Clexan® 300

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO CLEKSAN® 300 (CLEXANE® 300)

Composizione:

Principio attivo: enoxaparina;

1 ml di soluzione contiene enoxaparina sodica* 10 000 UI anti-Xa, corrispondente a enoxaparina sodica 100 mg;

Eccipienti: alcool benzilico**, acqua per preparazioni iniettabili.

*L’enoxaparina sodica è una sostanza biologica ottenuta mediante depolimerizzazione alcalina dell’estere benzilico dell’eparina, ricavata dalla mucosa intestinale del suino.

**Alcool benzilico – eccipiente con effetto noto.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione incolore o leggermente giallastra, limpida.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Gruppo degli eparini.

Codice ATC B01AB05.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

L’enoxaparina è un eparina a basso peso molecolare (EBPM) con un peso molecolare medio di circa 4500 Dalton, in cui l’attività antitrombotica e anticoagulante dell’eparina standard non sono correlate tra loro. Il principio attivo è disponibile sotto forma di sale sodico.

In un sistema purificato in vitro, l’enoxaparina sodica mostra un’elevata attività anti-Xa (circa 100 UI/mg) e una bassa attività anti-IIa (o antitrombinica) (circa 28 UI/mg), con un rapporto tra queste pari a 3,6. Queste attività anticoagulanti sono mediate dall’antitrombina III (ATIII), che determina gli effetti antitrombotici nell’uomo.

Oltre all’attività anti-Xa/IIa, sono state riscontrate ulteriori proprietà antitrombotiche e anti-infiammatorie dell’enoxaparina in volontari sani, in pazienti e in modelli sperimentali durante studi preclinici. Tali proprietà includono l’inibizione, dipendente dall’ATIII, di altri fattori della coagulazione come il fattore VIIa, l’induzione del rilascio endogeno dell’inibitore del percorso del fattore tissutale (TFPI) e la riduzione del rilascio del fattore di von Willebrand (vWF) dall’endotelio vascolare nel circolo sistemico. Questi fattori contribuiscono all’effetto antitrombotico complessivo dell’enoxaparina sodica.

Nell’uso profilattico, l’enoxaparina sodica non influenza in modo significativo il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). Nell’uso terapeutico, l’aPTT può aumentare da 1,5 a 2,2 volte rispetto al valore basale al raggiungimento della massima attività del farmaco.

Efficacia e sicurezza clinica.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose associate ad interventi chirurgici.

Prevenzione prolungata della tromboembolia venosa (TEV) dopo interventi ortopedici. In uno studio in doppio cieco sulla prevenzione prolungata dopo intervento di protesi all’anca, 179 pazienti privi di complicanze tromboemboliche venose e precedentemente trattati in ambito ospedaliero con enoxaparina sodica 4000 UI (40 mg) per via sottocutanea (s.c.), sono stati randomizzati alla dimissione per ricevere o enoxaparina sodica 4000 UI (40 mg) (n = 90) una volta al giorno s.c. oppure placebo (n = 89) per 3 settimane. L’incidenza di trombosi venosa profonda (TVP) durante la prevenzione prolungata è risultata statisticamente significativa più bassa nel gruppo trattato con enoxaparina sodica rispetto al gruppo placebo; non sono stati registrati casi di embolia polmonare (TEP). Non sono stati osservati episodi di emorragia maggiore.

I dati sull’efficacia sono riportati nella tabella 1.

Tabella 1.

In un altro studio in doppio cieco, 262 pazienti senza alcuna tromboembolia venosa pregressa, sottoposti a intervento chirurgico per protesi all'anca e che inizialmente avevano ricevuto enoxaparina sodica in dose di 4000 UI (40 mg) sottocutanea durante il ricovero ospedaliero, sono stati randomizzati dopo l’uscita dall’ospedale a ricevere o enoxaparina sodica in dose di 4000 UI (40 mg) (n = 131) una volta al giorno per via sottocutanea oppure placebo (n = 131) per 3 settimane. Analogamente ai risultati del primo studio, l’incidenza di TVP è risultata statisticamente significativa più bassa nel gruppo trattato con enoxaparina sodica rispetto al placebo, sia in termini di TVP totale (enoxaparina sodica – 21 [16%] vs. placebo – 45 [34,4%]; p = 0,001), sia in termini di TVP prossimale (enoxaparina sodica – 8 [6,1%] vs. placebo – 28 [21,4%]; p < 0,001). Non sono state osservate differenze nell’incidenza di emorragie maggiori tra i gruppi trattati con enoxaparina sodica e quelli con placebo.

Prevenzione prolungata della TVP dopo interventi chirurgici per patologie oncologiche. In uno studio multicentrico in doppio cieco, sono stati confrontati per efficacia e sicurezza regimi di 4 settimane e 1 settimana di profilassi con enoxaparina sodica in 332 pazienti sottoposti a interventi chirurgici programmati per patologie oncologiche degli organi addominali o pelvici. I pazienti hanno ricevuto enoxaparina sodica (4000 UI (40 mg) sottocutanea) ogni giorno per 6-10 giorni, dopodiché sono stati randomizzati a ricevere ulteriori 21 giorni di enoxaparina sodica o placebo. Tra il giorno 25 e il giorno 31, oppure prima in caso di comparsa di sintomi di TVP, è stata eseguita una venografia bilaterale. Il follow-up dei pazienti è proseguito per 3 mesi. La profilassi con enoxaparina sodica per 4 settimane dopo interventi chirurgici per patologie oncologiche addominali o pelviche ha ridotto in modo statisticamente significativo l’incidenza di trombosi confermate con venografia rispetto alla profilassi con enoxaparina sodica per 1 settimana. L’incidenza di TVP alla fine della fase in doppio cieco è stata del 12,0% (n = 20) nel gruppo placebo e del 4,8% (n = 8) nel gruppo enoxaparina sodica; p = 0,02. Tale differenza si è mantenuta per 3 mesi [13,8% vs. 5,5% (n = 23 vs. 9), p = 0,01]. Non sono state osservate differenze tra i gruppi per quanto riguarda l’incidenza di emorragie o altre complicanze durante il periodo in doppio cieco e il periodo di follow-up successivo.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose in pazienti medici con malattie acute che determinano un’attesa riduzione della mobilità.

In uno studio multicentrico in doppio cieco con gruppi paralleli, l’enoxaparina sodica in dosi di 2000 UI (20 mg) o 4000 UI (40 mg) una volta al giorno per via sottocutanea è stata confrontata con placebo nella prevenzione della TVP in pazienti medici con mobilità fortemente ridotta (definita come percorrenza di < 10 metri entro ≤ 3 giorni) a causa di una malattia acuta. Lo studio ha incluso pazienti con insufficienza cardiaca (classe funzionale III o IV NYHA), insufficienza respiratoria acuta o cronica complicata, infezione acuta o malattia reumatica acuta, purché presentassero almeno un fattore di rischio per TVP (età ≥ 75 anni, patologia oncologica, TVP pregressa, obesità, varici, terapia ormonale, insufficienza cardiaca o respiratoria cronica).

Nel complesso, lo studio ha arruolato 1102 pazienti, di cui 1073 hanno ricevuto il trattamento in esame. La durata del trattamento è stata compresa tra 6 e 14 giorni (durata mediana di 7 giorni). L’enoxaparina sodica somministrata alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno per via sottocutanea ha ridotto in modo statisticamente significativo l’incidenza di TVP rispetto al placebo. I dati sull’efficacia sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2.

Circa 3 mesi dopo l'inclusione dei pazienti nello studio, l'incidenza di TVP nel gruppo trattato con enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) è rimasta statisticamente significativamente inferiore rispetto al gruppo placebo.

L'incidenza complessiva di emorragie e quella di emorragie maggiori sono state rispettivamente dell'8,6% e dell'1,1% nel gruppo placebo, dell'11,7% e dello 0,3% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica alla dose di 2000 UI (20 mg) e del 12,6% e dell'1,7% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg).

Trattamento della trombosi venosa profonda, con o senza embolia polmonare.

In uno studio multicentrico a gruppi paralleli, 900 pazienti con trombosi venosa profonda (TVP) acuta degli arti inferiori, con o senza embolia polmonare (EP), sono stati randomizzati per ricevere trattamento ospedaliero con enoxaparina sodica alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno sottocutanea; oppure enoxaparina sodica alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) ogni 12 ore sottocutanea; oppure eparina mediante bolo endovenoso (5000 UI) seguito da infusione continua (per ottenere un TCA compreso tra 55 e 85 secondi). Complessivamente, 900 pazienti sono stati randomizzati nello studio e hanno tutti ricevuto il trattamento in studio. Tutti i pazienti hanno inoltre ricevuto warfarin sodico (dose aggiustata in base al tempo di protrombina al fine di raggiungere un valore dell'INR tra 2,0 e 3,0), il cui trattamento è stato iniziato entro 72 ore dall'inizio dell'enoxaparina sodica o della terapia standard con eparina e proseguito per 90 giorni. L'enoxaparina sodica o la terapia standard con eparina sono state somministrate per almeno 5 giorni e fino al raggiungimento dell'INR target con warfarin sodico. Entrambe le modalità di somministrazione dell'enoxaparina sodica si sono dimostrate equivalenti alla terapia standard con eparina per quanto riguarda la riduzione del rischio di tromboembolia venosa ricorrente (TVP e/o EP). I dati relativi all'efficacia sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3.

Trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST.

In uno studio multicentrico di ampie dimensioni, 3171 pazienti arruolati durante la fase acuta di angina instabile e infarto miocardico senza onda Q sono stati randomizzati per ricevere, in combinazione con acido acetilsalicilico (100−325 mg una volta al giorno), o enoxaparina sodica alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) ogni 12 ore, oppure eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa con aggiustamento della dose in base al livello di TCA. I pazienti hanno ricevuto trattamento ospedaliero per un minimo di 2 giorni e un massimo di 8 giorni, fino alla stabilizzazione clinica, all'esecuzione di procedure di rivascolarizzazione o al dimesso dall'ospedale. Il follow-up è stato effettuato fino a 30 giorni. Rispetto all'eparina, l'enoxaparina sodica ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza combinata di angina, infarto miocardico e morte dal 19,8 % al 16,6 % (riduzione del rischio relativo pari al 16,2 %) al giorno 14. Tale riduzione dell'incidenza combinata è stata mantenuta anche a 30 giorni (dal 23,3 % al 19,8 %; riduzione del rischio relativo pari al 15 %).

Non sono state osservate differenze statisticamente significative nella frequenza di sanguinamenti maggiori, anche se si sono verificati più frequentemente ematomi nel sito di iniezione sottocutanea.

Trattamento dell'infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI).

In uno studio multicentrico di ampie dimensioni, 20 479 pazienti con STEMI, idonei alla terapia fibrinolitica, sono stati randomizzati per ricevere o enoxaparina sodica come bolo endovenoso singolo di 3000 UI (30 mg), seguito da somministrazione sottocutanea alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) e successivo utilizzo alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutanea ogni 12 ore, oppure ENF per via endovenosa per 48 ore con aggiustamento della dose in base al livello di TCA. Tutti i pazienti hanno ricevuto anche acido acetilsalicilico per almeno 30 giorni. La posologia dell'enoxaparina sodica è stata aggiustata per i pazienti con grave compromissione della funzionalità renale e per i pazienti anziani (≥ 75 anni). Le iniezioni sottocutanee di enoxaparina sodica sono state somministrate fino al dimesso del paziente dall'ospedale o per un massimo di 8 giorni (a seconda di quale evento si verificasse prima).

A 4716 pazienti è stato eseguito un intervento coronarico percutaneo (PCI) con supporto antitrombotico mediante i farmaci in studio in modalità cieca. Pertanto, ai pazienti trattati con enoxaparina sodica, il PCI è stato eseguito in mantenimento con enoxaparina sodica (senza passaggio al farmaco di confronto), utilizzando lo schema studiato in precedenti ricerche, ovvero senza somministrazione aggiuntiva di enoxaparina sodica se l'ultima iniezione sottocutanea era stata effettuata meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, e con l'uso di un bolo endovenoso di enoxaparina sodica alla dose di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) se l'ultima iniezione sottocutanea era stata effettuata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino.

Rispetto all'ENF, l'enoxaparina sodica ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza del punto finale primario, costituito da morte per qualsiasi causa e infarto miocardico ricorrente, nei primi 30 giorni dopo la randomizzazione [9,9 % nel gruppo enoxaparina sodica rispetto al 12,0 % nel gruppo ENF], con una riduzione del rischio relativo del 17 % (p < 0,001).

I vantaggi del trattamento con enoxaparina sodica, evidenti per una serie di parametri di efficacia, si sono manifestati già entro 48 ore, con una riduzione del rischio relativo del 35 % per infarto miocardico ricorrente rispetto al trattamento con ENF (p < 0,001).

L'effetto positivo del trattamento con enoxaparina sodica sul punto finale primario è risultato simile in tutti i sottogruppi chiave, inclusi quelli per età, sesso, localizzazione dell'infarto, anamnesi di diabete mellito, anamnesi di pregresso infarto miocardico, tipo di farmaco fibrinolitico prescritto e tempo fino all'inizio del trattamento con il farmaco in studio.

Sono stati osservati vantaggi statisticamente significativi del trattamento con enoxaparina sodica rispetto all'ENF nei pazienti sottoposti a PCI entro 30 giorni dalla randomizzazione (riduzione del rischio relativo del 23 %) o trattati con terapia farmacologica (riduzione del rischio relativo del 15 %, p = 0,27 per l'interazione).

L'incidenza dell'endpoint combinato, comprendente morte, infarto miocardico ricorrente o emorragia intracranica (indicatore di beneficio clinico complessivo), a 30 giorni è risultata statisticamente significativa più bassa (p < 0,0001) nel gruppo enoxaparina sodica (10,1 %) rispetto al gruppo ENF (12,2 %), corrispondente a una riduzione del rischio relativo del 17 % a favore del trattamento con enoxaparina sodica.

L'incidenza di sanguinamenti maggiori a 30 giorni è risultata statisticamente significativa più alta (p < 0,0001) nel gruppo enoxaparina sodica (2,1 %) rispetto al gruppo eparina (1,4 %). Nel gruppo enoxaparina sodica si è verificata una maggiore frequenza di sanguinamenti gastrointestinali (0,5 %) rispetto al gruppo eparina (0,1 %), mentre l'incidenza di emorragie intracraniche è risultata simile nei due gruppi (0,8 % con enoxaparina sodica rispetto a 0,7 % con eparina).

L'effetto positivo del trattamento con enoxaparina sodica sul punto finale primario, osservato nei primi 30 giorni, si è mantenuto durante il periodo di follow-up di 12 mesi.

Compromissione della funzionalità epatica. Secondo dati letterari, l'uso di enoxaparina sodica 4000 UI (40 mg) in pazienti con cirrosi epatica (classe B−C secondo la classificazione di Child-Pugh) è sicuro ed efficace per la prevenzione della trombosi della vena porta. Tuttavia, si deve notare che gli studi descritti in letteratura possono presentare alcune limitazioni. È necessario prestare cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, poiché sono più suscettibili al rischio di sanguinamento (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»), e non sono stati condotti studi formali sulla posologia del farmaco in pazienti con cirrosi epatica (classe A, B o C secondo la classificazione di Child-Pugh).

Farmacocinetica.

Caratteristiche generali.

I parametri farmacocinetici dell'enoxaparina sodica sono stati studiati principalmente in base alla dinamica dell'attività anti-Xa nel plasma, nonché all'effetto sull'attività anti-IIa, nell'intervallo di dosi raccomandato, dopo somministrazione sottocutanea singola e ripetuta e dopo somministrazione endovenosa singola. La quantificazione dell'attività farmacocinetica anti-Xa e anti-IIa è stata effettuata mediante metodi amidolitici validati.

Assorbimento. La biodisponibilità assoluta dell'enoxaparina sodica dopo iniezione sottocutanea, valutata in base all'attività anti-Xa, si avvicina al 100 %.

Possono essere utilizzate diverse dosi, formulazioni e schemi di somministrazione del farmaco.

Il livello plasmatico medio massimo di attività anti-Xa si osserva entro 3−5 ore dopo iniezione sottocutanea e raggiunge approssimativamente 0,2, 0,4, 1,0 e 1,3 UI/ml di attività anti-Xa dopo singola somministrazione sottocutanea alle dosi di 2000 UI, 4000 UI, 100 UI/kg e 150 UI/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg e 1,5 mg/kg), rispettivamente.

Dopo somministrazione di 3000 UI (30 mg) per via endovenosa come bolo seguita immediatamente da 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutanea ogni 12 ore, il livello plasmatico massimo iniziale di attività anti-Xa era di 1,16 UI/ml (n = 16) e l'esposizione media corrispondeva all'88 % dei livelli di equilibrio. Lo stato di equilibrio veniva raggiunto entro il secondo giorno di trattamento.

Dopo somministrazione ripetuta sottocutanea secondo gli schemi da 4000 UI (40 mg) una volta al giorno e 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno in volontari sani, lo stato di equilibrio veniva raggiunto entro il secondo giorno di trattamento, con un'esposizione media approssimativamente del 15 % superiore rispetto alla somministrazione singola. Dopo somministrazione ripetuta sottocutanea secondo lo schema da 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno, lo stato di equilibrio veniva raggiunto tra il terzo e il quarto giorno, con un'esposizione media approssimativamente del 65 % superiore rispetto alla somministrazione singola, e livelli medi massimo e minimo di attività anti-Xa di circa 1,2 e 0,52 UI/ml, rispettivamente.

Volume di iniezione e concentrazione della dose nell'intervallo 100−200 mg/ml non hanno influenzato i parametri farmacocinetici in volontari sani.

Nell'intervallo di dosi raccomandato, la farmacocinetica dell'enoxaparina sodica è lineare.

La variabilità intra- e interindividuale è bassa. Dopo somministrazione ripetuta sottocutanea non si osserva cumulo.

L'attività anti-IIa nel plasma dopo somministrazione sottocutanea è approssimativamente 10 volte inferiore rispetto all'attività anti-Xa. Il livello plasmatico medio massimo di attività anti-IIa si osserva circa 3−4 ore dopo iniezione sottocutanea, raggiungendo 0,13 UI/ml e 0,19 UI/ml dopo somministrazione ripetuta secondo gli schemi da 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno e 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno, rispettivamente.

Distribuzione. Il volume di distribuzione dell'attività anti-Xa dell'enoxaparina sodica è di circa 4,3 litri e si avvicina al volume del sangue circolante.

Biotrasformazione. L'enoxaparina sodica viene metabolizzata principalmente nel fegato attraverso desolfatazione e/o depolimerizzazione, con formazione di composti a massa molecolare inferiore e attività biologica notevolmente ridotta.

Eliminazione. L'enoxaparina sodica è un farmaco a basso clearance, con un clearance medio dell'attività anti-Xa dal plasma di 0,74 l/ora dopo un'infusione di 6 ore alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg).

L'eliminazione è monofasica, con un'emivita di circa 5 ore dopo somministrazione sottocutanea singola e di circa 7 ore dopo somministrazione ripetuta.

L'eliminazione renale dei frammenti attivi comprende circa il 10 % della dose somministrata, mentre l'escrezione renale totale dei frammenti attivi e inattivi è del 40 % della dose.

Gruppi speciali di pazienti.

Pazienti anziani. Secondo un'analisi farmacocinetica di popolazione, il profilo cinetico dell'enoxaparina sodica nei pazienti anziani non differisce da quello dei pazienti più giovani, se la funzionalità renale non è compromessa.

Tuttavia, poiché la funzionalità renale può ridursi con l'età, nei pazienti anziani può osservarsi una ridotta eliminazione dell'enoxaparina sodica (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Compromissione della funzionalità epatica. In uno studio condotto su pazienti con cirrosi epatica grave che ricevevano enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, la riduzione del livello massimo di attività anti-Xa era associata all'aumento della gravità della compromissione epatica (valutata secondo la classificazione di Child-Pugh). Tale riduzione era principalmente spiegata dalla riduzione dei livelli di antitrombina III (ATIII), secondaria alla ridotta sintesi di ATIII nei pazienti con compromissione epatica.

Compromissione della funzionalità renale. È stata osservata una relazione lineare tra il clearance dell'attività anti-Xa dal plasma e il clearance della creatinina allo stato stazionario, indicando una riduzione del clearance dell'enoxaparina sodica nei pazienti con compromissione renale. L'esposizione all'attività anti-Xa, espressa come AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo), aumentava marginalmente nello stato stazionario in caso di lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50−80 ml/min) e moderata compromissione renale (clearance della creatinina 30−50 ml/min) dopo somministrazione ripetuta sottocutanea alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), l'AUC allo stato stazionario aumentava significativamente in media del 65 % dopo somministrazione ripetuta sottocutanea alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Emodialisi. La farmacocinetica dell'enoxaparina sodica durante emodialisi è risultata simile a quella del gruppo di controllo dopo singola somministrazione endovenosa alle dosi di 25 UI, 50 UI o 100 UI/kg (0,25, 0,50 o 1,0 mg/kg), ma l'AUC era circa doppia rispetto al gruppo di controllo.

Peso corporeo. Dopo somministrazione ripetuta sottocutanea alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno, il livello medio di AUC dell'attività anti-Xa allo stato stazionario era marginalmente più alto in volontari sani con obesità (IMC 30−48 kg/m²) rispetto al gruppo di controllo senza obesità, mentre il livello massimo di attività anti-Xa nel plasma non aumentava. Negli individui con obesità si è osservato un clearance più basso dopo correzione per peso corporeo.

Con l'uso del farmaco a dosi non corrette per peso corporeo, si è osservato che dopo singola somministrazione sottocutanea alla dose di 4000 UI (40 mg), l'esposizione all'attività anti-Xa era del 52 % più alta nelle donne con basso peso corporeo (< 45 kg) e del 27 % più alta negli uomini con basso peso corporeo (< 57 kg) rispetto ai soggetti di controllo con peso corporeo normale (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Interazioni farmacocinetiche. Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica tra enoxaparina sodica e trombolitici quando somministrati contemporaneamente.

Dati preclinici di sicurezza. Oltre agli effetti anticoagulanti dell'enoxaparina sodica, non sono state osservate manifestazioni di effetti indesiderati con l'uso del farmaco alla dose di 15 mg/kg/giorno in studi di tossicità della durata di 13 settimane con somministrazione sottocutanea in ratti e cani, e alla dose di 10 mg/kg/giorno in studi di tossicità della durata di 26 settimane con somministrazione sottocutanea e endovenosa in ratti e scimmie.

L'enoxaparina sodica non ha mostrato alcuna attività mutagena negli studi in vitro, inclusi il test di Ames, l'analisi delle mutazioni dirette nelle cellule di linfoma del topo, né alcuna attività clastogena nell'analisi delle aberrazioni cromosomiche nei linfociti umani in vitro e nell'analisi delle aberrazioni cromosomiche nel midollo osseo del ratto in vivo.

Gli studi condotti su femmine gravide di ratto e coniglio con somministrazione sottocutanea di enoxaparina alle dosi fino a 30 mg/kg/giorno non hanno evidenziato alcuna prova di effetto teratogeno o fetotossicità del farmaco. È stato dimostrato che l'enoxaparina sodica non ha alcun effetto sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva di maschi e femmine di ratto con somministrazione sottocutanea alle dosi fino a 20 mg/kg/giorno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato per l'uso negli adulti per:

• Prevenire le complicanze tromboemboliche venose nei pazienti chirurgici a rischio moderato o elevato, in particolare nei pazienti sottoposti a interventi ortopedici o chirurgici generali, compresi interventi per patologie oncologiche.
• Prevenire le complicanze tromboemboliche venose nei pazienti medici con malattie acute (come scompenso cardiaco acuto, insufficienza respiratoria, infezioni gravi o malattie reumatologiche) e ridotta mobilità, che presentano un aumentato rischio di tromboembolia venosa.
• Trattare la trombosi venosa profonda (TVP) e l'embolia polmonare (EP), ad eccezione dei casi di EP in cui potrebbe essere necessaria una terapia trombolitica o un intervento chirurgico.
• Trattamento a lungo termine della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP), nonché prevenzione delle loro recidive nei pazienti con fase attiva di patologia oncologica.
• Prevenire la formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante l'emodialisi.
• Nel sindrome coronarica acuta:
• per il trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (NSTEMI), in associazione con l'assunzione orale di acido acetilsalicilico;
• per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), compresi i pazienti sottoposti a trattamento farmacologico o successiva angioplastica coronarica percutanea (PCI).

Controindicazioni.

L'enoxaparina sodica è controindicata nei pazienti con le seguenti condizioni:

• Ipersensibilità all'enoxaparina sodica, all'eparina o ai suoi derivati, compresi altri eparini a basso peso molecolare, o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere la sezione «Composizione»).
• Anamnesi di trombocitopenia indotta da eparina di tipo immunitario (HIT) negli ultimi 100 giorni o presenza di anticorpi circolanti (vedere anche la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
• Emorragia attiva clinicamente significativa o condizioni con alto rischio di emorragia, inclusi ictus emorragico recente, ulcera gastrointestinale, presenza di neoplasia maligna con alto rischio emorragico, intervento chirurgico recente al cervello, al midollo spinale o agli occhi, varici esofagee note o sospette, malformazioni artero-venose, aneurismi vascolari o gravi malformazioni dei vasi intraspinali o intracerebrali.
• Anestesia spinale o epidurale o anestesia locoregionale, se l'enoxaparina sodica è stata somministrata per scopi terapeutici nelle precedenti 24 ore (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
• Ipersensibilità al benzilalcol.
• A causa della presenza di benzilalcol (vedere la sezione «Composizione»), l'enoxaparina sodica in flaconi multidose non deve essere somministrata a neonati e neonati prematuri (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non è raccomandata la somministrazione concomitante con i seguenti medicinali.

Farmaci che influenzano l'emeostasi (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Alcuni farmaci che influenzano l'emeostasi dovrebbero essere sospesi prima dell'inizio del trattamento con enoxaparina sodica, salvo quando siano strettamente indicati. Se tale combinazione è indicata, l'enoxaparina sodica deve essere somministrata con attenta sorveglianza clinica e di laboratorio, se necessario.

Tra questi farmaci rientrano:

• salicilati per uso sistemico, acido acetilsalicilico in dosi antiinfiammatorie e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), incluso il chetorolac;
• altri trombolitici (ad esempio alteplasi, reteplasi, streptochinasi, tenecteplasi, urochinasi) e anticoagulanti (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmaci da somministrare con cautela in associazione.

I seguenti medicinali possono essere somministrati concomitantemente all'enoxaparina sodica con cautela:

• Altri farmaci che influenzano l'emeostasi, come:
• Inibitori dell'aggregazione piastrinica, inclusi l'acido acetilsalicilico in dose antiaggregante (protezione cardiovascolare), clopidogrel, ticlopidina e antagonisti del recettore glicoproteico IIb/IIIa indicati nel sindrome coronarico acuto, a causa del rischio di emorragia.
• Destrano 40.
• Corticosteroidi per uso sistemico.
• Farmaci che aumentano i livelli di potassio. I farmaci che aumentano i livelli di potassio nel siero possono essere somministrati concomitantemente all'enoxaparina sodica con attenta sorveglianza clinica e di laboratorio (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Avvertenze generali.

L'enoxaparina sodica non deve essere prescritta come sostituto diretto (unità per unità) di altri eparini a basso peso molecolare (EBPM). Questi medicinali differiscono per i processi produttivi, pesi molecolari, attività anti-Xa e anti-IIa specifiche, unità di attività, dosaggio e profilo di efficacia e sicurezza clinica. Ciò determina differenze nella farmacocinetica e nell'attività biologica (ad esempio attività antitrombinica, interazione con le piastrine).

Per tale motivo è necessario prestare particolare attenzione alle istruzioni per l'uso specifiche di ciascun medicinale con marchio registrato e seguirle rigorosamente.

Presenza di trombocitopenia indotta da eparina (TIE) anamnestica (> 100 giorni).

L'uso di enoxaparina sodica è controindicato nei pazienti con anamnesi di TIE immune-mediata negli ultimi 100 giorni o con anticorpi circolanti (vedi sezione «Controindicazioni»). Gli anticorpi circolanti possono persistere per diversi anni.

L'enoxaparina sodica deve essere usata con estrema cautela nei pazienti con anamnesi di TIE immune-mediata (> 100 giorni) in assenza di anticorpi circolanti. La decisione di usare enoxaparina sodica in tali casi deve essere presa solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e dopo aver considerato la possibilità di utilizzare alternative non epariniche (ad esempio danaparoide sodica o lepirudina).

Monitoraggio del conteggio piastrinico.

Nei pazienti oncologici con piastrine inferiori a 80 g/l, il trattamento con anticoagulanti è possibile solo dopo una valutazione caso per caso e si raccomanda un monitoraggio rigoroso.

L'uso di EBPM comporta il rischio di sviluppare TIE mediata da anticorpi, che generalmente si manifesta tra il 5° e il 21° giorno dall'inizio del trattamento con enoxaparina sodica.

Il rischio di TIE è maggiore nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici, in particolare dopo procedure cardiochirurgiche e nei pazienti con neoplasie.

Pertanto si raccomanda di determinare il conteggio piastrinico prima dell'inizio del trattamento con enoxaparina sodica e regolarmente durante il trattamento.

In caso di sintomi clinici che potrebbero indicare TIE (qualsiasi episodio nuovo di tromboembolia arteriosa e/o venosa, lesioni cutanee dolorose nel sito di iniezione, reazioni allergiche o anafilattoidi durante il trattamento), è necessario determinare il conteggio piastrinico. I pazienti devono essere informati che tali sintomi possono manifestarsi e devono comunicarli immediatamente al medico.

Nella pratica clinica, in caso di riduzione significativa confermata del livello piastrinico (30−50% rispetto al valore iniziale), è necessario sospendere immediatamente l'enoxaparina sodica e passare a un anticoagulante alternativo non eparinico.

Eventi emorragici. Come con altri anticoagulanti, può verificarsi emorragia/sanguinamento in qualsiasi sede. In caso di emorragia, è necessario indagare l'origine e iniziare il trattamento appropriato.

L'enoxaparina sodica, come qualsiasi altro anticoagulante, deve essere usata con cautela in condizioni che aumentano il rischio di emorragia, come:

• disturbi dell'emostasi;
• anamnesi di ulcera peptica;
• ictus ischemico recente;
• grave ipertensione arteriosa;
• retinopatia diabetica recentemente sviluppata;
• interventi chirurgici sul sistema nervoso o sugli occhi;
• uso concomitante di medicinali che influenzano l'emostasi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Analisi di laboratorio. L'enoxaparina sodica alle dosi utilizzate per la profilassi della tromboembolia venosa non ha effetti significativi sul tempo di sanguinamento, sui parametri di coagulazione generale, né sull'aggregazione piastrinica o sul legame del fibrinogeno con le piastrine.

Con dosi più elevate del medicinale, il tempo di tromboplastina parziale attivato (TTPa) e il tempo di coagulazione attivato (TCA) possono aumentare. Poiché non esiste una relazione lineare tra l'aumento del TTPa e del TCA e l'incremento dell'attività antitrombotica dell'enoxaparina sodica, questi parametri sono inaffidabili e non possono essere utilizzati per monitorare l'attività dell'enoxaparina sodica.

Uso del medicinale durante anestesia spinale/epidurale o puntura lombare.

L'anestesia spinale/epidurale o la puntura lombare non devono essere eseguite entro 24 ore dall'assunzione di enoxaparina sodica a dosi terapeutiche (vedi anche sezione «Controindicazioni»).

Sono stati segnalati casi di ematomi neuroassiali in pazienti sottoposti a trattamento con enoxaparina sodica contemporaneamente a procedure di anestesia spinale/epidurale o puntura spinale, con conseguente paralisi a lungo termine o irreversibile. Tali eventi sono rari con l'uso di enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno o a dosi inferiori. Il rischio aumenta con l'uso di cateteri epidurali postoperatori continui, con l'uso concomitante di altri medicinali che influenzano l'emostasi (ad esempio FANS), con procedure traumatiche o ripetute di puntura epidurale o spinale o in pazienti con anamnesi di interventi chirurgici sulla colonna vertebrale o deformità spinali.

Per ridurre il rischio potenziale di emorragia associata all'uso concomitante di enoxaparina sodica e procedure di anestesia/analgesia epidurale o spinale o puntura lombare, si deve considerare il profilo farmacocinetico dell'enoxaparina sodica (vedi sezione «Farmacocinetica»). L'inserimento o la rimozione di un catetere epidurale o l'esecuzione di una puntura lombare dovrebbero essere effettuati quando l'effetto anticoagulante dell'enoxaparina sodica è minimo, ma il momento esatto in cui si raggiunge un effetto sufficientemente basso non è noto per ogni singolo paziente. Si deve considerare inoltre che l'eliminazione dell'enoxaparina sodica è prolungata nei pazienti con clearance della creatinina di 15−30 ml/min (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Se il medico decide di utilizzare la terapia anticoagulante durante anestesia/analgesia epidurale o spinale o puntura lombare, è necessario effettuare un monitoraggio frequente per rilevare sintomi di alterazioni neurologiche, come dolore lungo la linea mediana della schiena, disturbi sensoriali e motori (formicolio o debolezza agli arti inferiori), alterazioni della funzione intestinale e/o della vescica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente l'insorgenza di tali sintomi. In caso di sospetta formazione di ematoma spinale, è necessario avviare immediatamente le procedure diagnostiche e terapeutiche adeguate, compresa la valutazione della necessità di decompressione del midollo spinale, anche se tale trattamento potrebbe non prevenire esiti neurologici sfavorevoli.

Necrosi cutanea / vasculite cutanea. Sono stati segnalati casi di necrosi cutanea e vasculite cutanea durante il trattamento con eparini a basso peso molecolare; in tali casi il medicinale deve essere sospeso immediatamente.

Procedure di rivascolarizzazione coronarica percutanea. Per minimizzare il rischio di emorragia dopo procedure strumentali vascolari nel trattamento di angina instabile, infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (NSTEMI) e infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), è fondamentale rispettare rigorosamente gli intervalli raccomandati tra le somministrazioni di enoxaparina sodica. È importante ottenere l'emostasi nel sito di puntura dopo un intervento coronarico percutaneo (PCI). Se si utilizza un dispositivo per la chiusura del sito di puntura, l'introduttore può essere rimosso immediatamente dopo la procedura. Se si utilizza la compressione manuale del vaso, l'introduttore deve essere rimosso almeno 6 ore dopo l'ultima iniezione endovenosa o sottocutanea di enoxaparina sodica. Se il trattamento con enoxaparina sodica deve proseguire, la successiva dose programmata deve essere somministrata non prima di 6−8 ore dalla rimozione dell'introduttere. Il sito di inserimento del catetere deve essere monitorato per rilevare precocemente segni di emorragia o formazione di ematoma.

Endocardite infettiva acuta. L'uso di eparina in pazienti con endocardite infettiva acuta generalmente non è raccomandato a causa del rischio di emorragia cerebrale. Se l'uso è considerato assolutamente necessario, la decisione deve essere presa solo dopo un'attenta valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Valvole cardiache meccaniche artificiali. L'uso di enoxaparina sodica per la profilassi trombotica in pazienti con valvole cardiache meccaniche artificiali non è stato adeguatamente studiato. Sono stati segnalati casi isolati di trombosi di valvole cardiache artificiali in pazienti con valvole meccaniche che ricevevano enoxaparina sodica per la profilassi trombotica. La presenza di fattori di rischio aggiuntivi, la patologia di base e la mancanza di dati clinici adeguati limitano la valutazione di tali casi. Alcuni di questi casi si sono verificati in donne in gravidanza, con trombosi che ha causato la morte della madre e del feto.

Donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali. L'uso di enoxaparina sodica per la profilassi trombotica in donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali non è stato adeguatamente studiato. In uno studio clinico in cui donne in gravidanza con valvole meccaniche hanno ricevuto enoxaparina sodica (100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno) per ridurre il rischio di tromboembolia, in 2 su 8 donne si sono formati coaguli che hanno causato il blocco della valvola e la morte della madre e del feto. Nel periodo post-registrazione sono state segnalate singole segnalazioni di trombosi valvolare in donne in gravidanza con valvole meccaniche che ricevevano enoxaparina sodica per la profilassi trombotica. In donne in gravidanza con valvole meccaniche artificiali il rischio di tromboembolia può essere aumentato.

Pazienti anziani. Nell'uso profilattico del medicinale nei pazienti anziani non è stato osservato un aumento della tendenza all'emorragia. Nei pazienti anziani (soprattutto oltre gli 80 anni) può aumentare il rischio di complicanze emorragiche con dosi terapeutiche. Nei pazienti di età superiore a 75 anni trattati per infarto miocardico con elevazione del tratto ST (STEMI), si raccomanda un rigoroso monitoraggio clinico e può essere considerata la riduzione della dose (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con alterazione della funzione renale si osserva un aumento dell'esposizione all'enoxaparina sodica, con conseguente maggiore rischio di emorragia. Per questi pazienti si raccomanda un rigoroso monitoraggio clinico e può essere considerato un monitoraggio biologico mediante determinazione dell'attività anti-Xa (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

L'enoxaparina sodica non è raccomandata nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min) per mancanza di dati adeguati in questa popolazione, eccetto per la profilassi della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante emodialisi.

Per i pazienti con grave alterazione della funzione renale (clearance della creatinina 15−30 ml/min), a causa dell'aumento significativo dell'esposizione all'enoxaparina sodica, si raccomanda un'adeguazione della dose sia per uso terapeutico che profilattico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti con alterazione renale moderata (clearance della creatinina 30−50 ml/min) o lieve (clearance della creatinina 50−80 ml/min) non si raccomanda l'adeguamento della dose.

Alterazioni della funzione epatica. L'enoxaparina sodica deve essere usata con cautela nei pazienti con alterazione della funzione epatica a causa del rischio aumentato di emorragia. L'adeguamento della dose basato sul monitoraggio dell'attività anti-Xa è inaffidabile nei pazienti con cirrosi epatica e non è raccomandato (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Basso peso corporeo. In donne con basso peso corporeo (< 45 kg) e uomini con basso peso corporeo (< 57 kg) si è osservato un aumento dell'esposizione all'enoxaparina sodica somministrata a dosi profilattiche (senza correzione per peso corporeo), con possibile rischio aumentato di emorragia. Per questi pazienti si raccomanda un rigoroso monitoraggio clinico (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con obesità. Nei pazienti con obesità il rischio di tromboembolia è aumentato. La sicurezza ed efficacia delle dosi profilattiche del medicinale nei pazienti obesi (IMC > 30 kg/m²) non sono state sufficientemente studiate e attualmente non esiste consenso sull'opportunità di adeguare la dose per questa categoria di pazienti. Questi pazienti devono essere monitorati attentamente per sintomi di tromboembolia.

Iperkaliemia. Gli eparini possono inibire la secrezione di aldosterone nelle ghiandole surrenali, causando iperkaliemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»), specialmente in pazienti con diabete mellito, insufficienza renale cronica, acidosi metabolica preesistente e in pazienti che assumono medicinali noti per aumentare i livelli di potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). È necessario controllare periodicamente i livelli plasmatici di potassio, specialmente nei pazienti a rischio.

Tracciabilità. Gli eparini a basso peso molecolare sono medicinali biologici. Per migliorare la tracciabilità, si raccomanda che il personale sanitario registri il nome commerciale e il numero di lotto del medicinale somministrato nella documentazione del paziente.

Alcool benzilico. Questo medicinale contiene 15 mg di alcool benzilico per 1 ml. L'alcool benzilico può causare reazioni allergiche. L'uso di medicinali contenenti alcool benzilico come conservante nei neonati è stato associato a casi letali di sindrome da gasping (vedi sezione «Controindicazioni»). L'alcool benzilico può causare reazioni tossiche e anafilattoidi in neonati e bambini fino a 3 anni di età. La quantità minima di alcool benzilico in grado di causare tossicità non è nota.

Pazienti sensibili al sodio.

Nei pazienti che ricevono una dose giornaliera superiore a 210 mg, si deve considerare che una dose di questo medicinale contiene oltre 24 mg di sodio, pari al 1,2% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS (2 g per adulti).

Esantema pustoloso generalizzato acuto (EPGA).

Sono state segnalate casi di esantema pustoloso generalizzato acuto (EPGA) con frequenza «non nota» in relazione al trattamento con enoxaparina. I pazienti devono essere informati sui sintomi di EPGA e deve essere effettuato un monitoraggio attento per rilevare reazioni cutanee. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l'enoxaparina deve essere sospesa immediatamente e, se necessario, deve essere considerato un trattamento alternativo.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Negli esseri umani non ci sono prove che l'enoxaparina attraversi la barriera placentare durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. Attualmente non ci sono dati sul primo trimestre.

Negli studi sugli animali non sono state osservate evidenze di fetotossicità o teratogenicità del medicinale (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»). I dati ottenuti negli animali sperimentali indicano che il passaggio placentare dell'enoxaparina è minimo.

L'enoxaparina sodica deve essere somministrata alle donne in gravidanza solo se il medico ne stabilisce chiaramente la necessità.

Le donne in gravidanza che ricevono enoxaparina sodica devono essere monitorate attentamente per segni di emorragia o eccessiva attività anticoagulante e devono essere avvertite del rischio di eventi emorragici. Nel complesso, i dati disponibili indicano l'assenza di evidenze di aumento del rischio di emorragia, trombocitopenia o osteoporosi in queste pazienti rispetto alle donne non gravide, eccetto il rischio osservato nelle gravide con valvole cardiache artificiali (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Se prevista anestesia epidurale, si raccomanda di sospendere il trattamento con enoxaparina sodica prima della procedura (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Poiché l'alcool benzilico può attraversare la placenta, si raccomanda di utilizzare una formulazione del medicinale priva di alcool benzilico.

Allattamento. Non è noto se l'enoxaparina invariata sia escreta nel latte materno umano. Negli studi sui ratti durante l'allattamento, il passaggio di enoxaparina o dei suoi metaboliti nel latte materno è molto basso.

L'assorbimento orale di enoxaparina sodica è improbabile; pertanto può essere utilizzata durante l'allattamento.

Fertilità. Attualmente non sono disponibili dati clinici sull'effetto dell'enoxaparina sodica sulla fertilità. Gli studi sugli animali non hanno dimostrato alcun effetto del medicinale sulla fertilità (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

L'effetto dell'enoxaparina sodica sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari è assente o trascurabile.

Modalità e posologia di somministrazione.

Posologia.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose nei pazienti chirurgici con rischio moderato o elevato. Il rischio individuale di tromboembolia nei pazienti può essere valutato mediante un modello (scala) di stratificazione del rischio validato.

• Ai pazienti con rischio moderato di eventi tromboembolici si raccomanda una dose di enoxaparina sodica pari a 2000 UI (20 mg) una volta al giorno, somministrata per via sottocutanea (s.c.). È stato dimostrato che l’inizio preoperatorio (2 ore prima dell’intervento chirurgico) dell’enoxaparina sodica alla dose di 2000 UI (20 mg) è efficace e sicuro nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici con rischio moderato.

Nei pazienti a rischio moderato, il trattamento profilattico con enoxaparina sodica deve essere proseguito per un periodo di almeno 7−10 giorni, indipendentemente dal recupero dello stato clinico (ad esempio mobilità). La profilassi deve essere continuata finché non si osserva più una ridotta mobilità significativa nel paziente.

• Ai pazienti con rischio elevato di eventi tromboembolici si raccomanda una dose di enoxaparina sodica pari a 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, preferibilmente somministrata per via sottocutanea (s.c.) 12 ore prima dell’intervento chirurgico. Se necessario iniziare la profilassi con enoxaparina sodica più di 12 ore prima dell’intervento chirurgico (ad esempio, paziente ad alto rischio in attesa di un intervento ortopedico differito), l’ultima iniezione deve essere somministrata non oltre 12 ore prima dell’intervento e la profilassi deve essere ripresa 12 ore dopo l’intervento chirurgico.
• Ai pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore si raccomanda una profilassi prolungata fino a 5 settimane.
• Ai pazienti con alto rischio di tromboembolia venosa sottoposti a interventi chirurgici addominali o pelvici per patologie oncologiche si raccomanda una profilassi prolungata fino a 4 settimane.

Prevenzione delle tromboembolie venose (TEV) nei pazienti medici. La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, somministrata per via s.c.

Il trattamento profilattico con enoxaparina sodica deve essere effettuato per un periodo di almeno 6−14 giorni, a seconda dello stato di recupero (ad esempio mobilità). Attualmente, il beneficio di un trattamento superiore a 14 giorni non è stato definito.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP). L’enoxaparina sodica deve essere somministrata per via s.c. come iniezione singola da 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno oppure come iniezioni da 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno.

Lo schema posologico deve essere scelto dal medico in base alla valutazione individuale, che deve includere la valutazione del rischio di eventi tromboembolici e del rischio di eventi emorragici. Lo schema da 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno deve essere utilizzato nei pazienti senza complicanze e con basso rischio di recidiva di TEV. Lo schema da 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno deve essere prescritto a tutti gli altri pazienti, come quelli con obesità, EP sintomatica, patologie oncologiche, recidive di TEV o trombosi venosa prossimale (vena iliaca).

L’enoxaparina sodica viene utilizzata mediamente per 10 giorni. Se necessario, si deve iniziare l’assunzione di anticoagulanti orali (vedere «Passaggio da enoxaparina sodica ad anticoagulanti orali» alla fine di questa sezione).

Nel trattamento prolungato della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP), nonché nella prevenzione della loro recidiva nei pazienti con fase attiva di malattia oncologica, il medico deve valutare attentamente i rischi di tromboembolia ed emorragia.

La dose raccomandata è di 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno, somministrata per via s.c. per 5–10 giorni, seguita da 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno per via s.c. per 6 mesi. I vantaggi di un trattamento anticoagulante continuativo devono essere rivalutati dopo 6 mesi di terapia.

Prevenzione della formazione di trombi durante l’emodialisi. La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 100 UI/kg (1 mg/kg). Nei pazienti con alto rischio di eventi emorragici, la dose deve essere ridotta a 50 UI/kg (0,5 mg/kg) in caso di doppio accesso vascolare o a 75 UI/kg (0,75 mg/kg) in caso di singolo accesso vascolare.

Durante l’emodialisi, l’enoxaparina sodica deve essere somministrata nella parte arteriosa del circuito all’inizio della sessione di dialisi. Questa dose è generalmente sufficiente per una dialisi della durata di 4 ore. Tuttavia, in caso di formazione di anelli di fibrina, ad esempio quando la sessione è più lunga del solito, può essere somministrata una dose aggiuntiva da 50 a 100 UI/kg (da 0,5 a 1 mg/kg).

Non sono disponibili dati sull’uso di enoxaparina sodica nei pazienti per la prevenzione o il trattamento durante le sessioni di emodialisi.

Sindrome coronarica acuta: trattamento dell’angina instabile e dell’infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (NSTEMI) e dell’infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI).

• Per il trattamento dell’angina instabile e del NSTEMI, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 100 UI/kg (1 mg/kg), somministrata ogni 12 ore per via s.c. e associata a terapia antiaggregante. Il trattamento deve essere applicato per almeno 2 giorni e proseguito fino alla stabilizzazione clinica del paziente. La durata abituale del trattamento è da 2 a 8 giorni.

A tutti i pazienti non complicati si raccomanda l’assunzione orale di acido acetilsalicilico con una dose iniziale di carico di 150−300 mg (per pazienti che non assumono già acido acetilsalicilico) e una dose di mantenimento di 75−325 mg/giorno a lungo termine, indipendentemente dalla strategia terapeutica.

• Per il trattamento dell’acuto STEMI, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è un’infusione endovenosa (e.v.) in bolo singolo di 3000 UI (30 mg) più una dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c., seguita da somministrazione del farmaco a 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. ogni 12 ore (massimo 10000 UI (100 mg) per ciascuna delle prime due dosi s.c.). Deve essere contemporaneamente prescritta un’appropriata terapia antiaggregante, ad esempio acido acetilsalicilico per via orale (75−325 mg una volta al giorno), in assenza di controindicazioni. La durata raccomandata del trattamento è di 8 giorni o fino al momento della dimissione ospedaliera, a seconda di quale evento si verifichi prima. Quando somministrata insieme a terapia trombolitica (fibrino-specifica o non fibrino-specifica), l’enoxaparina sodica deve essere somministrata nell’intervallo compreso tra 15 minuti prima e 30 minuti dopo l’inizio della terapia fibrinolitica.
• Le caratteristiche posologiche nei pazienti di età ≥ 75 anni sono riportate più avanti («Pazienti anziani»).
• Nei pazienti sottoposti a PCI, se l’ultima dose di enoxaparina sodica s.c. è stata somministrata meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, non sono necessarie ulteriori dosi del farmaco. Se l’ultima somministrazione s.c. del farmaco è avvenuta più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, deve essere somministrato un bolo e.v. di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) di enoxaparina sodica.

Pazienti pediatrici. Attualmente non sono disponibili dati sulla sicurezza e sull’efficacia dell’enoxaparina sodica nella popolazione pediatrica.

Poiché il medicinale Clexan® 300 contiene alcool benzilico, non deve essere somministrato a neonati prematuri e neonati (vedere la sezione «Controindicazioni»). A causa del rischio di reazioni tossiche fatali, non deve essere utilizzato nei lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni.

Pazienti anziani. Per tutte le indicazioni, ad eccezione dell’infarto miocardico con elevazione del tratto ST (STEMI), nei pazienti anziani non è necessaria alcuna riduzione posologica, salvo nei casi di alterazione della funzionalità renale (vedere più avanti «Alterazione della funzionalità renale» e la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Per il trattamento dell’infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), nei pazienti anziani (≥ 75 anni) non deve essere somministrato il bolo e.v. iniziale del farmaco. Il trattamento deve iniziare con una dose di 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. ogni 12 ore (massimo 7500 UI (75 mg) per ciascuna delle prime due dosi s.c.), seguita da dosi successive di 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. Le caratteristiche posologiche nei pazienti anziani con alterazione della funzionalità renale sono descritte nel paragrafo «Alterazione della funzionalità renale» e nella sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso».

Alterazione della funzionalità epatica. Attualmente sono disponibili solo dati limitati sull’uso del farmaco nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»); pertanto, si raccomanda cautela in questa categoria di pazienti (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Alterazione della funzionalità renale (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).

Grave alterazione della funzionalità renale. L’enoxaparina sodica non è raccomandata nei pazienti con stadio terminale di malattia renale (clearance della creatinina < 15 ml/min) a causa della mancanza di dati adeguati in questa popolazione, ad eccezione della prevenzione della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante l’emodialisi.

Tabella 6

Posologia nei pazienti con grave alterazione della funzionalità renale

(clearance della creatinina 15−30 ml/min)

La dose raccomandata di aggiustamento non si applica all'uso del medicinale per emodialisi.

Compromissione renale di grado lieve e moderato. Sebbene non sia raccomandata alcuna modifica della dose per i pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min) e lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min), è necessario effettuare un attento monitoraggio clinico di tali pazienti.

Modalità di somministrazione.

Il medicinale Clexan® 300 non deve essere somministrato per via intramuscolare.

Per la profilassi delle complicanze tromboemboliche venose dopo interventi chirurgici, per il trattamento della TVP e dell'EP, per il trattamento prolungato della TVP e dell'EP nei pazienti con malattia oncologica in fase attiva, per il trattamento dell'angina instabile e dell'NSTEMI, l'enoxaparina sodica deve essere somministrata per via sottocutanea mediante iniezione.

• Per il trattamento dell'acuto STEMI, la somministrazione del medicinale deve iniziare con un'iniezione endovenosa (EV) in bolo seguita immediatamente da somministrazione sottocutanea.
• Per la profilassi della formazione di trombi nel circuito extracorporeo durante emodialisi, il medicinale viene iniettato nella linea arteriosa del circuito di dialisi.

Quando si utilizzano flaconi multidose, si raccomanda di usare una siringa per insulina o equivalente per garantire il prelievo del volume corretto del medicinale.

Tecnica di esecuzione dell'iniezione sottocutanea.

È preferibile somministrare il medicinale con il paziente in posizione supina. L'enoxaparina sodica viene somministrata mediante iniezione sottocutanea profonda.

Il medicinale deve essere iniettato alternativamente nella parete anterolaterale o posterolaterale sinistra e destra dell'addome.

L'ago deve essere inserito per tutta la sua lunghezza, perpendicolarmente, all'interno di una piega cutanea delicatamente sollevata tra il pollice e l'indice. La piega cutanea deve essere mantenuta fino al completamento dell'iniezione. Non strofinare la sede dell'iniezione dopo la somministrazione del medicinale.

Nel caso di autoiniezione, al paziente si deve consigliare di seguire le istruzioni riportate nel foglietto illustrativo incluso nella confezione del medicinale.

Iniezione endovenosa (in bolo) (solo per l'indicazione di infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST (STEMI)).

Per il trattamento dell'acuto STEMI, la somministrazione del medicinale deve iniziare con un'iniezione endovenosa (EV) in bolo seguita immediatamente da somministrazione sottocutanea.

Per l'iniezione EV si può utilizzare sia un flacone multidose sia una siringa preriempita.

L'enoxaparina sodica deve essere somministrata attraverso un sistema per infusione EV. Non deve essere mescolata né somministrata contemporaneamente ad altri medicinali. Per evitare possibili mescolanze dell'enoxaparina sodica con altri medicinali, il sito di accesso EV deve essere lavato con un'adeguata quantità di soluzione fisiologica di cloruro di sodio o di destrosio prima e dopo la somministrazione del bolo EV di enoxaparina sodica, al fine di pulire il sito di infusione da altri medicinali. L'enoxaparina sodica può essere somministrata in sicurezza con soluzione fisiologica (0,9%) o con soluzione acquosa al 5% di destrosio.

Bolo iniziale 3000 UI (30 mg). La dose di 3000 UI (30 mg) può essere somministrata direttamente per via EV.

Bolo aggiuntivo in caso di PCI se l'ultima somministrazione sottocutanea del medicinale è stata effettuata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino. Per i pazienti sottoposti a PCI, è necessario somministrare un bolo EV aggiuntivo di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) se l'ultima somministrazione sottocutanea del medicinale è stata effettuata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino.

Per garantire la precisione della somministrazione di un volume così ridotto, si raccomanda di diluire il medicinale a una concentrazione di 300 UI/ml (3 mg/ml).

Per ottenere una soluzione da 300 UI/ml (3 mg/ml), si raccomanda di utilizzare una siringa preriempita contenente 6000 UI (60 mg) di enoxaparina sodica e un sacchetto per infusione da 50 ml (cioè soluzione fisiologica normale (0,9%) o soluzione di destrosio al 5%), nel seguente modo: prelevare con una siringa 30 ml dal sacchetto per infusione e smaltire il liquido prelevato. Iniettare tutto il contenuto della siringa preriempita contenente enoxaparina sodica 6000 UI (60 mg) nei 20 ml rimanenti nel sacchetto per infusione. Mescolare delicatamente il contenuto del sacchetto.

Prelevare il volume necessario della soluzione diluita con una siringa per somministrarla attraverso il sistema per infusione EV.

Dopo la diluizione, il volume da somministrare può essere calcolato con la seguente formula: [Volume della soluzione diluita (ml) = Peso corporeo del paziente (kg) x 0,1] oppure utilizzando la tabella 7. Si raccomanda di effettuare la diluizione immediatamente prima dell'uso del medicinale.

Tabella 7

Volume da somministrare attraverso il sistema per infusione EV dopo diluizione del medicinale

alla concentrazione di 300 UI (3 mg)/ml

Somministrazione nella parte arteriosa del circuito dialitico. Il medicinale viene somministrato nella linea arteriosa del circuito dialitico al fine di prevenire la formazione di trombi durante la circolazione extracorporea nell’ambito dell’emodialisi.

Passaggio dall’enoxaparina sodica ad anticoagulanti orali.

Passaggio tra enoxaparina sodica e antagonisti della vitamina K (AVK). È necessario intensificare il monitoraggio clinico e il controllo degli esami di laboratorio [tempo di protrombina, espresso come rapporto normalizzato internazionale (INR)] per monitorare l’effetto degli AVK.

Poiché è necessario un certo intervallo di tempo affinché gli AVK raggiungano il loro massimo effetto, si deve continuare la somministrazione di enoxaparina sodica alla dose stabilita per il tempo necessario a mantenere l’INR nell’intervallo terapeutico raccomandato per l’indicazione specifica, basandosi sui risultati di due analisi consecutive.

Nei pazienti attualmente in trattamento con AVK, questi devono essere interrotti e la prima dose di enoxaparina sodica deve essere somministrata quando l’INR è diminuito a un livello al di sotto dell’intervallo terapeut游戏副本

Effetti indesiderati.

Descrizione generale del profilo di sicurezza del medicinale. L’enoxaparina sodica è stata studiata in oltre 15 000 pazienti che hanno ricevuto enoxaparina sodica nell’ambito di studi clinici. In particolare, vi sono stati 1776 casi di utilizzo del medicinale per la profilassi della trombosi venosa profonda dopo interventi ortopedici o interventi addominali in pazienti con elevato rischio di complicanze tromboemboliche, 1169 casi di utilizzo del medicinale per la profilassi della trombosi venosa profonda in pazienti con malattie acute mediche e mobilità fortemente limitata, 559 casi di utilizzo del medicinale per il trattamento della trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare, 1578 casi di utilizzo del medicinale per il trattamento dell’angina instabile e dell’infarto miocardico senza onda Q e 10 176 casi di utilizzo del medicinale per il trattamento dell’infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST.

Le modalità di somministrazione dell’enoxaparina sodica in questi studi clinici sono state diverse a seconda delle indicazioni. La dose di enoxaparina sodica per la profilassi della trombosi venosa profonda dopo interventi chirurgici o per pazienti con malattie mediche acute e mobilità fortemente limitata era di 4000 UI (40 mg) sottocutanea una volta al giorno. Per il trattamento della trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare, i pazienti hanno ricevuto enoxaparina sodica o alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutanea ogni 12 ore, oppure alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) sottocutanea una volta al giorno. Negli studi clinici in cui il medicinale è stato utilizzato per il trattamento dell’angina instabile e dell’infarto miocardico senza onda Q, le dosi erano di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutanea ogni 12 ore, mentre nello studio clinico in cui il medicinale è stato utilizzato per il trattamento dell’infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST, lo schema di somministrazione dell’enoxaparina sodica prevedeva l’iniezione endovenosa in bolo di 3000 UI (30 mg), seguita dalla somministrazione del medicinale alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutanea ogni 12 ore.

Negli studi clinici, gli effetti indesiderati riportati più frequentemente sono stati fenomeni emorragici, trombocitopenia e trombocitosi (vedere la sezione «Proprietà particolari di impiego» e «Descrizione di singoli effetti indesiderati» di seguito).

Durante il trattamento con enoxaparina è stato segnalato l’acuto esantema pustoloso generalizzato (AEGP) (vedere la sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Il profilo di sicurezza dell’enoxaparina per il trattamento prolungato della TVP e della TEPA in pazienti con malattia oncologica in fase attiva è simile al suo profilo di sicurezza per il trattamento della TVP e della TEPA.

Elenco tabulato degli effetti indesiderati. Altri effetti indesiderati osservati negli studi clinici e segnalati nel periodo successivo all’immissione in commercio (* indica effetti indesiderati segnalati nel periodo successivo all’immissione in commercio), descritti dettagliatamente di seguito.

La frequenza è stata definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria «Sistema-Organo-Classe», gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico.

Comune: fenomeni emorragici, anemia emorragica*, trombocitopenia, trombocitosi.

Raro: eosinofilia*, casi di trombocitopenia immunologica allergica con trombosi; in alcuni di questi casi, la trombosi è stata complicata da infarto d’organo o ischemia degli arti (vedere la sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Disturbi del sistema immunitario.

Comune: reazione allergica.

Raro: reazioni anafilattiche/anafilattoidi, compreso lo shock*.

Disturbi del sistema nervoso.

Comune: cefalea*.

Disturbi vascolari.

Raro: ematoma spinale* (o ematoma neuroassiale). Queste reazioni hanno causato disturbi neurologici di diverso grado di gravità, compresi paralisi prolungati o permanenti (vedere la sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Disturbi epatobiliari.

Molto comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici (principalmente livelli di transaminasi superiori a 3 volte il limite superiore della norma).

Non comune: danno epatico epatocellulare*.

Raro: danno epatico colostatico*.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

Comune: orticaria, prurito, eritema.

Non comune: dermatite bollosa.

Raro: alopecia*, vasculite cutanea*, necrosi cutanea*, che si manifesta generalmente nel sito di iniezione (questi fenomeni sono solitamente preceduti da porpora o placche eritematose, infiltrate e dolorose). Noduli nel sito di iniezione* (noduli infiammatori, che rappresentano «tasche» non cistiche di enoxaparina). Questi noduli si riassorbono nel giro di alcuni giorni e non richiedono l’interruzione del medicinale.

Frequenza non nota: acuto esantema pustoloso generalizzato (AEGP).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa.

Raro: osteoporosi* dopo terapia prolungata (per più di 3 mesi).

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione.

Comune: ematoma nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione, altre reazioni nel sito di iniezione (ad esempio gonfiore, emorragia, ipersensibilità, infiammazione, formazione di massa, dolore o altre reazioni).

Non comune: irritazione locale, necrosi cutanea nel sito di iniezione.

Modifiche riscontrate negli esami di laboratorio.

Raro: iperkaliemia* (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà particolari di impiego»).

Descrizione di singoli effetti indesiderati.

Fenomeni emorragici. Sono stati osservati fenomeni emorragici gravi, registrati in non più del 4,2% dei pazienti (pazienti chirurgici). Alcuni di questi casi sono stati fatali. Nei pazienti chirurgici, le complicanze emorragiche sono state considerate gravi nei seguenti casi: se il fenomeno emorragico determinava un evento clinico significativo o se era associato a una riduzione del livello di emoglobina ≥ 2 g/dl oppure richiedeva trasfusione di 2 o più unità standard di emocomponenti. Le emorragie retroperitoneali e intracraniche sono state sempre considerate gravi.

Come con altri anticoagulanti, possono verificarsi fenomeni emorragici in presenza di fattori di rischio concomitanti, come: lesioni organiche con probabilità di emorragia, procedure invasive o uso concomitante di medicinali che influiscono sull’emostasi (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà particolari di impiego»).

Tabella 8

a Come ematoma, ecchimosi (escluso quello osservato nel sito di iniezione), ematoma della ferita, ematuria, epistassi e sanguinamento gastrointestinale.

b Frequenza basata su uno studio retrospettivo del registro che includeva 3526 pazienti (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Tabella 9

Trombocitopenia e trombocitosi (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale». Monitoraggio del conteggio delle piastrine)

c Aumento del numero di piastrine > 400 G/l.

Pazienti pediatrici. Attualmente non sono stati studiati la sicurezza e l'efficacia dell'uso di enoxaparina sodica nei bambini (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L'uso di medicinali contenenti alcol benzilico come conservante nei neonati è stato associato a casi letali di sindrome da gasping (vedere sezione «Controindicazioni»).

L'alcol benzilico può inoltre causare reazioni tossiche e anafilattoidi nei neonati e nei bambini fino a 3 anni di età (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e mancanza di efficacia del medicinale tramite il sistema informatizzato di farmacovigilanza all'indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Durata della validità dopo l'apertura del flacone – non più di 28 giorni.

Condizioni di conservazione. Conservare fuori dalla portata dei bambini. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare.

Incompatibilità.

Somministrazione per via sottocutanea. Non mescolare con altri medicinali.

Somministrazione endovenosa (in bolo) (esclusivamente per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST). L'enoxaparina sodica non deve essere mescolata con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezione. N. 1: 1 flacone multidose da 3 ml in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

1. FAMAR HEALTH CARE SERVICES MADRID, S.A.U.
2. Sanofi-Aventis Deutschland GmbH.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

1. Avenida Leganes, 62, Alcorcón 28923 Madrid, Spagna.
2. Brüningstraße 50, Industriepark Höchst, 65926 Francoforte sul Meno, Germania.

Titolarità dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Sanofi-Aventis Ukraine LLC, Ucraina.