Clexane® 300
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KLEKSAN® 300 (CLEXANE® 300)
Composición:
Principio activo: enoxaparina;
1 ml de solución contiene enoxaparina sódica* 10 000 UI anti-Xa, equivalente a 100 mg de enoxaparina sódica;
Excipientes: alcohol bencílico**, agua para preparaciones inyectables.
*La enoxaparina sódica es una sustancia biológica obtenida mediante la despolimerización alcalina del éster bencílico del heparina, obtenida a partir de la mucosa intestinal de cerdos.
**El alcohol bencílico es un excipiente con efecto conocido.
Forma farmacéutica. Solución inyectable.
Propiedades físico-químicas principales: solución transparente incolora o ligeramente amarillenta.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antitrombóticos. Grupo del heparina.
Código ATC B01A B05.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
La enoxaparina es una heparina de bajo peso molecular (HBPM) con una masa molecular media de aproximadamente 4500 daltons, en la que las actividades antitrombótica y anticoagulante de la heparina estándar no están vinculadas entre sí. El principio activo se presenta en forma de sal sódica.
En un sistema purificado in vitro, la enoxaparina sódica muestra una alta actividad anti-Xa (aproximadamente 100 UI/mg) y una baja actividad anti-IIa (o antitrombínica) (aproximadamente 28 UI/mg), con una relación entre ambas de 3,6. Estas actividades anticoagulantes están mediadas por la antitrombina III (ATIII), lo que determina los efectos antitrombóticos en humanos.
Además de la actividad anti-Xa/IIa, se han identificado propiedades antitrombóticas y antiinflamatorias adicionales de la enoxaparina en voluntarios sanos y en pacientes, así como en modelos experimentales dentro de estudios preclínicos. Entre ellas se incluyen la inhibición dependiente de ATIII de otros factores de coagulación, como el factor VIIa, la inducción del liberación endógena del inhibidor del camino del factor tisular (TFPI) y la reducción de la liberación del factor de von Willebrand (vWF) desde el endotelio vascular hacia la circulación. Estos factores contribuyen al efecto antitrombótico global de la enoxaparina sódica.
Cuando se utiliza con fines profilácticos, la enoxaparina sódica no afecta significativamente el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa). Cuando se utiliza con fines terapéuticos, el TTPa puede prolongarse entre 1,5 y 2,2 veces respecto al valor basal, durante la actividad máxima del fármaco.
Eficacia y seguridad clínicas.
Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas asociadas con procedimientos quirúrgicos.
Prevención prolongada de la tromboembolia venosa (TEV) tras intervenciones ortopédicas. En un estudio doble ciego de prevención prolongada tras una intervención quirúrgica por reemplazo de cadera, 179 pacientes sin complicaciones tromboembólicas venosas previas que inicialmente recibieron enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) subcutánea (s.c.) durante la hospitalización, fueron aleatorizados tras el alta para recibir o bien enoxaparina sódica a 4000 UI (40 mg) (n = 90) una vez al día por vía s.c., o bien placebo (n = 89) durante 3 semanas. La frecuencia de trombosis venosa profunda (TVP) durante la profilaxis prolongada fue estadísticamente significativa menor en el grupo tratado con enoxaparina sódica en comparación con el grupo placebo; no se registró ningún caso de embolia pulmonar (TEP). No se observaron casos de hemorragias mayores.
Los datos sobre eficacia se presentan en la tabla 1.
Tabla 1.
| Indicador |
Enoxaparina sódica |
Placebo |
| Todos los pacientes que recibieron el tratamiento en estudio con fines de profilaxis prolongada |
90 (100) |
89 (100) |
| Número total de casos de ETV (%) |
6 (6,6) |
18 (20,2) |
| Número total de casos de TVP (%) |
6 (6,6)* |
18 (20,2) |
| Número de TVP de localización proximal (%) |
5 (5,6)# |
7 (8,8) |
| * Valor de p en comparación con placebo es 0,008 # Valor de p en comparación con placebo es 0,537 |
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En otro estudio doble ciego, 262 pacientes sin ninguna tromboembolia venosa previa, sometidos a cirugía de reemplazo de cadera y que inicialmente recibieron enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) por vía subcutánea durante la hospitalización, fueron aleatorizados tras el alta hospitalaria para recibir bien enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) (n = 131) una vez al día por vía subcutánea, o bien placebo (n = 131) durante 3 semanas. De forma similar a los resultados del primer estudio, la frecuencia de TVE durante la profilaxis prolongada fue estadísticamente significativa menor en el grupo tratado con enoxaparina sódica en comparación con el grupo placebo, tanto en el indicador del número total de TVE (enoxaparina sódica − 21 [16 %] frente a placebo − 45 [34,4 %]; p = 0,001) como en el indicador del número de TVP proximal (enoxaparina sódica − 8 [6,1 %] frente a placebo − 28 [21,4 %]; p = <0,001). No se observaron diferencias en la frecuencia de hemorragias mayores entre los grupos tratados con enoxaparina sódica y placebo.
Profilaxis prolongada de TVP después de cirugía oncológica. En un estudio multicéntrico doble ciego, se compararon la seguridad y eficacia de regímenes de profilaxis con enoxaparina sódica de 4 semanas frente a 1 semana en 332 pacientes sometidos a cirugía programada por enfermedades oncológicas de órganos abdominales o pélvicos. Los pacientes recibieron enoxaparina sódica (4000 UI (40 mg) por vía subcutánea) diariamente durante 6-10 días, tras lo cual fueron aleatorizados para recibir bien enoxaparina sódica o bien placebo durante otros 21 días. Entre los días 25 y 31, o antes si aparecían síntomas de TVE, se realizó venografía bilateral. El seguimiento de los pacientes se llevó a cabo durante 3 meses. La administración profiláctica de enoxaparina sódica durante 4 semanas tras cirugía oncológica de órganos abdominales o pélvicos redujo significativamente la frecuencia de trombosis confirmadas mediante venografía en comparación con la profilaxis con enoxaparina sódica durante 1 semana. La frecuencia de TVE al final de la fase doble ciego fue del 12,0 % (n = 20) en el grupo placebo y del 4,8 % (n = 8) en el grupo de enoxaparina sódica; p = 0,02. Esta diferencia se mantuvo durante 3 meses [13,8 % frente a 5,5 % (n = 23 frente a 9), p = 0,01]. No se encontraron diferencias entre los grupos en cuanto a la frecuencia de hemorragias u otros eventos adversos durante el período doble ciego ni durante el período de seguimiento posterior.
Profilaxis de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes médicos con enfermedades agudas que conllevan limitación de la movilidad.
En un estudio multicéntrico doble ciego con grupos paralelos, se comparó la enoxaparina sódica en dosis de 2000 UI (20 mg) o 4000 UI (40 mg) una vez al día por vía subcutánea frente a placebo para la profilaxis de TVP en pacientes médicos con movilidad muy limitada (definida como caminar menos de 10 metros en un período ≤ 3 días) debido a una enfermedad aguda. Participaron en este estudio pacientes con insuficiencia cardíaca (clase funcional III o IV según la NYHA), insuficiencia respiratoria aguda o insuficiencia respiratoria crónica agravada, o infección aguda, o enfermedad reumática aguda, siempre que presentaran al menos un factor de riesgo de TVE (edad ≥ 75 años, enfermedad oncológica, antecedentes previos de TVE, obesidad, varices, terapia hormonal, insuficiencia cardíaca o respiratoria crónica).
En total, se incluyeron en el estudio 1102 pacientes, de los cuales 1073 recibieron el tratamiento investigado. El tratamiento duró entre 6 y 14 días (la mediana de duración fue de 7 días). Con la dosis de 4000 UI (40 mg) una vez al día por vía subcutánea, la enoxaparina sódica redujo significativamente la frecuencia de aparición de TVE en comparación con el placebo. Los datos sobre eficacia se presentan en la Tabla 2.
Tabla 2.
| Indicador |
Enoxaparina sódica |
Enoxaparina sódica |
Placebo |
| Pacientes tratados que recibieron la profilaxis en estudio durante una enfermedad aguda |
287 (100) |
291 (100) |
288 (100) |
| Número total de ETV (%) |
43 (15,0) |
16 (5,5)* |
43 (14,9) |
| Número total de TVP (%) |
43 (15,0) |
16 (5,5) |
40 (13,9) |
| Número de TVP proximal (%) |
13 (4,5) |
5 (1,7) |
14 (4,9) |
| ETV: eventos tromboembólicos venosos, que incluyeron casos de TVP, ETE y muerte considerada como consecuencia de un fenómeno tromboembólico. * Valor de p en comparación con placebo es de 0,0002. |
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Aproximadamente tres meses después de la inclusión de los pacientes en el estudio, la frecuencia de aparición de TVP en el grupo tratado con enoxaparina sódica en una dosis de 4000 UI (40 mg) seguía siendo estadísticamente significativa inferior en comparación con el grupo placebo.
La frecuencia general de hemorragias y la frecuencia de hemorragias mayores fueron respectivamente del 8,6 % y del 1,1 % en el grupo placebo, del 11,7 % y del 0,3 % en el grupo tratado con enoxaparina sódica en una dosis de 2000 UI (20 mg) y del 12,6 % y del 1,7 % en el grupo tratado con enoxaparina sódica en una dosis de 4000 UI (40 mg).
Tratamiento del trombosis venosa profunda, con o sin embolia pulmonar.
En un estudio multicéntrico con grupos paralelos, 900 pacientes con trombosis venosa profunda aguda de las extremidades inferiores, con o sin embolia pulmonar, fueron aleatorizados para recibir tratamiento hospitalario con enoxaparina sódica a una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día por vía subcutánea; o enoxaparina sódica a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) cada 12 horas por vía subcutánea; o heparina mediante bolus intravenoso (5000 UI) seguido de infusión intravenosa continua (para alcanzar un TCA entre 55 y 85 segundos). En total, 900 pacientes fueron aleatorizados en el estudio y todos recibieron el tratamiento estudiado. Todos los pacientes también recibieron warfarina sódica (la dosis se ajustó según el tiempo de protrombina con el objetivo de alcanzar un valor de INR entre 2,0 y 3,0), cuyo tratamiento comenzó dentro de las 72 horas posteriores al inicio de la enoxaparina sódica o de la terapia estándar con heparina, y continuó durante 90 días. La enoxaparina sódica o la terapia estándar con heparina se administraron durante al menos 5 días y hasta que se alcanzó el valor objetivo de INR con warfarina sódica. Ambos regímenes de enoxaparina sódica fueron equivalentes a la terapia estándar con heparina en cuanto a la reducción del riesgo de tromboembolismos venosos recidivantes (TVP y/o embolia pulmonar). Los datos sobre eficacia se presentan en la Tabla 3.
Tabla 3.
| Indicador |
Enoxaparina sódica (1,5 mg/kg) una vez al día s.c., |
Enoxaparina sódica (1 mg/kg) dos veces al día s.c., |
Heparina |
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| Todos los pacientes con TEP con o sin TVP que recibieron tratamiento en estudio |
298 (100) |
312 (100) |
290 (100) |
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| Número total de ETV (%) |
13 (4,4)* |
9 (2,9)* |
12 (4,1) |
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| Número de solo TVP (%) |
11 (3,7) |
7 (2,2) |
8 (2,8) |
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| Número de TVP proximal (%) |
9 (3,0) |
6 (1,9) |
7 (2,4) |
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| Número de TEP (%) |
2 (0,7) |
2 (0,6) |
4 (1,4) |
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| ETV − tromboembolismo venoso (TVP y/o TEP). * Los intervalos de confianza del 95 % para la diferencia entre los grupos de tratamiento respecto a la frecuencia total de ETV fueron:
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| La frecuencia de hemorragias mayores fue del 1,7 % en el grupo que recibió enoxaparina sódica a una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día, del 1,3 % en el grupo que recibió enoxaparina sódica a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día y del 2,1 % en el grupo que recibió heparina. Tratamiento prolongado del trombosis venosa profunda y de la embolia pulmonar, así como prevención de sus recurrencias en pacientes con enfermedad oncológica en fase activa. En estudios clínicos con un número limitado de pacientes, la frecuencia de recurrencia de ETV en pacientes que recibieron tratamiento con enoxaparina una vez al día o dos veces al día durante 3-6 meses es comparable a la de pacientes tratados con warfarina. La eficacia en condiciones reales se evaluó en una cohorte de 4451 pacientes con ETV sintomática y cáncer activo del registro multinacional RIETE de pacientes con ETV y otros estados trombóticos. De estos, 3526 pacientes recibieron enoxaparina subcutánea durante 6 meses y 925 pacientes recibieron tinzaparina o dalteparina subcutánea. De los 3526 pacientes que recibieron tratamiento con enoxaparina, 891 recibieron 1,5 mg/kg una vez al día como tratamiento inicial y tratamiento prolongado hasta 6 meses (una vez al día), 1854 pacientes recibieron 1,0 mg/kg dos veces al día como tratamiento inicial y tratamiento prolongado hasta 6 meses (dos veces al día) y 687 pacientes recibieron 1,0 mg/kg dos veces al día como tratamiento inicial seguido de 1,5 mg/kg una vez al día (dos veces al día, luego una vez al día) como tratamiento prolongado hasta 6 meses. La duración media y la mediana de la duración del tratamiento antes del cambio de esquema de dosificación fueron de 17 días y 8 días, respectivamente. No hubo diferencias significativas en la frecuencia de recurrencia de ETV entre los dos grupos de tratamiento (véase la tabla 4), cumpliendo así la enoxaparina el criterio previamente establecido de no inferioridad con un HR ajustado por covariables relevantes de 0,817 (IC del 95 %: 0,499–1,336). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de tratamiento respecto a los riesgos relativos de hemorragia mayor (fatal o no) ni de muerte por cualquier causa (véase la tabla 5). Tabla 4 Resultados de eficacia y seguridad en el estudio RIETECAT
A continuación se presenta un resumen breve de los resultados por cada régimen de tratamiento utilizado en el estudio RIETECAT en pacientes que recibieron tratamiento durante 6 meses. Tabla 5 Resultados a los 6 meses de tratamiento en pacientes que recibieron diferentes regímenes de tratamiento
* Todos los datos con IC del 95 %. |
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Tratamiento de la angina inestable y del infarto de miocardio sin elevación del segmento ST.
En un estudio amplio y multicéntrico, 3171 pacientes incluidos durante la fase aguda de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q fueron aleatorizados para recibir, en combinación con ácido acetilsalicílico (100−325 mg una vez al día), ya sea enoxaparina sódica a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) cada 12 horas, o heparina no fraccionada (HNF) i.v. con ajuste de dosis según el nivel de TCA. Los pacientes recibieron tratamiento hospitalario durante un mínimo de 2 días y un máximo de 8 días, hasta la estabilización clínica, la realización de procedimientos de revascularización o el alta hospitalaria. El seguimiento de los pacientes se realizó hasta los 30 días. En comparación con la heparina, la enoxaparina sódica redujo significativamente la frecuencia combinada de angina, infarto de miocardio y muerte del 19,8 % al 16,6 % (una reducción del riesgo relativo del 16,2 %) al día 14. Esta reducción en la frecuencia combinada se mantuvo a los 30 días (del 23,3 % al 19,8 %; reducción del riesgo relativo del 15 %).
No se observaron diferencias significativas en la frecuencia de hemorragias mayores, aunque se presentaron más hematomas en el sitio de inyección subcutánea.
Tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI).
En un estudio amplio y multicéntrico, 20 479 pacientes con STEMI, elegibles para recibir terapia fibrinolítica, fueron aleatorizados para recibir ya sea enoxaparina sódica mediante una única inyección i.v. en bolo de 3000 UI (30 mg), seguida de una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) subcutánea y posteriormente 100 UI/kg (1 mg/kg) subcutánea cada 12 horas, o HNF i.v. durante 48 horas con ajuste de dosis según el nivel de TCA. Todos los pacientes también recibieron ácido acetilsalicílico durante al menos 30 días. La pauta de dosificación de enoxaparina sódica se ajustó para pacientes con insuficiencia renal grave y para pacientes de edad avanzada (≥ 75 años). Las inyecciones subcutáneas de enoxaparina sódica se administraron hasta el alta hospitalaria o durante un máximo de 8 días (lo que ocurriera primero).
A 4716 pacientes se les realizó una intervención coronaria percutánea (ICP) con soporte antitrombótico con los fármacos en estudio en modo ciego. Así, a los pacientes que recibieron enoxaparina sódica, la ICP se les realizó manteniendo la enoxaparina sódica (sin cambiar al fármaco de comparación), siguiendo el esquema estudiado en investigaciones previas, es decir, sin administración adicional de enoxaparina sódica si la última inyección subcutánea se había realizado menos de 8 horas antes del inflado del balón, y con la administración de un bolo i.v. de enoxaparina sódica a 30 UI/kg (0,3 mg/kg) si la última inyección subcutánea se había realizado más de 8 horas antes del inflado del balón.
En comparación con la HNF, la enoxaparina sódica redujo significativamente la frecuencia del punto final primario, que fue una combinación de muerte por cualquier causa y reinfarto de miocardio, durante los primeros 30 días tras la aleatorización [9,9 % en el grupo de enoxaparina sódica frente al 12,0 % en el grupo de HNF], con una reducción del riesgo relativo del 17 % (p < 0,001).
Las ventajas del tratamiento con enoxaparina sódica, evidentes en varios indicadores de eficacia, se manifestaron a las 48 horas, momento en que se observó una reducción del riesgo relativo del 35 % en el reinfarto de miocardio en comparación con el tratamiento con HNF (p < 0,001).
El efecto positivo del tratamiento con enoxaparina sódica sobre el punto final primario fue similar en todos los subgrupos clave, incluyendo subgrupos por edad, sexo, localización del infarto, antecedentes de diabetes mellitus, antecedentes de infarto de miocardio previo, tipo de fármaco fibrinolítico prescrito y tiempo hasta el inicio del tratamiento con el fármaco en estudio.
Se observaron ventajas estadísticamente significativas del tratamiento con enoxaparina sódica en comparación con la HNF en pacientes que se sometieron a ICP durante los 30 días tras la aleatorización (reducción del riesgo relativo del 23 %) o que recibieron tratamiento médico (reducción del riesgo relativo del 15 %, p = 0,27 para la interacción).
La frecuencia del punto final combinado, que incluyó muerte, reinfarto de miocardio o hemorragia intracraneal (indicador de beneficio clínico neto), a los 30 días fue significativamente más baja (p < 0,0001) en el grupo de enoxaparina sódica (10,1 %) en comparación con el grupo de HNF (12,2 %), lo que corresponde a una reducción del riesgo relativo del 17 % a favor del tratamiento con enoxaparina sódica.
La frecuencia de hemorragias mayores a los 30 días fue significativamente más alta (p < 0,0001) en el grupo de enoxaparina sódica (2,1 %) en comparación con el grupo de heparina (1,4 %). En el grupo de enoxaparina sódica se observó una mayor frecuencia de hemorragias gastrointestinales (0,5 %) en comparación con el grupo de heparina (0,1 %), mientras que la frecuencia de hemorragias intracraneales fue similar en ambos grupos (0,8 % con enoxaparina sódica frente a 0,7 % con heparina).
El efecto positivo del tratamiento con enoxaparina sódica sobre el punto final primario, observado durante los primeros 30 días, se mantuvo durante el período de seguimiento de 12 meses.
Alteraciones de la función hepática. Según datos de la literatura, el uso de enoxaparina sódica a 4000 UI (40 mg) en pacientes con cirrosis hepática (clase B−C según la clasificación de Child-Pugh) es seguro y eficaz para prevenir el trombosis de la vena porta. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los estudios descritos en la literatura pueden tener ciertas limitaciones. Debe tenerse precaución con pacientes con alteraciones de la función hepática, ya que son más propensos a presentar hemorragias (ver sección «Precauciones de uso»), y hasta la fecha no se han realizado estudios formales sobre la dosificación del fármaco en pacientes con cirrosis hepática (clase A, B o C según la clasificación de Child-Pugh).
Farmacocinética.
Características generales.
Los parámetros farmacocinéticos de la enoxaparina sódica se han estudiado principalmente en función de la cinética de la actividad anti-Xa en plasma, así como del efecto sobre la actividad anti-IIa, en el rango de dosis recomendado, tras administración subcutánea única o múltiple y tras administración i.v. única. La cuantificación de la actividad farmacocinética anti-Xa y anti-IIa se realizó mediante métodos amidolíticos validados.
Absorción. La biodisponibilidad absoluta de la enoxaparina sódica tras inyección subcutánea, evaluada mediante la actividad anti-Xa, se aproxima al 100 %.
Se pueden utilizar diferentes dosis, formas farmacéuticas y esquemas de administración.
El nivel máximo medio de actividad anti-Xa en plasma se observa entre 3 y 5 horas tras la inyección subcutánea, alcanzando aproximadamente 0,2, 0,4, 1,0 y 1,3 UI anti-Xa por ml tras una única administración subcutánea de 2000 UI, 4000 UI, 100 UI/kg y 150 UI/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg y 1,5 mg/kg), respectivamente.
Tras la administración i.v. en bolo de 3000 UI (30 mg), seguida inmediatamente de 100 UI/kg (1 mg/kg) subcutánea cada 12 horas, el nivel máximo inicial de actividad anti-Xa en plasma fue de 1,16 UI/ml (n = 16), y la exposición media correspondió al 88 % de los niveles en estado de equilibrio. El estado de equilibrio se alcanzó al segundo día de tratamiento.
Tras la administración subcutánea múltiple según los esquemas de 4000 UI (40 mg) una vez al día y 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día en voluntarios sanos, el estado de equilibrio se alcanzó al segundo día de tratamiento, con una relación media de exposición aproximadamente un 15 % mayor en comparación con la administración única. Tras la administración subcutánea múltiple según el esquema de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día, el estado de equilibrio se alcanzó entre el tercer y cuarto día, con una exposición media aproximadamente un 65 % mayor en comparación con la administración única, y niveles medios máximos y mínimos de actividad anti-Xa de aproximadamente 1,2 y 0,52 UI/ml, respectivamente.
El volumen de inyección y la concentración de la dosis en el rango de 100−200 mg/ml no afectaron los parámetros farmacocinéticos en voluntarios sanos.
En el rango de dosis recomendado, la farmacocinética de la enoxaparina sódica es lineal.
La variabilidad intra e interindividual es baja. No se observa acumulación tras la administración subcutánea múltiple.
La actividad anti-IIa en plasma tras la administración subcutánea es aproximadamente 10 veces menor que la actividad anti-Xa. El nivel máximo medio de actividad anti-IIa se observa aproximadamente entre 3 y 4 horas tras la inyección subcutánea, alcanzando 0,13 UI/ml y 0,19 UI/ml tras la administración múltiple según los esquemas de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día y 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día, respectivamente.
Distribución. El volumen de distribución de la actividad anti-Xa de la enoxaparina sódica es de aproximadamente 4,3 litros, cercano al volumen de sangre circulante.
Biotransformación. La enoxaparina sódica se metaboliza principalmente en el hígado mediante desulfatación y/o despolimerización, formando compuestos con menor masa molecular y actividad biológica significativamente más baja.
Eliminación. La enoxaparina sódica es un fármaco de bajo aclaramiento, cuyo aclaramiento medio de la actividad anti-Xa en plasma es de 0,74 l/h tras una infusión de 6 horas a una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg).
La eliminación es monofásica, con un periodo de semieliminación que oscila entre aproximadamente 5 horas tras una administración subcutánea única y aproximadamente 7 horas tras la administración múltiple.
El aclaramiento renal de fragmentos activos representa aproximadamente el 10 % de la dosis administrada, y la excreción renal total de fragmentos activos e inactivos alcanza el 40 % de la dosis.
Grupos de pacientes especiales.
Pacientes de edad avanzada. Según el análisis farmacocinético poblacional, el perfil cinético de la enoxaparina sódica en pacientes ancianos no difiere del observado en pacientes más jóvenes, siempre que la función renal no esté alterada.
Sin embargo, dado que la función renal puede disminuir con la edad, en pacientes ancianos puede observarse una menor eliminación de enoxaparina sódica (ver secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).
Alteraciones de la función hepática. En un estudio con pacientes con cirrosis hepática grave que recibieron enoxaparina sódica a 4000 UI (40 mg) una vez al día, la reducción del nivel máximo de actividad anti-Xa se asoció con el aumento de la gravedad de la alteración de la función hepática (evaluada según la clasificación de Child-Pugh). Esta reducción se explicó principalmente por la disminución del nivel de ATIII, secundaria a la reducción de la síntesis de ATIII en pacientes con alteración de la función hepática.
Alteraciones de la función renal. Se observó una relación lineal entre el aclaramiento de la actividad anti-Xa en plasma y el aclaramiento de creatinina en estado de equilibrio, lo que indica una reducción del aclaramiento de enoxaparina sódica en pacientes con alteración de la función renal. La exposición a la actividad anti-Xa, expresada como AUC (área bajo la curva concentración-tiempo), aumentó marcadamente en estado de equilibrio en pacientes con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina 50−80 ml/min) y moderada (aclaramiento de creatinina 30−50 ml/min) tras la administración subcutánea múltiple de 4000 UI (40 mg) una vez al día. En pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), el nivel de AUC en estado de equilibrio aumentó significativamente, en promedio un 65 %, tras la administración subcutánea múltiple de 4000 UI (40 mg) una vez al día (ver secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).
Hemodiálisis. La farmacocinética de la enoxaparina sódica durante la hemodiálisis fue similar a la del grupo control tras una única administración i.v. de 25 UI, 50 UI o 100 UI/kg (0,25, 0,50 o 1,0 mg/kg), aunque el nivel de AUC fue el doble en comparación con el grupo control.
Masa corporal. Tras la administración subcutánea múltiple de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día, el nivel medio de AUC de actividad anti-Xa en estado de equilibrio fue ligeramente más alto en voluntarios sanos con obesidad (IMC 30−48 kg/m²) en comparación con el grupo control sin obesidad, mientras que el nivel máximo de actividad anti-Xa en plasma no aumentó. En personas con obesidad, se observó un aclaramiento más bajo tras la corrección por masa corporal.
Cuando el fármaco se administró sin ajuste por masa corporal, se encontró que tras una única administración subcutánea de 4000 UI (40 mg), la exposición a la actividad anti-Xa fue un 52 % más alta en mujeres con baja masa corporal (< 45 kg) y un 27 % más alta en hombres con baja masa corporal (< 57 kg) en comparación con individuos control con masa corporal normal (ver sección «Precauciones de uso»).
Interacciones farmacocinéticas. No se observó ninguna interacción farmacocinética entre la enoxaparina sódica y los trombolíticos cuando se administraron conjuntamente.
Datos preclínicos de seguridad. Además de los efectos anticoagulantes de la enoxaparina sódica, no se observaron signos de efectos adversos con el uso del fármaco a una dosis de 15 mg/kg/día en estudios de toxicidad de 13 semanas tras administración subcutánea en ratas y perros, ni a una dosis de 10 mg/kg/día en estudios de toxicidad de 26 semanas tras administración subcutánea e i.v. en ratas y monos.
La enoxaparina sódica no mostró actividad mutagénica en estudios in vitro, incluyendo la prueba de Ames, análisis de mutaciones directas en células de linfoma de ratón, ni actividad clastogénica en el análisis de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos in vitro y en el análisis de aberraciones cromosómicas en médula ósea de ratas in vivo.
Estudios realizados en hembras preñadas de ratas y conejos con administración subcutánea de enoxaparina a dosis de hasta 30 mg/kg/día no mostraron evidencia de efecto teratogénico o fetotoxicidad. Se ha demostrado que la enoxaparina sódica no tiene ningún efecto sobre la fertilidad o función reproductiva de machos y hembras de ratas con administración subcutánea a dosis de hasta 20 mg/kg/día.
Características clínicas.
Indicaciones.
El medicamento está indicado para uso en adultos para:
- Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes quirúrgicos con riesgo moderado o alto, especialmente en pacientes sometidos a intervenciones ortopédicas o intervenciones quirúrgicas generales, incluyendo intervenciones por enfermedades oncológicas.
- Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes médicos con enfermedades agudas (tales como insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia respiratoria, infecciones graves o enfermedades reumáticas) y con movilidad reducida, que presentan un riesgo elevado de desarrollar tromboembolia venosa.
- Tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), excepto en casos de EP en los que pueda ser necesario tratamiento trombolítico o intervención quirúrgica.
- Tratamiento prolongado de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), así como prevención de sus recurrencias en pacientes con fase activa de enfermedad oncológica.
- Prevención de la formación de trombos en el circuito sanguíneo extracorpóreo durante hemodiálisis.
- En el síndrome coronario agudo:
- para el tratamiento de la angina inestable y del infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI), en combinación con la administración oral de ácido acetilsalicílico;
- para el tratamiento del infarto de miocardio agudo con elevación del segmento ST (STEMI), incluyendo pacientes en los que se planee tratamiento farmacológico o intervención coronaria percutánea posterior (ICP).
Contraindicaciones.
El enoxaparina sódica está contraindicada en pacientes con las siguientes condiciones:
- Hipersensibilidad al enoxaparina sódica, heparina o sus derivados, incluyendo otras heparinas de bajo peso molecular, o a cualquiera de los excipientes (ver sección «Composición»).
- Antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina mediada inmunológicamente (TIH) en los últimos 100 días o en presencia de anticuerpos circulantes (ver también sección «Precauciones de uso»).
- Hemorragia activa clínicamente significativa o estados con alto riesgo de hemorragia, incluyendo accidente cerebrovascular hemorrágico reciente, úlcera gastrointestinal, presencia de neoplasia maligna con alto riesgo de hemorragia, cirugía reciente del cerebro, médula espinal u ojos, varices esofágicas conocidas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o defectos graves del desarrollo de vasos intrarraquídeos o intracerebrales.
- Anestesia espinal o epidural o anestesia locorregional si la enoxaparina sódica se ha administrado para tratamiento en las últimas 24 horas (ver sección «Precauciones de uso»).
- Hipersensibilidad al alcohol bencílico.
- Debido al contenido de alcohol bencílico (ver sección «Composición»), la enoxaparina sódica en forma de presentación en viales multidosis no debe administrarse a recién nacidos ni a recién nacidos prematuros (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
No se recomienda la administración concomitante con los siguientes medicamentos.
Medicamentos que afectan la hemostasia (ver sección «Precauciones de uso»). Algunos medicamentos que afectan la hemostasia deben suspenderse antes de iniciar el tratamiento con enoxaparina sódica, salvo que estén absolutamente indicados. Si dicha combinación está indicada, la enoxaparina sódica debe administrarse con monitoreo clínico y de laboratorio riguroso según sea necesario.
Entre estos medicamentos se incluyen:
- salicilatos para uso sistémico, ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias y antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo ketorolaco;
- otros trombolíticos (por ejemplo, alteplasa, reteplasa, estreptoquinasa, tenecteplasa, uroquinasa) y anticoagulantes (ver sección «Vía de administración y dosis»).
Medicamentos con los que la administración concomitante debe realizarse con precaución.
Los siguientes medicamentos pueden administrarse concomitantemente con enoxaparina sódica con precaución:
- Otros medicamentos que afectan la hemostasia, tales como:
- Inhibidores de la agregación plaquetaria, incluyendo ácido acetilsalicílico en dosis antiagregante (protección cardiaca), clopidogrel, ticlopidina y antagonistas del glucoproteína IIb/IIIa indicados en el síndrome coronario agudo, debido al riesgo de hemorragia.
- Dextrano 40.
- Corticosteroides para uso sistémico.
- Medicamentos que aumentan los niveles de potasio. Los medicamentos que aumentan los niveles de potasio en suero pueden administrarse concomitantemente con enoxaparina sódica con monitoreo clínico y de laboratorio riguroso (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).
Características de uso.
Advertencias generales.
El enoxaparina sódica no debe administrarse como sustitución directa (unidad por unidad) de otras heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Estos medicamentos difieren en sus procesos de fabricación, pesos moleculares, actividades anti-Xa y anti-IIa específicas, unidades de actividad, dosificación y eficacia y seguridad clínicas. Esto determina diferencias en su farmacocinética y actividad biológica (por ejemplo, actividad antitrombínica, interacción con plaquetas).
Por consiguiente, es necesario prestar especial atención a las instrucciones de uso médico específicas para cada medicamento de marca y cumplirlas estrictamente.
Antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) (> 100 días).
El uso de enoxaparina sódica está contraindicado en pacientes con antecedentes de TIH inmunomediada en los últimos 100 días o con anticuerpos circulantes (véase la sección «Contraindicaciones»). Los anticuerpos circulantes pueden persistir durante varios años.
La enoxaparina sódica debe usarse con extrema precaución en pacientes con antecedentes de TIH inmunomediada (> 100 días) sin anticuerpos circulantes. La decisión sobre el uso de enoxaparina sódica debe tomarse únicamente tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo y tras considerar la posibilidad de utilizar alternativas no heparínicas (por ejemplo, danaparoína sódica o lepirudina).
Monitorización de plaquetas.
En pacientes oncológicos con recuento de plaquetas inferior a 80 x 10⁹/l, el tratamiento con anticoagulantes solo debe considerarse tras una evaluación individualizada, recomendándose una monitorización cuidadosa.
Además, con el uso de HBPM existe riesgo de desarrollar TIH mediada por anticuerpos, que generalmente aparece entre el día 5 y el 21 tras iniciar el tratamiento con enoxaparina sódica.
El riesgo de TIH es mayor en pacientes que han sido sometidos a cirugía, especialmente tras intervenciones cardioquirúrgicas y en pacientes con cáncer.
Por ello, se recomienda determinar el recuento de plaquetas antes de iniciar el tratamiento con enoxaparina sódica y de forma periódica durante el mismo.
Ante cualquier síntoma clínico que pueda indicar TIH (nuevo episodio de tromboembolismo arterial y/o venoso, lesión cutánea dolorosa en el sitio de inyección, reacciones alérgicas o anafilactoides durante el tratamiento), debe determinarse el recuento de plaquetas. Los pacientes deben estar informados de que pueden presentar estos síntomas y deben notificarlos inmediatamente a su médico.
En la práctica clínica, ante una disminución confirmada significativa del nivel de plaquetas (30-50% respecto al valor inicial), se debe suspender inmediatamente la enoxaparina sódica y cambiar al paciente a un anticoagulante no heparínico alternativo.
Manifestaciones hemorrágicas. Como con otros anticoagulantes, puede ocurrir hemorragia o hematomas en cualquier localización. Si se produce hemorragia, debe investigarse su origen y comenzarse el tratamiento adecuado.
La enoxaparina sódica, al igual que cualquier otro anticoagulante, debe usarse con precaución en condiciones que aumenten la probabilidad de hemorragia, tales como:
- alteraciones en la hemostasia;
- antecedentes de úlcera péptica;
- accidente cerebrovascular isquémico reciente;
- hipertensión arterial grave;
- reciente desarrollo de retinopatía diabética;
- cirugía del sistema nervioso central u oftalmológica;
- uso concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Análisis de laboratorio. La enoxaparina sódica en dosis profilácticas no tiene un efecto significativo sobre el tiempo de sangrado, los parámetros generales de coagulación, ni sobre la agregación plaquetaria o la unión del fibrinógeno a las plaquetas.
Con dosis más altas del medicamento, puede aumentar el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y el tiempo de coagulación activado (TCA). Dado que no existe una relación lineal entre el aumento del TTPa y TCA y la actividad antitrombótica de la enoxaparina sódica, estos parámetros son poco fiables y no deben usarse para monitorizar la actividad de la enoxaparina sódica.
Uso del medicamento durante anestesia espinal/epidural o punción lumbar.
No debe realizarse anestesia espinal/epidural ni punción lumbar dentro de las 24 horas posteriores a la administración de enoxaparina sódica en dosis terapéuticas (véase también la sección «Contraindicaciones»).
Se han notificado casos de hematomas neuraxiales con el uso concomitante de enoxaparina sódica y procedimientos de anestesia espinal/epidural o punción espinal, lo que ha provocado parálisis a largo plazo o irreversible. Estos casos son raros con el uso de enoxaparina sódica según el esquema de 4000 UI (40 mg) una vez al día o dosis más bajas. El riesgo de estos eventos es mayor con el uso de catéteres epidurales postoperatorios continuos, el uso concomitante de otros medicamentos que afectan la hemostasia (por ejemplo, AINEs), procedimientos traumáticos o repetidos de punción epidural o espinal, o en pacientes con antecedentes de cirugía espinal o deformidades de la columna.
Para reducir el riesgo potencial de hemorragia asociada al uso concomitante de enoxaparina sódica y procedimientos de anestesia/analgesia epidural o espinal o punción lumbar, debe considerarse el perfil farmacocinético de la enoxaparina sódica (véase la sección «Farmacocinética»). La colocación o retirada del catéter epidural o la realización de punción lumbar debe realizarse cuando el efecto anticoagulante de la enoxaparina sódica sea bajo, aunque el momento exacto en que este efecto es suficientemente bajo en cada paciente no se conoce. Debe tenerse en cuenta adicionalmente que la eliminación de la enoxaparina sódica es más prolongada en pacientes con aclaramiento de creatinina entre 15 y 30 ml/min (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Si el médico decide usar terapia anticoagulante durante anestesia/analgesia epidural o espinal o punción lumbar, debe realizarse una monitorización frecuente para detectar síntomas de alteraciones neurológicas, tales como dolor en la línea media de la espalda, alteraciones sensoriales y motoras (entumecimiento o debilidad en las extremidades inferiores), o alteraciones en la función intestinal y/o vesical. Los pacientes deben ser instruidos para notificar inmediatamente cualquier síntoma mencionado. Si se sospecha la formación de un hematoma espinal, deben iniciarse inmediatamente las medidas diagnósticas y terapéuticas adecuadas, incluyendo la consideración de una descompresión de la médula espinal, incluso si este tratamiento no puede evitar consecuencias neurológicas adversas.
Necrosis cutánea / vasculitis cutánea. Se han notificado casos de necrosis cutánea y vasculitis cutánea con el uso de heparinas de bajo peso molecular; en tales casos, el medicamento debe suspenderse inmediatamente.
Procedimientos de revascularización coronaria percutánea. Para minimizar el riesgo de hemorragia tras procedimientos instrumentales vasculares en el tratamiento de angina inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI) e infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), es esencial seguir estrictamente los intervalos recomendados entre las dosis de enoxaparina sódica. Es importante lograr la hemostasia en el sitio de punción tras la intervención coronaria percutánea (ICP). Si se utiliza un dispositivo de cierre del sitio de punción, el introductor puede retirarse inmediatamente tras el procedimiento. Si se utiliza compresión manual, el introductor debe retirarse 6 horas después de la última inyección intravenosa o subcutánea de enoxaparina sódica. Si el tratamiento con enoxaparina sódica debe continuar, la siguiente dosis programada debe administrarse no antes de 6-8 horas tras la retirada del introductor. Debe vigilarse el sitio de inserción del catéter para detectar precozmente signos de hemorragia o formación de hematoma.
Endocarditis infecciosa aguda. El uso de heparina en pacientes con endocarditis infecciosa aguda generalmente no se recomienda debido al riesgo de hemorragia cerebral. Si se considera absolutamente necesario, la decisión debe tomarse únicamente tras una evaluación individualizada cuidadosa de la relación beneficio/riesgo.
Válvulas cardíacas mecánicas. El uso de enoxaparina sódica con fines de profilaxis trombótica en pacientes con válvulas cardíacas mecánicas no ha sido adecuadamente estudiado. Se han notificado casos aislados de trombosis de válvulas cardíacas en pacientes con válvulas mecánicas que recibieron enoxaparina sódica para profilaxis. La presencia de factores que pueden aumentar el riesgo, incluyendo la enfermedad subyacente y datos clínicos insuficientes, limita la evaluación de estos casos. Algunos de estos casos ocurrieron en mujeres embarazadas, donde la trombosis condujo a la muerte de la madre y del feto.
Mujeres embarazadas con válvulas cardíacas mecánicas. El uso de enoxaparina sódica con fines de profilaxis trombótica en mujeres embarazadas con válvulas cardíacas mecánicas no ha sido adecuadamente estudiado. En un ensayo clínico, donde mujeres embarazadas con válvulas mecánicas recibieron enoxaparina sódica (100 UI/kg [1 mg/kg] dos veces al día) para reducir el riesgo de tromboembolismo, se formaron coágulos en 2 de 8 mujeres, lo que provocó el bloqueo de la válvula y la muerte de la madre y del feto. Durante el período poscomercialización, se han recibido informes aislados de trombosis de válvulas en mujeres embarazadas con válvulas mecánicas que recibieron enoxaparina sódica para profilaxis. En mujeres embarazadas con válvulas mecánicas puede existir un riesgo aumentado de tromboembolismo.
Pacientes de edad avanzada. No se ha observado un aumento en la predisposición a hemorragia con el uso profiláctico del medicamento en pacientes ancianos. Sin embargo, en pacientes ancianos (especialmente mayores de 80 años) puede haber un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas con dosis terapéuticas. En pacientes mayores de 75 años que reciben tratamiento con el medicamento por infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), se recomienda una monitorización clínica cuidadosa y puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Posología y forma de administración»).
Alteraciones de la función renal. En pacientes con alteraciones de la función renal se observa un aumento en la exposición a enoxaparina sódica, lo que incrementa el riesgo de hemorragia. Se recomienda una monitorización clínica cuidadosa y puede considerarse la monitorización biológica mediante la determinación de la actividad anti-Xa (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Posología y forma de administración»).
La enoxaparina sódica no se recomienda en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min) debido a la falta de datos adecuados en esta población, excepto para la profilaxis de trombosis en el circuito extracorpóreo durante hemodiálisis.
En pacientes con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina 15-30 ml/min), debido al aumento significativo en la exposición a enoxaparina sódica, se recomienda ajustar la dosis tanto en uso terapéutico como profiláctico (véase la sección «Posología y forma de administración»).
No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) o leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min).
Alteraciones de la función hepática. La enoxaparina sódica debe usarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática debido al mayor riesgo de hemorragia. El ajuste de dosis basado en la monitorización de la actividad anti-Xa es poco fiable en pacientes con cirrosis hepática y no se recomienda (véase la sección «Farmacocinética»).
Bajo peso corporal. En mujeres con bajo peso corporal (< 45 kg) y hombres con bajo peso corporal (< 57 kg), se ha observado un aumento en la exposición a enoxaparina sódica cuando se administra en dosis profilácticas (sin ajuste por peso corporal), lo que puede aumentar el riesgo de hemorragia. Por ello, se recomienda una monitorización clínica cuidadosa en estos pacientes (véase la sección «Farmacocinética»).
Pacientes con obesidad. En pacientes con obesidad existe un mayor riesgo de tromboembolismo. La seguridad y eficacia de las dosis profilácticas del medicamento en pacientes obesos (IMC > 30 kg/m²) no han sido suficientemente estudiadas, y actualmente no existe consenso sobre la conveniencia de ajustar la dosis en este grupo. Estos pacientes deben vigilarse cuidadosamente por posibles síntomas de tromboembolismo.
Hiperkalemia. Las heparinas pueden suprimir la secreción de aldosterona en las glándulas suprarrenales, lo que puede provocar hiperkalemia (véase la sección «Reacciones adversas»), especialmente en pacientes con diabetes, insuficiencia renal crónica, acidosis metabólica preexistente o que reciben medicamentos con capacidad conocida de elevar los niveles de potasio (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe controlar periódicamente el nivel de potasio en plasma, especialmente en pacientes con riesgo aumentado.
Trazabilidad. Las heparinas de bajo peso molecular son medicamentos biológicos. Con el fin de mejorar su trazabilidad, se recomienda que los profesionales sanitarios registren el nombre comercial y el número de lote del medicamento administrado en la documentación del paciente.
Alcohol bencílico. Este medicamento contiene 15 mg de alcohol bencílico por 1 ml. El alcohol bencílico puede provocar reacciones alérgicas. El uso de medicamentos que contienen alcohol bencílico como conservante en recién nacidos se ha asociado con casos fatales del síndrome del jadeo (véase la sección «Contraindicaciones»). El alcohol bencílico también puede causar reacciones tóxicas y anafilactoides en lactantes y niños menores de 3 años. No se conoce la cantidad mínima de alcohol bencílico que puede provocar toxicidad.
Pacientes sensibles al sodio.
En pacientes que reciben una dosis diaria superior a 210 mg, debe tenerse en cuenta que una dosis de este medicamento contiene más de 24 mg de sodio, lo que equivale al 1,2 % de la ingesta diaria máxima recomendada de sodio por la OMS (2 g para adultos).
Pustulosis exantemática generalizada aguda (PEG).
Se han notificado casos de pustulosis exantemática generalizada aguda (PEG) con frecuencia «desconocida» asociada al tratamiento con enoxaparina. Los pacientes deben informarse sobre los síntomas de PEG y debe realizarse una vigilancia cuidadosa para detectar reacciones cutáneas. Si aparecen signos o síntomas que sugieran estas reacciones, la enoxaparina debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, considerarse un tratamiento alternativo.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo. No existen datos en humanos que demuestren que la enoxaparina atraviese la barrera placentaria durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Actualmente no hay información disponible sobre el primer trimestre.
En estudios en animales no se observaron signos de fetotoxicidad ni teratogenicidad del medicamento (véase la sección «Datos preclínicos de seguridad»). Los datos obtenidos en animales experimentales indican que la penetración de enoxaparina a través de la placenta es mínima.
La enoxaparina sódica solo debe administrarse durante el embarazo si el médico considera claramente necesaria su utilización.
Las mujeres embarazadas que reciben enoxaparina sódica deben vigilarse cuidadosamente por signos de hemorragia o efecto anticoagulante excesivo, y deben advertirse sobre el riesgo de manifestaciones hemorrágicas. En general, los datos disponibles indican ausencia de evidencia de riesgo aumentado de hemorragia, trombocitopenia u osteoporosis en estas pacientes comparadas con mujeres no embarazadas, excepto el riesgo en embarazadas con válvulas cardíacas mecánicas (véase la sección «Características de uso»).
Si se planea una anestesia epidural, se recomienda suspender el tratamiento con enoxaparina sódica antes de su realización (véase la sección «Características de uso»).
Dado que el alcohol bencílico puede atravesar la placenta, se recomienda utilizar una forma farmacéutica del medicamento que no contenga alcohol bencílico.
Lactancia. No se sabe si la enoxaparina inalterada se excreta en la leche materna humana. En ratas durante la lactancia, la penetración de enoxaparina o sus metabolitos en la leche materna es muy baja.
La absorción de enoxaparina sódica por vía oral es improbable, por lo que puede usarse durante la lactancia.
Fertilidad. Actualmente no existen datos clínicos sobre el efecto de la enoxaparina sódica en la fertilidad. Los estudios en animales no demostraron ningún efecto del medicamento sobre la fertilidad (véase la sección «Datos preclínicos de seguridad»).
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
El efecto de la enoxaparina sódica sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria es inexistente o insignificante.
Vía de administración y dosis.
Dosificación.
Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes quirúrgicos con riesgo moderado y alto. El riesgo tromboembólico individual del paciente puede evaluarse mediante un modelo validado (escala de estratificación de riesgos).
- La dosis recomendada de enoxaparina sódica en pacientes con riesgo moderado de eventos tromboembólicos es de 2000 UI (20 mg) una vez al día, administrada mediante inyección subcutánea (s.c.). Se ha demostrado que la administración inicial preoperatoria (2 horas antes de la intervención quirúrgica) de enoxaparina sódica en dosis de 2000 UI (20 mg) es eficaz y segura en intervenciones quirúrgicas con riesgo moderado.
En pacientes del grupo de riesgo moderado, el tratamiento profiláctico con enoxaparina sódica debe continuarse durante un período de al menos 7-10 días, independientemente del estado de recuperación (por ejemplo, movilidad). La profilaxis debe continuar hasta que el paciente ya no presente una movilidad significativamente reducida.
- En pacientes con alto riesgo de eventos tromboembólicos, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 4000 UI (40 mg) una vez al día, preferiblemente administrada mediante inyección subcutánea (s.c.) 12 horas antes de la intervención quirúrgica. Si existe necesidad de iniciar la profilaxis con enoxaparina sódica más de 12 horas antes de la intervención quirúrgica (por ejemplo, paciente de alto riesgo esperando una intervención ortopédica diferida), la última inyección debe administrarse no más tarde de 12 horas antes de la intervención y reanudar la profilaxis 12 horas después de la intervención quirúrgica.
- En pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor, se recomienda una tromboprofilaxis prolongada — hasta 5 semanas.
- En pacientes con alto riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) sometidos a cirugía abdominal o pélvica por enfermedad oncológica, se recomienda una tromboprofilaxis prolongada — hasta 4 semanas.
Prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes médicos. La dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 4000 UI (40 mg) una vez al día, administrada mediante inyección s.c.
El tratamiento profiláctico con enoxaparina sódica debe administrarse durante un período de al menos 6-14 días, dependiendo del estado de recuperación (por ejemplo, movilidad). Actualmente, el beneficio de este tratamiento durante más de 14 días no está establecido.
Tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP). La enoxaparina sódica debe administrarse mediante inyección s.c. a una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día o mediante inyecciones de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día.
El médico elegirá el esquema de dosificación según la evaluación individual, que debe incluir la valoración del riesgo de eventos tromboembólicos y del riesgo de eventos hemorrágicos. El esquema de dosificación de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día debe utilizarse en pacientes sin complicaciones y con bajo riesgo de recurrencia de TEV. El esquema de dosificación de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día debe prescribirse a todos los demás pacientes, como aquellos con obesidad, EP sintomática, enfermedad oncológica, recurrencia de TEV o trombosis de venas proximales (vena ilíaca).
La enoxaparina sódica se utiliza en promedio durante 10 días. Si es necesario, se debe iniciar el tratamiento con anticoagulantes orales (ver «Transición de enoxaparina sódica a anticoagulantes orales» al final de esta sección).
En el tratamiento prolongado de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), así como en la prevención de su recurrencia en pacientes con fase activa de enfermedad oncológica, el médico debe evaluar cuidadosamente los riesgos de tromboembolismo y hemorragia.
La dosis recomendada es de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día, administrada mediante inyección s.c. durante 5-10 días, seguida de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día mediante inyección s.c. durante 6 meses. Los beneficios del tratamiento continuo con anticoagulantes deben reevaluarse tras 6 meses de tratamiento.
Prevención de la formación de trombos durante la hemodiálisis. La dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 100 UI/kg (1 mg/kg). En pacientes con alto riesgo de eventos hemorrágicos, la dosis debe reducirse a 50 UI/kg (0,5 mg/kg) en caso de acceso vascular doble o a 75 UI/kg (0,75 mg/kg) en caso de acceso vascular único.
Durante la hemodiálisis, la enoxaparina sódica debe administrarse en la parte arterial del circuito al inicio de la sesión de diálisis. Esta dosis generalmente es suficiente para una diálisis de 4 horas. Sin embargo, si aparecen anillos de fibrina, por ejemplo, cuando la sesión dura más de lo habitual, puede administrarse una dosis adicional de 50 a 100 UI/kg (0,5 a 1 mg/kg).
No existen datos sobre el uso de enoxaparina sódica en pacientes para la prevención o tratamiento durante las sesiones de hemodiálisis.
Síndrome coronario agudo: tratamiento de la angina inestable y del infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI) y del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI).
- Para el tratamiento de la angina inestable y del NSTEMI, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 100 UI/kg (1 mg/kg), administrada cada 12 horas mediante inyección s.c. y en combinación con terapia antiagregante. El tratamiento debe aplicarse durante al menos 2 días y continuar hasta la estabilización clínica del paciente. La duración habitual del tratamiento es de 2 a 8 días.
En todos los pacientes, se recomienda el uso de ácido acetilsalicílico por vía oral con una dosis de carga inicial de 150-300 mg (en pacientes que aún no reciben ácido acetilsalicílico) y una dosis de mantenimiento de 75-325 mg/día a largo plazo, independientemente de la estrategia terapéutica.
- Para el tratamiento del STEMI agudo, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es una administración única intravenosa (i.v.) en bolo de 3000 UI (30 mg) más una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c., seguida de la administración del fármaco en dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. cada 12 horas (máximo 10000 UI (100 mg) para cada una de las dos primeras dosis administradas s.c.). Debe administrarse simultáneamente terapia antiagregante adecuada, por ejemplo ácido acetilsalicílico por vía oral (75-325 mg una vez al día), salvo contraindicaciones. La duración recomendada del tratamiento es de 8 días o hasta el alta del paciente, lo que ocurra primero. Cuando se utiliza junto con terapia trombolítica (fibrinolítica o no fibrinolítica), la enoxaparina sódica debe administrarse entre 15 minutos antes y 30 minutos después del inicio de la terapia fibrinolítica.
- Las características de dosificación en pacientes de edad ≥ 75 años se describen más adelante («Pacientes de edad avanzada»).
- En pacientes sometidos a angioplastia coronaria percutánea (PTCA), si la última dosis de enoxaparina sódica se administró s.c. menos de 8 horas antes del inflado del balón, no se requieren dosis adicionales del fármaco. Si la última administración s.c. del fármaco fue hace más de 8 horas antes del inflado del balón, debe administrarse un bolo i.v. de 30 UI/kg (0,3 mg/kg) de enoxaparina sódica.
Pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia de la enoxaparina sódica en la población pediátrica aún no han sido establecidas.
Dado que el medicamento CLEXANE® 300 contiene alcohol bencílico, no debe administrarse a recién nacidos prematuros ni a recién nacidos (ver sección «Contraindicaciones»). Debido al riesgo de reacciones tóxicas fatales, no debe administrarse a lactantes ni a niños menores de 3 años.
Pacientes de edad avanzada. Para todas las indicaciones, excepto el infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), no se requiere reducción de dosis en pacientes de edad avanzada, salvo en casos de alteración de la función renal (ver más abajo «Alteración de la función renal» y sección «Precauciones de uso»).
Para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), en pacientes de edad avanzada (≥ 75 años) no debe administrarse el bolo inicial i.v. del fármaco. El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. cada 12 horas (máximo 7500 UI (75 mg) para cada una de las dos primeras dosis s.c.), seguido de la administración de 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. para el resto de las dosis. Las características de dosificación en pacientes ancianos con alteración de la función renal se describen en el apartado «Alteración de la función renal» y en la sección «Precauciones de uso».
Alteración de la función hepática. Actualmente, solo existen datos limitados sobre el uso del fármaco en pacientes con alteración de la función hepática (ver secciones «Farmacodinamia» y «Farmacocinética»); por lo tanto, debe tenerse precaución con esta categoría de pacientes (ver sección «Precauciones de uso»).
Alteración de la función renal (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).
Alteración grave de la función renal. La enoxaparina sódica no se recomienda en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min) debido a la falta de datos adecuados en esta población, excepto para la prevención de la formación de trombos en el circuito extracorpóreo durante la hemodiálisis.
Tabla 6
Dosificación para pacientes con alteración grave de la función renal
(aclaramiento de creatinina 15-30 ml/min)
| Indicaciones |
Esquema de dosificación |
| Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas |
2000 UI (20 mg) subcutáneo una vez al día |
| Tratamiento del TEP y la TVP |
100 UI/kg (1 mg/kg) de peso corporal subcutáneo una vez al día |
| Tratamiento prolongado del TEP y la TVP en pacientes con enfermedad oncológica en fase activa |
100 UI/kg (1 mg/kg) de peso corporal subcutáneo una vez al día |
| Tratamiento de la angina inestable y del IAM sin elevación del segmento ST |
100 UI/kg (1 mg/kg) de peso corporal subcutáneo una vez al día |
| Tratamiento del IAM con elevación del segmento ST agudo (en pacientes menores de 75 años) Tratamiento del IAM con elevación del segmento ST agudo (en pacientes mayores de 75 años) |
1 x 3000 UI (30 mg) en infusión intravenosa rápida (bolo) más 100 UI/kg (1 mg/kg) de peso corporal subcutáneo y posteriormente 100 UI/kg (1 mg/kg) de peso corporal subcutáneo cada 24 horas Sin bolo intravenoso inicial: 100 UI/kg (1 mg/kg) de peso corporal subcutáneo y posteriormente 100 UI/kg (1 mg/kg) de peso corporal subcutáneo cada 24 horas |
La corrección de la dosis recomendada no se aplica al uso del medicamento para hemodiálisis.
Alteración renal de grado moderado y leve. Aunque no se recomienda ajuste de dosis para pacientes con alteración renal de grado moderado (aclaramiento de creatinina de 30-50 ml/min) y leve (aclaramiento de creatinina de 50-80 ml/min), es necesario realizar una estrecha vigilancia clínica en estos pacientes.
Vía de administración.
El medicamento CLEXANE® 300 no debe administrarse por vía intramuscular.
Para la prevención de complicaciones tromboembólicas venosas tras intervenciones quirúrgicas, tratamiento de la TVP y la ETE, tratamiento prolongado de la TVP y la ETE en pacientes con enfermedad oncológica en fase activa, tratamiento de la angina inestable y del NSTEMI, el enoxaparina sódica debe administrarse mediante inyecciones subcutáneas.
- Para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), la administración del medicamento debe iniciarse con una inyección intravenosa única en bolo, seguida inmediatamente de administración subcutánea.
- Para la prevención de formación de trombos en el circuito extracorpóreo durante la hemodiálisis, el medicamento se administra en la línea arterial del circuito de diálisis.
Cuando se utilicen viales multidosis, se recomienda emplear una jeringa de insulina o equivalente para asegurar la extracción del volumen adecuado del medicamento.
Técnica de administración de la inyección subcutánea.
Se recomienda administrar el medicamento con el paciente en posición supina. La enoxaparina sódica se administra mediante inyección subcutánea profunda.
La inyección debe administrarse alternativamente en la pared abdominal anterior-lateral izquierda o derecha, o en la pared posterior-lateral.
La aguja debe insertarse verticalmente en toda su longitud en una pliegue de piel que se mantenga suavemente entre el pulgar y el índice. El pliegue de piel debe mantenerse hasta que finalice la inyección. No se debe masajear el sitio de inyección tras la administración del medicamento.
En caso de autoadministración por el paciente, se debe aconsejar seguir las recomendaciones indicadas en el prospecto del medicamento incluido en el envase.
Inyección intravenosa (en bolo) (únicamente en el uso del medicamento indicado para el infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI)).
Para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), la administración del medicamento debe iniciarse con una inyección intravenosa única en bolo, seguida inmediatamente de administración subcutánea.
Para la inyección intravenosa se puede utilizar un vial multidosis o una jeringa precargada.
La enoxaparina sódica debe administrarse a través de un sistema de infusión intravenosa. No debe mezclarse ni administrarse simultáneamente con otros medicamentos. Para evitar la posible mezcla de enoxaparina sódica con otros medicamentos, el acceso intravenoso elegido debe lavarse con una cantidad suficiente de solución fisiológica de cloruro sódico o de dextrosa antes y después de la administración del bolo intravenoso de enoxaparina sódica, con el fin de limpiar el puerto de administración de otros medicamentos. La enoxaparina sódica puede administrarse de forma segura junto con solución fisiológica de cloruro sódico (0,9 %) o con solución acuosa de dextrosa al 5 %.
Bolo inicial: 3000 UI (30 mg). La dosis de 3000 UI (30 mg) puede administrarse directamente por vía intravenosa.
Bolo adicional en caso de intervención coronaria percutánea (ICP) cuando la última administración subcutánea del medicamento se realizó más de 8 horas antes del inflado del balón. En pacientes sometidos a ICP, debe administrarse un bolo intravenoso adicional de 30 UI/kg (0,3 mg/kg) si la última administración subcutánea del medicamento se realizó más de 8 horas antes del inflado del balón.
Para asegurar la precisión en la administración de este pequeño volumen, se recomienda diluir el medicamento hasta una concentración de 300 UI/ml (3 mg/ml).
Para obtener una solución de 300 UI/ml (3 mg/ml), se recomienda utilizar una jeringa precargada con 6000 UI (60 mg) de enoxaparina sódica y una bolsa de infusión de 50 ml (es decir, solución fisiológica normal (0,9 %) o solución de dextrosa al 5 %), del siguiente modo: extraer con la jeringa 30 ml del líquido de la bolsa de infusión y desecharlo. A continuación, inyectar todo el contenido de la jeringa precargada con enoxaparina sódica (6000 UI, 60 mg) en los 20 ml restantes de la bolsa de infusión. Mezclar suavemente el contenido de la bolsa.
Extraer con una jeringa el volumen necesario de la solución diluida para administrarlo a través del sistema de infusión intravenosa.
Tras la dilución, el volumen a administrar puede calcularse mediante la siguiente fórmula: [Volumen de la solución diluida (ml) = Peso corporal del paciente (kg) x 0,1] o utilizando la tabla 7. Se recomienda realizar la dilución inmediatamente antes de la administración del medicamento.
Tabla 7
Volumen que debe administrarse a través del sistema de infusión intravenosa tras la dilución del medicamento hasta una concentración de 300 UI (3 mg)/ml
| Masa corporal |
Dosis necesaria (0,3 mg/kg) |
Volumen que debe administrarse tras la dilución del medicamento hasta una concentración final de 300 UI (3 mg)/ml |
||
| [kg] |
UI |
[mg] |
[ml] |
|
| 45 |
1350 |
13,5 |
4,5 |
|
| 50 |
1500 |
15 |
5 |
|
| 55 |
1650 |
16,5 |
5,5 |
|
| 60 |
1800 |
18 |
6 |
|
| 65 |
1950 |
19,5 |
6,5 |
|
| 70 |
2100 |
21 |
7 |
|
| 75 |
2250 |
22,5 |
7,5 |
|
| 80 |
2400 |
24 |
8 |
|
| 85 |
2550 |
25,5 |
8,5 |
|
| 90 |
2700 |
27 |
9 |
|
| 95 |
2850 |
28,5 |
9,5 |
|
| 100 |
3000 |
30 |
10 |
|
| 105 |
3150 |
31,5 |
10,5 |
|
| 110 |
3300 |
33 |
11 |
|
| 115 |
3450 |
34,5 |
11,5 |
|
| 120 |
3600 |
36 |
12 |
|
| 125 |
3750 |
37,5 |
12,5 |
|
| 130 |
3900 |
39 |
13 |
|
| 135 |
4050 |
40,5 |
13,5 |
|
| 140 |
4200 |
42 |
14 |
|
| 145 |
4350 |
43,5 |
14,5 |
|
| 150 |
4500 |
45 |
15 |
|
Administración en la parte arterial del circuito de diálisis. El medicamento se administra en la línea arterial del circuito de diálisis con el fin de prevenir la formación de trombos en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis.
Cambio de enoxaparina sódica a anticoagulantes orales.
Cambio entre enoxaparina sódica y antagonistas de la vitamina K (AVK). Se recomienda intensificar el monitoreo clínico y el control de los parámetros de laboratorio [tiempo de protrombina, expresado como razón internacional normalizada (RIN)] para supervisar el efecto de los AVK.
Dado que existe un período de tiempo hasta que los AVK alcancen su efecto máximo, se debe continuar la administración de enoxaparina sódica en dosis constante hasta que el RIN se mantenga dentro del rango terapéutico objetivo para la indicación correspondiente, según los resultados de dos análisis consecutivos.
En pacientes que actualmente reciben AVK, se debe suspender el AVK y administrar la primera dosis de enoxaparina sódica cuando el RIN disminuya a un nivel por debajo del rango terapéutico.
Cambio de enoxaparina sódica a anticoagulantes orales directos (AOD). En pacientes que actualmente reciben enoxaparina sódica, se debe suspender la enoxaparina sódica e iniciar el AOD entre 0 y 2 horas (según las instrucciones para uso médico de cada AOD) antes del momento en que deba administrarse la siguiente dosis programada de enoxaparina sódica.
En pacientes que actualmente reciben AOD, la primera dosis de enoxaparina sódica debe administrarse en el momento en que deba administrarse la siguiente dosis de AOD.
Uso del medicamento durante anestesia espinal/epidural o punción lumbar. Si el médico decide que es necesario utilizar anticoagulantes durante anestesia espinal/epidural o punción lumbar, se recomienda una estrecha vigilancia neurológica debido al riesgo de hematoma neuroaxial (véase la sección «Precauciones de uso»).
Uso de dosis profilácticas. Debe respetarse un intervalo libre de punciones de al menos 12 horas entre la última inyección de enoxaparina sódica en dosis profiláctica y la inserción de la aguja o catéter.
En procedimientos con acceso prolongado, debe respetarse un intervalo similar de al menos 12 horas antes de la extracción del catéter.
En pacientes con aclaramiento de creatinina entre [15−30] ml/min, debe considerarse la conveniencia de duplicar el tiempo hasta la realización de la punción o la colocación o extracción del catéter, hasta al menos 24 horas.
La administración inicial de enoxaparina sódica de 2000 UI (20 mg) dos horas antes de la cirugía no se aplica cuando se realiza anestesia neuroaxial.
Uso de dosis terapéuticas. Debe respetarse un intervalo libre de punciones de al menos 24 horas entre la última inyección de enoxaparina sódica en dosis terapéutica y la inserción de la aguja o catéter (véase también la sección «Contraindicaciones»).
En procedimientos con acceso prolongado, debe respetarse un intervalo similar de al menos 24 horas antes de la extracción del catéter.
En pacientes con aclaramiento de creatinina entre [15−30] ml/min, debe considerarse la conveniencia de duplicar el tiempo hasta la realización de la punción o la colocación o extracción del catéter, hasta al menos 48 horas.
Los pacientes que reciben el medicamento según un esquema de administración dos veces al día (es decir, 75 UI/kg (0,75 mg/kg) dos veces al día o 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día) deben omitir la segunda dosis de enoxaparina sódica para asegurar un intervalo de tiempo suficiente antes de la colocación o extracción del catéter.
En estos momentos aún se detectan niveles anti-Xa del medicamento, y el cumplimiento de estos intervalos no garantiza que se pueda prevenir el desarrollo de un hematoma neuroaxial.
Por consiguiente, no debe administrarse enoxaparina sódica durante al menos 4 horas después de una punción espinal/epidural ni tras la extracción del catéter. Este intervalo debe basarse en una evaluación del balance beneficio/riesgo que considere tanto el riesgo de trombosis como el riesgo de hemorragia para este procedimiento, teniendo en cuenta los factores de riesgo presentes en el paciente.
Pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia de la enoxaparina sódica en la población pediátrica aún no han sido establecidas.
El medicamento Clexane® 300 contiene alcohol bencílico y no debe administrarse a recién nacidos ni a recién nacidos prematuros (véase la sección «Contraindicaciones»).
Sobredosificación.
Síntomas y signos. Una sobredosificación accidental de enoxaparina sódica tras administración intravenosa, extracorpórea o subcutánea puede provocar complicaciones hemorrágicas. Tras la ingestión oral, incluso de dosis bastante elevadas, la absorción de enoxaparina sódica es improbable.
Tratamiento. Los efectos anticoagulantes del medicamento pueden neutralizarse en gran medida mediante la administración lenta intravenosa de protamina. La dosis de protamina depende de la dosis de enoxaparina sódica administrada:
- 1 mg de protamina neutraliza el efecto anticoagulante de 100 UI (1 mg) de enoxaparina sódica, si esta fue administrada en las últimas 8 horas.
- Puede utilizarse una infusión de protamina a dosis de 0,5 mg por cada 100 UI (1 mg) de enoxaparina sódica, si esta fue administrada hace más de 8 horas, o si se considera necesaria una segunda dosis de protamina.
- 12 horas después de la administración de enoxaparina sódica, puede no ser necesaria la administración de protamina.
Sin embargo, incluso con dosis altas de protamina, la actividad anti-Xa de la enoxaparina sódica nunca se neutraliza completamente (máximo aproximadamente un 60 %) (véanse las Instrucciones para uso médico de las sales de protamina).
Reacciones adversas.
Descripción general del perfil de seguridad del medicamento. El enoxaparina sódica ha sido estudiada en más de 15 000 pacientes que recibieron enoxaparina sódica en estudios clínicos. En particular, hubo 1776 casos de uso del medicamento para la prevención del tromboembolismo venoso profundo tras intervenciones quirúrgicas ortopédicas o abdominales en pacientes con riesgo elevado de complicaciones tromboembólicas, 1169 casos de uso del medicamento para la prevención del tromboembolismo venoso profundo en pacientes con enfermedades médicas agudas y movilidad muy limitada, 559 casos de uso del medicamento para el tratamiento del tromboembolismo venoso profundo con o sin embolia pulmonar, 1578 casos de uso del medicamento para el tratamiento de la angina inestable y el infarto de miocardio sin onda Q y 10 176 casos de uso del medicamento para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST.
Los regímenes de dosificación de enoxaparina sódica en estos estudios clínicos variaron según la indicación. La dosis de enoxaparina sódica para la prevención del tromboembolismo venoso profundo tras cirugía o en pacientes con enfermedades médicas agudas y movilidad muy limitada fue de 4000 UI (40 mg) subcutánea una vez al día. Para el tratamiento del tromboembolismo venoso profundo con o sin embolia pulmonar, los pacientes recibieron enoxaparina sódica bien a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) subcutánea cada 12 horas, bien a una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) subcutánea una vez al día. En los estudios clínicos en los que el medicamento se utilizó para el tratamiento de la angina inestable y el infarto de miocardio sin onda Q, las dosis fueron de 100 UI/kg (1 mg/kg) subcutánea cada 12 horas, y en el estudio clínico en el que el medicamento se utilizó para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, el régimen de enoxaparina sódica incluyó una administración intravenosa en bolo de 3000 UI (30 mg), seguida de la administración del medicamento a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) subcutánea cada 12 horas.
En los estudios clínicos, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron los fenómenos hemorrágicos, trombocitopenia y trombocitosis (ver sección «Instrucciones de uso» y «Descripción de reacciones adversas individuales» más adelante).
Durante el tratamiento con enoxaparina se han notificado casos de pustulosis exantemática generalizada aguda (PEG) (ver sección «Instrucciones de uso»).
El perfil de seguridad de la enoxaparina para el tratamiento prolongado del TEV y la EPT en pacientes con enfermedad oncológica activa es similar a su perfil de seguridad en el tratamiento del TEV y la EPT.
Lista tabulada de reacciones adversas. Otras reacciones adversas observadas en estudios clínicos y notificadas durante el periodo poscomercialización (* indica reacciones adversas notificadas durante el periodo poscomercialización) se describen detalladamente a continuación.
La frecuencia se definió de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100); rara (≥ 1/10 000 a < 1/1000); muy rara (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada categoría de «Clasificación por órganos y sistemas», las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático.
Frecuentes: fenómenos hemorrágicos, anemia hemorrágica*, trombocitopenia, trombocitosis.
Raras: eosinofilia*, casos de trombocitopenia inmunoalérgica con trombosis; en algunos de estos casos, la trombosis se complicó con infarto de órganos o isquemia de extremidades (ver sección «Instrucciones de uso»).
Alteraciones del sistema inmunitario.
Frecuentes: reacción alérgica.
Raras: reacciones anafilácticas/anafilactoides, incluyendo shock*.
Alteraciones del sistema nervioso.
Frecuentes: cefalea*.
Alteraciones vasculares.
Raras: hematoma espinal* (o hematoma neuroaxial). Estas reacciones provocaron trastornos neurológicos de diversa gravedad, incluyendo parálisis prolongada o irreversible (ver sección «Instrucciones de uso»).
Alteraciones hepatobiliares.
Muy frecuentes: elevación de los niveles de enzimas hepáticas (principalmente niveles de transaminasas más de 3 veces por encima del límite superior normal).
Poco frecuentes: lesión hepática hepatocelular*.
Raras: lesión hepática colestásica*.
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo.
Frecuentes: urticaria, prurito, eritema.
Poco frecuentes: dermatitis ampollosa.
Raras: alopecia*, vasculitis cutánea*, necrosis de la piel*, que generalmente ocurre en el lugar de inyección (estos fenómenos suelen precederse de púrpura o placas eritematosas infiltradas y dolorosas). Nódulos en el lugar de inyección* (nódulos inflamatorios que representan «bolsas» no quísticas de enoxaparina). Estos nódulos se reabsorben en varios días y no requieren la suspensión del medicamento.
Frecuencia desconocida: pustulosis exantemática generalizada aguda (PEG).
Alteraciones del aparato osteoarticular, tejido conectivo y huesos.
Raras: osteoporosis* tras terapia prolongada (más de 3 meses).
Alteraciones generales y en el lugar de administración.
Frecuentes: hematoma en el lugar de inyección, dolor en el lugar de inyección, otras reacciones en el lugar de inyección (por ejemplo, edema, equimosis, hipersensibilidad, inflamación, formación de masa, dolor u otras reacciones).
Poco frecuentes: irritación local, necrosis de la piel en el lugar de inyección.
Alteraciones en los resultados de pruebas.
Raras: hiperaldosteronismo* (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Instrucciones de uso»).
Descripción de reacciones adversas individuales.
Fenómenos hemorrágicos. Se han observado fenómenos hemorrágicos graves, registrados en no más del 4,2 % de los pacientes (pacientes quirúrgicos). Algunos de estos casos fueron letales. En pacientes quirúrgicos, las complicaciones hemorrágicas se consideraron graves cuando el fenómeno hemorrágico provocaba un evento clínicamente relevante, o cuando se asociaba a una disminución del nivel de hemoglobina ≥ 2 g/dl, o cuando requería la transfusión de 2 o más unidades estándar de productos sanguíneos. Las hemorragias retroperitoneales e intracraneales siempre se consideraron graves.
Como con otros anticoagulantes, pueden ocurrir fenómenos hemorrágicos en presencia de factores de riesgo concomitantes, tales como: lesiones orgánicas con riesgo de sangrado, procedimientos invasivos o uso concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Instrucciones de uso»).
Tabla 8
| Sistema-organo-clase |
Prevención en pacientes quirúrgicos |
Prevención en pacientes médicos |
Tratamiento de pacientes con TEP con o sin ETV |
Tratamiento prolongado de ETV y TEP en pacientes con fase activa de enfermedad oncológica |
Tratamiento de pacientes con angina inestable e IAM sin onda Q |
Tratamiento de pacientes con STEMI agudo |
| Alteraciones de la sangre y del sistema linfático |
Muy frecuentes: manifestaciones hemorrágicasa Raras: hemorragia retroperitoneal |
Frecuentes: manifestaciones hemorrágicasa |
Muy frecuentes: manifestaciones hemorrágicasa No frecuentes: hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitoneal |
Frecuentesb: manifestaciones hemorrágicas |
Frecuentes: manifestaciones hemorrágicasa Raras: hemorragia retroperitoneal |
Frecuentes: manifestaciones hemorrágicasa No frecuentes: hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitoneal |
a Como hematoma, equimosis (excepto la observada en el lugar de la inyección), hematoma de la herida, hematuria, epistaxis y hemorragia gastrointestinal.
b Frecuencia basada en un estudio retrospectivo en un registro que incluye 3526 pacientes (véase la sección «Farmacodinámica»).
Tabla 9
Trombocitopenia y trombocitosis (véase la sección «Precauciones de uso». Monitoreo del recuento de plaquetas)
| Sistema-organo-clase |
Profilaxis en pacientes quirúrgicos |
Profilaxis en pacientes médicos |
Tratamiento de pacientes con TVP con o sin ETE |
Tratamiento prolongado de TVP y ETE en pacientes con fase activa de enfermedad oncológica |
Tratamiento de pacientes con angina inestable e IAM sin onda Q |
Tratamiento de pacientes con STEMI agudo |
| Alteraciones de la sangre y del sistema linfático |
Muy frecuentes: trombocitosis Frecuentes: trombocitopenia |
Infrecuentes: trombocitopenia |
Muy frecuentes: trombocitosis Frecuentes: trombocitopenia |
Frecuencia desconocida: trombocitopenia |
Infrecuentes: trombocitopenia |
Frecuentes: trombocitosis, trombocitopenia Muy raro: trombocitopenia inmunoalérgica |
c Aumento del contenido de plaquetas > 400 G/l.
Pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia del uso de enoxaparina sódica en niños aún no han sido estudiadas (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).
La administración de medicamentos que contienen alcohol bencílico como conservante en recién nacidos se ha asociado con casos fatales del síndrome de jadeo (véase la sección «Contraindicaciones»).
El alcohol bencílico también puede provocar reacciones tóxicas y anafilactoides en lactantes y niños menores de 3 años de edad (véase la sección «Precauciones de uso»).
Notificación de reacciones adversas sospechosas.
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez. 2 años.
Período de validez tras la apertura del frasco: no más de 28 días.
Condiciones de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. No congelar.
Incompatibilidades.
Administración subcutánea. No mezclar con otros medicamentos.
Administración intravenosa (inyección en bolo) (exclusivamente para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST). La enoxaparina sódica no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».
Envase. Nº 1: 1 frasco multidosis de 3 ml en caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante.
- FAMAR HEALTH CARE SERVICES MADRID, S.A.U.
- Sanofi-Aventis Deutschland GmbH.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
- Avenida Leganés, 62, Alcorcón 28923 Madrid, España.
- Bruningstraße 50, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt am Main, Alemania.
Titular del registro.
S.A. «Sanofi-Aventis Ucrania», Ucrania.