Klexan® 300

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leczniczego lekarstwa KLEXAN® 300 (CLEXANE® 300)

Skład:

substancja czynna: enoksaparyna;

1 ml roztworu zawiera enoksaparyny sodowej* 10 000 jednostek przeciw-Xa MI, co odpowiada enoksaparynie sodowej 100 mg;

substancje pomocnicze: alkohol benzylowy**, woda do wstrzykiwań.

*Enoksaparyna sodowa – to substancja biologiczna, otrzymywana poprzez alkalijną depolimeryzację benzylowego estru heparyny pozyskanej z błony śluzowej jelita świń.

**Alkohol benzylowy – substancja pomocnicza o znanym działaniu.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: bezbarwny lub bladożółty przezroczysty roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwzakrzepowe. Grupa heparyn.

Kod ATC B01A B05.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Enoksaparyna to niskocząsteczkowy heparyn (NCH) o średniej masie cząsteczkowej około 4500 Daltonów, w którym działanie przeciwzakrzepowe i przeciwkrzepnące nie są ze sobą powiązane, w przeciwieństwie do heparyny standardowej. Substancja czynna występuje w postaci soli sodowej.

W oczyszczonym systemie in vitro enoksaparyna sodowa wykazuje wysoką aktywność anty-Xa (około 100 JM/mg) oraz niską aktywność anty-IIa (lub antytrombinową) (około 28 JM/mg), co daje stosunek 3,6. Oba rodzaje działania przeciwkrzepnych są pośredniczone przez antytrombinę III (ATIII), co warunkuje efekty przeciwzakrzepowe u ludzi.

Oprócz aktywności anty-Xa/IIa, u zdrowych ochotników, pacjentów oraz w modelach eksperymentalnych w ramach badań przedklinicznych wykazano dodatkowe właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne enoksaparyny. Obejmują one zależne od ATIII hamowanie innych czynników krzepnięcia krwi, takich jak czynnik VIIa, indukcję endogennego uwalniania inhibitora tkankowego czynnika krzepnięcia (TFPI) oraz zmniejszenie uwalniania czynnika von Willebranda (vWF) z endotelium naczyniowego do krążenia. Czynniki te przyczyniają się do ogólnego efektu przeciwzakrzepowego enoksaparyny sodowej.

W przypadku stosowania w celu zapobiegania, enoksaparyna sodowa istotnie nie wpływa na czas częściowego tromboplastynowego (APTT). W leczeniu APTT może wydłużać się 1,5–2,2 razy w porównaniu z wartością kontrolną w okresie maksymalnej aktywności leku.

Sprawność kliniczna i bezpieczeństwo.

Zapobieganie powikłaniom zakrzepowo-embolicznym żylnej, związanym z zabiegami chirurgicznymi.

Długotrwałe zapobieganie żylnej tromboembolii (ŻTE) po zabiegach ortopedycznych. W podwójnie ślepej próbie długotrwałej profilaktyki po operacji wymiany stawu biodrowego, 179 pacjentów bez jakichkolwiek powikłań zakrzepowo-embolicznych, którzy pierwotnie otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 4000 JM (40 mg) podskórnie (p/s.c.) w czasie hospitalizacji, zostało losowo przydzielonych po wypisie do grupy otrzymującej albo enoksaparynę sodową w dawce 4000 JM (40 mg) (n = 90) raz na dobę p/s.c., albo placebo (n = 89) przez 3 tygodnie. Częstość występowania zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) w okresie długotrwałej profilaktyki była statystycznie istotnie niższa w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z grupą placebo; nie odnotowano żadnego przypadku zakrzepowego zatoru tętnicy płucnej (ZTTP). Nie zaobserwowano żadnych dużych krwawień.

Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1.

W innym podwójnie ślepej badaniu 262 pacjentów bez żadnych żylakowych zatorów tętniczych, u których wykonano operację zastępczą stawu biodrowego i którzy pierwotnie otrzymywali leczenie szpitalne enoksaparyną sodową w dawce 4000 IU (40 mg) s.c., zostało losowo przydzielonych do otrzymywania po wypisce z szpitala albo enoksaparyny sodowej w dawce 4000 IU (40 mg) (n = 131) raz dziennie s.c., albo placebo (n = 131) przez 3 tygodnie. Podobnie jak w wynikach pierwszego badania, częstość ZT była istotnie niższa statystycznie w grupie stosującej enoksaparynę sodową w porównaniu z placebo zarówno pod względem całkowitej liczby ZT (enoksaparyna sodowa – 21 [16%] w porównaniu z placebo – 45 [34,4%]; p = 0,001), jak i liczby zatorów żył głębokich w odcinku bliższym (enoksaparyna sodowa – 8 [6,1%] w porównaniu z placebo – 28 [21,4%]; p = <0,001). Nie zaobserwowano różnic w częstości występowania dużych krwawień między grupami stosującymi enoksaparynę sodową i placebo.

Długotrwała profilaktyka ZTG po zabiegach operacyjnych z powodu chorób onkologicznych. W podwójnie ślepej, wieloośrodkowej próbie porównano bezpieczeństwo i skuteczność 4-tygodniowego i 1-tygodniowego trybu profilaktycznego stosowania enoksaparyny sodowej u 332 pacjentów, u których wykonano planowane zabiegi operacyjne z powodu chorób onkologicznych narządów jamy brzusznej lub miednicy. Pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową (4000 IU (40 mg) s.c.) codziennie przez 6–10 dni, po czym zostali losowo przydzieleni do otrzymywania albo enoksaparyny sodowej, albo placebo przez kolejne 21 dni. W okresie od 25. do 31. dnia lub wcześniej, jeśli wystąpiły objawy ZT, wykonano dwustronną flebografię. Obserwację pacjentów prowadzono przez 3 miesiące. Profilaktyczne stosowanie enoksaparyny sodowej przez 4 tygodnie po zabiegach operacyjnych z powodu chorób onkologicznych narządów jamy brzusznej lub miednicy istotnie zmniejszało częstość zatorów potwierdzonych flebografią w porównaniu z 1-tygodniowym stosowaniem enoksaparyny sodowej. Częstość ZT na końcu fazy podwójnie ślepej wynosiła 12,0% (n = 20) w grupie placebo i 4,8% (n = 8) w grupie enoksaparyny sodowej; p = 0,02. Różnica ta utrzymywała się przez 3 miesiące [13,8% vs. 5,5% (n = 23 vs. 9), p = 0,01]. Nie stwierdzono różnic między grupami pod względem częstości krwawień lub innych powikłań w trakcie fazy podwójnie ślepej oraz okresu dalszej obserwacji.

Profilaktyka żylakowych powikłań zakrzepowo-embolicznych u pacjentów leczonych z powodu chorób wewnętrznych z ostrymi schorzeniami, które przewidywalnie prowadzą do ograniczenia ruchomości.

W podwójnie ślepej, wieloośrodkowej próbie równoległej enoksaparynę sodową w dawce 2000 IU (20 mg) lub 4000 IU (40 mg) raz dziennie s.c. porównywano z placebo w celu profilaktyki ZTG u pacjentów leczonych z powodu chorób wewnętrznych z bardzo ograniczoną ruchomością (określoną jako dystans < 10 metrów w ciągu ≤ 3 dni) z powodu ostrego schorzenia. W badaniu wzięli udział pacjenci z niewydolnością serca (klasa czynnościowa III lub IV wg NYHA), ostrą niewydolnością oddechową lub zaostrzeniem przewlekłej niewydolności oddechowej, lub ostrą infekcją, lub ostrym schorzeniem reumatycznym pod warunkiem co najmniej jednego czynnika ryzyka ZT (wiek ≥ 75 lat, choroba nowotworowa, wcześniejsze ZT, otyłość, żylaki, terapia hormonalna, przewlekła niewydolność serca lub oddechowa).

Ogółem do badania włączono 1102 pacjentów, a 1073 pacjentów otrzymywało badane leczenie. Leczenie trwało od 6 do 14 dni (mediana czasu trwania wynosiła 7 dni). W dawce 4000 IU (40 mg) raz dziennie s.c. enoksaparyna sodowa istotnie zmniejszała częstość występowania ZT w porównaniu z placebo. Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2.

Po około 3 miesiącach od momentu włączenia pacjentów do badania częstość występowania ZVT w grupie leczenia enoksaparyną sodową w dawce 4000 IU (40 mg) pozostawała istotnie niższa w porównaniu z grupą placebo.

Ogólna częstość występowania krwawień oraz częstość krwawień dużych wynosiła odpowiednio 8,6 % i 1,1% w grupie placebo, 11,7 % i 0,3 % w grupie leczenia enoksaparyną sodową w dawce 2000 IU (20 mg) oraz 12,6 % i 1,7 % w grupie leczenia enoksaparyną sodową w dawce 4000 IU (40 mg).

Leczenie zakrzepowego zapalenia żył głębokich, z lub bez zakrzepicy płucnej.

W badaniu wieloośrodkowym z randomizacją do równoległych grup, w 900 pacjentów z ostrym ZŻG kończyn dolnych, z lub bez ZP, losowano do leczenia szpitalnego: enoksaparyną sodową w dawce 150 IU/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę podskórnie; lub enoksaparyną sodową w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) co 12 godzin podskórnie; lub heparyną w postaci bolusu i.v. (5000 IU) z kolejną ciągłą infuzją (w celu osiągnięcia APTC w zakresie od 55 do 85 sekund). Ogółem do badania zakwalifikowano 900 pacjentów, wszyscy otrzymywali badane leczenie. Wszyscy pacjenci otrzymywali również warfarynę sodową (dawkę dostosowywano zgodnie z czasem protrombinowym w celu osiągnięcia wartości INR od 2,0 do 3,0), której leczenie rozpoczynano w ciągu 72 godzin od rozpoczęcia stosowania enoksaparyny sodowej lub standardowej terapii heparyną i kontynuowano przez 90 dni. Enoksaparynę sodową lub standardową terapię heparyną stosowano przez co najmniej 5 dni oraz do osiągnięcia docelowej wartości INR przy jednoczesnym leczeniu warfaryną sodową. Obie schematy stosowania enoksaparyny sodowej okazały się równoważne standardowej terapii heparyną pod względem obniżenia ryzyka nawrotu zdarzeń żylnej tromboembolii (ZŻG i/lub ZP). Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3.

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST.

W dużym, wieloośrodkowym badaniu 3171 pacjentów z ostrym okresem niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez fali Q został losowo przydzielony do otrzymywania w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (100–325 mg raz dziennie) albo enoksaparyny sodowej w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) co 12 godzin, albo niefrakcjonowanego heparyny (NFH) i.v. z dostosowaniem dawki w zależności od poziomu APTT. Pacjenci otrzymywali leczenie szpitalne przez co najmniej 2 dni i maksymalnie 8 dni do momentu stabilizacji klinicznej, wykonania zabiegu rewaskularyzacji lub wypisania ze szpitala. Obserwacja pacjentów trwała do 30 dni. W porównaniu z heparyną enoksaparyna sodowa istotnie statystycznie zmniejszała łączną częstość występowania dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego i śmierci z 19,8% do 16,6% (względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 16,2%) w 14. dniu. To zmniejszenie łącznej częstości utrzymywało się również po 30 dniach (z 23,3% do 19,8%; względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 15%).

Nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania dużych krwawień, choć częściej występowały krwawienia w miejscu wstrzyknięcia s.c.

Leczenie ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI).

W dużym, wieloośrodkowym badaniu 20 479 pacjentów z STEMI, kwalifikujących się do terapii fibrynolitycznej, losowo przydzielono do otrzymywania albo enoksaparyny sodowej w postaci jednorazowego bolusu i.v. 3000 IU (30 mg) z kolejnym podaniem w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c. i dalszym stosowaniem w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin, albo NFH i.v. przez 48 godzin z dostosowaniem dawki w zależności od poziomu APTT. Wszyscy pacjenci otrzymywali również kwas acetylosalicylowy przez co najmniej 30 dni. Schemat dawkowania enoksaparyny sodowej był dostosowywany dla pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek oraz dla pacjentów starszych (≥ 75 lat). Wstrzykiwania s.c. enoksaparyny sodowej stosowano do wypisania pacjenta ze szpitala lub przez maksymalnie 8 dni (w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej).

4716 pacjentom wykonano inwazyjne koronarne zabiegi interwencyjne (PCI) z antytrombotycznym wspomaganiem badanymi lekami w sposób ślepy. W związku z tym pacjentom otrzymującym enoksaparynę sodową zabieg PCI wykonywano na tle przyjmowania enoksaparyny sodowej (bez przejścia na lek porównawczy), zgodnie ze schematem zbadanym w wcześniejszych badaniach, tj. bez dodatkowego podania enoksaparyny sodowej, jeśli ostatnie podanie s.c. wykonano mniej niż 8 godzin przed rozdęciem balonika, oraz z zastosowaniem bolusu i.v. enoksaparyny sodowej w dawce 30 IU/kg (0,3 mg/kg), jeśli ostatnie podanie s.c. wykonano więcej niż 8 godzin przed rozdęciem balonika.

W porównaniu z NFH enoksaparyna sodowa istotnie statystycznie zmniejszała częstość występowania pierwotnego punktu końcowego, będącego kombinacją zgonów z dowolnej przyczyny i nawrotowego zawału mięśnia sercowego, w pierwszych 30 dniach po randomizacji [9,9% w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z 12,0% w grupie NFH], przy zmniejszeniu ryzyka względnego o 17% (p < 0,001).

Korzyści leczenia enoksaparyną sodową, widoczne dla szeregu wskaźników skuteczności, ujawniły się już po 48 godzinach, kiedy zaobserwowano zmniejszenie ryzyka względnego nawrotowego zawału mięśnia sercowego o 35% w porównaniu z leczeniem NFH (p < 0,001).

Pozytywny wpływ leczenia enoksaparyną sodową na pierwotny punkt końcowy był podobny we wszystkich kluczowych podgrupach, w tym podgrupach według wieku, płci, lokalizacji zawału, wywiadu cukrzycy, wywiadu wcześniejszego zawału mięśnia sercowego, typu przepisanego leku fibrynolitycznego oraz czasu do rozpoczęcia leczenia badanym lekiem.

Zaobserwowano istotne statystycznie korzyści leczenia enoksaparyną sodową w porównaniu z NFH u pacjentów, u których wykonano PCI w ciągu 30 dni po randomizacji (zmniejszenie ryzyka względnego o 23%) lub u których stosowano leczenie farmakologiczne (zmniejszenie ryzyka względnego o 15%, p = 0,27 dla interakcji).

Częstość występowania złożonego punktu końcowego obejmującego śmierć, nawrotowy zawał mięśnia sercowego lub krwawienie śródczaszkowe (wskaźnik łącznej korzyści klinicznej) po 30 dniach była istotnie statystycznie niższa (p < 0,0001) w grupie enoksaparyny sodowej (10,1%) w porównaniu z grupą NFH (12,2%), co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego o 17% na korzyść leczenia enoksaparyną sodową.

Częstość występowania dużych krwawień po 30 dniach była istotnie statystycznie wyższa (p < 0,0001) w grupie enoksaparyny sodowej (2,1%) w porównaniu z grupą heparyny (1,4%). W grupie enoksaparyny sodowej częstsze były krwawienia przewodu pokarmowego (0,5%) w porównaniu z grupą heparyny (0,1%), podczas gdy częstość krwawień śródczaszkowych była podobna w obu grupach (0,8% przy enoksaparynie sodowej w porównaniu z 0,7% przy heparynie).

Pozytywny wpływ leczenia enoksaparyną sodową na pierwotny punkt końcowy, obserwowany w pierwszych 30 dniach, utrzymywał się przez 12-miesięczny okres dalszej obserwacji.

Zaburzenia funkcji wątroby. Według danych literaturowych stosowanie enoksaparyny sodowej w dawce 4000 IU (40 mg) u pacjentów z marskością wątroby (klasa B–C wg klasyfikacji Childa–Pugha) jest bezpieczne i skuteczne w zapobieganiu trombozie żyły wrotnej. Należy jednak zaznaczyć, że badania opisane w literaturze mogą mieć pewne ograniczenia. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby, ponieważ są oni bardziej narażeni na krwawienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); ponadto nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących dawkowania leku u pacjentów z marskością wątroby (klasa A, B lub C wg klasyfikacji Childa–Pugha).

Farmakokinetyka.

Ogólne właściwości.

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej badano głównie pod kątem dynamiki aktywności anty-Xa w osoczu krwi, a także wpływu na aktywność anty-IIa w zalecanych zakresach dawek po jednorazowym i wielokrotnym podaniu s.c. oraz po jednorazowym podaniu i.v. Ilościowe oznaczanie farmakokinetycznej aktywności anty-Xa i anty-IIa przeprowadzano za pomocą walidowanych metod amidolitycznych.

Wchłanianie. Bezwzględna biodostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu s.c., na podstawie oceny aktywności anty-Xa, zbliża się do 100%.

Można stosować różne dawki, postaci leku i schematy podania.

Średni maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu krwi obserwuje się w ciągu 3–5 godzin po wstrzyknięciu s.c. i osiąga około 0,2, 0,4, 1,0 i 1,3 IU aktywności anty-Xa/ml po jednorazowym podaniu s.c. leku w dawkach 2000 IU, 4000 IU, 100 IU/kg i 150 IU/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg i 1,5 mg/kg) odpowiednio.

Po podaniu 3000 IU (30 mg) i.v. bolusowo z natychmiastowym kolejnym podaniem 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin, początkowy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu krwi wynosił 1,16 IU/ml (n = 16), a średnie narażenie odpowiadało wówczas 88% poziomów stacjonarnych. Stan równowagi osiągany był w drugiej dobie stosowania leku.

Po wielokrotnym podaniu s.c. leku w dawkach 4000 IU (40 mg) raz dziennie i 150 IU/kg (1,5 mg/kg) raz dziennie u zdrowych ochotników stan równowagi osiągany był w drugiej dobie stosowania leku, przy czym średnie narażenie było około o 15% wyższe w porównaniu z jednorazowym podaniem dawki leku. Po wielokrotnym podaniu s.c. leku w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy dziennie stan równowagi osiągany był między 3. a 4. dobią, przy czym średnie narażenie było o około 65% wyższe w porównaniu z jednorazowym podaniem dawki leku, a średnie maksymalne i minimalne poziomy aktywności anty-Xa wynosiły odpowiednio około 1,2 i 0,52 IU/ml.

Objętość wstrzyknięcia oraz stężenie dawki w zakresie 100–200 mg/ml nie wpływały na parametry farmakokinetyczne u zdrowych ochotników.

W zalecanych zakresach dawek farmakokinetyka enoksaparyny sodowej jest liniowa.

Wewnątrzosobnicza i międzyczłowiekowa zmienność jest niska. Po wielokrotnym podaniu s.c. nie obserwuje się kumulacji.

Aktywność anty-IIa w osoczu krwi po podaniu s.c. jest około 10 razy niższa niż aktywność anty-Xa. Średni maksymalny poziom aktywności anty-IIa obserwuje się około 3–4 godziny po wstrzyknięciu s.c., osiągając 0,13 IU/ml i 0,19 IU/ml po wielokrotnym podaniu leku w dawkach 100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy dziennie i 150 IU/kg (1,5 mg/kg) raz dziennie odpowiednio.

Rozkład. Objętość rozkładu aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra i zbliża się do objętości krwi krążącej.

Biotransformacja. Enoksaparyna sodowa metabolizowana jest głównie w wątrobie poprzez desulfatację i/lub depolimeryzację, tworząc związki o niższej masie cząsteczkowej i znacznie niższej aktywności biologicznej.

Wydalanie. Enoksaparyna sodowa jest lekiem o niskim klirensie, przy czym średni klirens aktywności anty-Xa z osocza krwi wynosi 0,74 l/h po 6-godzinnym wlewie w dawce 150 IU/kg (1,5 mg/kg).

Eliminacja ma charakter monofazowy, przy czym okres półtrwania wynosi od około 5 godzin po jednorazowym podaniu s.c. do około 7 godzin po wielokrotnym podaniu.

Klirens nerkowy aktywnych fragmentów obejmuje około 10% podanej dawki, a całkowita wydzielność nerkowa fragmentów aktywnych i nieaktywnych – 40% dawki.

Osobne grupy pacjentów.

Pacjenci starsi. Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki profil kinetyki enoksaparyny sodowej u pacjentów starszych nie różni się od takiego u młodszych pacjentów, jeśli funkcja nerek nie jest zaburzona.

Jednakże ze względu na to, że funkcja nerek może się zmniejszać z wiekiem, u starszych pacjentów może występować niższy poziom eliminacji enoksaparyny sodowej (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób podania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby. W badaniu z udziałem pacjentów z wyraźną marskością wątroby, którzy otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 4000 IU (40 mg) raz dziennie, zmniejszenie maksymalnego poziomu aktywności anty-Xa wiązało się ze zwiększającym się nasileniem zaburzeń funkcji wątroby (ocenianych wg klasyfikacji Childa–Pugha). To zmniejszenie tłumaczone było głównie obniżeniem poziomu ATIII, które było wtórne w stosunku do zmniejszenia syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby.

Zaburzenia funkcji nerek. Obserwowano zależność liniową między klirens aktywności anty-Xa z osocza krwi a klirens kreatyniny w stanie równowagi, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek. Narażenie aktywności anty-Xa, wyrażone jako AUC (pole pod krzywą stężenie/czas), w stanie równowagi wzrastało w sposób istotny przy łagodnym zaburzeniu funkcji nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) i przy umiarkowanym zaburzeniu funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) po wielokrotnym podaniu s.c. leku w dawkach 4000 IU (40 mg) raz dziennie. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) poziom AUC w stanie równowagi istotnie wzrastał średnio o 65% po wielokrotnym podaniu s.c. leku w dawce 4000 IU (40 mg) raz dziennie (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób podania i dawki”).

Hemodializa. Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej podczas hemodializy była podobna do takiej w grupie kontrolnej po jednorazowym podaniu i.v. leku w dawkach 25 IU, 50 IU lub 100 IU/kg (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg), jednak poziom AUC był dwukrotnie wyższy w porównaniu z grupą kontrolną.

Masa ciała. Po wielokrotnym podaniu s.c. leku w dawce 150 IU/kg (1,5 mg/kg) raz dziennie średni poziom AUC aktywności anty-Xa w stanie równowagi był nieznacznie wyższy u zdrowych ochotników z otyłością (BMI 30–48 kg/m²) w porównaniu z grupą kontrolną osób bez otyłości, podczas gdy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu krwi nie wzrastał. U osób z otyłością przy podaniu s.c. obserwowano niższy klirens po skorygowaniu na masę ciała.

Przy stosowaniu leku w dawkach bez korekty masy ciała stwierdzono, że po jednorazowym podaniu s.c. leku w dawce 4000 IU (40 mg) narażenie aktywności anty-Xa było o 52% wyższe u kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) i o 27% wyższe u mężczyzn o niskiej masie ciała (< 57 kg) w porównaniu z osobami kontrolnymi o normalnej masie ciała (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje farmakokinetyczne. Przy jednoczesnym stosowaniu enoksaparyny sodowej i leków trombolicznych nie zaobserwowano żadnych interakcji farmakokinetycznych między nimi.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa. Oprócz efektów przeciwzakrzepowych enoksaparyny sodowej nie zaobserwowano żadnych objawów niepożądanych działań przy stosowaniu leku w dawce 15 mg/kg/dzień w 13-tygodniowych badaniach toksyczności po podaniu s.c. u szczurów i psów oraz w dawce 10 mg/kg/dzień w 26-tygodniowych badaniach toksyczności po podaniu s.c. i i.v. u szczurów i małp.

Enoksaparyna sodowa nie wykazała żadnej aktywności mutagennej w badaniach in vitro, w tym testu Ames’a, analizy bezpośrednich mutacji w komórkach limfomu myszy, ani żadnej aktywności klastogennej w analizie aberracji chromosomów w limfocytach ludzkich in vitro oraz analizie aberracji chromosomów w szpiku kostnym szczurów in vivo.

Badania przeprowadzone na ciężarnych samicach szczurów i królików z podaniem s.c. enoksaparyny w dawkach do 30 mg/kg/dzień nie wykazały żadnych dowodów wpływu teratogennego lub fetotoksycznego leku. Wykazano, że enoksaparyna sodowa nie wywiera żadnego wpływu na płodność ani funkcję rozrodczą samców i samic szczurów przy podaniu s.c. w dawkach do 20 mg/kg/dzień.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Preparat wskazany jest do stosowania u dorosłych w celu:

• zapobiegania powikłaniom żylno-tromboembolicznym u pacjentów operowanych z umiarkowanym i wysokim ryzykiem, szczególnie u pacjentów poddawanych zabiegom ortopedycznym lub ogólnych zabiegom chirurgicznym, w tym operacjom z powodu chorób nowotworowych;
• zapobiegania powikłaniom żylno-tromboembolicznym u pacjentów leczonych zachowawczo z ostrymi chorobami (takimi jak ostre niewydolność serca, niewydolność oddechowa, ciężkie infekcje lub choroby reumatyczne) oraz z ograniczoną ruchomością, u których występuje zwiększony ryzyko wystąpienia żylnej tromboembolii;
• leczenia zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zakrzembowego zatoru tętnicy płucnej (PE), z wyjątkiem przypadków PE, w których może być konieczne leczenie tromboliczne lub interwencja chirurgiczna;
• długotrwałego leczenia zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zakrzembowego zatoru tętnicy płucnej (PE), a także zapobiegania ich nawrotom u pacjentów z aktywną fazą choroby nowotworowej;
• zapobiegania powstawaniu skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy;
• w ostrym zespole wieńcowym:
• leczenia niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI), w połączeniu z doustnym przyjmowaniem kwasu acetylosalicylowego;
• leczenia ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), w tym u pacjentów, u których planowane jest leczenie farmakologiczne lub późniejsze przezskórne interwencje wieńcowe (PCI).

Przeciwwskazania.

Enoksaparyna sodowa jest przeciwwskazana u pacjentów z następującymi stanami:

• podwyższona wrażliwość na enoksaparynę sodową, heparynę lub jej pochodne, w tym inne heparyny o niskiej masie cząsteczkowej, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (patrz sekcja „Skład”);
• wywiad o trombocytopenii indukowanej heparyną (HIT) o pośrednictwie immunologicznym w ciągu ostatnich 100 dni lub obecność krążących przeciwciał (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• aktywna, klinicznie istotna krwawica oraz stany z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym niedawno przebyty krwotoczny udar mózgu, wrzód przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego z wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno wykonane zabiegi operacyjne na mózgu, rdzeniu kręgowym lub oczach, znane lub podejrzewane poszerzenie żył przełyku, malformacje tętniczo-żylne, aneurysmy naczyniowe lub poważne wady rozwojowe naczyń wewnątrzrdzeniowych lub wewnątrz mózgowych;
• zastosowanie znieczulenia podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego, lub znieczulenia lokalno-regionalnego, jeśli enoksaparyna sodowa była stosowana w celu leczenia w ciągu ostatnich 24 godzin (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• podwyższona wrażliwość na alkohol benzylowy;
• ze względu na zawartość alkoholu benzylowego (patrz sekcja „Skład”) enoksaparyna sodowa w postaci dożylnego opakowania wielodawkowego nie powinna być stosowana u noworodków i przedwcześnie urodzonych noworodków (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z poniższymi lekami.

Leki wpływające na hemostazę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Niektóre leki wpływające na hemostazę należy odstawić przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową, chyba że są one absolutnie wskazane. Jeśli taka kombinacja jest wskazana, enoksaparynę sodową należy stosować przy starannym monitorowaniu klinicznym i laboratoryjnym w razie potrzeby.

Do takich leków należą:

• salicylany do stosowania ogólnoustrojowego, kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym ketorolak;
• inne tromboliczne (np. alteplaza, reteplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) oraz antykoagulancy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Leki, których jednoczesne stosowanie należy prowadzić z ostrożnością.

Poniższe leki można stosować jednoczesnie z enoksaparyną sodową z zachowaniem ostrożności:

• Inne leki wpływające na hemostazę, takie jak:
• inhibitory agregacji płytek, w tym kwas acetylosalicylowy stosowany w dawce przeciwzakrzepowej (kardioprotekcja), klopidogrel, tyklopidyna oraz antagoniści glikoproteiny IIb/IIIa, wskazane w ostrym zespole wieńcowym, ze względu na ryzyko krwawienia;
• dekstran 40;
• glikokortykosteroidy do stosowania ogólnoustrojowego;
• Leki zwiększające stężenie potasu. Leki zwiększające stężenie potasu w osoczu mogą być stosowane jednoczesnie z enoksaparyną sodową przy starannym monitorowaniu klinicznym i laboratoryjnym (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Ogólne ostrzeżenia.

Enoksaparyna sodowa nie może być stosowana jako bezpośrednia zamiennik (jednostka za jednostką) innych niskocząsteczkowych heparyn (NCH). Te leki różnią się procesami produkcji, masami cząsteczkowymi, specyficznymi aktywnościami anty-Xa i anty-IIa, jednostkami aktywności, dawkowaniem oraz skutecznością i bezpieczeństwem klinicznym. Powoduje to różnice w farmakokinetyce i aktywności biologicznej (np. aktywności przeciwzakrzepowej, oddziaływaniu na płytki krwi).

Z tego powodu należy zwrócić szczególną uwagę na instrukcje dotyczące zastosowania medycznego, specyficzne dla każdego leku patentowego, i ściśle je przestrzegać.

Wywiad o występowaniu heparynowo-zależnej trombocytopenii (HIT) (> 100 dni).

Stosowanie enoksaparyny sodowej u pacjentów, u których w wywiadzie występuje immunomedoiowana HIT w ciągu ostatnich 100 dni lub u których występują obecne krążące przeciwciała, jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Krążące przeciwciała mogą utrzymywać się przez kilka lat.

Enoksaparynę sodową należy stosować z najwyższą ostrożnością u pacjentów, u których w wywiadzie (po > 100 dniach) występuje immunomedoiowana HIT bez obecnych krążących przeciwciał. Decyzja o stosowaniu enoksaparyny sodowej w takim przypadku powinna być podjęta dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu możliwości zastosowania alternatywnych leków przeciwzakrzepowych niezawierających heparyny (np. danaparojdu sodowego lub lepirudyny).

Monitorowanie liczby płytek krwi.

U pacjentów z nowotworami i liczbą płytek krwi poniżej 80 g/l leczenie lekami przeciwzakrzepowymi jest możliwe wyłącznie po dokładnej ocenie każdego przypadku, przy czym zaleca się dokładne monitorowanie.

Ponadto przy stosowaniu NCH istnieje ryzyko rozwoju HIT, wywołanej przeciwciałami, która zazwyczaj rozwija się w okresie od 5. do 21. dnia po rozpoczęciu leczenia enoksaparyną sodową.

Ryzyko HIT jest większe u pacjentów po zabiegach operacyjnych, szczególnie po zabiegach kardiochirurgicznych oraz u pacjentów z chorobami nowotworowymi.

Z tego powodu zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową oraz regularne monitorowanie w trakcie leczenia.

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych, które mogą wskazywać na HIT (każdy nowy przypadek zakrzepicy tętniczej i/lub żyłowej, każdy bolesny stan skóry w miejscu wstrzyknięcia, każda reakcja alergiczna lub anafilaktyczna podczas leczenia), należy oznaczyć liczbę płytek krwi. Pacjenci powinni wiedzieć, że mogą wystąpić takie objawy i że należy natychmiast powiadomić lekarza.

W praktyce klinicznej w przypadku potwierdzonego istotnego spadku poziomu płytek krwi (30–50% w stosunku do wartości początkowej) należy natychmiast odstawić enoksaparynę sodową i przełożyć pacjenta na alternatywny lek przeciwzakrzepowy niezawierający heparyny.

Zjawiska hemoragiczne. Jak przy stosowaniu innych leków przeciwzakrzepowych, może dojść do krwawienia/krwotoku w dowolnym miejscu. W przypadku wystąpienia krwawienia należy zbadać jego przyczynę i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Enoksaparynę sodową, tak jak każdy inny lek przeciwzakrzepowy, należy stosować ostrożnie w stanach, które zwiększają ryzyko krwawienia, takich jak:

• zaburzenia hemostazy;
• wywiad o wrzodzie żołądka;
• niedawno przebyty udar niedokrwienny;
• ciężka nadciśnienie tętnicze;
• niedawno rozwinęta retinopatia cukrzycowa;
• zabiegi operacyjne na układzie nerwowym lub oczach;
• jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Badania laboratoryjne. Enoksaparyna sodowa w dawkach stosowanych w celu zapobiegania zakrzepicy żyłowej nie ma istotnego wpływu na czas krwawienia, ogólne wskaźniki krzepnięcia krwi oraz nie wpływa na agregację płytek krwi i wiązanie fibrynogenu z płytkami krwi.

Przy stosowaniu leku w wyższych dawkach może wzrastać czas częściowego tromboplastynowego (APTT) i czas krzepnięcia aktywowany (ACT). Ponieważ nie istnieje zależność liniowa między wzrostem APTT i ACT a zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny sodowej, te wskaźniki są niepewne i nie mogą być stosowane do monitorowania aktywności enoksaparyny sodowej.

Stosowanie leku podczas znieczulenia przewodowego/epiduralnego lub punkcji lędźwiowej.

Znieczulenie przewodowe/epiduralne lub punkcja lędźwiowa nie powinny być wykonywane w ciągu 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych (patrz również sekcja „Przeciwwskazania”).

Zgłaszano przypadki hematomi nerwowych przy jednoczesnym stosowaniu enoksaparyny sodowej i wykonywaniu zabiegów znieczulenia przewodowego/epiduralnego lub punkcji przewodu kanału kręgowego, co prowadziło do długotrwałego lub nieodwracalnego paraliżu. Te przypadki są rzadkie przy stosowaniu enoksaparyny sodowej w dawce 4000 IU (40 mg) raz dziennie lub w niższych dawkach. Ryzyko wystąpienia takich zdarzeń jest większe przy stosowaniu pooperacyjnych stałych kaniul epiduralnych, jednoczesnym stosowaniu innych leków wpływających na hemostazę, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, przy wykonywaniu traumatycznych lub powtarzalnych punkcji epiduralnych lub przewodowych lub u pacjentów z wywiadem zabiegów operacyjnych na kręgosłupie lub jego deformacjami.

W celu zmniejszenia potencjalnego ryzyka krwawień związanych z jednoczesnym stosowaniem enoksaparyny sodowej i zabiegami znieczulenia epiduralnego/przewodowego lub analgezji lub punkcji lędźwiowej, należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny enoksaparyny sodowej (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Wstawianie lub usuwanie kaniuli epiduralnej lub wykonywanie punkcji lędźwiowej najlepiej przeprowadzać wtedy, gdy działanie przeciwzakrzepowe enoksaparyny sodowej jest niskie, jednak dokładny czas osiągnięcia wystarczająco niskiego działania przeciwzakrzepowego u każdego pacjenta jest nieznany. Należy również wziąć pod uwagę, że wydalanie enoksaparyny sodowej jest dłuższe u pacjentów z klirem kreatyniny 15–30 ml/min (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Jeśli lekarz zdecyduje o zastosowaniu terapii przeciwzakrzepowej podczas wykonywania znieczulenia epiduralnego/przewodowego lub analgezji lub punkcji lędźwiowej, należy przeprowadzać częste monitorowanie w celu wykrycia objawów zaburzeń neurologicznych, takich jak ból w linii środkowej pleców, zaburzenia czuciowe i ruchowe (uczucie mrowienia lub osłabienia w kończynach dolnych), zaburzenia funkcji jelit i/lub pęcherza moczowego. Pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast powiadomili lekarza o wystąpieniu któregokolwiek z powyższych objawów. Jeśli podejrzewa się powstanie hematomi przewodu kanału kręgowego, należy natychmiast rozpocząć odpowiednie działania diagnostyczne i lecznicze, w tym rozważyć możliwość dekompresji rdzenia kręgowego, nawet jeśli takie leczenie może nie zapobiec niekorzystnym skutkom neurologicznym.

Nekroza skóry / zapalenie naczyń skóry. Zgłaszano przypadki wystąpienia nekrozy skóry i zapalenia naczyń skóry podczas stosowania niskocząsteczkowych heparyn; w takich przypadkach należy natychmiast odstawić lek.

Procedury przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej. Aby zminimalizować ryzyko krwawienia po zabiegach instrumentalnych na naczyniach w ramach leczenia niestabilnej dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego bez podwyższenia odcinka ST (NSTEMI) i ostrego zawału mięśnia sercowego z podwyższeniem odcinka ST (STEMI), należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów czasu między dawkami enoksaparyny sodowej. Ważne jest osiągnięcie hemostazy w miejscu punkcji po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). W przypadku stosowania urządzenia do zamknięcia miejsca punkcji naczynia, kaniulę wprowadzającą można usunąć natychmiast po zabiegu. Jeśli stosuje się metodę ręcznego ucisku naczynia, kaniulę wprowadzającą należy usunąć 6 godzin po ostatniej wstrzyknięciu dożylnej lub podskórnej enoksaparyny sodowej. Jeśli leczenie enoksaparyną sodową musi być kontynuowane, następną zaplanowaną dawkę należy podać nie wcześniej niż 6–8 godzin po usunięciu kaniuli wprowadzającej. Miejsce wprowadzenia kaniuli należy monitorować w celu wczesnego wykrycia objawów krwawienia lub powstania siniaka.

Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia. Stosowanie heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia zazwyczaj nie jest zalecane ze względu na ryzyko krwotoków mózgowych. Jeśli takie zastosowanie uznaje się za absolutnie konieczne, decyzję należy podjąć dopiero po dokładnej indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Sztuczne zastawki mechaniczne serca. Stosowanie enoksaparyny sodowej w celu zapobiegania zakrzepicy u pacjentów z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca nie zostało odpowiednio zbadane. Zgłaszano pojedyncze przypadki zakrzepicy zastawek sztucznych u pacjentów z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca, którzy otrzymywali enoksaparynę sodową w celu zapobiegania zakrzepicy. Obecność czynników, które mogą powodować dodatkowe ryzyko, w tym choroby podstawowej i niewystarczających danych klinicznych, ogranicza ocenę takich przypadków. Niektóre z tych przypadków wystąpiły u ciężarnych kobiet, u których zakrzepica doprowadziła do śmierci matki i płodu.

Ciężarne kobiety z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca. Stosowanie enoksaparyny sodowej w celu zapobiegania zakrzepicy u ciężarnych kobiet z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca nie zostało odpowiednio zbadane. W badaniu klinicznym, w którym ciężarne kobiety z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca otrzymywały enoksaparynę sodową (100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy dziennie) w celu zmniejszenia ryzyka zakrzepicy, u 2 z 8 kobiet utworzyły się skrzepy krwi, które doprowadziły do zablokowania zastawki oraz śmierci matki i płodu. W okresie po rejestracji zgłaszano pojedyncze doniesienia o zakrzepicy zastawek u ciężarnych kobiet z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca, które otrzymywały enoksaparynę sodową w celu zapobiegania zakrzepicy. U ciężarnych kobiet z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca może istnieć zwiększone ryzyko zakrzepicy.

Pacjenci w podeszłym wieku. Przy stosowaniu leku w zakresie dawek profilaktycznych u pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano wzrostu skłonności do krwawień. U pacjentów w podeszłym wieku (szczególnie powyżej 80 roku życia) może istnieć zwiększone ryzyko powikłań hemoragicznych przy stosowaniu leku w dawkach terapeutycznych. U pacjentów powyżej 75 roku życia, którzy otrzymują leczenie lekiem z powodu zawału mięśnia sercowego z podwyższeniem odcinka ST (STEMI), zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne oraz rozważenie możliwości zmniejszenia dawki (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”).

Uszkodzenie funkcji nerek. U pacjentów z uszkodzeniem funkcji nerek obserwuje się zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową, co zwiększa ryzyko krwawienia. U takich pacjentów zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne oraz rozważenie możliwości monitorowania biologicznego poprzez oznaczanie aktywności anty-Xa (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”).

Enoksaparyna sodowa nie jest zalecana do stosowania u pacjentów z terminalnym stadium choroby nerek (klirem kreatyniny < 15 ml/min) ze względu na brak odpowiednich danych dotyczących tej populacji, z wyjątkiem profilaktyki powstawania skrzepów w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy.

U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji nerek (klirem kreatyniny 15–30 ml/min) ze względu na istotne zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową zaleca się dostosowanie dawki leku zarówno w leczeniu terapeutycznym, jak i profilaktycznym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z umiarkowanym (klirem kreatyniny 30–50 ml/min) i lekkim (klirem kreatyniny 50–80 ml/min) uszkodzeniem funkcji nerek nie zaleca się dostosowywania dawki.

Uszkodzenie funkcji wątroby. Enoksaparynę sodową należy stosować z ostrożnością u pacjentów z uszkodzeniem funkcji wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Dostosowanie dawki na podstawie monitorowania poziomów aktywności anty-Xa jest niepewne u pacjentów z marskością wątroby i nie jest zalecane (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niska masa ciała. U kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) i u mężczyzn o niskiej masie ciała (< 57 kg) obserwowano zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową stosowaną w dawkach profilaktycznych (bez korekty masy ciała), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Z tego powodu u takich pacjentów zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z otyłością. U pacjentów z otyłością występuje zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dawek profilaktycznych leku u pacjentów z otyłością (BMI (wskaźnik masy ciała) > 30 kg/m²) nie zostały wystarczająco zbadane, a obecnie nie ma konsensusu co do celowości dostosowania dawki dla tej grupy pacjentów. U tych pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem możliwych objawów zakrzepicy.

Hiperkaliemia. Heparyny mogą hamować wydzielanie aldosteronu w nadnerczach, co prowadzi do hiperkaliemii (patrz sekcja „Działania niepożądane”), szczególnie u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, istniejącym zaburzeniem kwasowo-zasadowym oraz u pacjentów przyjmujących leki o znanej zdolności zwiększania poziomu potasu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy okresowo kontrolować poziom potasu w osoczu krwi, szczególnie u pacjentów z zwiększonym ryzykiem.

Śledzenie. Niskocząsteczkowe heparyny są lekami biologicznymi. W celu poprawy ich śledzenia zaleca się, aby pracownicy medyczni zapisywali nazwę handlową i numer serii podanego leku w dokumentacji pacjenta.

Alkohol benzylowy. Ten lek zawiera 15 mg alkoholu benzylowego na 1 ml. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. Stosowanie leku zawierającego alkohol benzylowy jako środek konserwujący u noworodków wiązano ze zgonami z powodu zespołu gaspingowego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Alkohol benzylowy może również powodować reakcje toksyczne i anafilaktyczne u niemowląt i dzieci do 3 roku życia. Minimalna ilość alkoholu benzylowego, przy której może wystąpić toksyczność, jest nieznana.

Pacjenci wrażliwi na sód

U pacjentów otrzymujących dawkę dzienną powyżej 210 mg należy wziąć pod uwagę, że w jednej dawce tego leku znajduje się ponad 24 mg sodu, co odpowiada 1,2% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu (2 g dla dorosłego).

Ostre, uogólnione, egzantematyczne pustuloza

Ostre, uogólnione, egzantematyczne pustulozę (GEP) zgłaszano z częstością „nieznana” w związku z leczeniem enoksaparyną. Przy przepisywaniu leku pacjentów należy poinformować o objawach GEP i dokładnie monitorować pod kątem reakcji skórnych. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na te reakcje, enoksaparynę należy natychmiast odstawić i, jeśli konieczne, rozważyć leczenie alternatywne.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. U ludzi brak dowodów, że enoksaparyna przenika przez barierę łożyskową w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Informacje dotyczące pierwszego trymestru są obecnie niedostępne.

Podczas badań na zwierzętach nie stwierdzono żadnych objawów fetotoksyczności lub teratogenności leku (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Dane uzyskane dla zwierząt doświadczalnych wykazały, że przenikanie enoksaparyny przez łożysko jest minimalne.

Enoksaparynę sodową należy przepisywać ciężarnym wyłącznie w przypadku stwierdzenia przez lekarza wyraźnej potrzeby takiego leczenia.

Ciężarnym kobietom, które otrzymują enoksaparynę sodową, należy dokładnie monitorować pod kątem wystąpienia objawów krwawienia lub nadmiernej aktywności przeciwzakrzepowej, a także należy ostrzec takie pacjentki o ryzyku zjawisk hemoragicznych. Ogólnie dostępne dane wskazują na brak dowodów na zwiększone ryzyko krwawienia, trombocytopenii lub osteoporozy u takich pacjentek w porównaniu z ryzykiem u kobiet nieciężarnych, z wyjątkiem ryzyka występującego u ciężarnych z sztucznymi zastawkami serca (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Jeśli planowane jest znieczulenie epiduralne, zaleca się odstawienie leczenia enoksaparyną sodową przed jego wykonaniem (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Ponieważ alkohol benzylowy może przenikać przez łożysko, zaleca się stosowanie takiej postaci leku, która nie zawiera alkoholu benzylowego.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy niezmieniona enoksaparyna wydostaje się do mleka matki. U szczurów w okresie laktacji przenikanie enoksaparyny lub jej metabolitów do mleka matki jest bardzo niskie.

Wchłanianie enoksaparyny sodowej po doustnym podaniu jest mało prawdopodobne, dlatego może być stosowana podczas karmienia piersią.

Plodność. Dane kliniczne dotyczące wpływu enoksaparyny sodowej na płodność są obecnie niedostępne. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu leku na płodność (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Wpływ enoksaparyny sodowej na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami jest nieistotny lub nieznaczny.

Sposób stosowania i dawki.

Dozowanie.

Profilaktyka złożonych żylaków żylno-żylakowych u pacjentów operowanych z umiarkowanym i wysokim ryzykiem. Indywidualne ryzyko złożonych żylaków żylno-żylakowych u pacjentów może być oceniane za pomocą zwalidowanego modelu (skali) stratyfikacji ryzyka.

• Pacjentom z umiarkowanym ryzykiem złożonych żylaków żylno-żylakowych zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 2000 IU (20 mg) raz na dobę, podawana drogą podskórnie (p/s) za pomocą iniekcji. Wykazano, że wczesne podanie enoksaparyny sodowej przed operacją (2 godziny przed zabiegiem) w dawce 2000 IU (20 mg) jest skuteczne i bezpieczne w zabiegach operacyjnych z umiarkowanym ryzykiem.

U pacjentów z grupy umiarkowanego ryzyka leczenie profilaktyczne enoksaparyną sodową należy kontynuować przez okres co najmniej 7–10 dni, niezależnie od stanu odzyskiwania (np. ruchomości). Profilaktykę należy kontynuować aż do momentu, gdy u pacjenta nie będzie już obserwowane istotnie obniżonej ruchomości.

• Dla pacjentów z wysokim ryzykiem złożonych żylaków żylno-żylakowych zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 IU (40 mg) raz na dobę, którą zaleca się podawać p/s za pomocą iniekcji 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym. Jeżeli istnieje potrzeba rozpoczęcia profilaktycznego stosowania enoksaparyny sodowej więcej niż 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym (np. pacjent z wysokim ryzykiem oczekujący na odłożoną operację ortopedyczną), ostatnią iniekcję należy podać nie później niż 12 godzin przed zabiegiem, a następnie wznowić profilaktyczne stosowanie 12 godzin po zabiegu operacyjnym.
• Pacjentom poddawanym dużym ortopedycznym zabiegom operacyjnym zaleca się długotrwałą profilaktykę przeciwzakrzepową — do 5 tygodni.
• Pacjentom z wysokim ryzykiem żylaków żylno-żylakowych, u których przeprowadza się operacje w obrębie jamy brzusznej lub miednicy z powodu chorób nowotworowych, zaleca się długotrwałą profilaktykę przeciwzakrzepową — do 4 tygodni.

Profilaktyka żylaków żylno-żylakowych (ŻŻŻ) u pacjentów leczonych zachowawczo. Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 IU (40 mg) raz na dobę, podawana drogą p/s za pomocą iniekcji.

Leczenie profilaktyczne enoksaparyną sodową należy prowadzić przez okres co najmniej 6–14 dni, w zależności od stanu odzyskiwania (np. ruchomości). Korzyść z takiego leczenia przez okres dłuższy niż 14 dni nie została obecnie ustalona.

Leczenie żylaków żylno-żylakowych głębokich żył (ŻŻG) i zatoru tętnicy płucnej (ZTP). Enoksaparynę sodową należy podawać p/s w postaci iniekcji w dawce 150 IU/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę lub w postaci iniekcji 100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę.

Schemat dawkowania dobiera lekarz, biorąc pod uwagę wyniki indywidualnej oceny, która powinna obejmować ocenę ryzyka złożonych żylaków żylno-żylakowych oraz ryzyka krwawień. Schemat dawkowania 150 IU/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę należy stosować u pacjentów bez powikłań i z niskim ryzykiem nawrotu ŻŻŻ. Schemat dawkowania 100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę należy przepisać wszystkim pozostałym pacjentom, takim jak pacjenci z otyłością, objawowym ZTP, chorobami nowotworowymi, nawrotowymi ŻŻŻ lub zakrzepicą żył proksymalnych (żyły biodrowej).

Enoksaparynę sodową stosuje się średnio przez 10 dni. W razie potrzeby należy rozpocząć przyjmowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych (patrz „Przejście z enoksaparyny sodowej na doustne leki przeciwzakrzepowe” na końcu tego rozdziału).

W przypadku długotrwałego leczenia żylaków żylno-żylakowych głębokich żył (ŻŻG) i zatoru tętnicy płucnej (ZTP), a także zapobiegania ich nawrotom u pacjentów z aktywną fazą choroby nowotworowej, lekarz powinien dokładnie ocenić ryzyko wystąpienia złożonych żylaków żylno-żylakowych i krwawień.

Zalecana dawka wynosi 100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę; podaje się ją za pomocą iniekcji p/s przez 5–10 dni, po czym należy podawać p/s 150 IU/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę przez 6 miesięcy. Korzyści z ciągłego leczenia lekami przeciwzakrzepowymi należy ponownie ocenić po 6 miesiącach leczenia.

Profilaktyka powstawania skrzeplin podczas hemodializy. Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 IU/kg (1 mg/kg). U pacjentów z wysokim ryzykiem krwawień dawkę należy zmniejszyć do 50 IU/kg (0,5 mg/kg) przy podwójnym dostępie naczyniowym lub do 75 IU/kg (0,75 mg/kg) przy pojedynczym dostępie naczyniowym.

Podczas hemodializy enoksaparynę sodową należy podawać do części tętniczej obwodu na początku sesji dializy. Ta dawka zazwyczaj wystarcza na przeprowadzenie dializy trwającej 4 godziny. Jednak w przypadku pojawienia się pierścieni fibrynowych, np. gdy sesja trwa dłużej niż zwykle, można podać dodatkową dawkę od 50 do 100 IU/kg (od 0,5 do 1 mg/kg).

Brak danych dotyczących stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów w celu profilaktyki lub leczenia podczas sesji hemodializy.

Ostre zespoły wieńcowe: leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez podniesienia odcinka ST (NSTEMI) oraz ostrego zawału mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST (STEMI).

• W leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i NSTEMI zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 IU/kg (1 mg/kg), podawana co 12 godzin drogą p/s za pomocą iniekcji i stosowana w połączeniu z terapią przeciwzakrzepową. Leczenie należy stosować przez co najmniej 2 dni i kontynuować aż do klinicznej stabilizacji pacjenta. Zwykła długość leczenia wynosi od 2 do 8 dni.

Wszystkim pacjentom bez powikłań zaleca się stosowanie kwasu acetylosalicylowego doustnie w dawce załadunkowej 150–300 mg (dla pacjentów, którzy jeszcze nie przyjmują kwasu acetylosalicylowego) oraz dawce utrzymującej 75–325 mg/dobę długoterminowo, niezależnie od strategii leczenia.

• W leczeniu ostrego STEMI zalecana dawka enoksaparyny sodowej to jednorazowe wstrzyknięcie dożylnie (w/w) bolusem 3000 IU (30 mg) plus dawka 100 IU/kg (1 mg/kg) p/s, a następnie podawanie leku w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) p/s co 12 godzin (maksymalnie 10000 IU (100 mg) dla każdej z dwóch pierwszych dawek podawanych p/s). Należy jednocześnie przepisać odpowiednią terapię przeciwzakrzepową, np. kwas acetylosalicylowy doustnie (75–325 mg raz na dobę), o ile nie ma przeciwwskazań. Zalecana długość leczenia wynosi 8 dni lub do wypisu pacjenta ze szpitala, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. W przypadku stosowania razem z terapią trombolytyczną (fibryno-specyficzną lub niefibryno-specyficzną) enoksaparynę sodową należy stosować w okresie od 15 minut przed rozpoczęciem terapii fibrynolitycznej do 30 minut po jej rozpoczęciu.
• Szczegółowe dawkowanie u pacjentów w wieku ≥ 75 lat podano poniżej („Pacjenci w podeszłym wieku”).
• Pacjentom, którym wykonano PTCA, jeśli ostatnia dawka enoksaparyny sodowej została podana p/s mniej niż 8 godzin przed rozszerzeniem balonikiem, dodatkowe dawki leku nie są wymagane. Jeśli ostatnie podanie p/s miało miejsce więcej niż 8 godzin przed rozszerzeniem balonikiem, należy podać bolus w/w 30 IU/kg (0,3 mg/kg) enoksaparyny sodowej.

Pacjenci w wieku dziecięcym. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej w populacji pediatrycznej nie zostały obecnie ustalone.

Ze względu na zawartość benzylowego alkoholu lek KLEXAN® 300 nie jest stosowany u wcześniaków i noworodków (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Ze względu na ryzyko śmiertelnych reakcji toksycznych nie stosować u niemowląt i dzieci poniżej 3. roku życia.

Pacjenci w podeszłym wieku. Dla wszystkich wskazań, z wyjątkiem zawału mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST (STEMI), u pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane zmniejszenie dawki, z wyjątkiem przypadków zaburzeń funkcji nerek (patrz poniżej „Zaburzenia funkcji nerek” i sekcja „Szczególne wskazania do stosowania”).

W leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST (STEMI) pacjentom w podeszłym wieku (≥ 75 lat) nie należy podawać początkowego bolusa w/w leku. Leczenie rozpoczyna się od dawki 75 IU/kg (0,75 mg/kg) p/s co 12 godzin (maksymalnie 7500 IU (75 mg) dla każdej z dwóch pierwszych dawek p/s, a następnie stosowanie leku w dawce 75 IU/kg (0,75 mg/kg) p/s dla pozostałych dawek). Szczegółowe dawkowanie leku dla pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji nerek patrz w podsekcji „Zaburzenia funkcji nerek” oraz w sekcji „Szczególne wskazania do stosowania”.

Zaburzenia funkcji wątroby. Obecnie dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”), dlatego należy zachować ostrożność w odniesieniu do tej kategorii pacjentów (patrz sekcja „Szczególne wskazania do stosowania”).

*Zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne wskazania do stosowania” i „Farmakokinetyka”).

Umiarkowane i ciężkie zaburzenia funkcji nerek. Enoksaparyna sodowa nie jest zalecana do stosowania u pacjentów z zaawansowanym stadium choroby nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min) ze względu na brak odpowiednich danych dotyczących tej populacji, z wyjątkiem profilaktyki powstawania skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy.

Tabela 6

Dawkowanie dla pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek

(klirens kreatyniny 15–30 ml/min)

Zalecana korekta dawki nie dotyczy stosowania leku w hemodializie.

Naruszenie funkcji nerek o umiarkowanym i łagodnym stopniu nasilenia. Mimo że u pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) i łagodnym (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek nie zaleca się korekty dawki, należy dokładnie monitorować stan kliniczny takich pacjentów.

Sposób stosowania.

Leku Klexan® 300 nie można podawać do mięśnia.

W celu zapobiegania żylakom zakrzepowym po zabiegach chirurgicznych, leczenia ZTŻ i ZT, długotrwałego leczenia ZTŻ i ZT u pacjentów z aktywną fazą choroby nowotworowej, leczenia niestabilnej dławicy piersiowej i NSTEMI enoksaparynę sodową należy podawać w postaci podskórnych wstrzyknięć.

• W leczeniu ostrego ZM z uniesieniem odcinka ST (STEMI) stosowanie leku należy rozpocząć od jednorazowego wstrzyknięcia bolusowego dożylnego, po którym natychmiast następuje podanie podskórne.
• W celu zapobiegania powstawaniu skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym w czasie hemodializy lek podaje się do linii tętniczej obwodu dializy.

W przypadku stosowania wielodawkowych fiol poleca się używanie strzykawki insuliny lub jej odpowiednika, aby zapewnić pobranie odpowiedniej objętości leku.

Technika wykonywania wstrzyknięcia podskórnej.

Podawanie leku zaleca się wykonywać w pozycji leżącej pacjenta. Enoksaparynę sodową podaje się w postaci głębokiego wstrzyknięcia podskórnej.

Lek należy podawać naprzemiennie w lewą i prawą przednią lub tylną boczną ścianę brzuchu.

Igłę należy wprowadzić na pełną długość pionowo w fałd skóry, który delikatnie trzyma się między kciukiem a palcem wskazującym. Fałd skóry należy trzymać, aż do zakończenia wstrzyknięcia. Po podaniu leku nie należy masować miejsca wstrzyknięcia.

W przypadku samodzielnego podawania leku pacjentowi należy zalecić postępowanie zgodnie z zaleceniami zawartymi w instrukcji do stosowania medycznego, znajdującej się w opakowaniu leku.

Wstrzyknięcie dożylne (bolusowe) (tylko w przypadku stosowania leku w wskazaniu: ostry zawał mięśnia sercowy z uniesieniem odcinka ST (STEMI)).

W leczeniu ostrego ZM z uniesieniem odcinka ST (STEMI) stosowanie leku należy rozpocząć od jednorazowego wstrzyknięcia bolusowego dożylnego, po którym natychmiast następuje podanie podskórne.

Do wstrzyknięcia dożylnego można użyć fiol wielodawkowych lub strzykawek wstępnie napełnionych.

Enoksaparynę sodową należy podawać za pomocą systemu do wlewu dożylnego. Nie wolno jej mieszać ani podawać jednocześnie z innymi lekami. Aby uniknąć możliwego zmieszania enoksaparyny sodowej z innymi lekami, wybrany dostęp dożylny należy przemyć odpowiednią ilością fizjologicznego roztworu chlorku sodu lub roztworu dekstrozy przed podaniem bolusowego wstrzyknięcia enoksaparyny sodowej i po nim, aby oczyścić miejsce podania z innych leków. Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać razem z fizjologicznym roztworem chlorku sodu (0,9%) lub z 5% wodnym roztworem dekstrozy.

Bolus początkowy 3000 IU (30 mg). Dawka 3000 IU (30 mg) może być bezpośrednio podana dożylne.

Bolus dodatkowy w przypadku wczesnej koronarografii (PCI), gdy ostatnie podanie podskórne leku miało miejsce więcej niż 8 godzin przed rozdęciem balonika. U pacjentów poddawanych wczesnej koronarografii (PCI) konieczne jest podanie dodatkowego bolusa dożylnego 30 IU/kg (0,3 mg/kg), jeśli ostatnie podanie podskórne leku miało miejsce więcej niż 8 godzin przed rozdęciem balonika.

Aby zapewnić dokładność podania tak małej objętości, zaleca się rozcieńczenie leku do stężenia 300 IU/ml (3 mg/ml).

W celu uzyskania roztworu o stężeniu 300 IU/ml (3 mg/ml) zaleca się użycie strzykawki wstępnie napełnionej zawierającej 6000 IU (60 mg) enoksaparyny sodowej oraz worka do wlewu o pojemności 50 ml (czyli użycie zwykłego roztworu fizjologicznego (0,9%) lub roztworu dekstrozy 5%) w następujący sposób: za pomocą strzykawki pobrać 30 ml z worka do wlewu i zutylizować pobraną ciecz. Całą zawartość strzykawki wstępnie napełnionej zawierającej enoksaparynę sodową 6000 IU (60 mg) wprowadzić do 20 ml pozostałych w worku do wlewu. Delikatnie wymieszać zawartość worka.

Pobrać odpowiednią objętość rozcieńczonego roztworu strzykawką i podać do systemu do wlewu dożylnego.

Po wykonaniu rozcieńczenia objętość do podania można obliczyć za pomocą następującego wzoru: [Objętość rozcieńczonego roztworu (ml) = Masa ciała pacjenta (kg) x 0,1] lub korzystając z tabeli 7. Zaleca się wykonywanie rozcieńczenia bezpośrednio przed zastosowaniem leku.

Tabela 7

Objętość do podania za pomocą systemu do wlewu dożylnego po rozcieńczeniu leku do stężenia 300 IU (3 mg)/ml

Podanie do tętnicznej części obwodu dializacyjnego. Lek podaje się do linii tętniczej obwodu dializacyjnego w celu zapobiegania powstawaniu skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy.

Przejście z enoksaparyny sodowej na doustne leki przeciwpłatnicze.

Przejście między enoksaparyną sodową a antagonistami witaminy K (AVK). Należy wzmocnić monitorowanie kliniczne i kontrolę badań laboratoryjnych [czas protrombinowy wyrażony jako międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR)] w celu monitorowania działania AVK.

Ponieważ istnieje pewien okres czasu, zanim AVK osiągnie maksymalny efekt, należy kontynuować podawanie enoksaparyny sodowej w stałej dawce tak długo, jak to konieczne do utrzymania INR w zakresie terapeutycznym dla odpowiedniego wskazania na podstawie wyników dwóch kolejnych badań.

U pacjentów aktualnie leczonych AVK, należy odstawić AVK, a pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej podać wtedy, gdy INR obniży się do poziomu poniżej zakresu terapeutycznego.

Przejście z enoksaparyny sodowej na bezpośrednie doustne leki przeciwpłatnicze (DOAK). U pacjentów aktualnie leczonych enoksaparyną sodową należy odstawić enoksaparynę sodową i rozpocząć stosowanie DOAK w ciągu 0–2 godzin (w zależności od instrukcji medycznej dla każdego DOAK) przed zaplanowanym czasem podania następnej dawki enoksaparyny sodowej.

U pacjentów aktualnie leczonych DOAK pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej należy podać wtedy, gdy należy podać następną dawkę DOAK.

Stosowanie leku podczas znieczulenia przewodowego/epiduralnego lub punkcji lędźwiowej. Jeśli lekarz uzna za konieczne zastosowanie leków przeciwpłatniczych podczas znieczulenia przewodowego/epiduralnego lub punkcji lędźwiowej, zaleca się staranne monitorowanie neurologiczne ze względu na ryzyko wystąpienia hematomu neuroaksjalnego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Stosowanie dawek profilaktycznych. Należy zachować co najmniej 12-godzinny okres bez punkcji między ostatnią iniekcją enoksaparyny sodowej w dawce profilaktycznej a wprowadzeniem igły lub kaniuli.

Podczas procedury z przedłużonym dostępem należy zachować analogiczny co najmniej 12-godzinny okres przed usunięciem kaniuli.

U pacjentów z klirensem kreatyniny [15–30] ml/min należy rozważyć podwojenie czasu do wykonania punkcji/umieszczenia lub usunięcia kaniuli do co najmniej 24 godzin.

Początkowe podanie enoksaparyny sodowej 2000 IU (20 mg) dwie godziny przed zabiegiem chirurgicznym nie stosuje się przy wykonywaniu znieczulenia neuroaksjalnego.

Stosowanie dawek terapeutycznych. Należy zachować co najmniej 24-godzinny okres bez punkcji między ostatnią iniekcją enoksaparyny sodowej w dawce terapeutycznej a wprowadzeniem igły lub kaniuli (patrz również sekcja „Przeciwwskazania”).

Podczas procedury z przedłużonym dostępem należy zachować analogiczny co najmniej 24-godzinny okres przed usunięciem kaniuli.

U pacjentów z klirensem kreatyniny [15–30] ml/min należy rozważyć podwojenie czasu do wykonania punkcji/umieszczenia lub usunięcia kaniuli do co najmniej 48 godzin.

Pacjenci otrzymujący lek według schematu podawania dwa razy na dobę (tj. 75 IU/kg (0,75 mg/kg) dwa razy na dobę lub 100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę) powinni pominąć drugą dawkę enoksaparyny sodowej, aby zapewnić wystarczający odstęp czasu przed umieszczeniem lub usunięciem kaniuli.

W tych punktach czasowych stężenia anty-Xa leku nadal są obecne, a zachowanie tych odstępów czasu nie gwarantuje zapobiegania rozwojowi hematomu neuroaksjalnego.

W związku z tym nie należy stosować enoksaparyny sodowej co najmniej przez 4 godziny po punkcji rdzenia/epiduralnej oraz po usunięciu kaniuli. Taki odstęp czasu powinien opierać się na ocenie stosunku korzyści do ryzyka, która powinna uwzględniać zarówno ryzyko zakrzepicy, jak i ryzyko krwawienia w związku z tą procedurą, biorąc pod uwagę czynniki ryzyka obecne u tego pacjenta.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej w populacji pediatrycznej nie zostały ustalone.

Preparat Klexan® 300 zawiera alkohol benzylowy i nie powinien być stosowany u noworodków oraz u wcześniaków (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nadawka.

Objawy i objawy kliniczne. Niezamierzone przedawkowanie enoksaparyny sodowej po dożylnej, pozaustrojowej lub podskórnej aplikacji może prowadzić do powikłań krwotocznych. Po doustnym przyjęciu nawet stosunkowo wysokich dawek wchłanianie enoksaparyny sodowej jest mało prawdopodobne.

Leczenie. Działanie przeciwkrzepliwe leku może być w znacznym stopniu zneutralizowane powolnym dożylnej podaniem protaminy. Dawkę protaminy dobiera się w zależności od podanej dawki enoksaparyny sodowej:

• 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwkrzepliwe 100 IU (1 mg) enoksaparyny sodowej, jeśli enoksaparyna sodowa została podana w ciągu ostatnich 8 godzin.
• Można stosować infuzję protaminy w dawce 0,5 mg na każde 100 IU (1 mg) enoksaparyny sodowej, jeśli enoksaparyna sodowa została podana więcej niż 8 godzin wcześniej przed podaniem protaminy lub jeśli konieczne jest podanie drugiej dawki protaminy.
• 12 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej stosowanie protaminy może nie być konieczne.

Jednak nawet przy stosowaniu wysokich dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nigdy nie jest całkowicie zneutralizowana (maksymalnie około 60%) (patrz Instrukcje medyczne dotyczące soli protaminy).

Niepożądane działania.

Ogólny opis profilu bezpieczeństwa leku. Enoksaparyna sodowa była badana u ponad 15 000 pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych. W szczególności obejmowało to 1776 przypadków stosowania leku w celu zapobiegania zakrzepicy żył głębokich po zabiegach ortopedycznych lub operacjach jamy brzusznej u pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych, 1169 przypadków stosowania leku w celu zapobiegania zakrzepicy żył głębokich u pacjentów z ostrymi chorobami wewnętrznych i bardzo ograniczoną ruchomością, 559 przypadków stosowania leku w leczeniu zakrzepicy żył głębokich z zakrzepicą płucną lub bez niej, 1578 przypadków stosowania leku w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez fali Q oraz 10 176 przypadków stosowania leku w leczeniu ostrym zawale mięśnia sercowego z podwyższeniem odcinka ST.

Schematy stosowania enoksaparyny sodowej w tych badaniach klinicznych różniły się w zależności od wskazań. Dawkowanie enoksaparyny sodowej w profilaktyce zakrzepicy żył głębokich po zabiegach chirurgicznych lub u pacjentów z ostrymi chorobami wewnętrznych i bardzo ograniczoną ruchomością wynosiło 4000 IU (40 mg) s.c. raz na dobę. W leczeniu zakrzepicy żył głębokich z zakrzepicą płucną lub bez niej pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin lub w dawce 150 IU/kg (1,5 mg/kg) s.c. raz na dobę. W badaniach klinicznych, w których lek był stosowany w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez fali Q, dawki wynosiły 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin, a w badaniu klinicznym, w którym lek był stosowany w leczeniu ostrym zawale mięśnia sercowego z podwyższeniem odcinka ST, schemat stosowania enoksaparyny sodowej obejmował podanie 3000 IU (30 mg) i.v. w bolusie, po którym następowało podawanie leku w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin.

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi niepożądanymi działaniami były zjawiska hemoragiczne, trombocytopenia i trombocytoza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Opis wybranych niepożądanych działań” poniżej).

Podczas leczenia enoksaparyną zgłaszano ostry ogólnoustrojowy pustularny wyprysk (OGPW) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Profil bezpieczeństwa enoksaparyny w długotrwałym leczeniu TEP i ZŻG u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową jest podobny do profilu bezpieczeństwa w leczeniu ZŻG i TEP.

Wykaz niepożądanych działań w formie tabeli. Inne niepożądane działania obserwowane w badaniach klinicznych i zgłaszane w okresie posrejestrowym (* oznacza działania niepożądane zgłaszane w okresie posrejestrowym) szczegółowo opisano poniżej.

Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstotliwość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej kategorii „Układ-Organ-Klasa” działania niepożądane są wymienione według malejącego stopnia ciężkości.

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego.

Często: zjawiska hemoragiczne, anemia hemoragiczna*, trombocytopenia, trombocytoza.

Rzadko: eozynofilia*, przypadki immunologicznej trombocytopenii z zakrzepicą; w niektórych z tych przypadków zakrzepica była powikłana zawałem narządów lub niedokrwieniem kończyn (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia układu odpornościowego.

Często: reakcja alergiczna.

Rzadko: reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidealne, w tym wstrząs*.

Zaburzenia układu nerwowego.

Często: ból głowy*.

Zaburzenia układu naczyniowego.

Rzadko: krwiak podpajęczynkowy* (lub krwiak neuroaksjalny). Te reakcje prowadziły do zaburzeń neurologicznych różnego stopnia ciężkości, w tym trwałego lub nieodwracalnego porażenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia hepatobilinarne.

Bardzo często: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (głównie poziom transaminaz ponad 3-krotnie wyższy od górnej granicy normy).

Niec ofteno: uszkodzenie wątroby typu hepatocytolitycznego*.

Rzadko: uszkodzenie wątroby typu cholestazy*.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej.

Często: pokrzywka, świąd, zaczerwienienie.

Niec ofteno: zapalenie skóry pęcherzowe.

Rzadko: łysienie*, zapalenie naczyń skóry*, martwica skóry*, która zazwyczaj pojawia się w miejscu wstrzyknięcia (zjawiska te poprzedzone są zwykle plamami purpurycznymi lub zaczerwienionymi plamami, które są nacieczone i bolesne). Guzki w miejscu wstrzyknięcia* (zespół zapalny, reprezentujący niemiejscowe „kieszonki” enoksaparyny). Zanikają one po kilku dniach i nie wymagają odstawienia leku.

Częstotliwość nieznana: ostry ogólnoustrojowy pustularny wyprysk (OGPW).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i kości.

Rzadko: osteoporoza* po długotrwałym leczeniu (przez więcej niż 3 miesiące).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku.

Często: siniaki w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. obrzęk, krwawienie, nadwrażliwość, stan zapalny, tworzenie się guzka, ból lub inne reakcje).

Niec ofteno: miejscowe podrażnienie, martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia.

Zmiany wyników badań.

Rzadko: hiperkaliemia* (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Opis wybranych niepożądanych działań.

Zjawiska hemoragiczne. Obserwowano poważne zjawiska hemoragiczne, które zarejestrowano u nie więcej niż 4,2% pacjentów (chirurgicznych). Niektóre z tych przypadków miały zakończenie śmiertelne. U pacjentów chirurgicznych powikłania krwotoczne uznawano za poważne, jeśli zjawisko krwotoczne powodowało istotne zdarzenie kliniczne lub towarzyszyło mu spadek stężenia hemoglobiny ≥ 2 g/dl lub wymagało przetoczenia 2 lub więcej standardowych jednostek produktów krwi. Krwotoki do przestrzeni zaotrzewnowej i wewnątrzczaszkowe zawsze uznawano za poważne.

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwzakrzepowych, zjawiska krwotoczne mogą wystąpić w obecności współistniejących czynników ryzyka, takich jak: zmiany organiczne, w których istnieje ryzyko krwotoku, zabiegi inwazyjne lub jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Tabela 8

a Takie jak krwiaki, ekchymozy (z wyjątkiem tych obserwowanych w miejscu wstrzyknięcia), krwiaki rany, hematuria, krwawienie z nosa oraz krwawienie przewodu pokarmowego.

b Częstość na podstawie retrospektywnego badania w rejestrze obejmującym 3526 pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Tabela 9

Zjawiska związane z trombocytopenią i trombocytozą (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” – Monitorowanie liczby płytek krwi)

c Zwiększenie zawartości płytek krwi > 400 G/l.

Pacjenci w wieku dziecięcym. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej u dzieci nie są obecnie znane (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Stosowanie leku zawierającego alkohol benzylowy jako środek konserwujący u noworodków wiązało się z przypadkami śmiertelnych zespół gaspingu (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Alkohol benzylowy może również powodować reakcje toksyczne i anafilaktyczne u niemowląt i dzieci do 3. roku życia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Okres ważności po otwarciu fiolki – nie więcej niż 28 dni.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie zamrażać.

Niezgodność.

Podanie podskórne. Nie mieszać z innymi lekami.

Podanie dożylne (bolusowe) (wyłącznie w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego z podwyższeniem odcinka ST). Enoksaparyny sodowej nie należy mieszać z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie. Nr 1: 1 fiolka wielodawkowa o pojemności 3 ml w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

1. FAMAR HEALTH CARE SERVICES MADRID, S.A.U.
2. Sanofi-Aventis Deutschland GmbH.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

1. Avenida Leganes, 62, Alcorcón 28923 Madryt, Hiszpania.
2. Bruningstraße 50, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt nad Menem, Niemcy.

Wnioskodawca.

Sp. z o.o. „Sanofi-Aventis Ukraina”, Ukraina.