Wszystkie dane z 95 % CI.

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST.

W dużym, wieloośrodkowym badaniu 3171 pacjentów z ostrym okresem niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez zęba Q został losowo przydzielony do otrzymywania w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (100–325 mg raz dziennie) albo enoksaparyny sodowej w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) co 12 godzin, albo niefrakcjonowanego heparyny (UFH) i.v. z dostosowaniem dawki w zależności od poziomu APTT. Pacjenci otrzymywali leczenie szpitalne przez co najmniej 2 dni i maksymalnie 8 dni, do chwili stabilizacji klinicznej, wykonania zabiegu rewaskularyzacji lub wypisu ze szpitala. Obserwacja pacjentów trwała do 30 dni. W porównaniu z heparyną enoksaparyna sodowa istotnie statystycznie zmniejszyła łączną częstość występowania dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego i śmierci z 19,8% do 16,6% (względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 16,2%) w 14. dniu. To zmniejszenie łącznej częstości utrzymywało się również po 30 dniach (z 23,3% do 19,8%; względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 15%).

Nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania dużych krwawień, choć częściej pojawiały się krwawienia w miejscu wstrzyknięcia s.c.

Leczenie ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI).

W dużym, wieloośrodkowym badaniu 20 479 pacjentów z STEMI, kwalifikujących się do terapii fibrynolitycznej, losowo przydzielono do otrzymywania albo enoksaparyny sodowej w postaci jednorazowego bolusu i.v. 3000 IU (30 mg), po którym następowało wstrzyknięcie s.c. w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) i dalsze stosowanie w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin, albo UFH i.v. przez 48 godzin z dostosowaniem dawki w zależności od poziomu APTT. Wszyscy pacjenci otrzymywali również kwas acetylosalicylowy przez co najmniej 30 dni. Schemat dawkowania enoksaparyny sodowej był modyfikowany dla pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek oraz dla pacjentów w wieku podeszłym (≥ 75 lat). Wstrzyknięcia s.c. enoksaparyny sodowej stosowano do momentu wypisu pacjenta ze szpitala lub przez maksymalnie 8 dni (w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej).

4716 pacjentom wykonano inwazyjne koronarne wczesne leczenie (PCI) z antytrombotycznym wsparciem badanymi lekami w warunkach ślepego badania. W związku z tym pacjentom otrzymującym enoksaparynę sodową, PCI wykonano na tle przyjmowania enoksaparyny sodowej (bez przejścia na lek porównawczy), zgodnie ze schematem zbadanym w wcześniejszych badaniach, tj. bez dodatkowego podania enoksaparyny sodowej, jeśli ostatnie wstrzyknięcie s.c. wykonano mniej niż 8 godzin przed rozszerzeniem balonu, oraz z zastosowaniem bolusu i.v. enoksaparyny sodowej w dawce 30 IU/kg (0,3 mg/kg), jeśli ostatnie wstrzyknięcie s.c. wykonano więcej niż 8 godzin przed rozszerzeniem balonu.

W porównaniu z UFH enoksaparyna sodowa istotnie statystycznie zmniejszyła częstość występowania pierwotnego punktu końcowego, będącego kombinacją przypadków śmierci z dowolnej przyczyny i ponownego zawału mięśnia sercowego, w ciągu pierwszych 30 dni po randomizacji [9,9% w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z 12,0% w grupie UFH] z względnym zmniejszeniem ryzyka o 17% (p < 0,001).

Korzyści z leczenia enoksaparyną sodową, widoczne dla szeregu wskaźników skuteczności, pojawiły się po 48 godzinach, kiedy zaobserwowano względne zmniejszenie ryzyka ponownego zawału mięśnia sercowego o 35% w porównaniu z leczeniem UFH (p < 0,001).

Pozytywny wpływ leczenia enoksaparyną sodową na pierwotny punkt końcowy był podobny we wszystkich kluczowych podgrupach, w tym podgrupach według wieku, płci, lokalizacji zawału, wywiadu cukrzycy, wywiadu wcześniejszego zawału mięśnia sercowego, typu przepisanego leku fibrynolitycznego oraz czasu do rozpoczęcia leczenia badanym lekiem.

Obserwowano istotne statystycznie korzyści z leczenia enoksaparyną sodową w porównaniu z UFH u pacjentów, którzy przeszli PCI w ciągu 30 dni po randomizacji (względne zmniejszenie ryzyka o 23%) lub u których stosowano leczenie farmakologiczne (względne zmniejszenie ryzyka o 15%, p = 0,27 dla interakcji).

Częstość występowania zdarzeń w połączonego punktu końcowego, obejmującego śmierć, ponowny zawał mięśnia sercowego lub krwawienie wewnątrzczaszkowe (wskaźnik łącznej korzyści klinicznej), po 30 dniach była istotnie statystycznie niższa (p < 0,0001) w grupie enoksaparyny sodowej (10,1%) w porównaniu z grupą UFH (12,2%), co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka o 17% na korzyść leczenia enoksaparyną sodową.

Częstość występowania dużych krwawień po 30 dniach była istotnie statystycznie wyższa (p < 0,0001) w grupie enoksaparyny sodowej (2,1%) w porównaniu z grupą heparyny (1,4%). W grupie enoksaparyny sodowej częstsze były krwawienia przewodu pokarmowego (0,5%) w porównaniu z grupą heparyny (0,1%), podczas gdy częstość krwawień wewnątrzczaszkowych była podobna w obu grupach (0,8% przy enoksaparynie sodowej w porównaniu z 0,7% przy heparynie).

Pozytywny wpływ leczenia enoksaparyną sodową na pierwotny punkt końcowy, obserwowany w ciągu pierwszych 30 dni, utrzymywał się przez 12-miesięczny okres dalszej obserwacji.

Zaburzenia funkcji wątroby. Zgodnie z opublikowanymi danymi, stosowanie enoksaparyny sodowej w dawce 4000 IU (40 mg) u pacjentów z marskością wątroby (klasy B–C wg klasyfikacji Childa–Pugha) jest bezpieczne i skuteczne w zapobieganiu zakrzepicy żyły wrotnej. Należy jednak zauważyć, że opublikowane badania mogą mieć pewne ograniczenia. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ są oni bardziej narażeni na krwawienia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”) i do tej pory nie przeprowadzono żadnych formalnych badań dotyczących dawkowania leku u pacjentów z marskością wątroby (klasa A, B lub C wg klasyfikacji Childa–Pugha).

Farmakokinetyka.

Ogólne właściwości.

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej badano głównie pod kątem dynamiki aktywności anty-Xa w osoczu krwi, a także wpływu na aktywność anty-IIa w zalecanych zakresach dawek po jednorazowym i wielokrotnym wstrzyknięciu s.c. oraz po jednorazowym podaniu i.v. Ilościowe oznaczanie farmakokinetycznej aktywności anty-Xa i anty-IIa przeprowadzano za pomocą walidowanych metod amidolitycznych.

Wchłanianie. Absolutna biodostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu s.c. na podstawie oceny aktywności anty-Xa zbliża się do 100%.

Można stosować różne dawki, formy leku i schematy podawania.

Średni maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu krwi obserwuje się w ciągu 3–5 godzin po wstrzyknięciu s.c. i osiąga około 0,2, 0,4, 1,0 i 1,3 IU aktywności anty-Xa na 1 ml po jednorazowym wstrzyknięciu s.c. w dawkach 2000 IU, 4000 IU, 100 IU/kg i 150 IU/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg i 1,5 mg/kg) odpowiednio.

Po podaniu 3000 IU (30 mg) i.v. bolusowo, po którym natychmiast następuje wstrzyknięcie s.c. w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) co 12 godzin, początkowy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu krwi wynosił 1,16 IU/ml (n = 16), a średnie narażenie odpowiadało wówczas 88% poziomów równowagi. Stan równowagi osiągany był w drugiej dobie stosowania leku.

Po wielokrotnym wstrzyknięciu s.c. w dawkach 4000 IU (40 mg) raz dziennie i 150 IU/kg (1,5 mg/kg) raz dziennie u zdrowych ochotników stan równowagi osiągany był w drugiej dobie stosowania leku, przy czym średnie narażenie było około 15% wyższe w porównaniu z jednorazowym podaniem dawki leku. Po wielokrotnym wstrzyknięciu s.c. w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy dziennie stan równowagi osiągany był między 3. a 4. dobą, przy czym średnie narażenie było około 65% wyższe w porównaniu z jednorazowym podaniem dawki leku, a średnie maksymalne i minimalne poziomy aktywności anty-Xa wynosiły odpowiednio około 1,2 i 0,52 IU/ml.

Objętość wstrzyknięcia i stężenie dawki w zakresie 100–200 mg/ml nie wpływały na parametry farmakokinetyczne u zdrowych ochotników.

W zalecanych zakresach dawek farmakokinetyka enoksaparyny sodowej jest liniowa.

Wewnątrzosobowa i międzysobowa zmienność jest niska. Po wielokrotnym wstrzyknięciu s.c. nie obserwuje się kumulacji.

Aktywność anty-IIa w osoczu krwi po wstrzyknięciu s.c. jest około 10 razy niższa niż aktywność anty-Xa. Średni maksymalny poziom aktywności anty-IIa obserwuje się około 3–4 godziny po wstrzyknięciu s.c., osiągając 0,13 IU/ml i 0,19 IU/ml po wielokrotnym podawaniu leku w dawkach 100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy dziennie i 150 IU/kg (1,5 mg/kg) raz dziennie odpowiednio.

Rozkład. Objętość rozkładu aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra i zbliża się do objętości krwi krążącej.

Biotransformacja. Enoksaparyna sodowa metabolizowana jest głównie w wątrobie poprzez desulfatację i/lub depolimeryzację, tworząc związki o niższej masie cząsteczkowej i znacznie niższej aktywności biologicznej.

Wydalanie. Enoksaparyna sodowa jest lekiem o niskim klirensie, przy czym średni klirens aktywności anty-Xa z osocza krwi wynosi 0,74 l/h po 6-godzinnej infuzji w dawce 150 IU/kg (1,5 mg/kg).

Eliminacja ma charakter monofazowy, przy czym okres półtrwania wynosi od około 5 godzin po jednorazowym wstrzyknięciu s.c. do około 7 godzin po wielokrotnym podawaniu.

Klirens nerkowy aktywnych fragmentów obejmuje około 10% dawki, a całkowita wydalenie nerkowe fragmentów aktywnych i nieaktywnych – 40% dawki.

Osobliwe grupy pacjentów.

Pacjenci w wieku podeszłym. Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki profil kinetyki enoksaparyny sodowej u pacjentów w wieku podeszłym nie różni się od takiego u młodszych pacjentów, o ile funkcja nerek nie jest zaburzona.

Jednakże ze względu na to, że funkcja nerek może się obniżać z wiekiem, u starszych pacjentów mogą występować niższe poziomy eliminacji enoksaparyny sodowej (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności stosowania” i „Sposób dawkowania i stosowania”).

Zaburzenia funkcji wątroby. W badaniu z udziałem pacjentów z ciężką marskością wątroby, którzy otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 4000 IU (40 mg) raz dziennie, obniżenie maksymalnego poziomu aktywności anty-Xa wiązało się ze zwiększającym się stopniem zaburzenia funkcji wątroby (ocenianym według klasyfikacji Childa–Pugha). To obniżenie tłumaczone było głównie obniżeniem poziomu ATIII, które było wtórne w stosunku do zmniejszenia syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby.

Zaburzenia funkcji nerek. Obserwowano liniową zależność między klirens aktywności anty-Xa z osocza krwi a klirens kreatyniny w stanie równowagi, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek. Narażenie na aktywność anty-Xa, wyrażone jako AUC (pole pod krzywą stężenie/czas), w stanie równowagi wzrastało granicznie przy lekkim zaburzeniu funkcji nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) i przy umiarkowanym zaburzeniu funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) po wielokrotnym wstrzyknięciu s.c. w dawkach 4000 IU (40 mg) raz dziennie. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) poziom AUC w stanie równowagi istotnie wzrastał średnio o 65% po wielokrotnym wstrzyknięciu s.c. w dawce 4000 IU (40 mg) raz dziennie (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania” i „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Hemodializa. Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej podczas hemodializy była podobna do takiej w grupie kontrolnej po jednorazowym podaniu i.v. w dawkach 25 IU, 50 IU lub 100 IU/kg (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg), jednak poziom AUC był dwukrotnie wyższy w porównaniu z grupą kontrolną.

Masa ciała. Po wielokrotnym wstrzyknięciu s.c. w dawce 150 IU/kg (1,5 mg/kg) raz dziennie średni poziom AUC aktywności anty-Xa był granicznie wyższy w stanie równowagi u zdrowych ochotników z otyłością (BMI 30–48 kg/m²) w porównaniu z grupą kontrolną bez otyłości, podczas gdy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu krwi nie wzrastał. U osób z otyłością przy stosowaniu s.c. obserwowano niższy klirens po skorygowaniu o masę ciała.

Przy stosowaniu leku w dawkach bez korekty masy ciała stwierdzono, że po jednorazowym wstrzyknięciu s.c. w dawce 4000 IU (40 mg) ekspozycja aktywności anty-Xa była o 52% wyższa u kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) i o 27% wyższa u mężczyzn o niskiej masie ciała (< 57 kg) w porównaniu z osobami kontrolnymi o normalnej masie ciała (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Interakcje farmakokinetyczne. Przy jednoczesnym stosowaniu enoksaparyny sodowej i leków trombolicznych nie zaobserwowano żadnych interakcji farmakokinetycznych między nimi.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa. Poza efektami przeciwzakrzepowymi enoksaparyny sodowej nie zaobserwowano żadnych objawów niepożądanego wpływu przy stosowaniu leku w dawce 15 mg/kg/dzień w 13-tygodniowych badaniach toksyczności po wstrzyknięciu s.c. u szczurów i psów oraz w dawce 10 mg/kg/dzień w 26-tygodniowych badaniach toksyczności po wstrzyknięciu s.c. i i.v. u szczurów i małp.

Enoksaparyna sodowa nie wykazała żadnej aktywności mutagennej w badaniach in vitro, w tym testu Ames, analizy bezpośrednich mutacji w komórkach limfomu myszy, ani żadnej aktywności klastogennej w analizie aberracji chromosomów w limfocytach ludzkich in vitro oraz analizie aberracji chromosomów w szpiku kostnym szczurów in vivo.

Badania przeprowadzone na ciężarnych samicach szczurów i królików z wstrzyknięciem s.c. enoksaparyny w dawkach do 30 mg/kg/dzień nie wykazały żadnych dowodów wpływu teratogennego lub fetotoksyczności leku. Wykazano, że enoksaparyna sodowa nie wywiera żadnego wpływu na płodność ani funkcję rozrodczą samców i samic szczurów przy wstrzyknięciu s.c. w dawkach do 20 mg/kg/dzień.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Preparat wskazany jest do stosowania u dorosłych w celu:

• zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym żylnym u pacjentów operowanych z umiarkowanym i wysokim ryzykiem, szczególnie u pacjentów poddawanych zabiegom ortopedycznym lub ogólnych zabiegom chirurgicznym, w tym operacjom z powodu chorób nowotworowych;
• zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym żylnym u pacjentów leczonych zachowawczo z ostrymi chorobami (takimi jak ostra niewydolność serca, niewydolność oddechowa, ciężkie infekcje lub choroby reumatyczne) oraz z ograniczoną ruchomością, u których istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia zatorowości żył głębokich;
• leczenia zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zatorowości tętnicy płucnej (PTE), z wyjątkiem przypadków PTE, w których może być konieczne leczenie tromboliczne lub interwencja chirurgiczna;
• długotrwałego leczenia zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zatorowości tętnicy płucnej (PTE), a także zapobiegania ich nawrotom u pacjentów z aktywną fazą choroby nowotworowej;
• zapobiegania tworzeniu się skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy;
• w ostrym zespole wieńcowym:
  • leczenia niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI), w połączeniu z doustnym przyjmowaniem kwasu acetylosalicylowego;
  • leczenia ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), w tym u pacjentów, u których planowane jest leczenie farmakologiczne lub późniejsze inwazyjne koronarne zabiegi (PCI).

Przeciwwskazania.

Enoksaparyna sodowa jest przeciwwskazana u pacjentów z następującymi stanami:

• podwyższona wrażliwość na enoksaparynę sodową, heparynę lub jej pochodne, w tym inne heparyny niskocząsteczkowe, lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych (patrz sekcja „Skład”);
• wywiad o trombocytopenii wywołanej heparyną (HIT) o podłożu immunologicznym w ciągu ostatnich 100 dni lub obecność krążących przeciwciał (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• aktywna klinicznie istotna krwawica i stany z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym niedawno przebyty udar krwotoczny, wrzód przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego z wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno wykonany zabieg operacyjny na mózgu, rdzeniu kręgowym lub oczach, znane lub podejrzewane varikozne rozszerzenie żył przełyku, malformacje tętniczo-żylne, aneurysmy naczyniowe lub poważne wady rozwojowe naczyń wewnątrzszpinalnych lub wewnątrz mózgowych;
• znieczulenie podpajęczynówkowe lub zewnątrzopajęczynówkowe lub znieczulenie regionalne, jeśli enoksaparyna sodowa była stosowana w leczeniu w ciągu ostatnich 24 godzin (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z poniższymi lekami.

Leki wpływające na hemostazę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Niektóre środki wpływające na hemostazę należy odstawić przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową, chyba że są one absolutnie wskazane. Jeśli taka kombinacja jest wskazana, enoksaparynę sodową należy stosować pod ścisłym nadzorem klinicznym i laboratoryjnym.

Do takich leków należą:

• salicylany do stosowania ogólnego, kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym ketorolak;
• inne tromboliczne (np. alteplaza, reteplaza, streptokinaza, tenecteplaza, urokinaza) oraz antykoagulancyjne (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Leki, które należy stosować jednoczesne z enoksaparyną sodową z zachowaniem ostrożności.

Poniższe leki mogą być stosowane jednoczesne z enoksaparyną sodową z zachowaniem ostrożności.

• Inne leki wpływające na hemostazę, takie jak:
• inhibitory agregacji płytek krwi, w tym kwas acetylosalicylowy stosowany w dawce przeciwagregacyjnej (ochrona sercowa), klopidogrel, tiklopidyna oraz antagoniści glikoproteiny IIb/IIIa wskazane w ostrym zespole wieńcowym, ze względu na ryzyko krwawienia;
• dekstran 40;
• glikokortykosteroidy do stosowania ogólnego.
• Leki zwiększające stężenie potasu. Leki zwiększające stężenie potasu w surowicy krwi można stosować jednoczesnie z enoksaparyną sodową pod ścisłym nadzorem klinicznym i laboratoryjnym (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Efekty niepożądane”).

Szczególne środki ostrożności.

Ogólne ostrzeżenia.

Enoksaparyna sodowa nie może być stosowana jako bezpośrednia substytucja (jednostka za jednostką) innych niskocząsteczkowych heparyn (NCH). Te leki różnią się procesami produkcji, masami cząsteczkowymi, specyficzną aktywnością anty-Xa i anty-IIa, jednostkami aktywności, dawkowaniem oraz skutecznością i bezpieczeństwem klinicznym. Powoduje to różnice w farmakokinetyce i aktywności biologicznej (np. aktywności przeciwzakrzepowej, oddziaływaniu na płytki krwi).

Z tego powodu należy zwrócić szczególną uwagę na instrukcje dotyczące zastosowania medycznego, charakterystyczne dla każdego konkretnego leku patentowego, i ściśle je przestrzegać.

Wywiad o trombocytopenii indukowanej heparyną (HIT) (> 100 dni).

Stosowanie enoksaparyny sodowej jest przeciwwskazane u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 100 dni wystąpiła immunomedialna HIT lub u których stwierdzono obecność przeciwciał cyrkulujących (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przeciwciała cyrkulujące mogą utrzymywać się przez kilka lat.

Enoksaparynę sodową należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów, u których w wywiadzie (> 100 dni) wystąpiła immunomedialna HIT bez obecności przeciwciał cyrkulujących. Decyzja o zastosowaniu enoksaparyny sodowej w takim przypadku powinna być podjęta dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu możliwości zastosowania alternatywnych leków niezawierających heparyny (np. danaparyny sodowej lub lepirudyny).

Monitorowanie liczby płytek krwi.

U pacjentów z nowotworami i liczbą płytek krwi poniżej 80 G/l leczenie antykoagulantami jest możliwe wyłącznie po dokładnej ocenie każdego przypadku, przy czym zaleca się staranne monitorowanie.

Ponadto przy stosowaniu NCH istnieje ryzyko wystąpienia HIT opartej na przeciwciałach, która zazwyczaj rozwija się w okresie od 5. do 21. dnia od rozpoczęcia leczenia enoksaparyną sodową.

Ryzyko HIT jest większe u pacjentów po zabiegach operacyjnych, szczególnie po zabiegach kardiochirurgicznych oraz u pacjentów z chorobami nowotworowymi.

Z tego powodu zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową oraz regularne monitorowanie w trakcie dalszego leczenia.

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych, które mogą wskazywać na HIT (każdy nowy epizod zakrzepicy tętniczej i/lub żylnej, każdy bolesny stan skórny w miejscu wstrzyknięcia, każda reakcja alergiczna lub anafilaktyczna podczas leczenia), należy oznaczyć liczbę płytek krwi. Pacjenci powinni wiedzieć, że takie objawy mogą u nich wystąpić i że w takim przypadku muszą powiadomić swojego lekarza.

W praktyce klinicznej w przypadku potwierdzonego istotnego spadku liczby płytek krwi (30–50% wartości wyjściowej) należy natychmiast przerwać stosowanie enoksaparyny sodowej i przejść na inny alternatywny lek niezawierający heparyny.

Zjawiska krwawienne.

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwzakrzepowych, może dojść do krwawienia w dowolnym miejscu. W przypadku krwawienia należy zbadać jego przyczynę i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Enoksaparynę sodową, tak jak każdy inny lek przeciwzakrzepowy, należy stosować ostrożnie w stanach, które zwiększają ryzyko krwawienia, takich jak:

• zaburzenia hemostazy;
• wywiad o wrzodzie żołądka lub dwunastnicy;
• niedawno przebyty udar niedokrwienny;
• ciężka nadciśnienie tętnicze;
• niedawno rozwinęta retinopatia cukrzycowa;
• zabiegi operacyjne na układzie nerwowym lub oczach;
• jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Badania laboratoryjne.

Enoksaparyna sodowa w dawkach stosowanych do zapobiegania żylnej tromboembolii nie wywiera istotnego wpływu na czas krwawienia, ogólne wskaźniki krzepnięcia krwi, a także nie wpływa na agregację płytek krwi ani wiązanie fibrynogenu z płytkami krwi.

Przy stosowaniu leku w wyższych dawkach może wzrastać czas częściowego tromboplastynowego aktywowanego (APTT) i czas krzepnięcia aktywowanego (ACT). Ze względu na brak liniowej zależności między wzrostem APTT i ACT a zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny sodowej, te wskaźniki są niepewne i nie mogą być stosowane do monitorowania aktywności enoksaparyny sodowej.

Stosowanie leku podczas znieczulenia przewodowego/epiduralnego lub punkcji lędźwiowej.

Znieczulenie przewodowe/epiduralne lub punkcja lędźwiowa nie powinny być wykonywane w ciągu 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych (patrz również sekcja „Przeciwwskazania”).

Opisywano przypadki hematomi neuroosiowych przy jednoczesnym stosowaniu enoksaparyny sodowej i wykonywaniu zabiegów znieczulenia przewodowego/epiduralnego lub punkcji rdzenia kręgowego, co prowadziło do długotrwałego lub nieodwracalnego paraliżu. Te przypadki są rzadkie przy stosowaniu enoksaparyny sodowej według schematu 4000 JP (40 mg) raz dziennie lub w niższych dawkach. Ryzyko wystąpienia takich zdarzeń jest większe przy stosowaniu pooperacyjnych ciągłych kateterów epiduralnych, jednoczesnym stosowaniu innych leków wpływających na hemostazę, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, przy wykonywaniu zabiegów traumatycznych lub powtarzanych punkcji epiduralnych lub rdzeniowych, lub u pacjentów z wywiadem zabiegów operacyjnych na kręgosłupie lub z deformacjami kręgosłupa.

W celu zmniejszenia potencjalnego ryzyka krwawień związanych z jednoczesnym stosowaniem enoksaparyny sodowej i wykonywaniem zabiegów znieczulenia lub analgezji epiduralnej/rdzeniowej lub punkcji lędźwiowej, należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny enoksaparyny sodowej (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Zakładanie lub usuwanie katetera epiduralnego lub wykonywanie punkcji lędźwiowej najlepiej przeprowadzić wtedy, gdy działanie przeciwzakrzepowe enoksaparyny sodowej jest niskie, jednak dokładny czas osiągnięcia wystarczająco niskiego działania przeciwzakrzepowego u każdego pacjenta jest nieznany. Należy również wziąć pod uwagę, że wydalanie enoksaparyny sodowej jest dłuższe u pacjentów z klirem kreatyniny 15–30 ml/min (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Jeśli lekarz podejmie decyzję o zastosowaniu terapii przeciwzakrzepowej podczas wykonywania znieczulenia lub analgezji epiduralnej/rdzeniowej lub punkcji lędźwiowej, konieczne jest częste monitorowanie w celu wykrycia objawów zaburzeń neurologicznych, takich jak ból w linii środkowej pleców, zaburzenia czuciowe i ruchowe (uczucie drętwienia lub osłabienia w kończynach dolnych), zaburzenia czynności jelit i/lub pęcherza moczowego. Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o wystąpieniu któregokolwiek z powyższych objawów. Jeśli podejrzewa się powstanie hematomy rdzeniowej, należy natychmiast rozpocząć odpowiednie działania diagnostyczne i lecznicze, w tym rozważyć konieczność dekompresji rdzenia kręgowego, nawet jeśli takie leczenie może nie zapobiec niekorzystnym następstwom neurologicznym.

Obumarcie skóry / zapalenie naczyń skóry. Opisywano przypadki wystąpienia obumarcia skóry i zapalenia naczyń skóry podczas stosowania niskocząsteczkowych heparyn; w takich przypadkach należy natychmiast przerwać stosowanie leku.

Procedury przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej. Aby zminimalizować ryzyko krwawienia po zabiegach instrumentalnych na naczyniach w ramach leczenia niestabilnej dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego bez podniesienia odcinka ST (NSTEMI) i ostrego zawału mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST (STEMI), należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów czasowych między dawkami enoksaparyny sodowej. Ważne jest osiągnięcie hemostazy w miejscu punkcji po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). W przypadku zastosowania urządzenia do zamknięcia miejsca punkcji naczynia, introducer może być usunięty natychmiast po zabiegu. Jeśli stosowana jest metoda ręcznego ucisku naczynia, introducer powinien być usunięty 6 godzin po ostatniej wstrzyknięciu dożylnej lub podskórnej enoksaparyny sodowej. Jeśli leczenie enoksaparyną sodową ma być kontynuowane, następną zaplanowaną dawkę należy podać nie wcześniej niż 6–8 godzin po usunięciu introducera. Należy obserwować miejsce wprowadzenia katetera w celu wczesnego wykrycia objawów krwawienia lub powstania siniaka.

Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia. Stosowanie heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia zazwyczaj nie jest zalecane ze względu na ryzyko krwotoku mózgowego. Jeśli takie zastosowanie zostanie uznane za absolutnie konieczne, decyzję należy podjąć dopiero po dokładnej indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Sztuczne zastawki mechaniczne serca. Stosowanie enoksaparyny sodowej w celu profilaktyki zatorowej u pacjentów ze sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca nie zostało odpowiednio zbadane. Opisywano pojedyncze przypadki zakrzepicy sztucznych zastawek serca u pacjentów ze sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca, którzy otrzymywali enoksaparynę sodową w celu profilaktyki zatorowej. Obecność czynników, które mogą powodować dodatkowe ryzyko, w tym choroby podstawowe i niewystarczające dane kliniczne, ograniczają ocenę takich przypadków. Niektóre z takich przypadków wystąpiły u ciężarnych kobiet, w których zakrzepica doprowadziła do śmierci matki i płodu.

Ciężarne kobiety ze sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca. Stosowanie enoksaparyny sodowej w celu profilaktyki zatorowej u ciężarnych kobiet ze sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca nie zostało odpowiednio zbadane. W badaniu klinicznym, w którym ciężarne kobiety ze sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca otrzymywały enoksaparynę sodową (100 JP/kg (1 mg/kg) dwa razy dziennie) w celu zmniejszenia ryzyka zatorowości, u 2 z 8 kobiet powstały skrzepy krwi, które doprowadziły do zablokowania zastawki i śmierci matki i płodu. W okresie po rejestracji otrzymywano pojedyncze doniesienia o zakrzepicy zastawek u ciężarnych kobiet ze sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca, które otrzymywały enoksaparynę sodową w celu profilaktyki zatorowej. U ciężarnych kobiet ze sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca może występować zwiększone ryzyko zatorowości.

Pacjenci starsi. Przy stosowaniu leku w zakresie dawek profilaktycznych u pacjentów starszych nie zaobserwowano wzrostu skłonności do krwawień. U pacjentów starszych (szczególnie u osób powyżej 80. roku życia) może występować zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych przy stosowaniu leku w dawkach terapeutycznych. U pacjentów powyżej 75. roku życia, którzy otrzymują leczenie lekiem z powodu zawału mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST (STEMI), zaleca się staranne monitorowanie kliniczne i może być rozważana potrzeba zmniejszenia dawki (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek obserwuje się zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową, co zwiększa ryzyko krwawienia. U takich pacjentów zaleca się staranne monitorowanie kliniczne oraz może być rozważane wykonanie monitoringu biologicznego poprzez oznaczenie aktywności anty-Xa (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Enoksaparyna sodowa nie jest zalecana do stosowania u pacjentów z nerek w stadium końcowym (klirem kreatyniny < 15 ml/min) ze względu na brak odpowiednich danych dotyczących tej populacji, z wyjątkiem profilaktyki powstawania skrzepów w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy.

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirem kreatyniny 15–30 ml/min), ze względu na istotne zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową, zaleca się korektę dawki leku zarówno w leczeniu terapeutycznym, jak i profilaktycznym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z umiarkowanym (klirem kreatyniny 30–50 ml/min) i lekkim (klirem kreatyniny 50–80 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek nie zaleca się korekty dawki.

Zaburzenia funkcji wątroby. Enoksaparynę sodową należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Korekta dawki na podstawie monitorowania poziomu aktywności anty-Xa jest niepewna u pacjentów z marskością wątroby i nie jest zalecana (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niska masa ciała. U kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) i u mężczyzn o niskiej masie ciała (< 57 kg) obserwowano zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową stosowaną w dawkach profilaktycznych (bez korekty masy ciała), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Z tego powodu takim pacjentom zaleca się staranne monitorowanie kliniczne (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z otyłością. U pacjentów z otyłością występuje zwiększone ryzyko wystąpienia zatorowości. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dawek profilaktycznych leku u pacjentów z otyłością (BMI (wskaźnik masy ciała) > 30 kg/m²) nie zostały wystarczająco zbadane, a obecnie nie ma jednolitego stanowiska co do celowości korekty dawki dla tej grupy pacjentów. U tych pacjentów należy prowadzić staranne obserwacje pod kątem możliwych objawów zatorowości.

Hiperkaliemia. Heparyny mogą hamować wydzielanie aldosteronu w nadnerczach, co prowadzi do hiperkaliemii (patrz sekcja „Efekty niepożądane”), szczególnie u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, istniejącym kwasem metabolicznym oraz u pacjentów przyjmujących leki o udowodnionej zdolności zwiększania poziomu potasu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy okresowo kontrolować stężenie potasu w osoczu, szczególnie u pacjentów z zwiększonym ryzykiem wystąpienia hiperkaliemii.

Śledzenie. Niskocząsteczkowe heparyny są lekami biologicznymi. W celu poprawy ich śledzenia zaleca się, aby pracownicy medyczni zapisywali nazwę handlową i numer serii podanego leku w dokumentacji pacjenta.

Pacjenci wrażliwi na sód

Pacjenci otrzymujący dawkę powyżej 210 mg/dobę powinni wiedzieć, że jedna dawka tego leku zawiera ponad 24 mg sodu, co odpowiada 1,2% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu (2 g dla dorosłego).

Ostre uogólnione egzantematyczne pustulki (AGEP)

O ostrym uogólnionym egzantematycznym pustulce (AGEP) donoszono z częstością „nieznana” w związku z leczeniem enoksaparyną. Przy przepisywaniu leku należy poinformować pacjentów o objawach AGEP i prowadzić staranne obserwacje w celu wykrycia reakcji skórnych. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na te reakcje, enoksaparynę należy natychmiast przerwać i, jeśli konieczne, rozważyć leczenie alternatywne.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. U ludzi brak dowodów, że enoksaparyna przenika przez barierę łożyskową w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Informacje dotyczące pierwszego trymestru są obecnie niedostępne.

Badania na zwierzętach nie wykazały żadnych objawów fetotoksyczności lub teratogenności leku (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Dane uzyskane na zwierzętach eksperymentalnych wskazują, że przenikanie enoksaparyny przez łożysko jest minimalne.

Enoksaparynę sodową należy przepisywać ciężarnym wyłącznie w przypadku stwierdzenia przez lekarza wyraźnej potrzeby takiego leczenia.

Ciężarne kobiety otrzymujące enoksaparynę sodową powinny być starannie monitorowane pod kątem wystąpienia objawów krwawienia lub nadmiernej aktywności przeciwzakrzepowej, a także należy ostrzec te pacjentki o ryzyku zjawisk krwotocznych. Ogólnie dostępne dane wskazują na brak jakichkolwiek dowodów zwiększonego ryzyka krwawienia, trombocytopenii lub osteoporozy u tych pacjentek w porównaniu z ryzykiem u kobiet nieciężarnych, z wyjątkiem ryzyka występującego u ciężarnych z sztucznymi zastawkami serca (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Jeśli planowane jest znieczulenie epiduralne, zaleca się przed jego wykonaniem przerwanie leczenia enoksaparyną sodową (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy niezmieniona enoksaparyna wydzielana jest z mlekiem matki u człowieka. U szczurów w okresie laktacji przenikanie enoksaparyny lub jej metabolitów do mleka jest bardzo niskie.

Wchłanianie enoksaparyny sodowej po doustnym przyjęciu jest mało prawdopodobne, dlatego może być stosowana podczas karmienia piersią.

Plodność. Dane kliniczne dotyczące wpływu enoksaparyny sodowej na płodność są obecnie niedostępne. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu leku na płodność (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Wpływ na zdolność prowadzenia samochodu lub innych maszyn.

Wpływ enoksaparyny sodowej na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi maszynami jest nieistotny lub nieznaczny.

Sposób stosowania i dawki.

Dozowanie.

Profilaktyka zakrzepowo-embolicznych powikłań u pacjentów operowanych z umiarkowanym i wysokim ryzykiem. Indywidualne ryzyko zakrzepowo-emboliczne u pacjentów może być oceniane za pomocą zwalidowanego modelu (skali) stratyfikacji ryzyka.

• Pacjentom z umiarkowanym ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-embolicznych zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 2000 JW (20 mg) raz dziennie, stosowaną drogą podskórnie (p/s). Wykazano, że wczesne przedoperacyjne podanie enoksaparyny sodowej w dawce 2000 JW (20 mg) (2 godziny przed zabiegiem chirurgicznym) jest skuteczne i bezpieczne w przypadku zabiegów chirurgicznych z umiarkowanym ryzykiem.

U pacjentów z grupy umiarkowanego ryzyka profilaktyczne leczenie enoksaparyną sodową należy kontynuować przez okres trwający co najmniej 7–10 dni, niezależnie od stanu rekonwalescencji (np. ruchomości). Profilaktykę należy kontynuować aż do momentu, gdy u pacjenta nie występuje już istotnie ograniczona ruchomość.

• Pacjentom z wysokim ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-embolicznych zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 JW (40 mg) raz dziennie, którą preferuje się podawać p/s 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym. Jeśli istnieje potrzeba rozpoczęcia profilaktycznego stosowania enoksaparyny sodowej więcej niż 12 godzin przed zabiegiem chirurgicznym (np. pacjent z wysokim ryzykiem oczekujący na odłożoną operację ortopedyczną), ostatnią dawkę należy podać nie później niż 12 godzin przed zabiegiem, a następnie wznowić profilaktyczne stosowanie 12 godzin po zabiegu.
• U pacjentów poddawanych dużym ortopedycznym zabiegom chirurgicznym zaleca się długotrwałą profilaktykę przeciwzakrzepową — do 5 tygodni.
• U pacjentów z wysokim ryzykiem żylnej tromboembolii (ŻTE), u których przeprowadza się operacje brzuszne lub miednicze z powodu chorób nowotworowych, zaleca się długotrwałą profilaktykę przeciwzakrzepową — do 4 tygodni.

Profilaktyka żylnej tromboembolii u pacjentów leczonych zachowawczo. Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 JW (40 mg) raz dziennie, podawana p/s.

Profilaktyczne leczenie enoksaparyną sodową należy prowadzić przez okres trwający co najmniej 6–14 dni, niezależnie od stanu rekonwalescencji (np. ruchomości). Korzyść z takiego leczenia przez okres dłuższy niż 14 dni nie została obecnie ustalona.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zakrzepicy tętnicy płucnej (ZTTP). Enoksaparynę sodową należy podawać p/s w postaci iniekcji w dawce 150 JW/kg (1,5 mg/kg) raz dziennie lub w dawce 100 JW/kg (1 mg/kg) dwa razy dziennie.

Schemat dawkowania dobiera lekarz z uwzględnieniem wyników indywidualnej oceny, która powinna obejmować ocenę ryzyka zdarzeń zakrzepowo-embolicznych i ryzyka zdarzeń hemoragicznych. Schemat dawkowania 150 JW/kg (1,5 mg/kg) raz dziennie należy stosować u pacjentów bez powikłań z niskim ryzykiem nawrotu ŻTE. Schemat dawkowania 100 JW/kg (1 mg/kg) dwa razy dziennie należy stosować u wszystkich pozostałych pacjentów, takich jak pacjenci z otyłością, z objawową ZTTP, z chorobami nowotworowymi, nawrotową ŻTE lub z zakrzepicą żył proksymalnych (ż. biodrowej).

Enoksaparynę sodową stosuje się średnio przez 10 dni. W razie potrzeby należy rozpocząć przyjmowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych (patrz „Przejście z enoksaparyny sodowej na doustne leki przeciwzakrzepowe i odwrotnie” na końcu tego rozdziału).

W przypadku długotrwałego leczenia zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zakrzepicy tętnicy płucnej (ZTTP), a także zapobiegania ich nawrotom u pacjentów z aktywną fazą choroby nowotworowej, lekarz powinien dokładnie ocenić ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-embolicznych i hemoragicznych.

Zalecana dawka wynosi 100 JW/kg (1 mg/kg) dwa razy dziennie; podaje się ją p/s przez 5–10 dni, po czym należy podawać p/s 150 JW/kg (1,5 mg/kg) raz dziennie przez 6 miesięcy. Korzyści z ciągłego leczenia lekami przeciwzakrzepowymi należy ponownie ocenić po 6 miesiącach leczenia.

Profilaktyka powstawania skrzepli podczas hemodializy. Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 JW/kg (1 mg/kg). U pacjentów z wysokim ryzykiem zdarzeń hemoragicznych dawkę należy zmniejszyć do 50 JW/kg (0,5 mg/kg) przy podwójnym dostępie naczyniowym lub do 75 JW/kg (0,75 mg/kg) przy pojedynczym dostępie naczyniowym.

Podczas hemodializy enoksaparynę sodową należy podawać do części tętniczej obwodu na początku sesji dializy. Zazwyczaj dawka ta wystarcza na przeprowadzenie dializy trwającej 4 godziny. Jednakże, jeśli pojawiają się pierścienie fibryny, np. gdy sesja trwa dłużej niż zwykle, można podać dodatkową dawkę od 50 do 100 JW/kg (od 0,5 do 1 mg/kg).

Brak danych dotyczących stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów w celu profilaktyki lub leczenia podczas sesji hemodializy.

Ostre zespoły wieńcowe: leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) oraz ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI).

• W leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i NSTEMI zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 JW/kg (1 mg/kg), podawana co 12 godzin p/s, w połączeniu z terapią przeciwzakrzepową. Leczenie należy stosować przez co najmniej 2 dni i kontynuować do klinicznego ustabilizowania pacjenta. Typowy okres leczenia wynosi od 2 do 8 dni.
• U wszystkich pacjentów bez powikłań zaleca się podanie doustnie kwasu acetylosalicylowego w dawce ładunkowej 150–300 mg (u pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali kwasu acetylosalicylowego) oraz dawce utrzymującej 75–325 mg/dobę długoterminowo, niezależnie od strategii leczenia.
• W leczeniu ostrego STEMI zalecana dawka enoksaparyny sodowej to jednorazowe dożylne (d/v) podanie bolusowe 3000 JW (30 mg) plus dawka 100 JW/kg (1 mg/kg) p/s, a następnie podawanie leku w dawce 100 JW/kg (1 mg/kg) p/s co 12 godzin (maksymalnie 10000 JW (100 mg) dla każdej z dwóch pierwszych dawek podawanych p/s). Należy równocześnie przepisać odpowiednią terapię przeciwzakrzepową, np. doustnie kwas acetylosalicylowy (75–325 mg raz dziennie), w przypadku braku przeciwwskazań. Zalecana długość leczenia wynosi 8 dni lub do wypisu pacjenta ze szpitala, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. W przypadku stosowania razem z terapią trombolytyczną (fibrynospecyficzną lub niefibrynospecyficzną) enoksaparynę sodową należy podawać w okresie od 15 minut przed rozpoczęciem terapii fibrynolitycznej do 30 minut po jej rozpoczęciu.
• Szczegóły dotyczące dozowania u pacjentów w wieku ≥75 lat podano poniżej („Pacjenci w podeszłym wieku”).
• U pacjentów poddawanych wczesnemu leczeniu inwazyjnemu (PCI), jeśli ostatnia dawka enoksaparyny sodowej została podana p/s mniej niż 8 godzin przed rozszerzeniem balonikiem, nie są wymagane dodatkowe dawki leku. Jeśli ostatnie podanie p/s miało miejsce więcej niż 8 godzin przed rozszerzeniem balonikiem, należy podać bolusowo d/v 30 JW/kg (0,3 mg/kg) enoksaparyny sodowej.

Pacjenci w wieku pediatrycznym. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów pediatrycznych nie zostały ustalone.

Pacjenci w podeszłym wieku. W przypadku wszystkich wskazań, z wyjątkiem zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), u pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagana redukcja dawki, z wyjątkiem przypadków zaburzeń funkcji nerek (patrz poniżej „Zaburzenia funkcji nerek” i sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) pacjentom w podeszłym wieku (≥75 lat) nie należy podawać początkowego bolusu d/v leku. Leczenie rozpoczyna się od dawki 75 JW/kg (0,75 mg/kg) p/s co 12 godzin (maksymalnie 7500 JW (75 mg) dla każdej z dwóch pierwszych dawek p/s), a następnie stosuje się dawkę 75 JW/kg (0,75 mg/kg) p/s dla pozostałych dawek. Szczegóły dotyczące dozowania u starszych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek znajdują się poniżej w podsekcji „Zaburzenia funkcji nerek” oraz w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Zaburzenia funkcji wątroby. Obecnie dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”), dlatego należy zachować ostrożność w odniesieniu do tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”).

Umiarkowane i ciężkie zaburzenia funkcji nerek. Enoksaparyna sodowa nie jest zalecana do stosowania u pacjentów z terminalnym stadium choroby nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min) ze względu na brak odpowiednich danych dotyczących tej populacji, z wyjątkiem profilaktyki powstawania skrzepli w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy.

Tabela 6

Dozowanie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek

(klirens kreatyniny 15–30 ml/min)

Zalecana korekta dawki nie dotyczy stosowania leku do hemodializy.

Umiarkowane i łagodne zaburzenia funkcji nerek. Chociaż nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) i łagodnym (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek, należy dokładnie monitorować stan takich pacjentów.

Sposób podania. Leku Klexan® nie wolno podawać do wewnątrzmięśniowo.

W celu zapobiegania zdarzeniom zakrzepowo-zatorowym po zabiegach operacyjnych, leczenia TUG i PTE, długotrwałego leczenia TUG i PTE u pacjentów z aktywną fazą choroby nowotworowej oraz leczenia niestabilnej dławicy piersiowej i NSTEMI enoksaparynę sodową należy podawać w formie podskórnych wstrzykiwań.

• W leczeniu ostrego STEMI stosowanie leku należy rozpocząć od jednorazowego dożylnej wstrzyknięcia bolusowego, po którym natychmiast następuje podanie podskórne.
• W celu zapobiegania tworzeniu się skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy lek podaje się do linii tętniczej obwodu dializacyjnego.

Jednorazowy wstępnie napełniony strzykacz gotowy do użycia

Technika wykonywania podskórnej iniekcji.

Podawanie leku zaleca się wykonywać w pozycji leżącej pacjenta. Enoksaparynę sodową podaje się w formie głębokiego wstrzyknięcia podskórnie.

W celu uniknięcia utraty leku podczas stosowania strzykawki-dawki nie należy usuwać pęcherzyków powietrza ze strzykawki przed iniekcją. Jeśli konieczna jest korekta ilości leku do podania, z uwagi na masę ciała pacjenta, należy użyć strzykawki-dawki z podziałką, która pozwala uzyskać wymagany objętość poprzez usunięcie nadmiaru przed iniekcją. Należy pamiętać, że w niektórych przypadkach nie można uzyskać dokładnej dawki ze względu na charakter podziałki na strzykawce, wówczas należy zaokrąglić objętość do najbliższego oznaczenia podziałki.

Podawanie leku należy wykonywać naprzemiennie w lewą i prawą przednią boczną lub tylną boczną ścianę brzucha.

Igłę należy wprowadzić na pełną długość pionowo w fałd skóry, który delikatnie trzyma się między kciukiem a palcem wskazującym. Fałd skóry należy trzymać aż do zakończenia iniekcji. Miejsca iniekcji nie należy masować po podaniu leku.

System bezpieczeństwa wstępnie napełnionych strzykawek z chronionym systemem igły aktywuje się na końcu iniekcji.

Jeśli pacjent samodzielnie wykonuje podanie leku, należy mu zalecić przestrzeganie instrukcji dotyczącej samodzielnego podawania leku Klexan® w strzykawce-dawce z chronionym systemem igły.

Wstrzyknięcie dożylne (bolusowe) (tylko przy stosowaniu leku wskazanym jako ostry zespół wieńcowy z uniesieniem odcinka ST (STEMI)).

W leczeniu ostrego STEMI stosowanie leku należy rozpocząć od jednorazowego wstrzyknięcia dożylnej bolusowej, po którym natychmiast następuje podanie podskórne.

Do wstrzyknięcia dożylnego można użyć leku w innej opakowce: wielodawkowy fiolka lub strzykawka-dawka.

Enoksaparynę sodową należy podawać przez system do infuzji dożylnej. Nie wolno jej mieszać ani podawać jednocześnie z innymi lekami. Aby uniknąć możliwego mieszania enoksaparyny sodowej z innymi lekami, wybrany dostęp dożylny należy przepłukać wystarczającą ilością fizjologicznego roztworu chlorku sodu lub roztworu dekstrozy (glukozy) przed podaniem bolusowego wstrzyknięcia enoksaparyny sodowej i po nim, aby oczyścić port podania z leków. Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać z fizjologicznym roztworem chlorku sodu (0,9%) lub z 5% wodnym roztworem dekstrozy (glukozy).

Początkowy bolus 3 000 JM (30 mg). Aby podać początkowy bolus 3 000 JM (30 mg) za pomocą strzykawki-dawki, należy usunąć nadmiarowy objętość ze strzykawki, tak aby w strzykawce pozostał tylko 3 000 JM (30 mg). Następnie dawkę 3 000 JM (30 mg) można bezpośrednio podać do systemu do infuzji dożylnej.

Dodatkowy bolus w przypadku wczesnej koronarografii (PCI), jeśli ostatnie podanie podskórne leku wykonano więcej niż 8 godzin przed rozdęciem balonika. Pacjentom, u których wykonuje się PCI, należy podać dodatkowy dożylne wstrzyknięcie bolusowe 30 JM/kg (0,3 mg/kg), jeśli ostatnie podanie podskórne leku wykonano więcej niż 8 godzin przed rozdęciem balonika.

W celu zapewnienia dokładności podania tak małego objętości zaleca się rozcieńczenie leku do stężenia 300 JM/ml (3 mg/ml).

Aby uzyskać roztwór 300 JM/ml (3 mg/ml), zaleca się użycie wstępnie napełnionej strzykawki zawierającej 6000 JM (60 mg) enoksaparyny sodowej oraz worka do infuzji o pojemności 50 ml (czyli użycie zwykłego fizjologicznego roztworu (0,9%) lub roztworu dekstrozy 5%) w następujący sposób: za pomocą strzykawki odciągnąć 30 ml z worka do infuzji i usunąć odciągniętą ciecz. Wprowadzić całą zawartość wstępnie napełnionej strzykawki z enoksaparyną sodową 6000 JM (60 mg) do 20 ml pozostałych w worku do infuzji. Delikatnie wymieszać zawartość worka.

Odczaić wymaganą objętość rozcieńczonego roztworu strzykawką do podania do systemu do infuzji dożylnej.

Po wykonaniu rozcieńczenia objętość do podania można obliczyć za pomocą następującego wzoru: [Objętość rozcieńczonego roztworu (ml) = Masa ciała pacjenta (kg) × 0,1] lub korzystając z tabeli 7. Zaleca się wykonywanie rozcieńczenia bezpośrednio przed zastosowaniem leku.

Tabela 7

Objętość, która ma być podana przez system do infuzji dożylnej po rozcieńczeniu leku do stężenia 300 JM (3 mg)/ml.

Podawanie do tętnicznej części obwodu dializacyjnego. Lek podaje się do linii tętniczej obwodu dializacyjnego w celu zapobiegania powstawaniu skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy.

Przejście z enoksaparyny sodowej na doustne leki przeciwkrzepliwe.

Przejście z enoksaparyny sodowej na antagonisty witaminy K (AWK) i na odwrót. Należy wzmocnić monitorowanie kliniczne i kontrolę parametrów laboratoryjnych [czas protrombinowy wyrażony jako międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR)] w celu monitorowania działania AWK.

Ponieważ istnieje pewien okres czasu, zanim AWK osiągnie maksymalny efekt, należy kontynuować podawanie enoksaparyny sodowej w stałej dawce przez tyle czasu, ile jest konieczne, aby utrzymać INR w docelowym zakresie terapeutycznym dla danego wskazania, na podstawie dwóch kolejnych badań.

Pacjentom aktualnie przyjmującym AWK, należy odstawić AWK i pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej podać wtedy, gdy INR zmniejszy się do poziomu poniżej terapeutycznego zakresu.

Przejście z enoksaparyny sodowej na bezpośrednie doustne leki przeciwkrzepliwe (BDLP) i na odwrót. Pacjentom aktualnie przyjmującym enoksaparynę sodową, należy odstawić enoksaparynę sodową i rozpocząć stosowanie BDLP w ciągu 0–2 godzin (zob. instrukcję do konkretnego BDLP) przed zaplanowanym czasem podania następnej dawki enoksaparyny sodowej.

Pacjentom aktualnie przyjmującym BDLP, pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej należy podać wtedy, gdy zaplanowano podanie następnej dawki BDLP.

Stosowanie leku podczas znieczulenia przewodowego/epiduralnego lub punkcji lędźwiowej. Jeśli lekarz podejmie decyzję o konieczności stosowania leków przeciwkrzepliwych podczas znieczulenia przewodowego/epiduralnego lub punkcji lędźwiowej, zaleca się dokładne monitorowanie neurologiczne ze względu na ryzyko rozwoju hematomy w okolicy osi nerwowej (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosowanie dawek profilaktycznych. Należy zachować co najmniej 12-godzinny okres bez wykonywania punkcji między ostatnią iniekcją enoksaparyny sodowej w dawce profilaktycznej a wprowadzeniem igły lub kaniuli.

Podczas procedury z przedłużonym dostępem należy zachować analogiczny co najmniej 12-godzinny okres przed usunięciem kaniuli.

U pacjentów z klirensem kreatyniny 15–30 ml/min należy rozważyć podwojenie czasu do wykonania punkcji/umieszczenia lub usunięcia kaniuli do co najmniej 24 godzin.

Początkowe podanie enoksaparyny sodowej 2 000 IU (20 mg) dwie godziny przed zabiegiem chirurgicznym nie stosuje się przy znieczuleniu nerwowym.

Stosowanie dawek leczniczych. Należy zachować co najmniej 24-godzinny okres bez wykonywania punkcji między ostatnią iniekcją enoksaparyny sodowej w dawce leczniczej a wprowadzeniem igły lub kaniuli (zob. również sekcja „Przeciwwskazania”).

Podczas procedury z przedłużonym dostępem należy zachować analogiczny co najmniej 24-godzinny okres przed usunięciem kaniuli.

U pacjentów z klirensem kreatyniny 15–30 ml/min należy rozważyć podwojenie czasu do wykonania punkcji/umieszczenia lub usunięcia kaniuli do co najmniej 48 godzin.

Pacjenci otrzymujący lek według schematu podawania dwa razy na dobę (czyli 75 IU/kg (0,75 mg/kg) dwa razy na dobę lub 100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę) powinni pominąć drugą dawkę enoksaparyny sodowej, aby zapewnić wystarczający okres czasu przed umieszczeniem lub usunięciem kaniuli.

W tych punktach czasowych nadal stwierdza się stężenia leku w zakresie aktywności anty-Xa, a przestrzeganie tych przedziałów czasowych nie gwarantuje, że można zapobiec rozwojowi hematomy w okolicy osi nerwowej.

W związku z tym enoksaparynę sodową nie należy stosować przez co najmniej 4 godziny po punkcji kręgosłupa/lędźwiowej lub po usunięciu kaniuli. Ten okres czasu powinien być oparty na ocenie stosunku korzyści do ryzyka, która powinna uwzględniać zarówno ryzyko zakrzepicy, jak i ryzyko krwawienia dla tej procedury, biorąc pod uwagę czynniki ryzyka występujące u danego pacjenta.

Instrukcja samodzielnego podania leku Klexan® w strzykawce dawkowej z systemem ochronnym igły ERIS lub PREVENTIS

Automatyczny system ochrony igły pozwala zmniejszyć ryzyko bólu i powstawania siniaków w miejscu iniekcji.

Lek KLEXAN® jest roztworem do wstrzykiwań w prezentacji strzykawek wstępnie napełnionych z systemem ochronnym igły celem zapobiegania przypadkowemu ukłuciu igłą po iniekcji.

1. Umyć ręce wodą z mydłem. Wysuszyć je.
2. Wybrać obszar po prawej lub lewej stronie brzucha. Obszar ten powinien być oddalony (w kierunku boków) od pępka o co najmniej 5 centymetrów.

1. Zmieniać miejsce iniekcji, wykonując ją naprzemiennie po prawej i lewej stronie brzucha, w zależności od tego, po której stronie wykonano ostatnią iniekcję. Oczyścić miejsce iniekcji gazikiem nasączonym alkoholem.

1. Ostrożnie zdjąć osłonkę z igły przyłączonej do strzykawki z lekiem Klexan®. Wyrzucić tę osłonkę. Strzykawka jest wstępnie napełniona i gotowa do użycia. NIE naciskać tłoczka przed wykonaniem iniekcji, aby pozbyć się pęcherzyków powietrza. Może to prowadzić do utraty leku. Po zdjęciu osłonki nie dopuszczać do dotykania igły niczym. Jest to konieczne w celu zapewnienia, że igła pozostanie czysta (sterylne).

1. Trzymać strzykawkę w ręce jak ołówek podczas pisania, a drugą ręką delikatnie chwycić oczyszczony obszar brzucha kciukiem i palcem wskazującym, aby utworzyć fałd skóry. Obowiązkowo utrzymywać fałd skóry przez cały czas trwania iniekcji.

1. Trzymać strzykawkę tak, aby igła była skierowana w dół (pionowo pod kątem 90°). Wprowadzić igłę w fałd skóry na pełną długość.

1. Nacisnąć tłoczek strzykawki kciukiem. Obowiązkowo utrzymywać fałd skóry przez cały czas trwania iniekcji.
2. Wyciągnąć igłę bezpośrednio wstecz i puścić fałd skóry.
3. Przy stosowaniu leku Klexan® w strzykawce dawkowej z systemem ochronnym igły ERIS igła automatycznie zostanie przykryta osłoną ochronną.
4. Przy stosowaniu leku Klexan® w strzykawce dawkowej z systemem ochronnym igły PREVENTIS po wyciągnięciu igły z miejsca iniekcji należy nadal trzymać palec na tłoczku. Należy skierować igłę w dół i w bok od siebie i innych, a następnie nacisnąć tłoczek do oporu, aby aktywować system ochrony. Osłona ochronna automatycznie przykryje igłę i będzie słychać dźwięk kliknięcia potwierdzający aktywację ochrony.
5. Natychmiast wyrzucić strzykawkę do odpowiedniego pojemnika na ostre przedmioty.
6. Uwaga: systemy ochronne igły ERIS lub PREVENTIS mogą być aktywowane tylko w przypadku opróżnienia strzykawki.

Aby uniknąć powstawania siniaków, nie należy wcierać miejsca iniekcji po podaniu leku.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów pediatrycznych nie zostały dotychczas ustalone.

Przedawkowanie.

Objawy. Niezamierzone przedawkowanie enoksaparyny sodowej w wyniku wstrzyknięcia dożylne, pozaustrojowego lub podskórne może prowadzić do powikłań krwotocznych. Po doustnym przyjęciu nawet dość wysokich dawek wchłanianie enoksaparyny sodowej jest mało prawdopodobne.

Leczenie. Działania przeciwkrzepliwe leku mogą być znacznie zniwelowane przez powolne wstrzykiwanie dożylne protaminy. Dawkę protaminy dostosowuje się do podanej dawki enoksaparyny sodowej:

• 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwkrzepliwe 100 IU (1 mg) enoksaparyny sodowej, jeśli enoksaparyna sodowa została podana w ciągu ostatnich 8 godzin;
• można stosować infuzyjne podawanie protaminy w dawce 0,5 mg na każde 100 IU (1 mg) enoksaparyny sodowej, jeśli enoksaparyna sodowa została podana więcej niż 8 godzin przed zastosowaniem protaminy lub jeśli stwierdzono konieczność podania drugiej dawki protaminy;
• po 12 godzinach od podania enoksaparyny sodowej zastosowanie protaminy może nie być konieczne.

Jednak nawet przy stosowaniu wysokich dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nigdy nie jest całkowicie zniwelowana (maksymalnie około 60%) (zob. Instrukcje dotyczące stosowania soli protaminy).

Działania niepożądane.

Ogólny opis profilu bezpieczeństwa leku. Enoksaparyna sodowa była badana u ponad 15 000 pacjentów, którzy otrzymywali enoksaparynę sodową w ramach badań klinicznych: 1776 przypadków stosowania leku w celu zapobiegania zakrzepicy żył głębokich po zabiegach ortopedycznych lub operacjach jamy brzusznej u pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań zakrzepowo-embolicznych, 1169 przypadków stosowania leku w celu zapobiegania zakrzepicy żył głębokich u pacjentów z ostrymi chorobami wewnętrznych i bardzo ograniczoną ruchomością, 559 przypadków stosowania leku w leczeniu zakrzepicy żył głębokich z zakrzepicą płucną lub bez niej, 1578 przypadków stosowania leku w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz 10 176 przypadków stosowania leku w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST.

Schematy stosowania enoksaparyny sodowej w tych badaniach klinicznych były różne, w zależności od wskazań. Dawkowanie enoksaparyny sodowej w celu zapobiegania zakrzepicy żył głębokich po zabiegach operacyjnych lub u pacjentów z ostrymi chorobami wewnętrznych i bardzo ograniczoną ruchomością wynosiło 4000 IU (40 mg) s.c. raz na dobę. W leczeniu zakrzepicy żył głębokich z zakrzepicą płucną lub bez niej pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin lub w dawce 150 IU/kg (1,5 mg/kg) s.c. raz na dobę. W badaniach klinicznych, w których lek był stosowany w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST, dawkowanie wynosiło 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin, natomiast w badaniu klinicznym, w którym lek był stosowany w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, schemat stosowania enoksaparyny sodowej obejmował podanie 3000 IU (30 mg) i.v. bolusowo, po czym lek był podawany w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin.

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszane działania niepożądane to krwawienia, trombocytopenia i trombocytoza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej).

Podczas leczenia enoksaparyną zgłaszano ostry, uogólniony egzantematyko-pustulotyczny (GEP) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Profil bezpieczeństwa enoksaparyny w długotrwałym leczeniu ZT i ZPł u pacjentów z aktywną fazą choroby nowotworowej jest podobny do profilu bezpieczeństwa w leczeniu ZT i ZPł.

Tabela działań niepożądanych. Inne działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i zgłaszane w okresie po rejestracji (* oznacza działania niepożądane zgłoszone w okresie po rejestracji), szczegółowo opisane poniżej.

Częstość określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej kategorii „układ narządów – klasa” działania niepożądane są wymienione w kolejności malejącej ich nasilenia.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego.

Często: krwawienia, anemia hemolityczna*, trombocytopenia, trombocytoza.

Rzadko: eozynofilia*, przypadki immunologiczno-alergicznej trombocytopenii z zakrzepicą; w niektórych przypadkach zakrzepica była powikłana zawałem narządów lub niedokrwieniem kończyn (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia układu odpornościowego.

Często: reakcja alergiczna.

Rzadko: reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidealne, w tym wstrząs*.

Zaburzenia układu nerwowego.

Często: ból głowy*.

Zaburzenia naczyniowe.

Rzadko: hematoma kręgowa* (lub hematoma neuroaksjalna). Te reakcje prowadziły do zaburzeń neurologicznych różnego stopnia nasilenia, w tym trwałego lub nieodwracalnego porażenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia hepatobilinarne.

Bardzo często: podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych (głównie stężenia transaminaz powyżej 3-krotnej górnej granicy normy).

Nieczone: uszkodzenie wątroby typu hepatocytarnego*.

Rzadko: uszkodzenie wątroby typu cholestátycznego*.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej.

Często: pokrzywka, świąd, zaczerwienienie.

Nieczone: zapalenie skóry pęcherzowe.

Rzadko: łysienie*, zapalenie naczyń skóry*, martwica skóry*, która zazwyczaj pojawia się w miejscu wstrzyknięcia (zazwyczaj poprzedzona jest plamami purpurycznymi lub czerwonymi, z zawiązkami i bolesnymi). Guzki w miejscu wstrzyknięcia* (zespolek zapalne, które były niecystycznymi „kieszonkami” enoksaparyny). Zanikają one po kilku dniach i nie wymagają odstawienia leku.

Częstość nieznana: ostry, uogólniony egzantematyko-pustulotyczny (GEP).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i kości.

Rzadko: osteoporoza* po długotrwałym leczeniu (ponad 3 miesiące).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku.

Często: siniak w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. obrzęk, krwawienie, nadwrażliwość, zapalenie, guz, ból lub inne reakcje).

Nieczone: podrażnienie miejscowe, martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia.

Zmiany wyników badań.

Rzadko: hiperkaliemia* (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Opis wybranych działań niepożądanych.

Krwawienia. Obserwowano poważne krwawienia, które odnotowano u nie więcej niż 4,2% pacjentów (pacjentów operowanych). Niektóre z tych przypadków miały zakończenie śmiertelne. U pacjentów operowanych powikłania krwotoczne uznawano za poważne, gdy krwawienie powodowało istotne zdarzenie kliniczne lub towarzyszyło mu spadek stężenia hemoglobiny ≥ 2 g/dl lub konieczność przetoczenia 2 lub więcej standardowych jednostek krwi. Krwawienia do jamy otrzewnowej i wewnątrzczaszkowe zawsze uznawano za poważne.

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwzakrzepowych, krwawienia mogą wystąpić w obecności współistniejących czynników ryzyka, takich jak: zmiany organiczne, w których istnieje ryzyko krwawienia, procedury inwazyjne lub jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Tabela 8

a Takie jak krwawienie, siniaki (poza tymi występującymi w miejscu wstrzyknięcia), krwawienie z rany, hematuria, krwawienie z nosa i krwawienie przewodu pokarmowego.

b Częstotliwość na podstawie retrospektywnego badania w rejestrze obejmującym 3526 pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Tabela 9

Zapalenie i trombocytoza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”. Monitorowanie liczby płytek krwi)

c Zwiększenie liczby płytek krwi > 400 G/l.

Pacjenci w wieku dziecięcym. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej u dzieci nie zostały dotychczas ustalone (patrz sekcja „Dzieci”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka podczas stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie zamrażać.

Niezgodność.

Podanie podskórne. Nie mieszać z innymi lekami.

Podanie dożylne (bolusowe) (wyłącznie w leczeniu ostrym zawałem mięśnia sercowego z podwyższeniem odcinka ST). Enoksaparyny sodowej nie należy mieszać z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie. Nr 10 (2×5):

po 0,2 ml w strzykawce dawkowej z chronionym systemem igły ERIS; po 2 strzykawki dawkowe w blistrze; po 5 blisterów w tece kartonowej;

po 0,2 ml w strzykawce dawkowej z chronionym systemem igły PREVENTIS; po 2 strzykawki dawkowe w blistrze; po 5 blisterów w tece kartonowej;

po 0,2 ml w strzykawce dawkowej bez chronionego systemu igły; po 2 strzykawki dawkowe w blistrze; po 5 blisterów w tece kartonowej;

po 0,4 ml w strzykawce dawkowej z chronionym systemem igły ERIS; po 2 strzykawki dawkowe w blistrze; po 5 blisterów w tece kartonowej;

po 0,4 ml w strzykawce dawkowej z chronionym systemem igły PREVENTIS; po 2 strzykawki dawkowe w blistrze; po 5 blisterów w tece kartonowej;

po 0,4 ml w strzykawce dawkowej bez chronionego systemu igły; po 2 strzykawki dawkowe w blistrze; po 5 blisterów w tece kartonowej;

po 1 ml w strzykawce dawkowej z chronionym systemem igły ERIS; po 2 strzykawki dawkowe w blistrze; po 5 blisterów w tece kartonowej;

po 1 ml w strzykawce dawkowej z chronionym systemem igły PREVENTIS; po 2 strzykawki dawkowe w blistrze; po 5 blisterów w tece kartonowej;

po 1 ml w strzykawce dawkowej bez chronionego systemu igły; po 2 strzykawki dawkowe w blistrze; po 5 blisterów w tece kartonowej;

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. SANOFI WINTHROP INDUSTRIE.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

180 rue Jean Jaurès 94700 MAISONS-ALFORT, Francja.

lub

1051 Boulevard Industriel 76580 LE TREPORT, Francja.

Wniosek składający. Spółka z o.o. „Sanofi-Aventis Ukraina”.