Клексан® 300

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КЛЕКСАН® 300 (CLEXANE® 300)

Состав:

действующее вещество: эноксапарин;

1 мл раствора содержит эноксапарина натрия* 10 000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно эноксапарину натрия 100 мг;

вспомогательные вещества: бензиловый спирт**, вода для инъекций.

*Эноксапарин натрия — это биологическое вещество, получаемое путем щелочной деполимеризации бензильного эфира гепарина, полученного из слизистой оболочки кишечника свиней.

**Бензиловый спирт — вспомогательное вещество с известным эффектом.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или бледно-желтый прозрачный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Группа гепарина.

Код АТХ В01А В05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эноксапарин — это низкомолекулярный гепарин (НМГ) со средней молекулярной массой около 4500 дальтон, у которого антикоагулянтная и антихромботическая активности стандартного гепарина не связаны между собой. Действующее вещество представлено в виде натриевой соли.

В очищенной системе in vitro натрия эноксапарин проявляет высокую анти-Xa активность (около 100 МЕ/мг) и низкую анти-IIa (или антипротромбиновую) активность (около 28 МЕ/мг), соотношение которых составляет 3,6. Эти антикоагулянтные эффекты опосредуются антитромбином III (АТIII), что обусловливает антихромботические эффекты у человека.

Помимо анти-Xa/IIa активности, у эноксапарина натрия были обнаружены дополнительные антихромботические и противовоспалительные свойства у здоровых добровольцев и у пациентов, а также в экспериментальных моделях в рамках доклинических исследований. К ним относятся зависимое от антитромбина III ингибирование других факторов свёртывания крови, таких как фактор VIIa, индукция эндогенного высвобождения ингибитора тканевого фактора пути (TFPI), а также снижение высвобождения фактора Виллебранда (vWF) с сосудистого эндотелия в циркулирующее русло. Эти факторы вносят вклад в общий антихромботический эффект натрия эноксапарина.

При применении в целях профилактики натрия эноксапарин существенно не влияет на показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). При применении в терапевтических целях АЧТВ может удлиняться в 1,5–2,2 раза по сравнению с контрольным временем на фоне максимальной активности препарата.

Клиническая эффективность и безопасность.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений, связанных с хирургическими вмешательствами.

Длительная профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после ортопедических операций. В двойном слепом исследовании длительной профилактики после операции по замене тазобедренного сустава 179 пациентов без каких-либо венозных тромбоэмболических осложнений, которые первоначально получали в стационаре натрия эноксапарин в дозе 4000 МЕ (40 мг) подкожно (п/к), были рандомизированы для получения после выписки либо натрия эноксапарина в дозе 4000 МЕ (40 мг) (n = 90) один раз в сутки п/к, либо плацебо (n = 89) в течение 3 недель. Частота возникновения глубокого венозного тромбоза (ГВТ) при длительной профилактике была статистически значимо ниже в группе применения натрия эноксапарина по сравнению с группой плацебо; при этом не было зарегистрировано ни одного случая тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА). Случаев развития массивных кровотечений не наблюдалось.

Данные об эффективности представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Показатель	Эноксапарин натрия 4000 МЕД (40 мг) один раз в сутки п/к n (%)	Плацебо один раз в сутки п/к n (%)
Все пациенты, получавшие исследуемое лечение в целях длительной профилактики	90 (100)	89 (100)
Общее количество случаев ВТЭ (%)	6 (6,6)	18 (20,2)
Общее количество случаев ТГВ (%)	6 (6,6)*	18 (20,2)
Количество ТГВ проксимальной локализации (%)	5 (5,6)#	7 (8,8)
* Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,008 # Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,537

В другом двойном слепом исследовании 262 пациента без каких-либо венозных тромбоэмболий, которым проводили оперативное вмешательство по поводу протезирования тазобедренного сустава и которые первоначально получали в стационаре эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) п/к, были рандомизированы для получения после выписки из стационара либо эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) (n = 131) один раз в сутки п/к, либо плацебо (n = 131) в течение 3 недель. Аналогично результатам первого исследования, частота ВТЕ при длительной профилактике была статистически значимо ниже в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с плацебо как по показателю общей частоты ВТЕ (эноксапарин натрия — 21 [16 %] по сравнению с плацебо — 45 [34,4 %]; p = 0,001), так и по показателю частоты проксимального ТГВ (эноксапарин натрия — 8 [6,1 %] по сравнению с плацебо — 28 [21,4 %]; p = <0,001). Различий по частоте развития больших кровотечений между группами применения эноксапарина натрия и плацебо не наблюдалось.

Длительная профилактика ТГВ после операций по поводу онкологических заболеваний. В двойном слепом многоцентровом исследовании сравнивались по безопасности и эффективности 4-недельный и 1-недельный режимы профилактического применения эноксапарина натрия у 332 пациентов, которым проводили плановые операции по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза. Пациенты получали эноксапарин натрия (4000 МЕ (40 мг) п/к) ежедневно в течение 6–10 дней, после чего рандомизировались для получения либо эноксапарина натрия, либо плацебо в течение еще 21 дня. В промежутке между 25-м и 31-м днями или ранее, если возникали симптомы ВТЕ, проводилась двухсторонняя венография. Наблюдение за пациентами осуществлялось в течение 3 месяцев. Профилактическое применение эноксапарина натрия в течение 4 недель после операций по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза статистически значимо снижало частоту подтвержденных венографией тромбозов по сравнению с профилактическим применением эноксапарина натрия в течение 1 недели. Частота ВТЕ в конце двойного слепого периода составила 12,0 % (n = 20) в группе плацебо и 4,8 % (n = 8) в группе эноксапарина натрия; p = 0,02. Эта разница сохранялась в течение 3 месяцев [13,8 % против 5,5 % (n = 23 против 9), p = 0,01]. Различий между группами по частоте кровотечений или других осложнений в течение двойного слепого периода и последующего наблюдения выявлено не было.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями, которые, как ожидается, приводят к ограничению подвижности.

В двойном слепом многоцентровом исследовании с параллельными группами эноксапарин натрия в дозе 2000 МЕ (20 мг) или 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки п/к сравнивался с плацебо в рамках профилактики ТГВ у терапевтических пациентов с сильно ограниченной подвижностью (определяемой как расстояние < 10 метров в пределах ≤ 3 дней) вследствие острого заболевания. В это исследование включались пациенты с сердечной недостаточностью (функциональный класс III или IV по NYHA), острой дыхательной недостаточностью или усугубленной хронической дыхательной недостаточностью, или острой инфекцией, или острым ревматическим заболеванием при наличии по меньшей мере одного фактора риска ВТЕ (возраст ≥ 75 лет, онкологическое заболевание, ранее перенесенная ВТЕ, ожирение, варикозное расширение вен, гормональная терапия, хроническая сердечная или дыхательная недостаточность).

Всего в исследование было включено 1102 пациента, и 1073 пациента получали исследуемое лечение. Продолжительность лечения составляла 6–14 дней (медиана продолжительности — 7 дней). При применении в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки п/к эноксапарин натрия статистически значимо снижал частоту возникновения ВТЕ по сравнению с плацебо. Данные об эффективности представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Показатель	Эноксапарин натрия 2000 МЕД (20 мг) один раз в сутки п/к, n (%)	Эноксапарин натрия 4000 МЕД (40 мг) один раз в сутки п/к, n (%)	Плацебо n (%)
Все терапевтические пациенты, получавшие исследуемое профилактическое лечение на фоне острого заболевания	287 (100)	291 (100)	288 (100)
Общее количество ВТЭ (%)	43 (15,0)	16 (5,5)*	43 (14,9)
Общее количество ТГВ (%)	43 (15,0)	16 (5,5)	40 (13,9)
Количество проксимальных ТГВ (%)	13 (4,5)	5 (1,7)	14 (4,9)
ВТЭ — венозные тромбоэмболические события, включавшие случаи ТГВ, ТЭЛА и смерть, расцененную как обусловленная тромбоэмболическим осложнением. * Значение p при сравнении с плацебо составляет 0,0002.

Через приблизно 3 месяца после включения пациентов в исследование частота возникновения ВТЭ в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) оставалась статистически значимо ниже по сравнению с группой плацебо.

Общая частота возникновения кровотечений и частота больших кровотечений составляли соответственно 8,6 % и 1,1 % в группе плацебо, 11,7 % и 0,3 % в группе применения эноксапарина натрия в дозе 2000 МЕ (20 мг) и 12,6 % и 1,7 % в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг).

Лечение тромбоза глубоких вен, с тромбоэмболией лёгочной артерии или без неё.

В многоцентровом исследовании с параллельными группами 900 пациентов с острым ТГВ нижних конечностей, с ТЭЛА или без неё, были рандомизированы для стационарного лечения либо эноксапарином натрия в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки п/к; либо эноксапарином натрия в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов п/к; либо гепарином в виде в/в болюса (5000 МЕ) с последующим непрерывным инфузионным введением (для достижения АЧТВ от 55 до 85 секунд). В целом в исследовании было рандомизировано 900 пациентов, все они получали исследуемое лечение. Все пациенты также получали варфарин натрия (доза корректировалась в соответствии с показателем протромбинового времени с целью достижения значения МНО от 2,0 до 3,0), лечение которым начиналось в пределах 72 часов после начала применения эноксапарина натрия или стандартной терапии гепарином и продолжалось в течение 90 дней. Эноксапарин натрия или стандартная терапия гепарином назначались в течение не менее 5 дней и до достижения целевого МНО на фоне применения варфарина натрия. Обе схемы применения эноксапарина натрия были эквивалентны стандартной терапии гепарином по снижению риска рецидивных венозных тромбоэмболий (ТГВ и/или ТЭЛА). Данные об эффективности представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Показатель	Эноксапарин натрия 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки п/к, n (%)	Эноксапарин натрия 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки п/к, n (%)	Гепарин в/в введение с коррекцией дозы в зависимости от уровня АЧТВ, n (%)
Все пациенты с ТГВ с ТЭЛА или без неё, получавшие исследуемое лечение	298 (100)	312 (100)	290 (100)
Общее количество ВТЭ (%)	13 (4,4)*	9 (2,9)*	12 (4,1)
Количество только ТГВ (%)	11 (3,7)	7 (2,2)	8 (2,8)
Количество проксимального ТГВ (%)	9 (3,0)	6 (1,9)	7 (2,4)
Количество ТЭЛА (%)	2 (0,7)	2 (0,6)	4 (1,4)
ВТЭ − венозная тромбоэмболия (ТГВ и/или ТЭЛА). * 95% доверительные интервалы для разницы между группами лечения по общей частоте ВТЭ составили: для эноксапарина натрия один раз в сутки по сравнению с гепарином − от -3,0 до 3,5. для эноксапарина натрия каждые 12 часов по сравнению с гепарином − от -4,2 до 1,7.
Частота больших кровотечений составила 1,7 % в группе применения эноксапарина натрия в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки, 1,3 % в группе применения эноксапарина натрия в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки и 2,1 % в группе применения гепарина. Длительное лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии, а также профилактика их рецидивов у пациентов с активной фазой онкологического заболевания. В клинических исследованиях с ограниченным числом пациентов сообщалась сопоставимая частота рецидивов ВТЭ у пациентов, получавших лечение эноксапарином один раз в сутки или дважды в сутки в течение 3–6 месяцев, по сравнению с пациентами, которым назначали варфарин. Эффективность в реальных условиях оценивали в когорте из 4451 пациента с симптоматической ВТЭ и активным раком из многонационального регистра RIETE пациентов с ВТЭ и другими тромботическими состояниями. 3526 пациентов получали подкожно эноксапарин в течение 6 месяцев и 925 пациентов получали тинзапарин или далтепарин подкожно. Из 3526 пациентов, получавших лечение эноксапарином, 891 пациент получал 1,5 мг/кг один раз в сутки как начальное лечение и длительное лечение до 6 месяцев (один раз в сутки), 1854 пациента получали 1,0 мг/кг дважды в сутки как начальное лечение и длительное лечение до 6 месяцев (дважды в сутки) и 687 пациентов получали 1,0 мг/кг дважды в сутки как начальное лечение с последующим применением 1,5 мг/кг один раз в сутки (дважды в сутки, затем один раз в сутки) как длительное лечение до 6 месяцев. Средняя продолжительность и медиана продолжительности лечения до смены схемы дозирования составляли 17 дней и 8 дней соответственно. Не было существенной разницы по частоте рецидивов ВТЭ между двумя группами лечения (см. таблицу 4), при этом эноксапарин соответствовал заранее установленному критерию не меньшей эффективности 1,5 (скорректированный HR 0,817, 95 % ДИ 0,499–1,336). Не было статистически значимой разницы между двумя группами лечения по относительным рискам большой кровотечи (летальной или нет) или смерти от любых причин (см. таблицу 5). Таблица 4 Результаты эффективности и безопасности в исследовании RIETECAT Результат Эноксапарин n = 3526 Другие НМГ n = 925 Скорректированные отношения рисков эноксапарина/других НМГ (95 % доверительный интервал) Рецидив ВТЭ 70 (2,0 %) 23 (2,5 %) 0,817 (0,499–1,336) Большие кровотечи 111 (3,1 %) 18 (1,9 %) 1,522 (0,899–2,577) Небольшие кровотечи 87 (2,5 %) 24 (2,6 %) 0,881 (0,550–1,410) Смерть от любой причины 666 (18,9 %) 157 (17,0 %) 0,974 (0,813–1,165) Ниже приведен краткий обзор результатов по каждой схеме лечения, использованной в исследовании RIETECAT у пациентов, получавших лечение в течение 6 месяцев. Таблица 5 Результаты через 6 месяцев лечения у пациентов, получавших различные схемы терапии Результат N (%) (95 % ДИ) Все схемы лечения эноксапарином Схемы лечения эноксапарином Другие НМГ, утвержденные в Европейском Союзе Эноксапарин 1 раз в сутки Эноксапарин 2 раза в сутки Эноксапарин 2 раза в сутки, затем 1 раз в сутки Эноксапарин 1 раз в сутки, затем 2 раза в сутки Более одной смены дозировки эноксапарина N = 1432 N = 444 N = 529 N = 406 N = 14 N = 39 N = 428 Рецидив ВТЕ 70 (4,9 %) (3,8–6,0 %) 33 (7,4 %) (5,0–9,9 %) 22 (4,2 %) (2,5–5,9 %) 10 (2,5 %) (0,9–4,0 %) 1 (7,1 %) (0–22,6 %) 4 (10,3 %) (0,3–20,2 %) 23 (5,4 %) (3,2–7,5 %) Большие кровотечения (летальные и нелетальные) 111 (7,8 %) (6,4–9,1 %) 31 (7,0 %) (4,6–9,4 %) 52 (9,8 %) (7,3–12,4 %) 21 (5,2 %) (3,0–7,3 %) 1 (7,1 %) (0–22,6 %) 6 (15,4 %) (3,5–27,2 %) 18 (4,2 %) (2,3–6,1 %) Клинически значимые небольшие кровотечения 87 (6,1 %) (4,8–7,3 %) 26 (5,9 %) (3,7–8,0 %) 33 (6,2 %) (4,2–8,3 %) 23 (5,7 %) (3,4–7,9 %) 1 (7,1 %) (0–22,6 %) 4 (10,3 %) (0,3–20,2 %) 24 (5,6 %) (3,4–7,8 %) Смерть от любой причины 666 (46,5 %) (43,9–49,1 %) 175 (39,4 %) (34,9–44,0 %) 323 (61,1 %) (56,9–65,2 %) 146 (36,0 %) (31,3–40,6 %) 6 (42,9 %) (13,2–72,5 %) 16 (41,0 %) (24,9–57,2 %) 157 (36,7 %) (32,1–41,3 %) Летальная ТЭЛА или смерть вследствие летального кровотечения 48 (3,4 %) (2,4–4,3 %) 7 (1,6 %) (0,4–2,7 %) 35 (6,6 %) (4,5–8,7 %) 5 (1,2 %) (0,2–2,3 %) 0 (0 %) - 1 (2,6 %) (0–7,8 %) 11 (2,6 %) (1,1–4,1 %) * Все данные с 95 % ДИ.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST.

В крупном многоцентровом исследовании 3171 пациент, включенный в острой фазе нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, был рандомизирован для получения в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (100−325 мг один раз в сутки) либо эноксапарина натрия в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов, либо нефракционированного гепарина (НФГ) в/в с коррекцией дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Пациенты получали стационарное лечение в течение минимум 2 дней и максимум 8 дней до клинической стабилизации, проведения процедур реваскуляризации или выписки из стационара. За пациентами проводилось наблюдение до 30 дней. По сравнению с гепарином эноксапарин натрия достоверно снижал совокую частоту возникновения стенокардии, инфаркта миокарда и смерти с 19,8 до 16,6 % (снижение относительного риска составило 16,2 %) на 14-й день. Это снижение совокупной частоты сохранялось и через 30 дней (с 23,3 до 19,8 %; снижение относительного риска составило 15 %).

Не было выявлено статистически значимых различий по частоте развития больших кровотечений, хотя кровотечения в месте п/к инъекции возникали чаще.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI).

В крупном многоцентровом исследовании 20 479 пациентов со STEMI, подходящих для получения фибринолитической терапии, были рандомизированы для получения либо эноксапарина натрия в виде единого в/в болюса 3000 МЕ (30 мг) с последующим введением в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к и дальнейшим применением в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, либо НФГ в/в в течение 48 часов с коррекцией дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Все пациенты также получали ацетилсалициловую кислоту в течение не менее 30 дней. Схема дозирования эноксапарина натрия корректировалась для пациентов с тяжелым нарушением функции почек и для пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет). П/к инъекции эноксапарина натрия применялись до выписки пациента из стационара или в течение максимум 8 дней (в зависимости от того, что наступило раньше).

4716 пациентам выполняли чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с обеспечением антитромботической поддержки исследуемыми препаратами в слепом режиме. Таким образом, пациентам, получавшим эноксапарин натрия, ЧКВ выполняли на фоне приема эноксапарина натрия (без перевода на препарат сравнения) с использованием схемы, изученной в ранее проведенных исследованиях, то есть без дополнительного введения эноксапарина натрия, если последнее п/к введение препарата проводили менее чем за 8 часов до раздувания баллона, и с применением в/в болюса эноксапарина натрия в дозе 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг), если последнее п/к введение препарата проводили более чем за 8 часов до раздувания баллона.

По сравнению с НФГ эноксапарин натрия достоверно снижал частоту первичной конечной точки, которая была комбинацией случаев смерти по любой причине и повторного инфаркта миокарда, в течение первых 30 дней после рандомизации [9,9 % в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с 12,0 % в группе применения НФГ] со снижением относительного риска на 17 % (p < 0,001).

Преимущества лечения эноксапарином натрия, очевидные для целого ряда показателей эффективности, проявлялись через 48 часов, когда наблюдалось снижение относительного риска повторного инфаркта миокарда на 35 % по сравнению с лечением НФГ (p < 0,001).

Позитивный эффект лечения эноксапарином натрия на первичную конечную точку был схожим во всех ключевых подгруппах, включая подгруппы по возрасту, полу, локализации инфаркта, анамнезу сахарного диабета, анамнезу ранее перенесенного инфаркта миокарда, типу назначенного фибринолитического препарата и времени до начала лечения исследуемым препаратом.

Были выявлены статистически значимые преимущества лечения эноксапарином натрия по сравнению с НФГ у пациентов, перенесших ЧКВ в течение 30 дней после рандомизации (снижение относительного риска на 23 %) или получавших медикаментозное лечение (снижение относительного риска на 15 %, p = 0,27 для взаимодействия).

Частота событий комбинированной конечной точки, включающей смерть, повторный инфаркт миокарда или внутримозговое кровоизлияние (показатель совокупной клинической пользы), через 30 дней была статистически значимо ниже (p < 0,0001) в группе применения эноксапарина натрия (10,1 %) по сравнению с группой применения НФГ (12,2 %), что соответствует снижению относительного риска на 17 % в пользу лечения эноксапарином натрия.

Частота возникновения больших кровотечений через 30 дней была статистически значимо выше (p < 0,0001) в группе применения эноксапарина натрия (2,1 %) по сравнению с группой применения гепарина (1,4 %). В группе применения эноксапарина натрия была выше частота желудочно-кишечных кровотечений (0,5 %) по сравнению с группой применения гепарина (0,1 %), тогда как частота внутримозговых кровоизлияний в обеих группах была схожей (0,8 % на фоне приема эноксапарина натрия по сравнению с 0,7 % на фоне приема гепарина).

Позитивное влияние лечения эноксапарином натрия на первичную конечную точку, наблюдавшееся в течение первых 30 дней, сохранялось в течение 12-месячного периода дальнейшего наблюдения.

Нарушения функции печени. Согласно литературным данным, применение эноксапарина натрия 4000 МЕ (40 мг) у пациентов с циррозом печени (класс B−C по классификации Child–Pugh) является безопасным и эффективным для профилактики тромбоза воротной вены. При этом следует отметить, что исследования, описанные в литературе, могут иметь определенные ограничения. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции печени, поскольку они более склонны к возникновению кровотечений (см. раздел «Особенности применения»), и на данный момент не проводилось никаких формальных исследований по дозировке препарата для пациентов с циррозом печени (класс A, B или C по классификации Child–Pugh).

Фармакокинетика.

Общие характеристики.

Фармакокинетические показатели эноксапарина натрия изучались преимущественно с учетом динамики анти-Xa активности в плазме крови, а также по влиянию на анти-IIa активность в рекомендованном диапазоне доз после однократного и многократного п/к введения и после однократного в/в введения. Количественное определение фармакокинетической анти-Xa и анти-IIa активности проводилось с помощью валидированных амидолитических методов.

Всасывание. Абсолютная биодоступность эноксапарина натрия после п/к инъекции по результатам оценки анти-Xa активности приближается к 100 %.

Могут использоваться различные дозы, лекарственные формы и схемы введения препарата.

Средний максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови наблюдается в течение 3−5 часов после п/к инъекции и достигает приблизительно 0,2, 0,4, 1,0 и 1,3 МЕ анти-Xa активности на мл после однократного п/к введения препарата в дозах 2000 МЕ, 4000 МЕ, 100 МЕ/кг и 150 МЕ/кг (20 мг, 40 мг, 1 мг/кг и 1,5 мг/кг) соответственно.

После введения 3000 МЕ (30 мг) в/в болюсом с последующим немедленным введением 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов начальный максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови составлял 1,16 МЕ/мл (n = 16), и средняя экспозиция при этом соответствовала 88 % равновесных уровней. Равновесное состояние достигалось на вторые сутки применения препарата.

После многократного п/к введения препарата по схемам 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки и 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки у здоровых добровольцев равновесное состояние достигалось на вторые сутки применения препарата, при этом среднее отношение экспозиции было приблизительно на 15 % выше по сравнению с однократным введением дозы препарата. После многократного п/к введения препарата по схеме 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки равновесное состояние достигалось в период между 3 и 4 сутками, при этом средняя экспозиция была приблизительно на 65 % выше по сравнению с однократным введением дозы препарата, а средние максимальный и минимальный уровни анти-Xa активности составляли приблизительно 1,2 и 0,52 МЕ/мл соответственно.

Объем инъекции и концентрация дозы в диапазоне 100−200 мг/мл не влияли на фармакокинетические показатели у здоровых добровольцев.

В рекомендованном диапазоне доз фармакокинетика эноксапарина натрия является линейной.

Внутри- и межиндивидуальная вариабельность низкая. После многократного п/к введения препарата кумуляции не наблюдается.

Анти-IIa активность в плазме крови после п/к введения приблизительно в 10 раз ниже, чем анти-Xa активность. Средний максимальный уровень анти-IIa активности наблюдался приблизительно через 3−4 часа после п/к инъекции, достигая 0,13 МЕ/мл и 0,19 МЕ/мл после многократного введения препарата по схемам 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки и 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки соответственно.

Распределение. Объем распределения анти-Xa активности эноксапарина натрия составляет приблизительно 4,3 литра и приближается к объему циркулирующей крови.

Биотрансформация. Эноксапарин натрия метаболизируется главным образом в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием соединений с меньшей молекулярной массой и значительно более низкой биологической активностью.

Выведение. Эноксапарин натрия является лекарственным средством с низким клиренсом, при котором средний клиренс анти-Xa активности из плазмы крови составляет 0,74 л/ч после 6-часовой инфузии в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг).

Элиминация имеет монофазный характер, при этом период полувыведения составляет от приблизительно 5 часов после однократного п/к введения до приблизительно 7 часов после многократного введения.

Почечный клиренс активных фрагментов охватывает приблизительно 10 % введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных фрагментов — 40 % дозы.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. По результатам популяционного фармакокинетического анализа профиль кинетики эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста не отличается от такового у более молодых пациентов, если функция почек не нарушена.

Однако с учетом того, что функция почек может снижаться с возрастом, у пожилых пациентов могут наблюдаться более низкие уровни элиминации эноксапарина натрия (см. (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции печени. В исследовании с участием пациентов с выраженным циррозом печени, получавших эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, снижение максимального уровня анти-Xa активности ассоциировалось с увеличением тяжести нарушения функции печени (оцениваемой по классификации Child–Pugh). Это снижение объяснялось главным образом снижением уровня антитромбина III (ATIII), которое было вторичным по отношению к уменьшению синтеза ATIII у пациентов с нарушением функции печени.

Нарушения функции почек. Наблюдалась линейная зависимость между клиренсом анти-Xa активности из плазмы крови и клиренсом креатинина в равновесном состоянии, что свидетельствует о снижении клиренса эноксапарина натрия у пациентов с нарушением функции почек. Экспозиция анти-Xa активности, выраженная через показатель AUC (площадь под кривой концентрация/время), в равновесном состоянии умеренно возрастала при легком нарушении функции почек (клиренс креатинина 50−80 мл/мин) и при умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина 30−50 мл/мин) после многократного п/к введения препарата в дозах 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) уровень AUC в равновесном состоянии достоверно возрастал в среднем на 65 % после многократного п/к введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Гемодиализ. Фармакокинетика эноксапарина натрия при гемодиализе была схожей с таковой в контрольной группе после однократного в/в введения препарата в дозах 25 МЕ, 50 МЕ или 100 МЕ/кг (0,25, 0,50 или 1,0 мг/кг), однако уровень AUC при этом был вдвое выше по сравнению с контрольной группой.

Масса тела. После многократного п/к введения препарата в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки средний уровень AUC анти-Xa активности был умеренно выше в равновесном состоянии у здоровых добровольцев с ожирением (ИМТ 30−48 кг/м²) по сравнению с контрольной группой лиц без ожирения, тогда как максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови не увеличивался. У лиц с ожирением при п/к применении препарата наблюдался более низкий клиренс после внесения поправки на массу тела.

При применении препарата в дозах без поправки на массу тела было выявлено, что после однократного п/к введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) экспозиция анти-Xa активности была на 52 % выше у женщин с низкой массой тела (< 45 кг) и на 27 % выше у мужчин с низкой массой тела (< 57 кг) по сравнению с контрольными лицами с нормальной массой тела (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические взаимодействия. При одновременном применении эноксапарина натрия и тромболитиков не наблюдалось никакого фармакокинетического взаимодействия между ними.

Доклинические данные по безопасности. Помимо антикоагулянтных эффектов эноксапарина натрия, не наблюдалось никаких признаков нежелательного влияния при применении препарата в дозе 15 мг/кг/сут в 13-недельных исследованиях токсичности препарата после п/к введения у крыс и собак и в дозе 10 мг/кг/сут в 26-недельных исследованиях токсичности препарата после п/к и в/в введения у крыс и обезьян.

Эноксапарин натрия не продемонстрировал никакой мутагенной активности по результатам исследований in vitro, включая тест Эймса, анализ прямых мутаций в клетках лимфомы мышей, а также никакой кластогенной активности по результатам анализа аббераций хромосом в лимфоцитах человека in vitro и анализа аббераций хромосом в костном мозге крыс in vivo.

Исследования, проведенные на беременных самках крыс и кроликов с п/к введением эноксапарина в дозах до 30 мг/кг/сут, не выявили никаких доказательств тератогенного влияния или фетотоксичности препарата. Было показано, что эноксапарин натрия не оказывает никакого влияния на фертильность или репродуктивную функцию самцов и самок крыс при п/к введении в дозах до 20 мг/кг/сут.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат показан для применения взрослым для:

• Профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов со средним и высоким риском, особенно у пациентов, которым проводятся ортопедические или общехирургические оперативные вмешательства, включая операции по поводу онкологических заболеваний.
• Профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями (такими как острая сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, тяжелые инфекции или ревматические заболевания) и сниженной подвижностью, имеющих повышенный риск развития венозной тромбоэмболии.
• Лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЕЛА), за исключением случаев ТЕЛА, при которых может потребоваться проведение тромболитической терапии или хирургического вмешательства.
• Длительного лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЕЛА), а также профилактики их рецидивов у пациентов с активной фазой онкологического заболевания.
• Профилактики образования тромбов во внекорпоральном кровообращении во время гемодиализа.
• При остром коронарном синдроме:
• для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) в комбинации с пероральным приемом ацетилсалициловой кислоты;
• для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), в том числе у пациентов, которым планируется медикаментозное лечение или последующее чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).

Противопоказания.

Эноксапарин натрия противопоказан к применению у пациентов со следующими состояниями:

• Повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины, или к любой из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).
• Наличие в анамнезе иммунноопосредованной гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в течение последних 100 дней или при наличии циркулирующих антител (см. также раздел «Особенности применения»).
• Активное клинически значимое кровотечение и состояния с высоким риском развития кровотечения, включая недавно перенесенный геморрагический инсульт, язву желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения, недавно проведенное оперативное вмешательство на головном мозге, спинном мозге или глазах, известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или серьезные пороки развития интраспинальных или интрацеребральных сосудов.
• Спинальная или эпидуральная анестезия или локорегионарная анестезия, если эноксапарин натрия применяли для лечения в течение предыдущих 24 часов (см. раздел «Особенности применения»).
• Повышенная чувствительность к бензиловому спирту.
• В связи с содержанием бензилового спирта (см. раздел «Состав») эноксапарин натрия в форме выпуска во многодозовых флаконах не должен назначаться новорожденным и недоношенным новорожденным (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Не рекомендуется одновременное применение с нижеперечисленными препаратами.

Лекарственные средства, влияющие на гемостаз (см. раздел «Особенности применения»). Некоторые средства, влияющие на гемостаз, рекомендуется отменить до назначения лечения эноксапарином натрия, за исключением случаев, когда такие средства абсолютно показаны. Если такая комбинация показана, эноксапарин натрия необходимо применять при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге при необходимости.

К таким препаратам относятся:

• салицилаты для системного применения, ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая кеторолак;
• другие тромболитики (например, альтеплаза, ретеплаза, стрептокиназа, тенектеплаза, урокиназа) и антикоагулянты (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Препараты, с которыми одновременное применение необходимо осуществлять с осторожностью.

Указанные ниже лекарственные средства можно применять одновременно с эноксапарином натрия с осторожностью:

• Другие лекарственные средства, влияющие на гемостаз, такие как:
• Ингибиторы агрегации тромбоцитов, включая ацетилсалициловую кислоту, применяемую в антиагрегантной дозе (кардиопротекция), клопидогрель, тиклопидин и антагонисты гликопротеина IIb/IIIa, показанные при остром коронарном синдроме, из-за риска развития кровотечения.
• Декстран 40.
• Глюкокортикостероиды для системного применения.
• Лекарственные средства, которые повышают уровни калия. Лекарственные средства, повышающие уровни калия в сыворотке крови, могут назначаться одновременно с эноксапарином натрия при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Особенности применения.

Общие предупреждения.

Эноксапарин натрия нельзя назначать как взаимозаменяемый (единица за единицей) вместо других низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Эти лекарственные средства отличаются процессами производства, молекулярными массами, специфической анти-Xa и анти-IIa активностью, единицами активности, дозировкой, а также клинической эффективностью и безопасностью. Это обуславливает различия в фармакокинетике и биологической активности (например, антитромбиновой активности, взаимодействии с тромбоцитами).

В связи с этим необходимо уделять особое внимание инструкциям по медицинскому применению, специфичным для каждого зарегистрированного лекарственного средства, и строго соблюдать их.

Наличие в анамнезе гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) (> 100 дней).

Применение эноксапарина натрия противопоказано пациентам, у которых в анамнезе имеется иммуноопосредованная ГИТ в течение последних 100 дней или у которых присутствуют циркулирующие антитела (см. раздел «Протипоказания»). Циркулирующие антитела могут сохраняться в течение нескольких лет.

Эноксапарин натрия следует применять с особой осторожностью у пациентов, у которых в анамнезе (> 100 дней) была иммуноопосредованная ГИТ без циркулирующих антител. Решение о применении эноксапарина натрия в таких случаях должно приниматься только после тщательной оценки соотношения пользы и риска и после рассмотрения возможности применения альтернативных негепариновых средств лечения (например, данапароида натрия или лепиридина).

Мониторинг уровня тромбоцитов.

У онкобольных с количеством тромбоцитов ниже 80 г/л лечение антикоагулянтами возможно только на основании оценки каждого конкретного случая, при этом рекомендуется тщательный мониторинг.

Также при применении НМГ существует риск развития ГИТ, опосредованной антителами, которая, как правило, развивается в период с 5-го по 21-й день после начала лечения эноксапарином натрия.

Риск ГИТ выше у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство, особенно после кардиохирургических операций, а также у пациентов с онкологическими заболеваниями.

В связи с этим рекомендуется определять уровень тромбоцитов до начала лечения эноксапарином натрия, а также регулярно в дальнейшем во время такого лечения.

При наличии клинической симптоматики, которая может указывать на ГИТ (любой новый эпизод артериальной и/или венозной тромбоэмболии, любое болезненное поражение кожи в месте инъекции, любые аллергические или анафилактоидные реакции на фоне лечения), необходимо определить уровень тромбоцитов. Пациенты должны знать, что такие симптомы могут у них возникнуть, и что о них необходимо сообщить лечащему врачу.

В клинической практике при подтвержденном значительном снижении уровня тромбоцитов (на 30–50 % от исходного значения) необходимо немедленно отменить эноксапарин натрия и перевести пациента на альтернативное негепариновое антикоагулянтное средство лечения.

Кровотечения. Как и при применении других антикоагулянтов, может возникнуть кровотечение/кровоизлияние в любом месте. При возникновении кровотечения следует исследовать его происхождение и начать соответствующее лечение.

Эноксапарин натрия, как и любой другой антикоагулянт, следует применять с осторожностью при состояниях, которые увеличивают вероятность кровотечения, таких как:

• нарушения гемостаза;
• наличие в анамнезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
• недавно перенесенный ишемический инсульт;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• недавнее развитие диабетической ретинопатии;
• хирургические вмешательства на нервной системе или глазах;
• одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лабораторные анализы. Эноксапарин натрия в дозах, применяемых для профилактики венозной тромбоэмболии, не оказывает существенного влияния на время кровотечения, общие коагуляционные показатели, а также не влияет на агрегацию тромбоцитов и связывание фибриногена с тромбоцитами.

При применении препарата в более высоких дозах может увеличиваться активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и активированное время свертывания (АВС). Поскольку между увеличением АЧТВ и АВС и усилением антикоагулянтной активности эноксапарина натрия отсутствует линейная зависимость, эти показатели являются ненадежными и не могут использоваться для мониторинга активности эноксапарина натрия.

Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или люмбальной пункции.

Спинальная/эпидуральная анестезия или люмбальная пункция не должны выполняться в течение 24 часов после применения эноксапарина натрия в терапевтических дозах (см. также раздел «Протипоказания»).

Сообщалось о случаях развития нейроаксиальных гематом при одновременном применении эноксапарина натрия и проведении спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной пункции, что приводило к длительному или необратимому параличу. Эти случаи являются редкими при применении эноксапарина натрия по схеме 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки или в более низких дозах. Риск возникновения таких событий выше при применении послеоперационных постоянных эпидуральных катетеров, при одновременном применении других препаратов, влияющих на гемостаз (например, нестероидных противовоспалительных средств), при выполнении травматичных или повторных эпидуральных или спинальных пункций, а также у пациентов с операциями на позвоночнике или деформациями позвоночника в анамнезе.

Для снижения потенциального риска кровотечений, связанных с одновременным применением эноксапарина натрия и проведением эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль эноксапарина натрия (см. раздел «Фармакокинетика»). Установление или удаление эпидурального катетера или выполнение люмбальной пункции лучше проводить в момент, когда антикоагулянтный эффект эноксапарина натрия минимален, однако точное время достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого отдельного пациента неизвестно. Следует дополнительно учитывать, что выведение эноксапарина натрия более продолжительное у пациентов с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Если врач принимает решение о применении антикоагулянтной терапии при проведении эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или люмбальной пункции, необходимо проводить частый мониторинг с целью выявления любых симптомов неврологических расстройств, таких как боль по средней линии спины, сенсорные и моторные нарушения (ощущение онемения или слабости в нижних конечностях), нарушения функции кишечника и/или мочевого пузыря. Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленного сообщения врачу о возникновении любых из вышеуказанных симптомов. При подозрении на формирование спинальной гематомы необходимо немедленно начать соответствующие диагностические и лечебные мероприятия, включая рассмотрение вопроса о декомпрессии спинного мозга, даже если такое лечение может не предотвратить неблагоприятные неврологические последствия.

Некроз кожи / кожный васкулит. Сообщалось о случаях развития некроза кожи и кожного васкулита на фоне применения низкомолекулярных гепаринов; в таких случаях необходимо немедленно отменить препарат.

Процедуры чрескожной коронарной реваскуляризации. Для минимизации риска кровотечения после инструментальных процедур на сосудах при лечении нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) необходимо строго соблюдать рекомендованные интервалы между введениями доз эноксапарина натрия. Важно достичь гемостаза в месте пункции после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). При использовании устройства для закрытия места пункции сосуда интродьюсер может быть удален сразу после процедуры. Если используется метод ручного прижатия сосуда, интродьюсер должен быть удален через 6 часов после последней внутривенной или подкожной инъекции эноксапарина натрия. Если лечение эноксапарином натрия необходимо продолжить, следующую запланированную дозу следует вводить не ранее чем через 6–8 часов после удаления интродьюсера. За местом введения катетера следует наблюдать для своевременного выявления признаков кровотечения или образования гематомы.

Острый инфекционный эндокардит. Применение гепарина пациентам с острым инфекционным эндокардитом, как правило, не рекомендуется из-за риска церебральных кровоизлияний. Если такое применение считается абсолютно необходимым, решение следует принимать только после тщательной индивидуальной оценки соотношения пользы и риска.

Механические искусственные клапаны сердца. Применение эноксапарина натрия для профилактики тромбозов у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца недостаточно изучено. Сообщались отдельные случаи тромбоза искусственных клапанов сердца у пациентов с механическими клапанами, получавших эноксапарин натрия для профилактики тромбозов. Наличие факторов, которые могут увеличивать риск, включая основное заболевание и недостаточные клинические данные, ограничивает оценку таких случаев. Некоторые из таких случаев наблюдались у беременных женщин, у которых тромбоз привел к смерти матери и плода.

Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца. Применение эноксапарина натрия для профилактики тромбозов у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца недостаточно изучено. В клиническом исследовании, в котором беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца получали эноксапарин натрия (100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки) с целью снижения риска тромбоэмболий, у 2 из 8 женщин образовались сгустки крови, приведшие к блокировке клапана и смерти матери и плода. В пострегистрационный период поступали отдельные сообщения о тромбозе клапанов у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин натрия для профилактики тромбозов. У беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца возможен повышенный риск тромбоэмболий.

Пациенты пожилого возраста. При применении препарата в профилактическом диапазоне доз у пациентов пожилого возраста не наблюдалось увеличения склонности к кровотечениям. У пациентов пожилого возраста (особенно старше 80 лет) возможен повышенный риск геморрагических осложнений при применении препарата в терапевтических дозах. Пациентам старше 75 лет, получающим лечение препаратом по поводу инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), рекомендуется тщательный клинический мониторинг и может быть рассмотрена целесообразность снижения дозы (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек наблюдается увеличение экспозиции эноксапарина натрия, что повышает риск кровотечения. Для таких пациентов рекомендуется тщательный клинический мониторинг, а также может быть рассмотрена целесообразность биологического мониторинга путем определения анти-Xa активности (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Эноксапарин натрия не рекомендуется применять пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин) из-за отсутствия достаточных данных по этой популяции, за исключением профилактики образования тромбов во внесосудистом кровообращении во время гемодиализа.

Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–30 мл/мин) в связи со значительным увеличением экспозиции эноксапарина натрия рекомендуется коррекция дозы препарата как при терапевтическом, так и при профилактическом применении (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентам с умеренным (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и легким (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) нарушением функции почек коррекция дозы не рекомендуется.

Нарушение функции печени. Эноксапарин натрия следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени из-за повышенного риска кровотечения. Коррекция дозы по результатам мониторинга уровней анти-Xa активности является ненадежной для пациентов с циррозом печени и не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Низкая масса тела. У женщин с низкой массой тела (< 45 кг) и у мужчин с низкой массой тела (< 57 кг) наблюдалось увеличение экспозиции эноксапарина натрия при применении в профилактических дозах (без коррекции по массе тела), что может привести к повышенной вероятности кровотечений. В связи с этим таким пациентам рекомендуется тщательный клинический мониторинг (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с ожирением. У пациентов с ожирением отмечается повышенный риск тромбоэмболий. Безопасность и эффективность применения профилактических доз препарата у пациентов с ожирением (ИМТ (индекс массы тела) > 30 кг/м²) недостаточно изучены, и на данный момент нет консенсуса относительно целесообразности коррекции дозы для этой категории пациентов. За этими пациентами необходимо осуществлять тщательное наблюдение на предмет возможных симптомов тромбоэмболий.

Гиперкалиемия. Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона в надпочечниках, что приводит к гиперкалиемии (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, уже существующим метаболическим ацидозом и у пациентов, получающих лекарственные средства с известной способностью повышать уровень калия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо периодически контролировать уровень калия в плазме крови, особенно у пациентов с повышенным риском.

Прослеживаемость. Низкомолекулярные гепарины являются биологическими лекарственными средствами. С целью улучшения их прослеживаемости рекомендуется, чтобы медицинские работники записывали торговое название и номер серии введенного препарата в документацию пациента.

Бензиловый спирт. Этот лекарственный препарат содержит 15 мг бензилового спирта на 1 мл. Бензиловый спирт может вызывать аллергические реакции. Применение лекарственного средства, содержащего бензиловый спирт в качестве консерванта, у новорожденных ассоциировалось со смертельными случаями синдрома гипервентиляции (см. раздел «Протипоказания»). Бензиловый спирт также может вызывать токсические и анафилактоидные реакции у младенцев и детей в возрасте до 3 лет. Минимальное количество бензилового спирта, при котором может наблюдаться токсичность, неизвестно.

Пациенты с чувствительностью к натрию

Пациентам, получающим суточную дозу более 210 мг, следует учитывать, что в одной дозе этого лекарственного средства содержится более 24 мг натрия, что эквивалентно 1,2 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия (2 г для взрослого человека).

Острый генерализованный экзантематозный пустулез

Об остром генерализованном экзантематозном пустулезе (ОГЭП) сообщали с частотой «неизвестно» в связи с лечением эноксапарином. При назначении препарата пациентов следует информировать о симптомах ОГЭП и проводить тщательное наблюдение за реакциями со стороны кожи. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, эноксапарин следует немедленно отменить и, при необходимости, рассмотреть альтернативное лечение.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность. У людей отсутствуют доказательства того, что эноксапарин проникает через плацентарный барьер во втором и третьем триместрах беременности. Информация о первом триместре на данный момент отсутствует.

В исследованиях на животных не было выявлено признаков фетотоксичности или тератогенности препарата (см. раздел «Доклинические данные безопасности»). Данные, полученные на экспериментальных животных, показали, что проникновение эноксапарина через плаценту минимально.

Эноксапарин натрия следует назначать беременным только в случае четко установленной врачом необходимости в таком лечении.

Беременным женщинам, получающим эноксапарин натрия, необходимо осуществлять тщательное наблюдение за появлением признаков кровотечения или чрезмерного антикоагулянтного эффекта, а также следует предупредить таких пациенток о риске геморрагических явлений. В целом имеющиеся данные указывают на отсутствие каких-либо доказательств повышенного риска кровотечений, тромбоцитопении или остеопороза у таких пациенток по сравнению с этим риском у небеременных женщин, за исключением риска, наблюдаемого у беременных с искусственными клапанами сердца (см. раздел «Особенности применения»).

Если планируется эпидуральная анестезия, рекомендуется отменить лечение эноксапарином натрия перед ее проведением (см. раздел «Особенности применения»).

Поскольку бензиловый спирт может проникать через плаценту, рекомендуется использовать такую лекарственную форму препарата, которая не содержит бензилового спирта.

Грудное вскармливание. Неизвестно, выводится ли неизмененный эноксапарин в грудное молоко человека. У крыс во время лактации проникновение эноксапарина или его метаболитов в грудное молоко является очень низким.

Всасывание эноксапарина натрия при пероральном приеме маловероятно, поэтому его можно применять во время грудного вскармливания.

Фертильность. Клинические данные о влиянии эноксапарина натрия на фертильность на данный момент отсутствуют. Исследования на животных не продемонстрировали никакого влияния препарата на фертильность (см. раздел «Доклинические данные безопасности»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние эноксапарина натрия на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами отсутствует или незначительно.

Способ применения и дозы.

Дозировка.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов со средним и высоким риском. Индивидуальный тромбоэмболический риск у пациентов может быть оценён с помощью валидированной модели (шкалы) стратификации рисков.

• Пациентам со средним риском тромбоэмболических событий рекомендуемая доза натрия эноксапарина составляет 2000 МЕД (20 мг) один раз в сутки, вводимая подкожно (п/ш). Было показано, что предоперационное начальное введение натрия эноксапарина в дозе 2000 МЕД (20 мг) за 2 часа до хирургического вмешательства является эффективным и безопасным при операциях со средним риском.

У пациентов со средним риском профилактическое лечение натрия эноксапарином следует продолжать в течение периода не менее 7–10 дней, независимо от состояния восстановления (например, подвижности). Профилактика должна продолжаться до тех пор, пока у пациента больше не наблюдается существенно сниженной подвижности.

• Пациентам с высоким риском тромбоэмболических событий рекомендуемая доза натрия эноксапарина составляет 4000 МЕД (40 мг) один раз в сутки, которую желательно вводить подкожно (п/ш) за 12 часов до хирургического вмешательства. Если существует необходимость начать профилактическое применение натрия эноксапарина более чем за 12 часов до хирургического вмешательства (например, пациент с высоким риском, ожидающий отсроченной ортопедической хирургической операции), последнюю инъекцию следует применить не позднее чем за 12 часов до операции, а профилактическое применение возобновить через 12 часов после хирургического вмешательства.
• Пациентам, подвергающимся большим ортопедическим хирургическим вмешательствам, рекомендуется длительная тромбопрофилактика — до 5 недель.
• Пациентам с высоким риском венозных тромбоэмболий, которым проводятся операции на органах брюшной полости или таза по поводу онкологических заболеваний, рекомендуется длительная тромбопрофилактика — до 4 недель.

Профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЕ) у терапевтических пациентов. Рекомендуемая доза натрия эноксапарина составляет 4000 МЕД (40 мг) один раз в сутки, вводимая п/ш инъекцией.

Профилактическое лечение натрия эноксапарином необходимо проводить в течение периода не менее 6–14 дней, в зависимости от состояния восстановления (например, подвижности). Польза такого лечения в течение более чем 14 дней в настоящее время не установлена.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА). Натрия эноксапарин следует вводить п/ш в виде инъекции 150 МЕД/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки или в виде инъекций 100 МЕД/кг (1 мг/кг) дважды в сутки.

Схему дозирования выбирает врач с учётом результатов индивидуальной оценки, которая должна включать оценку риска тромбоэмболических и геморрагических событий. Схему дозирования 150 МЕД/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки следует применять у пациентов без осложнений с низким риском рецидива ВТЕ. Схему дозирования 100 МЕД/кг (1 мг/кг) дважды в сутки следует назначать всем остальным пациентам, таким как пациенты с ожирением, симптомной ТЭЛА, онкологическими заболеваниями, рецидивными ВТЕ или тромбозом проксимальных вен (подвздошной вены).

Натрия эноксапарин применяют в среднем в течение 10 дней. При необходимости следует начать приём пероральных антикоагулянтов (см. «Переход с натрия эноксапарина на пероральные антикоагулянты» в конце данного раздела).

При длительном лечении тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА), а также при профилактике их рецидивов у пациентов с активной фазой онкологического заболевания врач должен тщательно оценить риски развития тромбоэмболии и геморрагии.

Рекомендуемая доза составляет 100 МЕД/кг (1 мг/кг) дважды в сутки; её вводят п/ш инъекцией в течение 5–10 дней, после чего необходимо вводить п/ш 150 МЕД/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки в течение 6 месяцев. Преимущества непрерывного лечения антикоагулянтами следует повторно оценить через 6 месяцев терапии.

Профилактика образования тромбов во время гемодиализа. Рекомендуемая доза натрия эноксапарина составляет 100 МЕД/кг (1 мг/кг). У пациентов с высоким риском геморрагических событий дозу следует снизить до 50 МЕД/кг (0,5 мг/кг) при наличии двойного сосудистого доступа или до 75 МЕД/кг (0,75 мг/кг) при наличии единого сосудистого доступа.

Во время гемодиализа натрия эноксапарин следует вводить в артериальную часть контура в начале сеанса диализа. Этой дозы, как правило, достаточно для проведения диализа в течение 4 часов. Однако при появлении фибриновых колец, например, если сеанс длится дольше обычного, можно ввести дополнительную дозу от 50 МЕД до 100 МЕД/кг (от 0,5 до 1 мг/кг).

Данные о применении натрия эноксапарина пациентам для профилактики или лечения во время сеансов гемодиализа отсутствуют.

Острый коронарный синдром: лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI).

• Для лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI рекомендуемая доза натрия эноксапарина составляет 100 МЕД/кг (1 мг/кг), вводимая каждые 12 часов п/ш инъекцией, и назначается в комбинации с антиагрегантной терапией. Лечение следует применять не менее 2 дней и продолжать до клинической стабилизации пациента. Обычная продолжительность лечения составляет от 2 до 8 дней.

Всем пациентам без осложнений рекомендуется применение ацетилсалициловой кислоты перорально в начальной нагрузочной дозе 150–300 мг (для пациентов, которые ещё не принимают ацетилсалициловую кислоту) и поддерживающей дозе 75–325 мг/сут в течение длительного времени независимо от стратегии лечения.

• Для лечения острого STEMI рекомендуемая доза натрия эноксапарина — однократное внутривенное (в/в) болюсное введение 3000 МЕД (30 мг) плюс доза 100 МЕД/кг (1 мг/кг) п/ш с последующим введением препарата в дозе 100 МЕД/кг (1 мг/кг) п/ш каждые 12 часов (максимум 10000 МЕД (100 мг) для каждой из первых двух п/ш доз). Одновременно следует назначать соответствующую антиагрегантную терапию, например, перорально ацетилсалициловую кислоту (75–325 мг один раз в сутки), при отсутствии противопоказаний. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 8 дней или до выписки пациента из стационара, в зависимости от того, что наступит раньше. При применении в сочетании с тромболитической терапией (фибринспецифичной или нефибринспецифичной) натрия эноксапарин следует вводить в промежутке от 15 минут до начала фибринолитической терапии и 30 минут после начала фибринолитической терапии.
• Особенности дозирования препарата пациентам в возрасте ≥ 75 лет приведены ниже («Пациенты пожилого возраста»).
• Пациентам, которым проводится ЧКВ, при введении последней дозы натрия эноксапарина п/ш менее чем за 8 часов до баллонной инфляции дополнительные дозы препарата не требуются. Если последнее п/ш введение препарата было более чем за 8 часов до инфляции баллона, необходимо ввести в/в болюсно 30 МЕД/кг (0,3 мг/кг) натрия эноксапарина.

Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность применения натрия эноксапарина в педиатрической популяции в настоящее время не установлены.

Поскольку лекарственное средство КЛЕКСАН® 300 содержит бензиловый спирт, его не применяют недоношенным детям и новорождённым (см. раздел «Противопоказания»). Из-за риска фатальных токсических реакций не применять у младенцев и детей в возрасте до 3 лет.

Пациенты пожилого возраста. Для всех показаний, кроме инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI), пациентам пожилого возраста снижение дозы не требуется, за исключением случаев нарушения функции почек (см. ниже «Нарушение функции почек» и раздел «Особенности применения»).

Для лечения острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI) пациентам пожилого возраста (≥ 75 лет) нельзя вводить начальный в/в болюс препарата. Применение препарата начинают с дозы 75 МЕД/кг (0,75 мг/кг) п/ш каждые 12 часов (максимум 7500 МЕД (75 мг) для каждой из первых двух п/ш доз, с последующим применением препарата в дозе 75 МЕД/кг (0,75 мг/кг) п/ш для остальных доз). Особенности дозирования препарата для пожилых пациентов с нарушением функции почек см. в подразделе «Нарушение функции почек» и в разделе «Особенности применения».

Нарушение функции печени. В настоящее время имеются лишь ограниченные данные о применении препарата пациентам с нарушением функции печени (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»), поэтому для данной категории пациентов следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Тяжёлое нарушение функции почек. Натрия эноксапарин не рекомендуется для применения пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин) в связи с отсутствием адекватных данных по этой популяции, за исключением профилактики образования тромбов во внекорпоральном кровообращении во время гемодиализа.

Таблица 6

Дозирование для пациентов с тяжёлым нарушением функции почек

(клиренс креатинина 15–30 мл/мин)

Показания	Схема дозирования
Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений	2000 МЕ (20 мг) п/ш один раз в сутки
Лечение ТГВ и ТЭЛА	100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш один раз в сутки
Долгосрочное лечение ТГВ и ТЭЛА у пациентов с активной фазой онкологического заболевания	100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш один раз в сутки
Лечение нестабильной стенокардии и НСТЕМИ	100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш один раз в сутки
Лечение острого STEMI (у пациентов в возрасте до 75 лет) Лечение острого STEMI (у пациентов в возрасте старше 75 лет)	1 x 3000 МЕ (30 мг) в/в болюсно плюс 100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш и далее 100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш каждые 24 часа Без начального в/в болюса 100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш и далее 100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш каждые 24 часа

Рекомендуемая коррекция дозы не относится к применению препарата для гемодиализа.

Нарушение функции почек умеренной и лёгкой степени тяжести. Хотя для пациентов с нарушением функции почек умеренной (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и лёгкой (клирен游戏副本 креатинина 50–80 мл/мин) степени корректировка дозы не рекомендуется, за состоянием таких пациентов необходимо осуществлять тщательное клиническое наблюдение.

Способ применения.

Препарат КЛЕКСАН® 300 нельзя вводить внутримышечно.

Для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений после хирургических вмешательств, лечения ТГВ и ТЭЛА, длительного лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов с активной фазой онкологического заболевания, лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI эноксапарин натрия следует вводить путём подкожных инъекций.

• Для лечения острого STEMI применение препарата следует начинать с однократной внутривенной болюсной инъекции с последующим немедленным подкожным введением.
• Для профилактики образования тромбов во внесистемном кровообращении во время гемодиализа препарат вводится в артериальную линию диализного контура.

При использовании многодозовых флаконов рекомендуется пользоваться инсулиновым шприцем или эквивалентным, чтобы обеспечить отбор необходимого объёма препарата.

Техника выполнения подкожной инъекции.

Введение препарата желательно проводить в положении пациента лёжа. Эноксапарин натрия вводится путём глубокой подкожной инъекции.

Введение препарата необходимо выполнять поочерёдно в левую и правую переднебоковые или заднебоковые стенки живота.

Иглу необходимо вводить на всю длину вертикально в складку кожи, которая мягко удерживается между большим и указательным пальцами. Складку кожи нужно удерживать, пока инъекция не будет завершена. Не следует растирать место инъекции после введения препарата.

В случае самостоятельного введения пациенту следует порекомендовать выполнять рекомендации, приведённые в инструкции по медицинскому применению, находящейся в упаковке лекарственного средства.

Внутривенная (болюсная) инъекция (только при применении препарата по показанию острый инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI)).

Для лечения острого STEMI применение препарата следует начинать с однократной внутривенной болюсной инъекции с последующим немедленным подкожным введением.

Для внутривенной инъекции можно использовать либо многодозовый флакон, либо предварительно наполненный шприц.

Эноксапарин натрия следует вводить через систему для внутривенных инфузий. Его нельзя смешивать или назначать одновременно с другими лекарственными средствами. Для предотвращения возможного смешивания эноксапарина натрия с другими лекарственными средствами выбранный внутривенный доступ необходимо промыть достаточным количеством физиологического раствора хлорида натрия или декстрозы до введения внутривенного болюса эноксапарина натрия и после него, чтобы очистить порт введения от лекарственных средств. Эноксапарин натрия можно безопасно вводить с физиологическим раствором хлорида натрия (0,9 %) или с 5 % водным раствором декстрозы.

Начальный болюс 3000 МЕ (30 мг). Доза 3000 МЕ (30 мг) может быть непосредственно введена внутривенно.

Дополнительный болюс при ЧКВ в случае, если последнее подкожное введение препарата выполнялось более чем за 8 часов до раздувания баллона. Для пациентов, которым выполняют ЧКВ, необходимо введение дополнительного внутривенного болюса 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг), если последнее подкожное введение препарата выполнялось более чем за 8 часов до раздувания баллона.

Чтобы обеспечить точность введения такого небольшого объёма, рекомендуется развести препарат до концентрации 300 МЕ/мл (3 мг/мл).

Для получения раствора 300 МЕ/мл (3 мг/мл) рекомендуется использовать предварительно наполненный шприц с 6000 МЕ (60 мг) эноксапарина натрия и инфузионный пакет объёмом 50 мл (то есть использовать обычный физиологический раствор (0,9 %) или раствор декстрозы 5 %) следующим образом: шприцем отобрать 30 мл из инфузионного пакета и утилизировать отобранную жидкость. Ввести всё содержимое предварительно наполненного шприца с эноксапарином натрия 6000 МЕ (60 мг) в 20 мл, оставшихся в инфузионном пакете. Аккуратно перемешать содержимое пакета.

Отобрать необходимый объём разведённого раствора шприцом для введения в систему для внутривенной инфузии.

После выполнения разведения объём для введения можно рассчитать по формуле: [Объём разведённого раствора (мл) = Масса тела пациента (кг) × 0,1] или с использованием таблицы 7. Рекомендуется выполнять разведение непосредственно перед применением препарата.

Таблица 7

Объём, который должен быть введён через систему для внутривенной инфузии после разведения препарата до концентрации 300 МЕ (3 мг)/мл

Масса тела	Необходимая доза 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг)	Объём, который должен быть введён после разведения препарата до конечной концентрации 300 МЕ (3 мг)/мл
[кг]	МЕ	[мг]	[мл]
45	1350	13,5	4,5
50	1500	15	5
55	1650	16,5	5,5
60	1800	18	6
65	1950	19,5	6,5
70	2100	21	7
75	2250	22,5	7,5
80	2400	24	8
85	2550	25,5	8,5
90	2700	27	9
95	2850	28,5	9,5
100	3000	30	10
105	3150	31,5		10,5
110	3300	33		11
115	3450	34,5		11,5
120	3600	36		12
125	3750	37,5		12,5
130	3900	39		13
135	4050	40,5		13,5
140	4200	42		14
145	4350	43,5		14,5
150	4500	45		15

Введение в артериальную часть диализного контура. Препарат вводят в артериальную линию диализного контура с целью профилактики образования тромбов во внекорпоральном кровотоке во время гемодиализа.

Переход с натрия эноксапарина на пероральные антикоагулянты.

Переход между натрия эноксапарином и антагонистами витамина К (АВК). Следует усилить клинический мониторинг и контроль лабораторных показателей [протромбиновое время, выраженное через международное нормализованное отношение (МНО)] для мониторинга эффекта АВК.

Поскольку существует определённый промежуток времени, пока АВК достигнут максимального эффекта, следует продолжать введение натрия эноксапарина в постоянной дозе столько времени, сколько необходимо для поддержания МНО в целевом терапевтическом диапазоне для соответствующего показания по результатам двух последовательных анализов.

Для пациентов, получающих в настоящее время АВК, АВК следует отменить, а первую дозу натрия эноксапарина вводить тогда, когда МНО снизится до уровня ниже терапевтического диапазона.

Переход с натрия эноксапарина на прямые пероральные антикоагулянты (ППОА). Для пациентов, получающих в настоящее время натрия эноксапарин, натрия эноксапарин следует отменить и начать применение ППОА через 0–2 часа (в зависимости от инструкции по медицинскому применению каждого ППОА) до времени, когда должна быть введена следующая запланированная доза натрия эноксапарина.

Пациентам, получающим в настоящее время ППОА, первую дозу натрия эноксапарина следует вводить в момент, когда должна быть введена следующая доза ППОА.

Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции. Если врач принимает решение о необходимости применения антикоагулянтов при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции, рекомендуется проводить тщательное неврологическое наблюдение в связи с риском развития нейроаксиального гематомы (см. раздел «Особенности применения»).

Применение профилактических доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 12 часов между последней инъекцией натрия эноксапарина в профилактической дозе и введением иглы или катетера.

При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 12 часов до момента удаления катетера.

Для пациентов с клиренсом креатинина [15–30] мл/мин следует рассмотреть целесообразность удвоения времени до выполнения пункции/установления или удаления катетера до не менее чем 24 часов.

Первоначальное введение натрия эноксапарина 2000 МЕД (20 мг) за два часа до хирургического вмешательства не применяется при выполнении нейроаксиальной анестезии.

Применение терапевтических доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 24 часов между последней инъекцией натрия эноксапарина в терапевтической дозе и введением иглы или катетера (см. также раздел «Противопоказания»).

При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 24 часов до момента удаления катетера.

У пациентов с клиренсом креатинина [15–30] мл/мин следует рассмотреть целесообразность удвоения времени до выполнения пункции/установления или удаления катетера до не менее чем 48 часов.

Пациенты, получающие препарат по схеме с введением дважды в сутки (то есть 75 МЕД/кг (0,75 мг/кг) дважды в сутки или 100 МЕД/кг (1 мг/кг) дважды в сутки), должны пропустить вторую дозу натрия эноксапарина, чтобы обеспечить достаточный промежуток времени до установления или удаления катетера.

В эти временные точки всё ещё определяются анти-Xa уровни препарата, и соблюдение этих интервалов не гарантирует, что они могут предотвратить развитие нейроаксиального гематомы.

Соответственно, не следует применять натрия эноксапарин в течение как минимум 4 часов после спинальной/эпидуральной пункции и после удаления катетера. Такой временной интервал должен основываться на результатах оценки соотношения польза/риск, которая должна учитывать как риск тромбоза, так и риск кровотечения для данной процедуры с учётом факторов риска, присутствующих у данного пациента.

Дети. Безопасность и эффективность применения натрия эноксапарина в педиатрической популяции в настоящее время не установлены.

Препарат Клексан® 300 содержит бензиловый спирт и не должен применяться у новорождённых и недоношенных новорождённых (см. раздел «Противопоказания»).

Передозировка.

Признаки и симптомы. Несчастный случай с передозировкой натрия эноксапарина после в/в, экстракорпорального или п/к применения может привести к геморрагическим осложнениям. После перорального приёма даже достаточно высоких доз всасывание натрия эноксапарина маловероятно.

Лечение. Антикоагулянтные эффекты препарата могут быть в значительной степени нейтрализованы медленным в/в введением протамина. Доза протамина зависит от введённой дозы натрия эноксапарина:

• 1 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный эффект 100 МЕД (1 мг) натрия эноксапарина, если натрия эноксапарин был введён в течение последних 8 часов.
• Может применяться инфузионное введение протамина в дозе 0,5 мг на каждые 100 МЕД (1 мг) натрия эноксапарина, если натрия эноксапарин был введён более чем 8 часов назад до применения протамина или если возникла необходимость назначения второй дозы протамина.
• Через 12 часов после введения натрия эноксапарина применение протамина может быть не требуется.

Однако даже при применении высоких доз протамина анти-Xa активность натрия эноксапарина никогда не нейтрализуется полностью (максимум примерно на 60 %) (см. Инструкции по медицинскому применению солей протамина).

Побочные реакции.

Общее описание профиля безопасности препарата. Эноксапарин натрия изучался более чем у 15 000 пациентов, получавших эноксапарин натрия в рамках клинических исследований. В частности, было 1776 случаев применения препарата для профилактики глубокого венозного тромбоза после ортопедических хирургических вмешательств или операций на органах брюшной полости у пациентов с высоким риском тромбоэмболических осложнений, 1169 случаев применения препарата для профилактики глубокого венозного тромбоза у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями и крайне ограниченной подвижностью, 559 случаев применения препарата для лечения глубокого венозного тромбоза с тромбоэмболией легочной артерии или без неё, 1578 случаев применения препарата для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q и 10 176 случаев применения препарата для лечения острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST.

Режимы применения эноксапарина натрия в этих клинических исследованиях различались в зависимости от показаний. Доза эноксапарина натрия для профилактики глубокого венозного тромбоза после хирургических вмешательств или для пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями и крайне ограниченной подвижностью составляла 4000 МЕД (40 мг) п/к один раз в сутки. Для лечения глубокого венозного тромбоза с тромбоэмболией лёгочной артерии или без неё пациенты получали эноксапарин натрия либо в дозе 100 МЕД/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, либо в дозе 150 МЕД/кг (1,5 мг/кг) п/к один раз в сутки. В клинических исследованиях, в которых препарат применялся для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, дозы составляли 100 МЕД/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, а в клиническом исследовании, в котором препарат применялся для лечения острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST, режим применения эноксапарина натрия включал внутривенное болюсное введение 3000 МЕД (30 мг) с последующим введением препарата в дозе 100 МЕД/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов.

В клинических исследованиях наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями были геморрагические явления, тромбоцитопения и тромбоцитоз (см. раздел «Особенности применения» и «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже).

При лечении эноксапарином сообщалось о развитии острого генерализованного экзантематозного пустулёза (ОГЭП) (см. раздел «Особенности применения»).

Профиль безопасности эноксапарина при длительном лечении ТГВ и ТЭЛА у пациентов с активной фазой онкологического заболевания аналогичен его профилю безопасности при лечении ТГВ и ТЭЛА.

Табличный перечень побочных реакций. Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и сообщавшиеся в период после регистрации препарата (* указывает на побочные реакции в период после регистрации препарата), подробно описаны ниже.

Частота определялась следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (нельзя оценить на основании имеющихся данных). В пределах каждой категории «Система-Орган-Класс» побочные реакции представлены в порядке убывания степени их тяжести.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: геморрагические явления, геморрагическая анемия*, тромбоцитопения, тромбоцитоз.

Редко: эозинофилия*, случаи иммуноаллергической тромбоцитопении с тромбозом; в некоторых из этих случаев тромбоз осложнялся инфарктом органов или ишемией конечностей (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны иммунной системы.

Часто: аллергическая реакция.

Редко: анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок*.

Расстройства со стороны нервной системы.

Часто: головная боль*.

Расстройства со стороны сосудов.

Редко: спинальная гематома* (или нейроаксиальная гематома). Эти реакции приводили к неврологическим нарушениям различной степени тяжести, включая длительный или необратимый паралич (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночно-желчные расстройства.

Очень часто: повышение уровней печеночных ферментов (в основном уровней трансаминаз более чем в 3 раза выше верхней границы нормы).

Нечасто: гепатоцеллюлярное поражение печени*.

Редко: холестатическое поражение печени*.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: крапивница, зуд, эритема.

Нечасто: буллёзный дерматит.

Редко: алопеция*, кожный васкулит*, некроз кожи*, как правило, в месте инъекции (этим явлениям обычно предшествуют пурпура или эритематозные бляшки, инфильтрированные и болезненные). Узелки в месте инъекции* (воспалительные узелки, представлявшие собой некистозные «карманы» эноксапарина). Они рассасываются в течение нескольких дней и не требуют отмены препарата.

Частота неизвестна: острый генерализованный экзантематозный пустулёз (ОГЭП).

Расстройства со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани и костей.

Редко: остеопороз* после длительной терапии (более 3 месяцев).

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата.

Часто: гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции, другие реакции в месте инъекции (например, отёк, кровоизлияние, гиперчувствительность, воспаление, объёмное образование, боль или другие реакции).

Нечасто: местное раздражение, некроз кожи в месте инъекции.

Изменения по результатам обследований.

Редко: гиперкалиемия* (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Описание отдельных нежелательных реакций.

Геморрагические явления. Наблюдались серьёзные геморрагические явления, зарегистрированные не более чем у 4,2 % пациентов (хирургических пациентов). Некоторые из этих случаев были летальными. У хирургических пациентов геморрагические осложнения считались серьёзными в следующих случаях: если геморрагическое явление обусловливало клинически значимое событие или сопровождалось снижением уровня гемоглобина ≥ 2 г/дл, или требовало переливания 2 или более стандартных единиц препаратов крови. Ретроперитонеальные и внутричерепные кровоизлияния всегда считались серьёзными.

Как и при применении других антикоагулянтов, геморрагические явления могут возникать при наличии сопутствующих факторов риска, таких как: органические поражения, при которых существует вероятность возникновения кровотечения, инвазивные процедуры или одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Таблица 8

Система-орган-класс	Профилактика у хирургических пациентах	Профилактика у терапевтических пациентах	Лечение пациентов с ТГВ с ТЭЛА или без неё	Длительное лечение ТГВ и ТЭЛА у пациентов с активной фазой онкологического заболевания	Лечение пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q	Лечение пациентов с острым STEMI
Расстройства со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто: геморрагические явленияa Редко: ретроперитонеальное кровотечение	Часто: геморрагические явленияa	Очень часто: геморрагические явленияa Нечасто: внутримозговое кровоизлияние, ретроперитонеальное кровотечение	Частоb: геморрагические явления	Часто: геморрагические явленияa Редко: ретроперитонеальное кровотечение	Часто: геморрагические явленияa Нечасто: внутримозговое кровоизлияние, ретроперитонеальное кровотечение

a Такие как гематома, экхимоз (кроме наблюдающегося в месте инъекции), гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно-кишечное кровотечение.

b Частота на основании ретроспективного исследования в регистре, включающем 3526 пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Таблица 9

Тромбоцитопения и тромбоцитоз (см. раздел «Особенности применения». Мониторинг содержания тромбоцитов)

Система-орган-класс	Профилактика у хирургических пациентах	Профилактика у терапевтических пациентах	Лечение пациентов с ТГВ с ТЭЛА или без неё	Длительное лечение ТГВ и ТЭЛА у пациентов с активной фазой онкологического заболевания	Лечение пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q	Лечение пациентов с острым STEMI
Расстройства со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто: тромбоцитозc Часто: тромбоцитопения	Нечасто: тромбоцитопения	Очень часто: тромбоцитозc Часто: тромбоцитопения	Частота неизвестна: тромбоцитопения	Нечасто: тромбоцитопения	Часто: тромбоцитозc, тромбоцитопения Очень редко: иммуноаллергическая тромбоцитопения

c Повышение содержания тромбоцитов > 400 Г/л.

Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия детям на сегодняшний день не изучены (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение лекарственного средства, содержащего бензиловый спирт в качестве консерванта, у новорождённых ассоциировалось со случаями смертельного гаспинг-синдрома (см. раздел «Противопоказания»).

Бензиловый спирт также может вызывать токсические и анафилактоидные реакции у младенцев и детей в возрасте до 3 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Срок годности после вскрытия флакона — не более 28 дней.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Не замораживать.

**Несовместимость. **

Подкожная инъекция. Не смешивать с другими лекарственными средствами.

Внутривенное (болюсное) введение (исключительно для лечения острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST). Эноксапарин натрия не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. № 1: по 1 многодозовому флакону объёмом 3 мл в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

1. ФАМАР ХЕЛС КЕАР СЕРВИСИЗ МАДРИД, С.А.У.
2. Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1. Авенюда Леганес, 62, Алькоркон, 28923 Мадрид, Испания.
2. Брюнингштрассе 50, Индустрипарк Хёхст, 65926 Франкфурт-на-Майне, Германия.

Заявитель.

ООО «Санофи-Авентис Украина», Украина.