Clexane®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Clexane® (CLEXANE®)

Composizione:

Principio attivo: enoxaparina;

1 ml di soluzione contiene enoxaparina sodica* 10 000 UI anti-Xa, corrispondente a enoxaparina sodica* 100 mg;

1 siringa-preriempita contiene 2000 UI anti-Xa, corrispondenti a enoxaparina sodica* 20 mg, oppure 4000 UI anti-Xa, corrispondenti a enoxaparina sodica* 40 mg oppure 10000 UI anti-Xa, corrispondenti a enoxaparina sodica* 100 mg;

Eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

*L’enoxaparina sodica è una sostanza biologica ottenuta mediante depolimerizzazione alcalina dell’estere benzilico dell’eparina, derivata dalla mucosa intestinale del suino.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione incolore o leggermente giallastra e trasparente.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Gruppo dell’eparina.

Codice ATC B01A B05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L’enoxaparina è un eparina a basso peso molecolare (EBPM) con un peso molecolare medio di circa 4500 Dalton, in cui le attività antitrombotica e anticoagulante dell’eparina standard non sono correlate tra loro. La sostanza attiva è disponibile sotto forma di sale sodico.

In un sistema purificato in vitro, l’enoxaparina sodica mostra un’elevata attività anti-Xa (circa 100 UI/mg) e una bassa attività anti-IIa (o antitrombinica) (circa 28 UI/mg), con un rapporto pari a 3,6. Queste attività anticoagulanti sono mediate dall’antitrombina III (ATIII), che determina gli effetti antitrombotici nell’uomo.

Oltre all’attività anti-Xa/IIa, sono state riscontrate ulteriori proprietà antitrombotiche e anti-infiammatorie dell’enoxaparina in volontari sani e in pazienti, nonché in modelli sperimentali durante studi preclinici. Tali proprietà includono l’inibizione, dipendente dall’ATIII, di altri fattori della coagulazione come il fattore VIIa, l’induzione del rilascio endogeno dell’inibitore del percorso del fattore tissutale (TFPI) e la riduzione del rilascio del fattore di von Willebrand (vWF) dall’endotelio vascolare nel circolo ematico. Questi fattori contribuiscono all’effetto antitrombotico complessivo dell’enoxaparina sodica.

Quando utilizzata a scopo profilattico, l’enoxaparina sodica non influenza in modo significativo il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). Quando utilizzata a scopo terapeutico, l’aPTT può aumentare da 1,5 a 2,2 volte rispetto al valore basale, al raggiungimento della massima attività del farmaco.

Efficacia e sicurezza clinica.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose associate ad interventi chirurgici.

Prevenzione prolungata della tromboembolia venosa (TEV) dopo interventi ortopedici. In uno studio in doppio cieco sulla profilassi prolungata dopo intervento di protesi all’anca, 179 pazienti privi di complicanze tromboemboliche venose e precedentemente trattati durante il ricovero con enoxaparina sodica 4000 UI (40 mg) per via sottocutanea (s.c.), sono stati randomizzati alla somministrazione post-dimissione con enoxaparina sodica 4000 UI (40 mg) (n = 90) una volta al giorno per via s.c. oppure placebo (n = 89) per 3 settimane. L’incidenza di trombosi venosa profonda (TVP) durante la profilassi prolungata è risultata statisticamente significativa più bassa nel gruppo trattato con enoxaparina sodica rispetto al gruppo placebo; non sono stati registrati casi di embolia polmonare (TEP). Non sono stati osservati episodi di emorragia maggiore.

I dati sull’efficacia sono riportati nella tabella 1.

Tabella 1

In un altro studio in doppio cieco, 262 pazienti senza alcuna tromboembolia venosa, sottoposti a intervento chirurgico per protesi all'anca e che inizialmente avevano ricevuto enoxaparina sodica in dose di 4000 UI (40 mg) sottocutanea durante il ricovero ospedaliero, sono stati randomizzati per ricevere dopo la dimissione o enoxaparina sodica in dose di 4000 UI (40 mg) (n = 131) una volta al giorno sottocutanea oppure placebo (n = 131) per 3 settimane. Analogamente ai risultati del primo studio, l'incidenza di TVP durante la profilassi prolungata è risultata statisticamente significativa inferiore nel gruppo trattato con enoxaparina sodica rispetto al placebo, sia in termini di numero totale di TVP (enoxaparina sodica – 21 [16%] rispetto a placebo – 45 [34,4%]; p = 0,001), sia in termini di TVP prossimale (enoxaparina sodica – 8 [6,1%] rispetto a placebo – 28 [21,4%]; p = <0,001). Non sono state osservate differenze nell'incidenza di emorragie maggiori tra i gruppi trattati con enoxaparina sodica e quelli con placebo.

Profilassi prolungata della TVP dopo interventi chirurgici per patologie oncologiche. In uno studio multicentrico in doppio cieco, sono stati confrontati per efficacia e sicurezza schemi di profilassi con enoxaparina sodica di 4 settimane e 1 settimana in 332 pazienti sottoposti a interventi chirurgici programmati per patologie oncologiche degli organi addominali o pelvici. I pazienti hanno ricevuto enoxaparina sodica (4000 UI (40 mg) sottocutanea) ogni giorno per 6-10 giorni, dopodiché sono stati randomizzati per ricevere o enoxaparina sodica o placebo per ulteriori 21 giorni. Tra il giorno 25 e il giorno 31, oppure prima in caso di sintomi di TVP, è stata eseguita una venografia bilaterale. Il follow-up dei pazienti è stato effettuato per 3 mesi. La profilassi con enoxaparina sodica per 4 settimane dopo interventi chirurgici per patologie oncologiche degli organi addominali o pelvici ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza di trombosi confermate mediante venografia rispetto alla profilassi con enoxaparina sodica per 1 settimana. L'incidenza di TVP al termine della fase in doppio cieco è stata del 12,0% (n = 20) nel gruppo placebo e del 4,8% (n = 8) nel gruppo enoxaparina sodica; p = 0,02. Tale differenza è rimasta significativa per tutta la durata dei 3 mesi [13,8% vs. 5,5% (n = 23 vs. 9), p = 0,01]. Non sono state osservate differenze tra i gruppi per quanto riguarda l'incidenza di emorragie o altre complicanze durante il periodo in doppio cieco e il periodo di follow-up successivo.

Profilassi delle complicanze tromboemboliche venose in pazienti medici con malattie acute che determinano un'attesa riduzione della mobilità.

In uno studio multicentrico in doppio cieco con gruppi paralleli, enoxaparina sodica in dose di 2000 UI (20 mg) o 4000 UI (40 mg) una volta al giorno per via sottocutanea è stata confrontata con placebo per la profilassi della TVP in pazienti medici con mobilità fortemente ridotta (definita come distanza percorsa < 10 metri entro ≤ 3 giorni) a causa di una malattia acuta. Partecipavano allo studio pazienti con scompenso cardiaco (classe funzionale III o IV NYHA), insufficienza respiratoria acuta o insufficienza respiratoria cronica complicata, oppure infezione acuta o malattia reumatica acuta, purché presenti almeno un fattore di rischio per TVP (età ≥ 75 anni, patologia oncologica, TVP pregressa, obesità, varici, terapia ormonale, insufficienza cardiaca o respiratoria cronica).

Nello studio sono stati complessivamente inclusi 1102 pazienti, di cui 1073 hanno ricevuto il trattamento in studio. La durata del trattamento è stata di 6-14 giorni (mediana di 7 giorni). L'enoxaparina sodica somministrata in dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno per via sottocutanea ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza di TVP rispetto al placebo. I dati relativi all'efficacia sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2

Dopo circa 3 mesi dall'inclusione dei pazienti nello studio, l'incidenza di TVP nel gruppo trattato con enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) è rimasta statisticamente significativamente inferiore rispetto al gruppo placebo.

L'incidenza complessiva di emorragie e l'incidenza di emorragie maggiori sono state rispettivamente dell'8,6% e dell'1,1% nel gruppo placebo, dell'11,7% e dello 0,3% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica alla dose di 2000 UI (20 mg) e del 12,6% e dell'1,7% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg).

Trattamento della trombosi venosa profonda, con o senza embolia polmonare.

In uno studio multicentrico a gruppi paralleli, 900 pazienti con TVP acuta degli arti inferiori, con o senza EP, sono stati randomizzati per ricevere in regime ospedaliero: enoxaparina sodica alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno sottocutanea; oppure enoxaparina sodica alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) ogni 12 ore sottocutanea; oppure eparina come bolo endovenoso (5000 UI) seguito da infusione continua (per ottenere un TCA compreso tra 55 e 85 secondi). Complessivamente, 900 pazienti sono stati randomizzati nello studio e hanno ricevuto il trattamento in studio. Tutti i pazienti hanno ricevuto anche warfarin sodico (la dose è stata aggiustata in base al tempo di protrombina al fine di ottenere un valore di INR compreso tra 2,0 e 3,0), il cui trattamento è stato iniziato entro 72 ore dall'inizio dell'enoxaparina sodica o della terapia standard con eparina e proseguito per 90 giorni. L'enoxaparina sodica o la terapia standard con eparina sono state somministrate per almeno 5 giorni e fino al raggiungimento dell'INR target con warfarin sodico. Entrambi i regimi di somministrazione di enoxaparina sodica si sono dimostrati equivalenti alla terapia standard con eparina per quanto riguarda la riduzione del rischio di tromboembolie venose ricorrenti (TVP e/o EP). I dati relativi all'efficacia sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

La frequenza di emorragie maggiori è stata rispettivamente del 1,7% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno, dell'1,3% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno e del 2,1% nel gruppo trattato con eparina.

Trattamento a lungo termine della trombosi venosa profonda e dell'embolia polmonare, nonché prevenzione delle loro recidive in pazienti con malattia oncologica in fase attiva

Negli studi clinici con un numero limitato di pazienti, la frequenza di recidive di TVP è risultata comparabile nei pazienti trattati con enoxaparina una volta al giorno o due volte al giorno per un periodo di 3-6 mesi rispetto ai pazienti trattati con warfarin. L'efficacia nella pratica clinica è stata valutata in una coorte di 4451 pazienti con TVP sintomatica e cancro attivo, appartenenti al registro multinazionale RIETE per pazienti con TVP e altre condizioni trombotiche. Di questi, 3526 pazienti hanno ricevuto enoxaparina per via sottocutanea per 6 mesi e 925 pazienti hanno ricevuto tinzaparina o dalteparina per via sottocutanea. Dei 3526 pazienti trattati con enoxaparina, 891 hanno ricevuto 1,5 mg/kg una volta al giorno come trattamento iniziale e mantenimento fino a 6 mesi (una volta al giorno), 1854 pazienti hanno ricevuto 1,0 mg/kg due volte al giorno come trattamento iniziale e mantenimento fino a 6 mesi (due volte al giorno), e 687 pazienti hanno ricevuto 1,0 mg/kg due volte al giorno come trattamento iniziale seguito da 1,5 mg/kg una volta al giorno (due volte al giorno, poi una volta al giorno) come trattamento a lungo termine fino a 6 mesi. La durata media e la mediana della durata del trattamento prima del passaggio al regime di mantenimento sono state rispettivamente di 17 giorni e 8 giorni. Non è stata osservata una differenza significativa nella frequenza di recidive di TVP tra i due gruppi di trattamento (vedi tabella 4), con l'enoxaparina che soddisfaceva il criterio predefinito di non inferiorità di 1,5 (HR aggiustato per covariate rilevanti 0,817, IC 95% 0,499–1,336). Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi di trattamento riguardo ai rischi relativi di emorragia maggiore (fatale o meno) o di morte per qualsiasi causa (vedi tabella 5).

Tabella 4

Risultati di efficacia e sicurezza nello studio RIETECAT

Di seguito è riportata una sintesi dei risultati per ciascuno schema terapeutico utilizzato nello studio RIETECAT nei pazienti trattati per 6 mesi.

Tabella 5

Risultati a 6 mesi di trattamento nei pazienti sottoposti a diversi schemi terapeutici

* Tutti i dati con IC 95%.

Trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST.

In un ampio studio multicentrico, 3171 pazienti arruolati durante la fase acuta di angina instabile e infarto miocardico senza onda Q sono stati randomizzati per ricevere in combinazione con acido acetilsalicilico (100−325 mg una volta al giorno) o enoxaparina sodica alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) ogni 12 ore, oppure eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa con aggiustamento della dose in base al livello di TTPa. I pazienti hanno ricevuto un trattamento ospedaliero per un minimo di 2 giorni e un massimo di 8 giorni fino alla stabilizzazione clinica, all'esecuzione di procedure di rivascolarizzazione o alla dimissione dall'ospedale. Il follow-up è stato effettuato fino a 30 giorni. Rispetto all'eparina, l'enoxaparina sodica ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza combinata di angina, infarto miocardico e morte dal 19,8% al 16,6% (riduzione relativa del rischio pari al 16,2%) al giorno 14. Tale riduzione dell'incidenza combinata è stata mantenuta anche a 30 giorni (dal 23,3% al 19,8%; riduzione relativa del rischio pari al 15%).

Non sono state osservate differenze statisticamente significative per quanto riguarda l'insorgenza di emorragie maggiori, anche se si sono verificati più frequentemente sanguinamenti nel sito di iniezione sottocutanea.

Trattamento dell'infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI).

In un ampio studio multicentrico, 20.479 pazienti con STEMI, idonei a ricevere terapia fibrinolitica, sono stati randomizzati per ricevere o enoxaparina sodica come singolo bolo endovenoso di 3000 UI (30 mg), seguito da somministrazione sottocutanea alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) e successivo utilizzo alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutanea ogni 12 ore, oppure ENF endovenosa per 48 ore con aggiustamento della dose in base al livello di TTPa. Tutti i pazienti hanno ricevuto anche acido acetilsalicilico per almeno 30 giorni. La posologia dell'enoxaparina sodica è stata aggiustata per i pazienti con grave compromissione della funzionalità renale e per i pazienti anziani (≥ 75 anni). Le iniezioni sottocutanee di enoxaparina sodica sono state somministrate fino alla dimissione del paziente dall'ospedale o per un massimo di 8 giorni (a seconda di quale evento si verificasse prima).

A 4716 pazienti è stato effettuato un intervento coronarico percutaneo (PCI) con supporto antitrombotico con i farmaci oggetto dello studio in cieco. Pertanto, ai pazienti che ricevevano enoxaparina sodica, il PCI è stato eseguito in presenza di enoxaparina sodica (senza passaggio al farmaco di confronto), utilizzando lo schema studiato in precedenti ricerche, ovvero senza somministrazione aggiuntiva di enoxaparina sodica se l'ultima iniezione sottocutanea era stata effettuata meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, e con somministrazione endovenosa in bolo di enoxaparina sodica alla dose di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) se l'ultima iniezione sottocutanea era stata effettuata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino.

Rispetto all'ENF, l'enoxaparina sodica ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza del punto finale primario, costituito da morte per qualsiasi causa e infarto miocardico ricorrente, nei primi 30 giorni dopo la randomizzazione [9,9% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica rispetto al 12,0% nel gruppo trattato con ENF], con una riduzione relativa del rischio del 17% (p < 0,001).

I vantaggi del trattamento con enoxaparina sodica, evidenti per una serie di parametri di efficacia, si sono manifestati già entro 48 ore, con una riduzione relativa del rischio di infarto miocardico ricorrente del 35% rispetto al trattamento con ENF (p < 0,001).

L'effetto positivo del trattamento con enoxaparina sodica sul punto finale primario è stato simile in tutti i sottogruppi chiave, inclusi quelli per età, sesso, localizzazione dell'infarto, anamnesi di diabete mellito, anamnesi di infarto miocardico pregresso, tipo di farmaco fibrinolitico prescritto e tempo fino all'inizio del trattamento con il farmaco oggetto dello studio.

Sono stati osservati vantaggi statisticamente significativi del trattamento con enoxaparina sodica rispetto all'ENF nei pazienti sottoposti a PCI entro 30 giorni dalla randomizzazione (riduzione relativa del rischio del 23%) o trattati con terapia farmacologica (riduzione relativa del rischio del 15%, p = 0,27 per l'interazione).

L'incidenza degli eventi del punto finale combinato, che includeva morte, infarto miocardico ricorrente o emorragia intracranica (indicatore di beneficio clinico complessivo), a 30 giorni è risultata statisticamente significativamente più bassa (p < 0,0001) nel gruppo trattato con enoxaparina sodica (10,1%) rispetto al gruppo trattato con ENF (12,2%), corrispondente a una riduzione relativa del rischio del 17% a favore del trattamento con enoxaparina sodica.

L'incidenza di emorragie maggiori a 30 giorni è risultata statisticamente significativamente più alta (p < 0,0001) nel gruppo trattato con enoxaparina sodica (2,1%) rispetto al gruppo trattato con eparina (1,4%). Nel gruppo trattato con enoxaparina sodica si è verificata una maggiore incidenza di emorragie gastrointestinali (0,5%) rispetto al gruppo trattato con eparina (0,1%), mentre l'incidenza di emorragie intracraniche è risultata simile in entrambi i gruppi (0,8% con enoxaparina sodica rispetto allo 0,7% con eparina).

L'effetto positivo del trattamento con enoxaparina sodica sul punto finale primario, osservato nei primi 30 giorni, si è mantenuto durante il periodo di osservazione successivo di 12 mesi.

Compromissione della funzionalità epatica. Secondo dati pubblicati, l'uso di enoxaparina sodica a 4000 UI (40 mg) nei pazienti con cirrosi epatica (classi B−C secondo la classificazione di Child-Pugh) è sicuro ed efficace per la prevenzione della trombosi della vena porta. Tuttavia, si deve notare che gli studi pubblicati potrebbero avere alcune limitazioni. È necessario prestare cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, poiché sono più suscettibili al rischio di emorragia (vedi sezione «Proprietà farmacologiche») e non sono stati condotti studi formali sulla posologia del farmaco nei pazienti con cirrosi epatica (classe A, B o C secondo la classificazione di Child-Pugh).

Farmacocinetica.

Caratteristiche generali.

I parametri farmacocinetici dell'enoxaparina sodica sono stati studiati principalmente in base alla dinamica dell'attività anti-Xa nel plasma, nonché all'effetto sull'attività anti-IIa nell'intervallo di dosi raccomandato dopo somministrazione sottocutanea singola e ripetuta e dopo somministrazione endovenosa singola. La determinazione quantitativa dell'attività farmacocinetica anti-Xa e anti-IIa è stata effettuata mediante metodi amidolitici validati.

Assorbimento. La biodisponibilità assoluta dell'enoxaparina sodica dopo iniezione sottocutanea, valutata in base all'attività anti-Xa, si avvicina al 100%.

Possono essere utilizzate diverse dosi, forme farmaceutiche e schemi di somministrazione del farmaco.

Il livello plasmatico medio massimo di attività anti-Xa si osserva entro 3−5 ore dopo iniezione sottocutanea e raggiunge approssimativamente 0,2, 0,4, 1,0 e 1,3 UI/ml di attività anti-Xa dopo singola somministrazione sottocutanea di 2000 UI, 4000 UI, 100 UI/kg e 150 UI/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg e 1,5 mg/kg) rispettivamente.

Dopo somministrazione endovenosa in bolo di 3000 UI (30 mg), seguita da immediata somministrazione sottocutanea di 100 UI/kg (1 mg/kg) ogni 12 ore, il livello plasmatico iniziale massimo di attività anti-Xa è stato di 1,16 UI/ml (n = 16) e l'esposizione media corrispondeva all'88% dei livelli di equilibrio. Lo stato di equilibrio è stato raggiunto entro il secondo giorno di trattamento.

Dopo somministrazione ripetuta sottocutanea secondo gli schemi di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno e 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno in volontari sani, lo stato di equilibrio è stato raggiunto entro il secondo giorno di trattamento, con un'esposizione media approssimativamente del 15% superiore rispetto alla somministrazione singola della dose. Dopo somministrazione ripetuta sottocutanea secondo lo schema di 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno, lo stato di equilibrio è stato raggiunto tra il terzo e il quarto giorno, con un'esposizione media approssimativamente del 65% superiore rispetto alla somministrazione singola della dose, e livelli medi massimi e minimi di attività anti-Xa di circa 1,2 e 0,52 UI/ml rispettivamente.

Il volume di iniezione e la concentrazione della dose nell'intervallo di 100−200 mg/ml non hanno influenzato i parametri farmacocinetici in volontari sani.

Nell'intervallo di dosi raccomandato, la farmacocinetica dell'enoxaparina sodica è lineare.

La variabilità intra- e interindividuale è bassa. Dopo somministrazione ripetuta sottocutanea, non si osserva cumulo.

L'attività anti-IIa nel plasma dopo somministrazione sottocutanea è approssimativamente 10 volte inferiore rispetto all'attività anti-Xa. Il livello medio massimo di attività anti-IIa si osserva circa 3−4 ore dopo iniezione sottocutanea, raggiungendo 0,13 UI/ml e 0,19 UI/ml dopo somministrazione ripetuta secondo gli schemi di 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno e 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno rispettivamente.

Distribuzione. Il volume di distribuzione dell'attività anti-Xa dell'enoxaparina sodica è di circa 4,3 litri e si avvicina al volume di sangue circolante.

Biotrasformazione. L'enoxaparina sodica viene metabolizzata principalmente nel fegato attraverso desolfatazione e/o depolimerizzazione, con formazione di composti a massa molecolare inferiore e attività biologica significativamente più bassa.

Eliminazione. L'enoxaparina sodica è un farmaco a basso clearance, con un clearance medio dell'attività anti-Xa dal plasma di 0,74 l/ora dopo un'infusione di 6 ore alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg).

L'eliminazione è monofasica, con un'emivita che varia da circa 5 ore dopo somministrazione sottocutanea singola a circa 7 ore dopo somministrazione ripetuta.

Il clearance renale dei frammenti attivi comprende circa il 10% della dose somministrata, mentre l'escrezione renale totale dei frammenti attivi e inattivi è del 40% della dose.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti anziani. Secondo l'analisi farmacocinetica di popolazione, il profilo cinetico dell'enoxaparina sodica nei pazienti anziani non differisce da quello dei pazienti più giovani, se la funzionalità renale non è compromessa.

Tuttavia, poiché la funzionalità renale può diminuire con l'età, nei pazienti anziani possono osservarsi livelli più bassi di eliminazione dell'enoxaparina sodica (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Compromissione della funzionalità epatica. In uno studio su pazienti con cirrosi epatica grave che ricevevano enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, la riduzione del livello massimo di attività anti-Xa è stata associata all'aumento della gravità del danno epatico (valutato secondo la classificazione di Child-Pugh). Tale riduzione è stata principalmente attribuita alla riduzione dei livelli di ATIII, secondaria alla ridotta sintesi di ATIII nei pazienti con compromissione epatica.

Compromissione della funzionalità renale. È stata osservata una relazione lineare tra il clearance dell'attività anti-Xa dal plasma e il clearance della creatinina in stato di equilibrio, indicando una riduzione del clearance dell'enoxaparina sodica nei pazienti con compromissione renale. L'esposizione all'attività anti-Xa, espressa come AUC (area sotto la curva concentrazione/tempo), in stato di equilibrio aumentava marginalmente in caso di lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50−80 ml/min) e moderata compromissione renale (clearance della creatinina 30−50 ml/min) dopo somministrazione ripetuta sottocutanea alle dosi di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), il livello di AUC in stato di equilibrio aumentava significativamente in media del 65% dopo somministrazione ripetuta sottocutanea alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Proprietà farmacologiche»).

Emodialisi. La farmacocinetica dell'enoxaparina sodica durante emodialisi è stata simile a quella del gruppo di controllo dopo singola somministrazione endovenosa alle dosi di 25 UI, 50 UI o 100 UI/kg (0,25, 0,50 o 1,0 mg/kg), ma il livello di AUC era il doppio rispetto al gruppo di controllo.

Peso corporeo. Dopo somministrazione ripetuta sottocutanea alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno, il livello medio di AUC dell'attività anti-Xa in stato di equilibrio era marginalmente più alto nei volontari sani con obesità (IMC 30−48 kg/m²) rispetto al gruppo di controllo senza obesità, mentre il livello massimo di attività anti-Xa nel plasma non aumentava. Nei soggetti con obesità si osservava un clearance più basso dopo correzione per peso corporeo.

Con l'uso del farmaco a dosi non corrette per peso corporeo, è stato riscontrato che dopo singola somministrazione sottocutanea di 4000 UI (40 mg), l'esposizione all'attività anti-Xa era del 52% più alta nelle donne con basso peso corporeo (< 45 kg) e del 27% più alta negli uomini con basso peso corporeo (< 57 kg) rispetto ai soggetti di controllo con peso corporeo normale (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Interazioni farmacocinetiche. Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica tra enoxaparina sodica e trombolitici quando somministrati contemporaneamente.

Dati preclinici di sicurezza. Oltre agli effetti anticoagulanti dell'enoxaparina sodica, non sono state osservate manifestazioni di effetti indesiderati con l'uso del farmaco alla dose di 15 mg/kg/giorno negli studi di tossicità di 13 settimane con somministrazione sottocutanea in ratti e cani e alla dose di 10 mg/kg/giorno negli studi di tossicità di 26 settimane con somministrazione sottocutanea e endovenosa in ratti e scimmie.

L'enoxaparina sodica non ha mostrato alcuna attività mutagena negli studi in vitro, inclusi il test di Ames, l'analisi delle mutazioni dirette nelle cellule di linfoma del topo e alcuna attività clastogenica nell'analisi delle aberrazioni cromosomiche nei linfociti umani in vitro e nell'analisi delle aberrazioni cromosomiche nel midollo osseo del ratto in vivo.

Gli studi effettuati su femmine gravide di ratti e conigli con somministrazione sottocutanea di enoxaparina fino a 30 mg/kg/giorno non hanno evidenziato alcuna prova di effetto teratogeno o feto-tossicità del farmaco. È stato dimostrato che l'enoxaparina sodica non ha alcun effetto sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva di maschi e femmine di ratto con somministrazione sottocutanea fino a 20 mg/kg/giorno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato per l'uso negli adulti per:

• la prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose nei pazienti chirurgici con rischio moderato o elevato, in particolare nei pazienti sottoposti a interventi ortopedici o chirurgici generali, compresi gli interventi per patologie oncologiche;
• la prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose nei pazienti medici con patologie acute (come scompenso cardiaco acuto, insufficienza respiratoria, infezioni gravi o malattie reumatologiche) e ridotta mobilità, che presentano un rischio aumentato di tromboembolia venosa;
• il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP), ad eccezione dei casi di EP in cui potrebbe essere necessaria una terapia trombolitica o un intervento chirurgico;
• il trattamento a lungo termine della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP), nonché la prevenzione delle loro recidive nei pazienti con fase attiva di malattia oncologica;
• la prevenzione della formazione di trombi nel circolo sanguigno extracorporeo durante l'emodialisi;
• nel sindrome coronarico acuto:
  • per il trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (NSTEMI), in associazione con l'assunzione orale di acido acetilsalicilico;
  • per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), compresi i pazienti per i quali è previsto un trattamento farmacologico o un successivo intervento coronarico percutaneo (PCI).

Controindicazioni.

L'enoxaparina sodica è controindicata nei pazienti con le seguenti condizioni:

• ipersensibilità all'enoxaparina sodica, all'eparina o ai suoi derivati, inclusi altri eparini a basso peso molecolare, o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere la sezione «Composizione»);
• anamnesi di trombocitopenia indotta dall'eparina mediata da meccanismi immunitari (HIT) negli ultimi 100 giorni o in presenza di anticorpi circolanti (vedere anche la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»);
• emorragia attiva clinicamente significativa e condizioni con alto rischio di emorragia, inclusi ictus emorragico recente, ulcera gastrointestinale, neoplasie maligne con alto rischio emorragico, intervento chirurgico recente al cervello, al midollo spinale o agli occhi, varici esofagee note o sospette, malformazioni artero-venose, aneurismi vascolari o gravi malformazioni vascolari intraspinali o intracerebrali;
• anestesia spinale o epidurale o anestesia locoregionale se l'enoxaparina sodica è stata utilizzata per il trattamento nelle precedenti 24 ore (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non è raccomandato l'uso concomitante con i seguenti medicinali.

Farmaci che influenzano l'emeostasi (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). Alcuni farmaci che influenzano l'emeostasi dovrebbero essere sospesi prima dell'inizio del trattamento con enoxaparina sodica, salvo nei casi in cui tali farmaci siano strettamente necessari. Se tale combinazione è indicata, l'enoxaparina sodica deve essere somministrata con attento monitoraggio clinico e di laboratorio.

Tra questi farmaci rientrano:

• salicilati per uso sistemico, acido acetilsalicilico in dosi antiinfiammatorie e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), incluso il ketorolac;
• altri trombolitici (ad esempio alteplasi, reteplasi, streptochinasi, tenecteplasi, urochinasi) e anticoagulanti (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Medicinali da usare con cautela in caso di associazione.

I seguenti medicinali possono essere utilizzati con cautela in associazione con enoxaparina sodica:

• altri medicinali che influenzano l'emeostasi, come:
• inibitori dell'aggregazione piastrinica, inclusi acido acetilsalicilico in dose antiaggregante (cardioprotezione), clopidogrel, ticlopidina e antagonisti del recettore glicoproteico IIb/IIIa indicati nel sindrome coronarico acuto, a causa del rischio di emorragia;
• destriano 40;
• corticosteroidi per uso sistemico.
• Farmaci che aumentano i livelli di potassio. I medicinali che aumentano i livelli di potassio nel siero possono essere somministrati contemporaneamente all'enoxaparina sodica con attento monitoraggio clinico e di laboratorio (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Avvertenze generali.

L’enoxaparina sodica non deve essere utilizzata come sostituto diretto (unità per unità) di altri eparini a basso peso molecolare (EBPM). Questi medicinali differiscono per i processi produttivi, i pesi molecolari, le attività specifiche anti-Xa e anti-IIa, le unità di attività, i dosaggi e l’efficacia clinica e la sicurezza. Ciò determina differenze nella farmacocinetica e nell’attività biologica (ad esempio attività antitrombotica, interazione con le piastrine).

Per questo motivo è necessario prestare particolare attenzione alle istruzioni per l’uso specifiche di ciascun medicinale con marchio registrato e seguirle rigorosamente.

Presenza di trombocitopenia indotta dall’eparina (TIE) anamnestica (> 100 giorni).

L’uso di enoxaparina sodica è controindicato nei pazienti con anamnesi di TIE immune mediata negli ultimi 100 giorni o con anticorpi circolanti (vedi sezione «Controindicazioni»). Gli anticorpi circolanti possono persistere per diversi anni.

L’enoxaparina sodica deve essere utilizzata con estrema cautela nei pazienti con anamnesi di TIE immune mediata (> 100 giorni) in assenza di anticorpi circolanti. La decisione di utilizzare enoxaparina sodica in tali casi deve essere presa solo dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e dopo aver considerato la possibilità di utilizzare alternative non epariniche (ad esempio danaparoide sodico o lepirudina).

Monitoraggio del conteggio delle piastrine.

Nei pazienti oncologici con conteggio piastrinico inferiore a 80 x 10⁹/l, il trattamento con anticoagulanti è possibile solo dopo valutazione caso per caso e si raccomanda un monitoraggio rigoroso.

Inoltre, con l’uso di EBPM esiste il rischio di sviluppare TIE mediata da anticorpi, che generalmente si manifesta tra il 5° e il 21° giorno dall’inizio del trattamento con enoxaparina sodica.

Il rischio di TIE è maggiore nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici, in particolare dopo interventi cardiochirurgici e nei pazienti con neoplasie.

Per questo motivo si raccomanda di determinare il conteggio delle piastrine prima dell’inizio del trattamento con enoxaparina sodica e regolarmente durante il trattamento.

In caso di sintomi clinici che possano indicare TIE (qualsiasi nuovo episodio di tromboembolia arteriosa e/o venosa, lesioni cutanee dolorose nel sito di iniezione, reazioni allergiche o anafilattoidi durante il trattamento), è necessario determinare il conteggio delle piastrine. I pazienti devono essere informati che tali sintomi possono manifestarsi e che in tal caso devono informare immediatamente il medico.

Nella pratica clinica, in caso di riduzione significativa confermata del livello delle piastrine (30−50% rispetto al valore iniziale), è necessario interrompere immediatamente l’enoxaparina sodica e passare a un’alternativa non eparinica.

Manifestazioni emorragiche.

Come con altri anticoagulanti, possono verificarsi emorragie in qualsiasi sede. In caso di emorragia, è necessario indagare la sua origine e iniziare il trattamento appropriato.

L’enoxaparina sodica, come qualsiasi altro anticoagulante, deve essere utilizzata con cautela in condizioni che aumentano la probabilità di emorragia, come:

• alterazioni dell’emostasi;
• anamnesi di ulcera peptica;
• ictus ischemico recente;
• grave ipertensione arteriosa;
• recente sviluppo di retinopatia diabetica;
• interventi chirurgici sul sistema nervoso o sugli occhi;
• uso concomitante di medicinali che influenzano l’emostasi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Analisi di laboratorio.

L’enoxaparina sodica alle dosi utilizzate per la profilassi della tromboembolia venosa non ha effetti significativi sul tempo di sanguinamento, sui parametri generali di coagulazione né sull’aggregazione piastrinica o sul legame del fibrinogeno con le piastrine.

Con dosi più elevate del farmaco, possono aumentare il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) e il tempo di coagulazione attivato (ACT). Poiché non esiste una relazione lineare tra l’aumento dell’aPTT e dell’ACT e l’aumento dell’attività antitrombotica dell’enoxaparina sodica, questi parametri non sono affidabili e non possono essere utilizzati per monitorare l’attività dell’enoxaparina sodica.

Uso del medicinale durante anestesia spinale/epidurale o puntura lombare.

L’anestesia spinale/epidurale o la puntura lombare non devono essere eseguite entro 24 ore dall’assunzione di enoxaparina sodica a dosi terapeutiche (vedi anche sezione «Controindicazioni»).

Sono stati segnalati casi di ematomi neuroassiali in seguito all’uso concomitante di enoxaparina sodica e procedure di anestesia spinale/epidurale o puntura spinale, con conseguente paralisi a lungo termine o irreversibile. Tali casi sono rari con l’uso di enoxaparina sodica secondo lo schema di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno o a dosi inferiori. Il rischio di tali eventi è maggiore con l’uso di cateteri epidurali postoperatori continui, con l’uso concomitante di altri medicinali che influenzano l’emostasi (come FANS), con procedure traumatiche o ripetute di puntura epidurale o spinale o in pazienti con anamnesi di interventi chirurgici sulla colonna vertebrale o deformità della colonna.

Per ridurre il rischio potenziale di emorragia associata all’uso concomitante di enoxaparina sodica e procedure di anestesia/analgesia epidurale o spinale o puntura lombare, si deve considerare il profilo farmacocinetico dell’enoxaparina sodica (vedi sezione «Farmacocinetica»). L’inserimento o la rimozione di un catetere epidurale o l’esecuzione di una puntura lombare dovrebbero essere effettuati quando l’effetto anticoagulante dell’enoxaparina sodica è minimo, ma il momento esatto in cui si raggiunge un effetto anticoagulante sufficientemente basso non è noto per ogni singolo paziente. Si deve inoltre considerare che l’eliminazione dell’enoxaparina sodica è prolungata nei pazienti con clearance della creatinina di 15−30 ml/min (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Se il medico decide di utilizzare una terapia anticoagulante durante procedure di anestesia/analgesia epidurale o spinale o puntura lombare, è necessario un monitoraggio frequente per rilevare sintomi di alterazioni neurologiche, come dolore lungo la linea mediana della schiena, alterazioni sensoriali e motorie (sensazione di intorpidimento o debolezza agli arti inferiori), alterazioni della funzione intestinale e/o della vescica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente al medico l’insorgenza di tali sintomi. In caso di sospetta ematoma spinale, è necessario avviare immediatamente le procedure diagnostiche e terapeutiche adeguate, compresa la valutazione della necessità di una decompressione del midollo spinale, anche se tale trattamento potrebbe non prevenire conseguenze neurologiche avverse.

Necrosi cutanea / vasculite cutanea. Sono stati segnalati casi di necrosi cutanea e vasculite cutanea in seguito all’uso di eparini a basso peso molecolare; in tali casi il medicinale deve essere interrotto immediatamente.

Procedure di rivascolarizzazione coronarica percutanea. Per minimizzare il rischio di emorragia dopo procedure strumentali sui vasi nel trattamento di angina instabile, infarto miocardico senza elevazione del segmento ST (NSTEMI) e infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST (STEMI), è essenziale rispettare rigorosamente gli intervalli raccomandati tra le somministrazioni di enoxaparina sodica. È importante ottenere l’emostasi nel sito di punzione dopo un intervento coronarico percutaneo (PCI). Se viene utilizzato un dispositivo per la chiusura del sito di punzione, l’introduttore può essere rimosso immediatamente dopo la procedura. Se viene utilizzato il metodo di compressione manuale, l’introduttore deve essere rimosso almeno 6 ore dopo l’ultima iniezione endovenosa o sottocutanea di enoxaparina sodica. Se il trattamento con enoxaparina sodica deve proseguire, la successiva dose programmata deve essere somministrata non prima di 6−8 ore dopo la rimozione dell’introduttore. Il sito di inserimento del catetere deve essere monitorato per rilevare tempestivamente segni di emorragia o formazione di ematoma.

Endocardite infettiva acuta. L’uso di eparina nei pazienti con endocardite infettiva acuta generalmente non è raccomandato a causa del rischio di emorragia cerebrale. Se l’uso è considerato assolutamente necessario, la decisione deve essere presa solo dopo un’attenta valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio.

Valvole cardiache meccaniche artificiali. L’uso di enoxaparina sodica per la profilassi trombotica in pazienti con valvole cardiache meccaniche artificiali non è stato adeguatamente studiato. Sono stati segnalati casi isolati di trombosi delle valvole artificiali in pazienti con valvole meccaniche che ricevevano enoxaparina sodica per la profilassi. La presenza di fattori che possono aumentare il rischio, come la malattia di base e dati clinici insufficienti, limita la valutazione di tali casi. Alcuni di questi casi si sono verificati in donne in gravidanza, con trombosi che ha causato la morte della madre e del feto.

Donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali. L’uso di enoxaparina sodica per la profilassi trombotica in donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali non è stato adeguatamente studiato. In uno studio clinico in cui donne in gravidanza con valvole meccaniche ricevevano enoxaparina sodica (100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno) per ridurre il rischio di tromboembolia, in 2 su 8 donne si sono formati coaguli che hanno causato il blocco della valvola e la morte della madre e del feto. Nel periodo post-marketing sono state segnalate singole segnalazioni di trombosi delle valvole in donne in gravidanza con valvole meccaniche che ricevevano enoxaparina sodica per la profilassi. In donne in gravidanza con valvole meccaniche artificiali il rischio di tromboembolia può essere aumentato.

Pazienti anziani. Con l’uso del farmaco nel range di dosi profilattiche, nei pazienti anziani non è stato osservato un aumento della tendenza all’emorragia. Nei pazienti anziani (soprattutto quelli con età superiore a 80 anni) può esserci un aumento del rischio di complicanze emorragiche con dosi terapeutiche. Per i pazienti di età superiore a 75 anni in trattamento per infarto miocardico con elevazione del segmento ST (STEMI), si raccomanda un attento monitoraggio clinico e può essere valutata l’opportunità di ridurre la dose (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Farmacocinetica»).

Disfunzione renale. Nei pazienti con disfunzione renale si osserva un aumento dell’esposizione all’enoxaparina sodica, con conseguente rischio maggiore di emorragia. Per questi pazienti si raccomanda un attento monitoraggio clinico e può essere valutata l’opportunità di un monitoraggio biologico mediante determinazione dell’attività anti-Xa (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Farmacocinetica»).

L’enoxaparina sodica non è raccomandata nei pazienti con insufficienza renale terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min) a causa della mancanza di dati adeguati in questa popolazione, ad eccezione della profilassi della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante emodialisi.

Per i pazienti con grave disfunzione renale (clearance della creatinina 15−30 ml/min), a causa dell’aumento significativo dell’esposizione all’enoxaparina sodica, si raccomanda un’adeguata modulazione della dose sia per uso terapeutico che profilattico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Nei pazienti con disfunzione renale moderata (clearance della creatinina 30−50 ml/min) o lieve (clearance della creatinina 50−80 ml/min) non si raccomanda l’aggiustamento della dose.

Disfunzione epatica. L’enoxaparina sodica deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con disfunzione epatica a causa del rischio aumentato di emorragia. L’aggiustamento della dose basato sul monitoraggio dei livelli di attività anti-Xa non è affidabile nei pazienti con cirrosi epatica e non è raccomandato (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Basso peso corporeo. In donne con basso peso corporeo (< 45 kg) e in uomini con basso peso corporeo (< 57 kg) si è osservato un aumento dell’esposizione all’enoxaparina sodica somministrata a dosi profilattiche (senza aggiustamento per peso corporeo), con possibile rischio maggiore di emorragia. Per questo motivo, si raccomanda un attento monitoraggio clinico in questi pazienti (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con obesità. Nei pazienti con obesità il rischio di tromboembolia è aumentato. La sicurezza ed efficacia delle dosi profilattiche del farmaco nei pazienti obesi (IMC > 30 kg/m²) non sono state adeguatamente studiate e attualmente non esiste un consenso unanime sull’opportunità di aggiustare la dose per questa categoria di pazienti. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati per possibili sintomi di tromboembolia.

Iperkaliemia. Gli eparini possono inibire la secrezione di aldosterone nelle ghiandole surrenali, causando iperkaliemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»), specialmente in pazienti con diabete mellito, insufficienza renale cronica, acidosi metabolica preesistente e in pazienti che assumono medicinali noti per aumentare i livelli di potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). È necessario controllare periodicamente i livelli plasmatici di potassio, specialmente nei pazienti a rischio di iperkaliemia.

Tracciabilità. Gli eparini a basso peso molecolare sono medicinali biologici. Per migliorare la tracciabilità, si raccomanda che i professionisti sanitari registrino il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato nella documentazione del paziente.

Pazienti con sensibilità al sodio

I pazienti che ricevono dosi superiori a 210 mg/giorno devono essere informati che una singola dose di questo medicinale contiene oltre 24 mg di sodio, pari all’1,2% della dose giornaliera massima raccomandata dall’OMS per il sodio (2 g per l’adulto).

Pustolosi esantematica generalizzata acuta

È stata segnalata pustolosi esantematica generalizzata acuta (PEGA) con frequenza «non nota» in relazione al trattamento con enoxaparina. I pazienti devono essere informati sui sintomi di PEGA e deve essere effettuato un attento monitoraggio per rilevare reazioni cutanee. In caso di comparsa di sintomi che indicano tali reazioni, l’enoxaparina deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, deve essere considerato un trattamento alternativo.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Negli esseri umani non ci sono evidenze che enoxaparina attraversi la barriera placentare durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza. Attualmente non sono disponibili dati sul primo trimestre.

Negli studi sugli animali non sono state osservate manifestazioni di fetotossicità o teratogenicità del farmaco (vedi sezione «Dati di sicurezza preclinici»). I dati ottenuti negli animali sperimentali indicano che il passaggio di enoxaparina attraverso la placenta è minimo.

L’enoxaparina sodica deve essere somministrata alle donne in gravidanza solo in caso di chiara necessità stabilita dal medico.

Le donne in gravidanza che ricevono enoxaparina sodica devono essere attentamente monitorate per rilevare segni di emorragia o eccessiva attività anticoagulante e devono essere avvertite del rischio di manifestazioni emorragiche. Nel complesso, i dati disponibili indicano l’assenza di evidenze di rischio aumentato di emorragia, trombocitopenia o osteoporosi in queste pazienti rispetto al rischio nelle donne non gravide, ad eccezione del rischio osservato nelle donne in gravidanza con valvole cardiache artificiali (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Se è prevista un’anestesia epidurale, si raccomanda di interrompere il trattamento con enoxaparina sodica prima della procedura (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Allattamento. Non è noto se enoxaparina inalterata sia escreta nel latte materno nell’uomo. Negli studi sui ratti durante l’allattamento, il passaggio di enoxaparina o dei suoi metaboliti nel latte è molto basso.

L’assorbimento orale di enoxaparina sodica è improbabile; pertanto, può essere utilizzata durante l’allattamento.

Fertilità. Attualmente non sono disponibili dati clinici sull’effetto dell’enoxaparina sodica sulla fertilità. Gli studi sugli animali non hanno dimostrato alcun effetto del farmaco sulla fertilità (vedi sezione «Dati di sicurezza preclinici»).

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

L’effetto dell’enoxaparina sodica sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari è assente o trascurabile.

Modalità e dosi di somministrazione.

Posologia.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose nei pazienti chirurgici con rischio moderato o elevato. Il singolo rischio tromboembolico del paziente può essere valutato mediante un modello validato (scala) di stratificazione del rischio.

• Nei pazienti con rischio moderato di eventi tromboembolici, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 2000 UI (20 mg) una volta al giorno, somministrata per via sottocutanea (s.c.). È stato dimostrato che l’assunzione iniziale preoperatoria (2 ore prima dell’intervento chirurgico) di enoxaparina sodica alla dose di 2000 UI (20 mg) è efficace e sicura nei procedimenti chirurgici con rischio moderato.

La profilassi con enoxaparina sodica nei pazienti a rischio moderato deve essere protratta per un periodo di almeno 7-10 giorni, indipendentemente dal recupero dello stato (ad esempio mobilità). La profilassi deve essere continuata finché il paziente non presenta più una ridotta mobilità significativa.

• Nei pazienti con rischio elevato di eventi tromboembolici, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, preferibilmente somministrata 12 ore prima dell’intervento chirurgico per via sottocutanea (s.c.). Se è necessario iniziare la profilassi con enoxaparina sodica più di 12 ore prima dell’intervento chirurgico (ad esempio, pazienti ad alto rischio in attesa di un intervento ortopedico differito), l’ultima iniezione deve essere somministrata non oltre 12 ore prima dell’intervento chirurgico e la profilassi deve essere ripresa 12 ore dopo l’intervento.

• Nei pazienti sottoposti a interventi ortopedici maggiori, si raccomanda una tromboprofilassi prolungata – fino a 5 settimane.

• Nei pazienti con alto rischio di tromboembolia venosa (TEV) sottoposti a interventi addominali o pelvici per patologie oncologiche, si raccomanda una tromboprofilassi prolungata – fino a 4 settimane.

Prevenzione della tromboembolia venosa nei pazienti medici. La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, somministrata per via sottocutanea (s.c.).

Il trattamento profilattico con enoxaparina sodica deve essere effettuato per un periodo di almeno 6-14 giorni, indipendentemente dal recupero dello stato (ad esempio mobilità). Attualmente, il beneficio di un trattamento prolungato oltre i 14 giorni non è definito.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP). L’enoxaparina sodica deve essere somministrata per via sottocutanea sotto forma di iniezione a 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno oppure come iniezioni a 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno.

Lo schema posologico deve essere scelto dal medico sulla base di una valutazione individuale che includa la valutazione del rischio di eventi tromboembolici e del rischio di eventi emorragici. Lo schema posologico di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno deve essere utilizzato nei pazienti senza complicanze e con basso rischio di recidiva di TEV. Lo schema posologico di 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno deve essere prescritto a tutti gli altri pazienti, come pazienti con obesità, EP sintomatica, patologie oncologiche, recidive di TEV o trombosi venosa prossimale (vena iliaca).

L’enoxaparina sodica viene utilizzata mediamente per 10 giorni. Se necessario, deve essere iniziata la terapia con anticoagulanti orali (vedi «Passaggio da enoxaparina sodica ad anticoagulanti orali e viceversa» alla fine di questa sezione).

Nel trattamento prolungato della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP), nonché nella prevenzione delle loro recidive in pazienti con fase attiva di patologia oncologica, il medico deve valutare attentamente i rischi di tromboembolia e di emorragia.

La dose raccomandata è di 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno; somministrata per via sottocutanea per 5-10 giorni, seguita da 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno per via sottocutanea per 6 mesi. I vantaggi di un trattamento anticoagulante continuo devono essere rivalutati dopo 6 mesi di terapia.

Prevenzione della formazione di trombi durante l’emodialisi. La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 100 UI/kg (1 mg/kg). Nei pazienti con alto rischio di eventi emorragici, la dose deve essere ridotta a 50 UI/kg (0,5 mg/kg) in caso di doppio accesso vascolare o a 75 UI/kg (0,75 mg/kg) in caso di singolo accesso vascolare.

Durante l’emodialisi, l’enoxaparina sodica deve essere somministrata nella parte arteriosa del circuito all’inizio della seduta di dialisi. Questa dose è generalmente sufficiente per una dialisi della durata di 4 ore. Tuttavia, in caso di formazione di anelli di fibrina, ad esempio quando la seduta è più lunga del solito, può essere somministrata una dose aggiuntiva da 50 a 100 UI/kg (da 0,5 a 1 mg/kg).

Non sono disponibili dati sull’uso di enoxaparina sodica nei pazienti per la prevenzione o il trattamento durante le sedute di emodialisi.

Sindrome coronarica acuta: trattamento dell’angina instabile e dell’infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (NSTEMI) e dell’infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI).

• Per il trattamento dell’angina instabile e del NSTEMI, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 100 UI/kg (1 mg/kg), somministrata ogni 12 ore per via sottocutanea e associata a terapia antiaggregante. Il trattamento deve essere applicato per almeno 2 giorni e continuato fino alla stabilizzazione clinica del paziente. La durata abituale del trattamento è da 2 a 8 giorni.
• A tutti i pazienti senza complicanze è raccomandato l’uso orale di acido acetilsalicilico con una dose iniziale di carico di 150-300 mg (pazienti che non hanno ancora ricevuto acido acetilsalicilico) e una dose di mantenimento di 75-325 mg/giorno a lungo termine, indipendentemente dalla strategia terapeutica.
• Per il trattamento dell’infarto acuto STEMI, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è un’unica somministrazione endovenosa (e.v.) in bolo di 3000 UI (30 mg) più una dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c., seguita da somministrazioni del farmaco a 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. ogni 12 ore (massimo 10000 UI (100 mg) per ciascuna delle prime due dosi somministrate s.c.). Deve essere contemporaneamente prescritta una terapia antiaggregante appropriata, ad esempio acido acetilsalicilico per via orale (75-325 mg una volta al giorno), in assenza di controindicazioni. La durata raccomandata del trattamento è di 8 giorni o fino al momento del dimesso del paziente dall’ospedale, a seconda di quale evento si verifichi prima. Quando viene utilizzato in associazione con terapia trombolitica (fibrino-specifica o non fibrino-specifica), l’enoxaparina sodica deve essere somministrata entro un intervallo compreso tra 15 minuti prima e 30 minuti dopo l’inizio della terapia fibrinolitica.
• Le caratteristiche posologiche nei pazienti di età ≥75 anni sono riportate più avanti («Pazienti anziani»).
• Nei pazienti sottoposti a PCI, se l’ultima dose di enoxaparina sodica è stata somministrata per via sottocutanea meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, non sono necessarie ulteriori dosi del farmaco. Se l’ultima somministrazione sottocutanea del farmaco è avvenuta più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, deve essere somministrato un bolo e.v. di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) di enoxaparina sodica.

Pazienti pediatrici. Attualmente non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia dell’enoxaparina sodica nei pazienti pediatrici.

Pazienti anziani. In tutti i casi indicati, eccetto l’infarto miocardico con elevazione del tratto ST (STEMI), nei pazienti anziani non è necessaria una riduzione della dose, salvo nei casi di alterazione della funzionalità renale (vedi sotto «Alterazione della funzionalità renale» e la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Per il trattamento dell’infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), nei pazienti anziani (≥75 anni) non deve essere somministrato il bolo e.v. iniziale del farmaco. Il trattamento deve iniziare con una dose di 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. ogni 12 ore (massimo 7500 UI (75 mg) per ciascuna delle prime due dosi s.c.), seguita da dosi s.c. di 75 UI/kg (0,75 mg/kg) per le dosi successive. Le caratteristiche posologiche nei pazienti anziani con alterazione della funzionalità renale sono riportate più avanti nel sottosezione «Alterazione della funzionalità renale» e nella sezione «Precauzioni per l’uso».

Alterazione della funzionalità epatica. Attualmente sono disponibili solo dati limitati sull’uso del farmaco nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»); pertanto, si raccomanda cautela in questa categoria di pazienti (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Alterazione della funzionalità renale (vedi sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).

Grave alterazione della funzionalità renale. L’enoxaparina sodica non è raccomandata nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min) a causa della mancanza di dati adeguati in questa popolazione, ad eccezione della prevenzione della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante l’emodialisi.

Tabella 6

Posologia nei pazienti con grave alterazione della funzionalità renale

(clearance della creatinina 15-30 ml/min)

La correzione della dose raccomandata non si applica all'uso del medicinale per emodialisi.

Alterazione della funzione renale di grado lieve e moderato. Sebbene non sia raccomandata alcuna correzione della dose per i pazienti con alterazione della funzione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-50 ml/min) e di grado lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min), tali pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio clinico.

Modalità di somministrazione. Il medicinale Clexane® non deve essere somministrato per via intramuscolare.

Per la profilassi delle complicanze tromboemboliche venose dopo interventi chirurgici, il trattamento della TVP e della TEPA, il trattamento a lungo termine della TVP e della TEPA, il trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza elevazione del segmento ST (NSTEMI), l'enoxaparina sodica deve essere somministrata per via sottocutanea.

• Per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST (STEMI), la somministrazione del medicinale deve iniziare con un'iniezione endovenosa in bolo seguita immediatamente da somministrazione sottocutanea.
• Per la profilassi della formazione di trombi nel circuito extracorporeo durante l'emodialisi, il medicinale viene somministrato nella linea arteriosa del circuito di dialisi.

Siringa preriempita monouso, pronta all'uso

Tecnica di somministrazione dell'iniezione sottocutanea.

La somministrazione del medicinale è preferibile effettuarla con il paziente in posizione supina. L'enoxaparina sodica viene somministrata mediante iniezione sottocutanea profonda.

Per evitare perdite del medicinale, non rimuovere le bolle d'aria dalla siringa prima dell'iniezione. Se è necessario correggere la quantità di medicinale da somministrare in base al peso corporeo del paziente, si devono utilizzare siringhe graduate che permettono di ottenere il volume desiderato rimuovendo l'eccesso prima dell'iniezione. Si tenga presente che in alcuni casi non è possibile ottenere la dose esatta a causa della graduazione della siringa e pertanto il volume deve essere arrotondato al valore di graduazione più vicino.

La somministrazione del medicinale deve essere effettuata alternando l'area addominale anterolaterale o posterolaterale sinistra e destra.

L'ago deve essere inserito per tutta la sua lunghezza verticalmente in una piega cutanea delicatamente sollevata tra pollice e indice. La piega cutanea deve essere mantenuta fino al termine dell'iniezione. Non massaggiare il sito di iniezione dopo la somministrazione del medicinale.

Il sistema di sicurezza delle siringhe preriempite con sistema di protezione dell'ago si attiva alla fine dell'iniezione.

Se il paziente deve autoiniettarsi il medicinale, si raccomanda di seguire le istruzioni per l'auto-somministrazione di Clexane® con siringa dotata di sistema di protezione dell'ago.

Iniezione endovenosa (in bolo) (solo per l'indicazione infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST (STEMI)).

Per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST (STEMI), la somministrazione del medicinale deve iniziare con un'iniezione endovenosa in bolo seguita immediatamente da somministrazione sottocutanea.

Per l'iniezione endovenosa può essere utilizzato il medicinale in un'altra confezione: flacone multidose oppure siringa preriempita.

L'enoxaparina sodica deve essere somministrata attraverso un sistema per infusione endovenosa. Non deve essere mescolata né somministrata contemporaneamente ad altri medicinali. Per evitare possibili mescolanze dell'enoxaparina sodica con altri medicinali, il sito di accesso endovenoso deve essere lavato con una quantità adeguata di soluzione fisiologica di cloruro di sodio o di destrosio (glucosio) prima e dopo la somministrazione del bolo endovenoso di enoxaparina sodica, al fine di pulire il sito di somministrazione da eventuali altri farmaci. L'enoxaparina sodica può essere somministrata in sicurezza con soluzione fisiologica di cloruro di sodio (0,9%) o con soluzione acquosa al 5% di destrosio (glucosio).

Bolo iniziale 3.000 UI (30 mg). Per somministrare un bolo iniziale di 3.000 UI (30 mg) mediante siringa preriempita, è necessario rimuovere il volume in eccesso in modo che nella siringa rimangano solo 3.000 UI (30 mg). Successivamente, la dose di 3.000 UI (30 mg) può essere somministrata direttamente attraverso il sistema per infusione endovenosa.

Bolo aggiuntivo in caso di PCI se l'ultima somministrazione sottocutanea è stata effettuata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino. Ai pazienti sottoposti a PCI deve essere somministrato un bolo endovenoso aggiuntivo di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) se l'ultima somministrazione sottocutanea è stata effettuata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino.

Per garantire la precisione della somministrazione di tale piccolo volume, si raccomanda di diluire il medicinale a una concentrazione di 300 UI/ml (3 mg/ml).

Per ottenere una soluzione da 300 UI/ml (3 mg/ml), si raccomanda di utilizzare una siringa preriempita contenente 6.000 UI (60 mg) di enoxaparina sodica e un sacca per infusione da 50 ml (cioè soluzione fisiologica normale (0,9%) o soluzione di destrosio al 5%) nel seguente modo: aspirare con una siringa 30 ml dalla sacca per infusione e smaltire il liquido aspirato. Iniettare tutto il contenuto della siringa preriempita con enoxaparina sodica da 6.000 UI (60 mg) nei 20 ml rimanenti nella sacca per infusione. Mescolare delicatamente il contenuto della sacca.

Aspirare il volume richiesto della soluzione diluita con una siringa per somministrarla attraverso il sistema per infusione endovenosa.

Dopo la diluizione, il volume da somministrare può essere calcolato con la seguente formula: [Volume della soluzione diluita (ml) = Peso corporeo del paziente (kg) × 0,1] oppure utilizzando la tabella 7. Si raccomanda di effettuare la diluizione immediatamente prima dell'uso del medicinale.

Tabella 7

Volume da somministrare attraverso il sistema per infusione endovenosa dopo diluizione del medicinale alla concentrazione di 300 UI (3 mg)/ml.

Introduzione nella parte arteriosa del circuito di dialisi. Il medicinale viene somministrato nella linea arteriosa del circuito di dialisi al fine di prevenire la formazione di trombi nella circolazione extracorporea durante l’emodialisi.

Passaggio da enoxaparina sodica ad anticoagulanti orali e viceversa.

Passaggio da enoxaparina sodica ad antagonisti della vitamina K (AVK) e viceversa. È necessario intensificare il monitoraggio clinico e il controllo degli esami di laboratorio [tempo di protrombina espresso come rapporto normalizzato internazionale (INR)] per monitorare l’effetto degli AVK.

Poiché è necessario un certo intervallo di tempo affinché gli AVK raggiungano il massimo effetto, si deve continuare la somministrazione di enoxaparina sodica alla dose abituale per il tempo necessario a mantenere l’INR nel range terapeutico mirato per l’indicazione specifica, sulla base di due analisi consecutive.

Nei pazienti attualmente in trattamento con AVK, si deve interrompere l’AVK e somministrare la prima dose di enoxaparina sodica quando l’INR è diminuito a un livello inferiore al range terapeutico.

Passaggio da enoxaparina sodica ad anticoagulanti orali diretti (AOD) e viceversa. Nei pazienti attualmente in trattamento con enoxaparina sodica, si deve interrompere l’enoxaparina sodica e iniziare l’AOD da 0 a 2 ore (vedere il foglio illustrativo dell’AOD specifico) prima del momento in cui sarebbe stata somministrata la successiva dose programmata di enoxaparina sodica.

Nei pazienti attualmente in trattamento con AOD, la prima dose di enoxaparina sodica deve essere somministrata al momento in cui sarebbe stata somministrata la successiva dose di AOD.

Uso del medicinale in associazione ad anestesia spinale/epidurale o a puntura lombare. Se il medico decide di utilizzare anticoagulanti in concomitanza con anestesia spinale/epidurale o puntura lombare, si raccomanda un accurato monitoraggio neurologico a causa del rischio di sviluppo di ematoma neuroassiale (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Uso di dosi profilattiche. È necessario rispettare un intervallo libero da punture di almeno 12 ore tra l’ultima iniezione di enoxaparina sodica alla dose profilattica e l’inserzione dell’ago o del catetere.

Nel caso di procedure con accesso prolungato, è necessario rispettare un intervallo analogo di almeno 12 ore prima della rimozione del catetere.

Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 30 ml/min, si deve valutare l’opportunità di raddoppiare l’intervallo di tempo prima di eseguire la puntura/l’inserzione o la rimozione del catetere, portandolo ad almeno 24 ore.

La somministrazione iniziale di enoxaparina sodica 2 000 UI (20 mg) due ore prima dell’intervento chirurgico non è applicabile in caso di anestesia neuroassiale.

Uso di dosi terapeutiche. È necessario rispettare un intervallo libero da punture di almeno 24 ore tra l’ultima iniezione di enoxaparina sodica alla dose terapeutica e l’inserzione dell’ago o del catetere (vedere anche il paragrafo «Controindicazioni»).

Nel caso di procedure con accesso prolungato, è necessario rispettare un intervallo analogo di almeno 24 ore prima della rimozione del catetere.

Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 30 ml/min, si deve valutare l’opportunità di raddoppiare l’intervallo di tempo prima di eseguire la puntura/l’inserzione o la rimozione del catetere, portandolo ad almeno 48 ore.

Nei pazienti che ricevono il medicinale secondo uno schema di somministrazione due volte al giorno (cioè 75 UI/kg (0,75 mg/kg) due volte al giorno o 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno), si deve omettere la seconda dose di enoxaparina sodica per garantire un intervallo di tempo sufficiente prima dell’inserzione o della rimozione del catetere.

In questi momenti, i livelli anti-Xa del farmaco sono ancora presenti e l’osservanza di questi intervalli temporali non garantisce la prevenzione dell’ematoma neuroassiale.

Pertanto, non si deve somministrare enoxaparina sodica per almeno 4 ore dopo una puntura spinale/epidurale e dopo la rimozione del catetere. Tale intervallo deve essere stabilito sulla base di una valutazione del rapporto rischio/beneficio, che tenga conto sia del rischio di trombosi sia del rischio di emorragia per questa procedura, considerando i fattori di rischio presenti nel singolo paziente.

Istruzioni per l’autosomministrazione di Clexane® in siringa preriempita con sistema di protezione dell’ago ERIS o PREVENTIS

Il sistema automatico di protezione dell’ago riduce il rischio di dolore e di formazione di ematomi nel sito di iniezione.

Clexane® è una soluzione iniettabile in siringhe preriempite con sistema di protezione dell’ago per prevenire punture accidentali con l’ago dopo l’iniezione.

1. Lavarsi le mani con acqua e sapone. Asciugarle.
2. Scegliere un’area nell’emisfero destro o sinistro dell’addome. Quest’area deve essere distante dal centro dell’ombelico almeno 5 centimetri.

1. Cambiare il sito di iniezione alternando destra e sinistra dell’addome, a seconda di dove è stata effettuata l’iniezione la volta precedente. Pulire il sito di iniezione con un batuffolo imbevuto di alcol.

1. Rimuovere con attenzione il tappo dell’ago collegato alla siringa contenente Clexane®. Gettare via questo tappo. La siringa è pre-riempita e pronta all’uso. NON premere lo stantuffo prima dell’iniezione per eliminare bolle d’aria. Ciò potrebbe causare una perdita del medicinale. Dopo aver rimosso il tappo, evitare che l’ago entri in contatto con qualsiasi superficie, per garantire che rimanga pulito (sterile).

1. Tenere la siringa come una matita mentre con l’altra mano si prende delicatamente la zona dell’addome pulita tra pollice e indice, formando una piega cutanea. È obbligatorio mantenere la piega cutanea per tutta la durata dell’iniezione.

1. Tenere la siringa in modo che l’ago sia rivolto verso il basso (verticalmente, ad angolo di 90°). Inserire l’ago nella piega cutanea per tutta la sua lunghezza.

1. Premere lo stantuffo della siringa con il pollice. È obbligatorio mantenere la piega cutanea per tutta la durata dell’iniezione.
2. Estrarre l’ago direttamente all’indietro e rilasciare la piega cutanea.
3. Quando si utilizza Clexane® in siringa preriempita con sistema di protezione dell’ago ERIS, l’ago viene automaticamente coperto da un cappuccio protettivo.
4. Quando si utilizza Clexane® in siringa preriempita con sistema di protezione dell’ago PREVENTIS, dopo aver estratto l’ago dal sito di iniezione, continuare a tenere il dito sullo stantuffo. Orientare l’ago verso il basso e lontano da sé e dagli altri, quindi premere lo stantuffo fino in fondo per attivare il sistema di protezione. Il cappuccio protettivo coprirà automaticamente l’ago e si sentirà un clic che conferma l’attivazione della protezione.
5. Gettare immediatamente la siringa in un contenitore apposito per oggetti taglienti.
6. Nota: i sistemi di protezione dell’ago ERIS o PREVENTIS possono essere attivati solo se la siringa è completamente svuotata.

Per evitare la formazione di ematomi, non strofinare il sito di iniezione dopo la somministrazione del medicinale.

Bambini.

La sicurezza ed efficacia dell’enoxaparina sodica nei pazienti pediatrici non sono state ancora stabilite.

Sovradosaggio.

Sintomi. Un sovradosaggio accidentale di enoxaparina sodica per via endovenosa, extracorporea o sottocutanea può causare complicanze emorragiche. Dopo assunzione orale, anche di dosi elevate, l’assorbimento di enoxaparina sodica è altamente improbabile.

Trattamento. Gli effetti anticoagulanti del medicinale possono essere in gran parte neutralizzati mediante somministrazione endovenosa lenta di protamina. La dose di protamina dipende dalla dose di enoxaparina sodica somministrata:

• 1 mg di protamina neutralizza l’effetto anticoagulante di 100 UI (1 mg) di enoxaparina sodica, se questa è stata somministrata nelle precedenti 8 ore;
• può essere utilizzata un’infusione di protamina alla dose di 0,5 mg per ogni 100 UI (1 mg) di enoxaparina sodica, se questa è stata somministrata più di 8 ore prima della protamina o se è necessaria una seconda dose di protamina;
• dopo 12 ore dalla somministrazione di enoxaparina sodica, la protamina potrebbe non essere più necessaria.

Tuttavia, anche con dosi elevate di protamina, l’attività anti-Xa dell’enoxaparina sodica non viene mai completamente neutralizzata (massimo circa il 60%) (vedere Foglio illustrativo dei sali di protamina).

Effetti indesiderati.

Descrizione generale del profilo di sicurezza del medicinale. L'enoxaparina sodica è stata studiata in oltre 15 000 pazienti che hanno ricevuto enoxaparina sodica nell'ambito di studi clinici: 1776 casi di utilizzo del medicinale per la prevenzione della trombosi venosa profonda dopo interventi ortopedici o interventi addominali in pazienti con rischio elevato di complicanze tromboemboliche, 1169 casi di utilizzo del medicinale per la prevenzione della trombosi venosa profonda in pazienti con malattie acute mediche e mobilità fortemente limitata, 559 casi di utilizzo del medicinale per il trattamento della trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare, 1578 casi di utilizzo del medicinale per il trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza onda Q e 10 176 casi di utilizzo del medicinale per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST.

Le modalità di somministrazione dell'enoxaparina sodica in questi studi clinici sono state diverse a seconda delle indicazioni. La dose di enoxaparina sodica per la prevenzione della trombosi venosa profonda dopo interventi chirurgici o in pazienti con malattie mediche acute e mobilità fortemente limitata era di 4000 UI (40 mg) s.c. una volta al giorno. Per il trattamento della trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare, i pazienti hanno ricevuto enoxaparina sodica alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. ogni 12 ore oppure alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) s.c. una volta al giorno. Negli studi clinici in cui il medicinale è stato utilizzato per il trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza onda Q, le dosi erano di 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. ogni 12 ore, mentre nello studio clinico in cui il medicinale è stato utilizzato per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST, lo schema di somministrazione dell'enoxaparina sodica prevedeva un'infusione endovenosa in bolo di 3000 UI (30 mg), seguita dalla somministrazione del medicinale alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. ogni 12 ore.

Negli studi clinici, gli effetti indesiderati riportati più frequentemente sono stati fenomeni emorragici, trombocitopenia e trombocitosi (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Descrizione di singoli effetti indesiderati» di seguito).

Durante il trattamento con enoxaparina è stato segnalato esantema pustoloso generalizzato acuto (EGPA) (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Il profilo di sicurezza dell'enoxaparina per il trattamento prolungato della TVP e dell'EP in pazienti con malattia oncologica in fase attiva è simile al suo profilo di sicurezza per il trattamento della TVP e dell'EP.

Elenco tabulare degli effetti indesiderati. Altri effetti indesiderati osservati negli studi clinici e segnalati nel periodo successivo all'immissione in commercio del medicinale (* indica effetti indesiderati segnalati nel periodo successivo all'immissione in commercio del medicinale) sono descritti dettagliatamente di seguito.

La frequenza è stata definita come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria «Classe sistemica-organica», gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico.

Frequente: fenomeni emorragici, anemia emorragica*, trombocitopenia, trombocitosi.

Raro: eosinofilia*, casi di trombocitopenia immunologica allergica con trombosi; in alcuni di questi casi, la trombosi è stata complicata da infarto d'organo o ischemia degli arti (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Disturbi del sistema immunitario.

Frequente: reazione allergica.

Raro: reazioni anafilattiche/anafilattoidi, inclusi shock*.

Disturbi del sistema nervoso.

Frequente: cefalea*.

Disturbi vascolari.

Raro: ematoma spinale* (o ematoma neuroassiale). Queste reazioni hanno causato disturbi neurologici di diversa gravità, inclusi paralisi prolungata o permanente (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Disturbi epatobiliari.

Molto frequente: aumento dei livelli degli enzimi epatici (principalmente livelli di transaminasi superiori a 3 volte il limite superiore della norma).

Non frequente: danno epatico epatocellulare*.

Raro: danno epatico colostatico*.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

Frequente: orticaria, prurito, eritema.

Non frequente: dermatite bollosa.

Raro: alopecia*, vasculite cutanea*, necrosi cutanea*, che si manifesta generalmente nel sito di iniezione (questi fenomeni sono di solito preceduti da porpora o placche eritematose, infiltrate e dolorose). Noduli nel sito di iniezione* (noduli infiammatori, che rappresentano «tasche» non cistiche di enoxaparina). Questi noduli si riassorbono nel giro di alcuni giorni e non richiedono l’interruzione del trattamento.

Frequenza non nota: esantema pustoloso generalizzato acuto (EGPA).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa.

Raro: osteoporosi* dopo terapia prolungata (per più di 3 mesi).

Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione.

Frequente: ematoma nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione, altre reazioni nel sito di iniezione (ad esempio gonfiore, ematoma, ipersensibilità, infiammazione, formazione di massa, dolore o altre reazioni).

Non frequente: irritazione locale, necrosi cutanea nel sito di iniezione.

Modifiche riscontrate negli esami di laboratorio.

Raro: iperkaliemia* (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Descrizione di singoli effetti indesiderati.

Fenomeni emorragici. Sono stati osservati fenomeni emorragici gravi, registrati in non più del 4,2% dei pazienti (pazienti chirurgici). Alcuni di questi casi sono stati fatali. Nei pazienti chirurgici, le complicanze emorragiche sono state considerate gravi nei seguenti casi: se il fenomeno emorragico ha determinato un evento clinico significativo oppure se è stato associato a una riduzione del valore dell'emoglobina ≥ 2 g/dl o ha richiesto la trasfusione di 2 o più unità standard di emocomponenti. Gli emorragie retroperitoneali e intracraniche sono state sempre considerate gravi.

Come con altri anticoagulanti, possono verificarsi fenomeni emorragici in presenza di fattori di rischio concomitanti, come: lesioni organiche con rischio di emorragia, procedure invasive o uso concomitante di medicinali che influenzano l'emostasi (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tabella 8

a Come ematoma, ecchimosi (escluso quello osservato nel sito di iniezione), ematoma della ferita, ematuria, epistassi e sanguinamento gastrointestinale.

b Frequenza basata su uno studio retrospettivo nel registro che include 3526 pazienti (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Tabella 9

Trombocitopenia e trombocitosi (vedere la sezione «Avvertenze speciali e opportune precauzioni durante l’uso» – Monitoraggio del conteggio delle piastrine)

c Aumento del numero di piastrine > 400 G/l.

Popolazione pediatrica. Attualmente la sicurezza ed efficacia dell’uso di enoxaparina sodica nei bambini non sono state stabilite (vedere paragrafo «Popolazione pediatrica»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Tenere fuori dalla portata dei bambini. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare.

Incompatibilità.

iniezione sottocutanea. Non mescolare con altri medicinali.

iniezione endovenosa (in bolo) (esclusivamente per il trattamento dell’infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST). L’enoxaparina sodica non deve essere mescolata con altri medicinali, eccetto quelli indicati nel paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi».

Confezioni. N. 10 (2×5):

0,2 ml in siringa preriempita con sistema di protezione dell’ago ERIS; 2 siringhe preriempite in blister; 5 blister in una confezione di cartone;

0,2 ml in siringa preriempita con sistema di protezione dell’ago PREVENTIS; 2 siringhe preriempite in blister; 5 blister in una confezione di cartone;

0,2 ml in siringa preriempita senza sistema di protezione dell’ago; 2 siringhe preriempite in blister; 5 blister in una confezione di cartone;

0,4 ml in siringa preriempita con sistema di protezione dell’ago ERIS; 2 siringhe preriempite in blister; 5 blister in una confezione di cartone;

0,4 ml in siringa preriempita con sistema di protezione dell’ago PREVENTIS; 2 siringhe preriempite in blister; 5 blister in una confezione di cartone;

0,4 ml in siringa preriempita senza sistema di protezione dell’ago; 2 siringhe preriempite in blister; 5 blister in una confezione di cartone;

1 ml in siringa preriempita con sistema di protezione dell’ago ERIS; 2 siringhe preriempite in blister; 5 blister in una confezione di cartone;

1 ml in siringa preriempita con sistema di protezione dell’ago PREVENTIS; 2 siringhe preriempite in blister; 5 blister in una confezione di cartone;

1 ml in siringa preriempita senza sistema di protezione dell’ago; 2 siringhe preriempite in blister; 5 blister in una confezione di cartone;

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. SANOFI WINTHROP INDUSTRIE.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

180 rue Jean Jaurès 94700 MAISON-ALFORT, Francia.

oppure

1051 Boulevard Industriel 76580 LE TREPORT, Francia.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. S.p.A. «Sanofi-Aventis Ukraine».