Клайра

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КЛАЙРА (QLAIRA®)

Состав:

действующие вещества: estradiol valerate, dienogest;

каждая календарная упаковка (28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой) содержит:

2 таблетки темно-желтого цвета, каждая из которых содержит 3 мг эстрадиола валерата;

5 таблеток красного цвета, каждая из которых содержит 2 мг эстрадиола валерата и 2 мг диеногеста;

17 таблеток светло-желтого цвета, каждая из которых содержит 2 мг эстрадиола валерата и 3 мг диеногеста;

2 таблетки темно-красного цвета, каждая из которых содержит 1 мг эстрадиола валерата;

2 таблетки белого цвета плацебо;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелированный, повидон, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172) или оксид железа красный (Е 172);

плацебо: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон, магния стеарат, гипромеллоза, тальк, диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, темно-желтого, темно-красного, светло-желтого, красного и белого цвета, с одной стороны которых оттиснуты буквы «DD», «DJ», «DH», «DN» или «DT» соответственно в правильном шестиугольнике.

Фармакотерапевтическая группа.

Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Гормональные контрацептивы для системного применения. Код АТХ G03A B08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

В клинических исследованиях препарата Клайра, проведённых в Европейском союзе и США/Канаде, были определены следующие индексы Перля:

Индекс Перля (возраст пациентки 18–50 лет):

Ненадёжность метода: 0,42 (верхняя граница 95 % доверительного интервала (ДИ) 0,77).

Ошибки со стороны пациенток и ненадёжность метода: 0,79 (верхняя граница 95 % ДИ 1,23).

Индекс Перля (возраст пациентки 18–35 лет):

Ненадёжность метода: 0,51 (верхняя граница 95 % ДИ 0,97).

Ошибки со стороны пациенток и ненадёжность метода: 1,01 (верхняя граница 95 % ДИ 1,59).

Контрацептивное действие комбинированных оральных контрацептивов (КОК) обусловлено взаимодействием различных факторов, наиболее важными из которых являются подавление овуляции, изменения цервикальных выделений и изменения эндометрия.

Режим лечения препаратом Клайра (постепенное снижение дозы эстрогена и постепенное повышение дозы прогестогена) может применяться для лечения тяжёлых менструальных кровотечений (ТМК) у женщин без органической патологии, которые иногда называют дисфункциональными маточными кровотечениями (ДМК).

Были проведены два многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследования с аналогичным дизайном для изучения эффективности и безопасности применения препарата Клайра у женщин с симптомами ДМК, которые желают использовать пероральные контрацептивы. Всего в группу, получавшую препарат Клайра, случайным образом было включено 269 женщин, а в плацебо-группу — 152 женщины.

Через 6 месяцев терапии отмечено снижение среднего объёма крови, теряемой во время менструации, на 88 % (с 142 мл до 17 мл) в группе применения препарата Клайра и на 24 % (с 154 мл до 117 мл) в плацебо-группе.

Количество женщин, у которых полностью исчезли симптомы ДМК через 6 месяцев терапии, составило 29 % в группе применения препарата Клайра и 2 % в плацебо-группе.

Эстрогеном, содержащимся в препарате Клайра, является эстрадиола валерат — эфир 17-бета-эстрадиола, естественного гормона человека (1 мг эстрадиола валерата эквивалентен 0,76 мг 17-бета-эстрадиола). Этот эстроген отличается от таких эстрогенов, как этинилэстрадиол или его предшественник — мэстренол, входящих в состав других КОК, отсутствием этинильной группы в положении 17-альфа.

Диеногест является производным нортестостерона, характеризующимся отсутствием андрогенной активности и наличием антиандрогенного действия, составляющего приблизительно одну треть действия ацетата ципротерона. Диеногест связывается с прогестероновыми рецепторами в матке женщины, проявляя при этом лишь 10 % относительной сродства к прогестерону. Несмотря на низкое сродство к прогестероновым рецепторам, диеногест демонстрирует мощный прогестагенный эффект in vivo. Диеногест не проявляет существенных андрогенных, минералокортикоидных или глюкокортикоидных свойств in vivo.

По данным гистологического исследования эндометрия, проведённого у подгруппы женщин (n = 218) в клиническом исследовании после 20 циклов лечения, отклонений от нормы выявлено не было.

Фармакокинетика.

Диеногест

Абсорбция. При пероральном применении диеногест быстро и почти полностью абсорбируется. После приёма таблетки препарата Клайра, содержащей 2 мг эстрадиола валерата + 3 мг диеногеста, максимальная концентрация в плазме крови, составляющая 90,5 нг/мл, достигается примерно через 1 час. Биодоступность составляет около 91 %. Фармакокинетика диеногеста при применении в дозах от 1 до 8 мг является дозозависимой. Одновременный приём пищи не оказывает клинически значимого влияния на скорость и степень абсорбции диеногеста.

Распределение. Достаточно значительная часть циркулирующего диеногеста (10 %) находится в свободной форме, а около 90 % — неспецифически связана с альбумином. Диеногест не связывается со специфическими транспортными белками — глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и глобулином, связывающим кортикостероиды (ГСК). После внутривенного введения 85 мкг 3H-диеногеста объём распределения диеногеста в равновесном состоянии (Vd,ss) составляет 46 л.

Метаболизм. Диеногест почти полностью метаболизируется известными путями метаболизма стероидных гормонов (гидроксилирование, конъюгация), в основном с участием CYP3A4. Фармакологически неактивные метаболиты достаточно быстро выводятся из плазмы крови, что приводит к тому, что диеногест как основная фракция в плазме крови составляет около 50 % циркулирующих производных соединений диеногеста. Общий клиренс после внутривенного введения 3H-диеногеста составляет 5,1 л/ч.

Выведение. Период полувыведения диеногеста из плазмы крови — около 11 часов. Диеногест очень активно метаболизируется, и лишь 1 % действующего вещества выводится в неизменённом виде. После перорального применения диеногеста в дозе 0,1 мг/кг препарат выводится почками и через кишечник в соотношении примерно 3:1. При пероральном приёме 42 % дозы выводится в течение первых 24 часов, а 63 % — в течение 6 дней путём почечной экскреции. Через 6 дней с мочой и калом выводится в общей сложности 86 % применённой дозы.

Равновесное состояние. Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня ГСПГ. Равновесная концентрация диеногеста достигается после 3 дней применения одинаковой дозы 3 мг диеногеста в комбинации с 2 мг эстрадиола валерата. Минимальная, максимальная и средняя концентрации диеногеста в сыворотке крови в равновесном состоянии составляют 11,8 нг/мл, 82,9 нг/мл и 33,7 нг/мл соответственно. Средний коэффициент накопления, рассчитанный по данным AUC (0–24 ч), составляет 1,24.

Эстрадиола валерат

Абсорбция. При пероральном применении эстрадиола валерат полностью абсорбируется. Расщепление на эстрадиол и валериановую кислоту происходит во время всасывания в слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта или при первом прохождении через печень. В результате образуются эстрадиол и его метаболиты: эстрон и эстриол. После однократного приёма таблетки, содержащей 3 мг эстрадиола валерата, в 1-й день максимальная концентрация эстрадиола в сыворотке крови, составляющая 70,6 пг/мл, достигается через 1,5–12 часов.

Метаболизм. Валериановая кислота очень быстро метаболизируется. После перорального приёма около 3 % дозы доступно непосредственно в виде эстрадиола. Эстрадиол подвергается обширному эффекту первого прохождения через печень, и значительная часть принятой дозы метаболизируется ещё в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Вместе с пресистемным метаболизмом в печени около 95 % пероральной дозы метаболизируется до поступления в системный кровоток. Основные метаболиты — эстрон, сульфат эстриона и глюкуронид эстриона.

Распределение. В сыворотке 38 % эстрадиола связано с ГСПГ, 60 % — с альбумином; а 2–3 % циркулируют в неизменённой форме. Эстрадиол может вызывать (в зависимости от применяемой дозы) незначительное повышение уровня ГСПГ в сыворотке крови. На 21-й день курса лечения показатель ГСПГ составлял почти 148 % от исходного уровня, а на 28-й день этот показатель снизился примерно до 141 % от исходных значений (конец периода применения плацебо). После внутривенного введения кажущийся объём распределения составлял приблизительно 1,2 л/кг.

Выведение. Период полувыведения циркулирующего эстрадиола из плазмы крови составляет около 90 минут. Однако при пероральном применении ситуация несколько иная. Из-за большого количества циркулирующих сульфатов и глюкуронидов эстрогена и кишечно-печеночной рециркуляции конечный период полувыведения эстрадиола при пероральном применении является сложным параметром, зависящим от всех упомянутых процессов, и составляет от 13 до 20 часов. Эстрадиол и его метаболиты в основном выводятся с мочой, около 10 % выделяется с калом.

Равновесное состояние. На фармакокинетику эстрадиола влияет уровень ГСПГ. У молодых женщин измеряемая концентрация эстрадиола в плазме крови складывается из эндогенного эстрадиола и эстрадиола, поступившего в организм с препаратом Клайра. В течение этапа применения таблеток, содержащих 2 мг эстрадиола валерата + 3 мг диеногеста, максимальная и средняя концентрации эстрадиола в сыворотке крови в равновесном состоянии составляли соответственно 66,0 пг/мл и 51,6 пг/мл. На протяжении всего 28-дневного цикла поддерживались стабильные минимальные концентрации эстрадиола в диапазоне от 28,7 пг/мл до 64,7 пг/мл.

Особые категории пациентов

Фармакокинетика препарата Клайра не изучалась у пациентов с нарушением функции печени или почек.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, полученные по результатам традиционных исследований токсичности, генотоксичности и репродуктивной токсичности при многократном применении препарата, указывают на отсутствие специфического риска для человека. В исследовании канцерогенного потенциала с применением диеногеста у животных увеличения опухолей не отмечено. Однако известно, что благодаря своей гормональной активности половые стероидные гормоны могут способствовать росту определённых гормонозависимых тканей и опухолей.

Клинические характеристики.

Показания.

Пероральная контрацепция.

Лечение тяжелых менструальных кровотечений у женщин без органической патологии, которым назначена пероральная контрацепция.

Противопоказания.

Не следует применять КГК при наличии любого из состояний, указанных ниже. Если какое-либо из них впервые развилось во время применения КГК, необходимо немедленно прекратить прием препарата.

• Наличие или риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЕ):
  • наличие венозной тромбоэмболии в настоящее время (во время терапии антикоагулянтами) или в анамнезе (например, тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА);
  • известная наследственная или приобретённая склонность к венозной тромбоэмболии, такая как резистентность к активированному протеину С (включая мутацию фактора V Лейдена), дефицит антитромбина-III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;
  • крупные хирургические вмешательства с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»);
  • высокий риск венозной тромбоэмболии из-за наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения»).
• Наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЕ):
  • артериальная тромбоэмболия: наличие артериальной тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркта миокарда) или наличие продромальных симптомов (например, стенокардии);
  • нарушения мозгового кровообращения: инсульт в настоящее время или в анамнезе, наличие продромальных симптомов (например, транзиторной ишемической атаки (ТИА));
  • известная наследственная или приобретённая склонность к артериальной тромбоэмболии, такая как гипергомоцистеинемия и антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
  • мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе;
  • высокий риск артериальной тромбоэмболии из-за наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения») или из-за наличия одного серьёзного фактора риска, такого как:
    • сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
    • тяжёлая артериальная гипертензия;
    • тяжёлая дислипопротеинемия;
• Тяжёлое заболевание печени в настоящее время или в анамнезе, пока показатели функции печени не вернутся в пределы нормы.
• Доброкачественная или злокачественная опухоль печени в настоящее время или в прошлом.
• Известные или подозреваемые злокачественные опухоли (например, половых органов или молочных желёз), зависящие от половых гормонов.
• Вагинальное кровотечение неясной этиологии.
• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следует ознакомиться с информацией о лекарственном средстве, применяемом одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

Исследования взаимодействий проводились только с участием взрослых пациенток.

Информация о приведённых ниже видах взаимодействий взята из публикаций по КОК в целом или из результатов клинических исследований препарата Клайра.

Влияние других лекарственных средств на препарат Клайра.

В результате взаимодействия с другими лекарственными средствами могут возникать прорывные кровотечения и/или снижение эффективности гормонального контрацептива.

Терапия.

Индукция ферментов может наблюдаться уже через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов наблюдается обычно только через несколько недель, однако может сохраняться в течение 4 недель или более после прекращения терапии соответствующим лекарственным препаратом.

Краткосрочная терапия.

При кратковременном лечении лекарственными средствами, индуцирующими ферменты, женщина должна дополнительно к КОК применять барьерный метод или иной метод контрацепции.

Барьерный метод контрацепции следует применять в течение всего периода совместной терапии и в течение 28 дней после её прекращения. Если терапия выходит за пределы периода применения активных таблеток КОК, таблетки плацебо применять не следует, а необходимо немедленно начать приём из следующей упаковки КОК.

Долгосрочная терапия.

Женщинам, которым необходимо получать длительную терапию средствами, индуцирующими печеночные ферменты, рекомендуется применять иной надёжный негормональный метод контрацепции.

Лекарственные средства, увеличивающие клиренс КОК (снижение эффективности КОК путём индукции ферментов): барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин; препараты для лечения ВИЧ, включая ритонавир, невирапин и эфавиренц; а также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и лекарственные средства, содержащие зверобой (Hypericum perforatum).

В ходе клинического исследования рифампицин как мощный индуктор цитохрома Р450 CYP3A4 вызывал значительное снижение равновесных концентраций и системного воздействия диеногеста и эстрадиола. Системная экспозиция диеногеста и эстрадиола в равновесном состоянии, определённая по AUC (0–24 часа), уменьшалась на 83 % и 44 % соответственно.

Лекарственные средства с изменяющимся влиянием на клиренс КОК.

Одновременное применение КОК, большого количества комбинаций ингибиторов ВИЧ-протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С (ВГС), может вызвать повышение или снижение концентрации в плазме крови эстрогена или прогестинов. Совокупное влияние этих изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому следует ознакомиться с информацией о применении сопутствующих ВИЧ/ВГС лекарственных средств для выявления потенциальных взаимодействий и любых рекомендаций. При наличии сомнений женщина должна применять дополнительный барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Лекарственные средства, уменьшающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов).

Диеногест является субстратом цитохрома CYP3A4.

Клиническое значение потенциальных взаимодействий с ингибиторами ферментов неизвестно.

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может привести к повышению концентрации в плазме крови эстрогена или прогестина, или обоих компонентов.

Одновременное применение кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, приводило к увеличению показателей AUC (0–24 часа) в равновесном состоянии для диеногеста в 2,9 раза и для эстрадиола в 1,6 раза.

При одновременном применении эритромицина, являющегося умеренным ингибитором, наблюдалось увеличение показателей AUC (0–24 часа) в равновесном состоянии для диеногеста и эстрадиола в 1,6 и 1,3 раза соответственно. Клиническое значение указанных взаимодействий неизвестно.

Влияние препарата Клайра на другие лекарственные средства.

Пероральные гормональные контрацептивы могут влиять на метаболизм некоторых других препаратов. Соответственно, плазменные и тканевые концентрации могут увеличиваться (например, у циклоспорина) или уменьшаться (например, у ламотриджина).

Не отмечено влияния на фармакокинетику нифедипина при его одновременном применении с 2 мг диеногеста и 0,03 мг этинилэстрадиола, что подтверждает результаты исследований in vitro, согласно которым подавление CYP-ферментов препаратом Клайра при приёме в терапевтических дозах маловероятно.

Другие взаимодействия.

В ходе клинических исследований с участием пациентов, получавших терапию для лечения вирусного гепатита С лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир с добавлением дасабувира или без него, повышение уровня трансаминазы (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) наблюдалось значительно чаще у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК).

Показатель повышения уровня АЛТ у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, был сопоставим с показателями у женщин, не получавших никаких эстрогенов; однако из-за ограниченного количества женщин, принимавших эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир с добавлением дасабувира или без него, а также с комбинацией гликапревир/пибрентасвир (см. раздел «Особенности применения»).

Лабораторные анализы.

Применение контрацептивных стероидов может повлиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, показатели содержания в плазме крови белков (переносчиков), таких как глобулин, связывающий половые гормоны, фракции липидов/липопротеинов, параметры углеводного обмена, а также коагуляции и фибринолиза. Обычно такие изменения находятся в пределах лабораторной нормы.

Особенности применения

Решение о назначении препарата Клайра следует принимать с учетом индивидуальных факторов риска, включая факторы риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЕ), а также риска ВТЕ, связанного с приемом препарата Клайра, по сравнению с другими комбинированными гормональными контрацептивами (КГК) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Предупреждение

При наличии любого из указанных ниже состояний или факторов риска необходимо обсудить с женщиной целесообразность применения препарата Клайра.

При обострении или первом возникновении любого из перечисленных ниже состояний или факторов риска женщина должна обязательно обратиться к врачу. После этого врач принимает решение о необходимости прекращения применения препарата Клайра.

При подозреваемой или подтвержденной ВТЕ или артериальной тромбоэмболии (АТЕ) следует прекратить применение КГК. Если начата антикоагулянтная терапия, необходимо обеспечить альтернативную адекватную контрацепцию из-за тератогенного действия антикоагулянтов (кумаринов).

Нижеуказанные предостережения и меры предосторожности при применении основаны на клинических и эпидемиологических данных по КОК, содержащих этинилэстрадиол.

Нарушения кровообращения

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЕ)

Применение любых КГК повышает риск развития ВТЕ у женщин, их принимающих, по сравнению с теми, кто их не принимает. Препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, ассоциируются с наименьшим риском развития ВТЕ. Ограниченные данные указывают на то, что при применении лекарственного средства Клайра риск развития ВТЕ может быть сопоставимым. Решение о применении любого другого препарата (такого, как лекарственное средство Клайра), кроме препарата с наименьшим риском развития ВТЕ, следует принимать только после обсуждения с женщиной. Необходимо убедиться, что она осознает риск развития ВТЕ, связанной с применением КГК, степень влияния имеющихся у нее факторов риска и тот факт, что риск ВТЕ наиболее высок в течение первого года применения. Согласно некоторым данным, риск ВТЕ может возрастать при возобновлении применения КГК после перерыва в 4 недели или более.

У 2 из 10000 женщин, которые не применяют КГК и не являются беременными, развивается ВТЕ в течение 1 года. Однако для каждой отдельной женщины риск может быть значительно выше в зависимости от имеющихся у нее факторов риска (см. ниже).

Согласно эпидемиологическим исследованиям среди женщин, применяющих низкодозированные (< 50 мкг этинилэстрадиола) КГК, у 6–12 из 10000 женщин развивается ВТЕ в течение одного года.

Предполагается, что у приблизительно 61 из 10000 женщин, применяющих КГК, содержащие левоноргестрел, развивается ВТЕ в течение одного года.

1 В среднем 5–7 случаев на 10000 женских лет, на основании расчета относительного риска при применении КГК, содержащих левоноргестрел, по сравнению с таковым у женщин, не получающих КГК (около 2,3–3,6 случаев).

Ограниченные данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что риск ВТЕ при применении лекарственного средства Клайра может быть сопоставим с риском при применении других КГК, содержащих левоноргестрел.

Количество случаев ВТЕ в год было ниже, чем ожидается во время беременности или в послеродовом периоде.

ВТЕ может иметь летальные последствия в 1–2 % случаев.

Крайне редко сообщалось о возникновении тромбоза в других сосудах, например артериях и венах печени, почек, мезентериальных сосудах, венах и артериях сетчатки, у женщин, применяющих КГК.

Факторы риска развития ВТЕ

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, применяющих КГК, может быть значительно выше при наличии дополнительных факторов риска, особенно множественных (см. таблицу 1).

Применение препарата Клайра противопоказано женщинам с множественными факторами риска, что может повысить риск развития венозного тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если у женщины более одного фактора риска, увеличение риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует учитывать общий риск развития ВТЕ. Если соотношение польза/риск является неблагоприятным, применение КГК не следует назначать (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 1

Факторы риска развития ВТЕ

Отсутствует единое мнение относительно возможного влияния варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита на возникновение или развитие венозного тромбоза.

Необходимо обратить внимание на повышенный риск развития тромбоэмболии во время беременности и в послеродовом периоде, особенно в течение 6 недель после родов (информацию о беременности и лактации см. в разделе «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии)

Женщинам следует рекомендовать немедленно обращаться к врачу и сообщать ему о применении комбинированных гормональных контрацептивов (КГК), если у них появляются следующие симптомы.

Симптомы ТГВ могут включать:

• односторонний отёк бедра, голени и/или стопы или отёк вдоль вены;
• боль или повышенную чувствительность в ноге, которые могут ощущаться только при стоянии или ходьбе;
• усиленное ощущение тепла в поражённой ноге, покраснение или изменение цвета кожи нижней конечности.

Симптомы тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) могут включать:

• внезапную одышку неясного происхождения или учащённое дыхание;
• внезапный кашель, который может сопровождаться кровохарканьем;
• острый болевой синдром в грудной клетке;
• головокружение;
• учащённое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) не являются специфичными и могут быть ошибочно интерпретированы как более частые или менее серьёзные заболевания (например, инфекции дыхательных путей).

Другие признаки окклюзии сосуда могут включать внезапную боль, отёк, незначительное посинение конечности.

При окклюзии сосудов глаза симптомами могут быть нечёткость зрения, не сопровождающаяся болевыми ощущениями, и возможное прогрессирование до потери зрения. Иногда потеря зрения развивается почти мгновенно.

Риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ)

Согласно данным эпидемиологических исследований, применение любых КГК ассоциируется с повышенным риском АТЭ (инфаркт миокарда) или цереброваскулярных событий (транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальные тромбоэмболические осложнения могут иметь летальный исход.

Факторы риска развития АТЭ

При применении КГК риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или цереброваскулярных событий возрастает у женщин с факторами риска (см. таблицу 2). Применение препарата Клайра противопоказано, если у женщин имеется один серьёзный или множественные факторы риска развития АТЭ, которые могут повысить риск артериального тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если у женщины имеется более одного фактора риска, увеличение риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует учитывать общий риск. Если соотношение польза/риск является неблагоприятным, КГК не следует назначать (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 2

Факторы риска развития АТЭ

Симптомы АТЕ

Женщинам следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу и сообщить, что они принимают КОК, в случае появления следующих симптомов.

Симптомами нарушения мозгового кровообращения могут быть:

• внезапное онемение или слабость мышц лица, рук или ног, особенно с одной стороны тела;
• внезапные трудности при ходьбе, головокружение, потеря равновесия или нарушение координации;
• внезапное помутнение сознания, проблемы с речью или пониманием речи;
• внезапное нарушение зрения в одном или обоих глазах, внезапная сильная или продолжительная головная боль без видимой причины;
• потеря сознания или обморок с эпилептическим припадком или без него.

Транзиторный характер симптомов может свидетельствовать о транзиторной ишемической атаке.

Симптомами инфаркта миокарда могут быть:

• боль, дискомфорт, ощущение давления, тяжести, сжатия или переполнения в грудной клетке, руке или за грудиной;
• боль, которая может иррадиировать в спину, челюсть, горло, руку, живот;
• ощущение переполнения, расстройства пищеварения и приступ удушья;
• потливость, тошнота, рвота или головокружение;
• выраженная слабость, тревожность, одышка, учащенное или нерегулярное сердцебиение.

Опухоли

Некоторые эпидемиологические исследования показали, что длительное применение КОК (>5 лет) может повысить риск рака шейки матки, однако это утверждение остаётся спорным, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывали сопутствующие факторы, такие как сексуальное поведение или наличие папилломавирусной инфекции человека.

Метаанализ 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ОР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, принимающих КОК. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения применения КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение частоты рака молочной железы у женщин, которые в настоящее время принимают или недавно принимали КОК, является незначительным по сравнению с общим риском развития рака молочной железы. Результаты этих исследований не предоставляют доказательств наличия причинно-следственной связи. Выявленное повышение риска может быть обусловлено как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, принимающих КОК, так и биологическим действием КОК или сочетанием обоих факторов. Отмечено, что рак молочной железы, выявленный у женщин, которые когда-либо принимали КОК, как правило, клинически менее выражен, чем у тех, кто никогда не применял КОК.

В отдельных случаях у женщин, принимающих КОК, наблюдались доброкачественные, а ещё реже — злокачественные опухоли печени. В некоторых случаях такие опухоли приводили к опасному для жизни внутрибрюшному кровотечению. При жалобах на сильную боль в верхней части живота, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения у женщин, принимающих КОК, опухоль печени должна рассматриваться в рамках дифференциальной диагностики.

Гепатит С

В ходе клинических исследований с участием пациентов, получавших терапию вирусного гепатита С препаратами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир с добавлением дасабувира или без него, повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось значительно чаще у женщин, принимавших препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как КОК. Кроме того, повышение уровня АЛТ отмечалось у женщин, принимавших препараты, содержащие этинилэстрадиол, во время терапии глекапревиром/пирбентрасвиром.

Показатель повышения уровня АЛТ у женщин, принимавших препараты, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, был сопоставим с показателями у женщин, не получавших эстрогены; однако из-за ограниченного количества женщин, принимавших эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с препаратами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир с добавлением дасабувира или без него, а также с комбинацией глекапревир/пирбентрасвир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие состояния

Женщины с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом этого заболевания при применении КОК могут иметь повышенный риск развития панкреатита.

Хотя сообщалось о незначительном повышении артериального давления у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимые повышения наблюдаются редко. Однако если во время приёма КОК развивается стойкая клинически значимая артериальная гипертензия, врач должен отменить КОК и начать лечение артериальной гипертензии. Если после антигипертензивной терапии будет достигнут нормальный уровень артериального давления, применение КОК может быть возобновлено, если это сочтётся целесообразным.

Сообщалось о возникновении или обострении следующих заболеваний в период беременности и при применении КОК, однако их связь с применением КОК окончательно не доказана: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование желчных камней; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

Экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы наследственного и приобретённого ангионевротического отёка.

Острые или хронические нарушения функции печени могут требовать приостановления применения КОК до нормализации показателей функции печени. Рецидив холестатической желтухи, впервые развившейся в период беременности или при предыдущем применении половых стероидов, требует прекращения приёма КОК.

Кроме того, КОК могут влиять на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, однако на сегодняшний день нет данных о необходимости изменения терапевтического режима у пациенток с сахарным диабетом, принимающих низкодозированные КОК (содержащие < 0,05 мг этинилэстрадиола). Однако пациентки с сахарным диабетом во время применения КОК должны находиться под тщательным наблюдением, особенно в начале приёма препарата.

При применении КОК отмечались случаи ухудшения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита.

Подавленное настроение и депрессия являются хорошо известными побочными эффектами, которые могут возникнуть на фоне применения гормональных контрацептивов (см. раздел «Побочные реакции»). Депрессия может быть серьёзным состоянием и является хорошо известным фактором риска суицидального поведения и самоубийства. Женщинам следует порекомендовать обращаться к врачу при изменениях настроения и появлении симптомов депрессии, в том числе вскоре после начала приёма.

Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с анамнезом хлоазмы беременных. При приёме КОК женщинам со склонностью к появлению хлоазмы следует избегать пребывания на солнце или воздействия ультрафиолетового излучения.

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, соответственно, пациентки с сердечными заболеваниями или нарушением функции почек должны находиться под тщательным наблюдением. Особого внимания требуют пациентки с терминальной стадией почечной недостаточности из-за возможного увеличения концентрации эстрогена в плазме крови после применения препарата Клайра.

Одна таблетка препарата Клайра содержит не более 50 мг лактозы. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, общим дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Медицинский осмотр/консультация

Перед началом или возобновлением приёма препарата Клайра следует собрать полный анамнез (включая семейный) и исключить возможность беременности у пациентки. Необходимо измерить артериальное давление и провести осмотр пациентки с учётом противопоказаний (см. раздел «Противопоказания») и предостережений (см. раздел «Особенности применения»). Следует обратить внимание женщины на информацию о венозном и артериальном тромбозе, в том числе о риске, связанном с применением препарата Клайра, по сравнению с риском при применении других КОК, информацию о симптомах ВТЭ и АТЭ, известных факторах риска и действиях, которые необходимо предпринять при подозрении на тромбоз.

Женщина также должна знать, что ей следует внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства и соблюдать указанные в ней рекомендации. Частота и характер обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики и учитывать индивидуальные особенности каждой женщины.

Женщин следует информировать о том, что пероральные контрацептивы не защищают от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других венерических заболеваний.

Снижение эффективности

Эффективность КОК может быть снижена, например, при пропуске приёма таблетки, содержащей гормоны (см. раздел «Способ применения и дозы»), желудочно-кишечных расстройствах (см. раздел «Способ применения и дозы») во время приёма гормонсодержащих таблеток или сопутствующей терапии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Контроль цикла

При применении всех КОК могут возникать нерегулярные кровотечения (кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в первые месяцы приёма.

Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений важна после адаптационного периода около 3 циклов.

На основании данных, полученных из дневников пациенток в ходе сравнительного клинического исследования, количество женщин, у которых наблюдались межменструальные кровотечения в течение цикла при применении препарата Клайра, составляло 10–18 %.

У женщин, принимающих препарат Клайра, даже если они не беременны, возможна аменорея. По данным дневников пациенток, около 15 % циклов проходят с аменореей.

Если препарат Клайра применялся в соответствии с рекомендациями, описанными в разделе «Способ применения и дозы», маловероятно, что женщина беременна. Однако если перед первой отсутствующей менструацией отмени были нарушения в рекомендованном приёме препарата Клайра или если менструации отмены отсутствуют в течение двух циклов подряд, перед продолжением применения препарата Клайра необходимо исключить возможность беременности.

При стойких нерегулярных кровотечениях или если нерегулярные кровотечения наблюдаются у женщин, которые ранее имели регулярный цикл, следует рассмотреть возможность наличия негормональных причин и принять необходимые диагностические меры для исключения онкологической патологии или беременности. Диагностические меры могут также включать выскабливание.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Препарат нельзя применять в период беременности.

Если женщина забеременела во время приёма препарата Клайра, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Обширные эпидемиологические исследования с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол, не выявили ни повышения риска врождённых пороков развития у детей матерей, принимавших КОК перед беременностью, ни тератогенного эффекта при непреднамеренном применении КОК во время беременности. Исследования на животных не выявили риска репродуктивной токсичности (см. раздел «Фармакологические свойства»).

При возобновлении применения препарата Клайра следует учитывать повышенный риск развития ВТЭ в послеродовом периоде (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Грудное вскармливание

Применение КОК может влиять на лактацию, поскольку может снижаться количество и изменяться состав молока. Следовательно, применение КОК в основном не рекомендуется, пока ребёнка кормят грудью. Небольшое количество контрацептивных стероидов и/или их метаболитов может проникать в грудное молоко и негативно влиять на здоровье ребёнка.

Фертильность

Препарат Клайра показан для предотвращения беременности. Информацию о восстановлении фертильности см. в разделе «Фармакодинамика».

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не установлено влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами у пациенток, принимавших препарат Клайра.

Способ применения и дозы.

Способ применения

Перорально.

Как принимать препарат Клайра

Таблетки следует принимать в порядке, указанном на упаковке, ежедневно примерно в одно и то же время, при необходимости запивая жидкостью. Таблетки следует принимать непрерывно. Принимать по 1 таблетке ежедневно в течение 28 дней подряд. Каждую следующую упаковку следует начинать на следующий день после приема последней таблетки из предыдущей упаковки. Кровотечение отмены обычно начинается во время приема последних таблеток из упаковки и может не закончиться к моменту начала приема таблеток из следующей упаковки. У некоторых женщин кровотечение начинается уже после приема первых таблеток из новой упаковки.

Как начать прием препарата Клайра

Если ранее не применялись никакие гормональные контрацептивы (в предыдущем месяце)

Прием таблеток следует начинать в 1-й день естественного цикла женщины (то есть в первый день менструального кровотечения).

При переходе с другого комбинированного гормонального контрацептива для перорального применения, вагинального кольца или трансдермального пластыря

Необходимо начать применение препарата Клайра на следующий день после приема последней гормональной таблетки предыдущего КОК. При использовании вагинального кольца или трансдермального пластыря необходимо начать прием препарата Клайра в день удаления средства.

При переходе с прогестагенного метода (перорального контрацептива, содержащего только прогестаген, инъекционного контрацептива, импланта) или внутриматочной системы (ВМС) с прогестагеном

Женщина может перейти на применение препарата Клайра с перорального контрацептива, содержащего только прогестаген, в любой день (с импланта или ВМС — в день удаления, с инъекции — в день, когда должна быть сделана следующая инъекция), однако в любом случае в первые 9 дней применения препарата Клайра следует использовать дополнительные барьерные контрацептивные средства.

После аборта в I триместре беременности

Можно сразу начать применение препарата Клайра. Если прием препарата начат, женщина не нуждается в применении дополнительных методов контрацепции.

После родов или аборта во II триместре беременности

Для женщин, кормящих грудью, см. раздел «Применение в период беременности или лактации».

Рекомендуется начать прием препарата на 21–28 день после родов или аборта во II триместре беременности. При более позднем применении женщине следует рекомендовать дополнительные барьерные методы контрацепции в течение первых 9 дней приема препарата. Однако, если половой акт уже имел место, перед началом применения КОК необходимо исключить беременность или дождаться первого менструального периода.

Прием препарата Клайра при пропуске таблеток

Пропущенный прием белых таблеток, не содержащих гормонов, можно проигнорировать. Однако их следует удалить во избежание случайного продления негормональной фазы.

Дальнейшие рекомендации касаются пропущенных гормональных таблеток

Если задержка приема очередной таблетки составляет менее 12 часов, контрацептивное действие препарата Клайра не снижается. Необходимо принять таблетку, как только женщина вспомнит об этом. Следующую таблетку следует принять в обычное время.

Если задержка приема очередной таблетки составляет более 12 часов, контрацептивная надежность препарата может быть снижена. Женщина должна принять пропущенную таблетку как можно скорее, даже если это означает одновременный прием двух таблеток. Далее женщина продолжает прием таблеток в обычном режиме.

В зависимости от дня цикла, когда была пропущена таблетка (см. таблицу ниже), могут потребоваться дополнительные контрацептивные средства (например, барьерный метод, такой как презерватив), которые следует применять в соответствии с приведенными ниже рекомендациями.

Таблица 3

Принципы применения в случае пропущенной таблетки

Не следует принимать в один день более 2 таблеток.

Если женщина забыла начать приём из новой упаковки или забыла принять 1 или более таблеток в дни 3–9 приёма из текущей упаковки, существует риск, что она уже забеременела (если в течение 7 дней до пропуска таблетки у неё были половые контакты). Чем больше пропущено таблеток (особенно содержащих комбинацию двух гормонов, в дни 3–24) и чем ближе они к фазе неактивных таблеток, тем выше риск беременности.

Если после пропуска приёма таблеток отсутствует ожидаемое кровотечение отмены во время приёма последних таблеток упаковки/начала новой упаковки, необходимо рассмотреть возможность беременности.

Рекомендации при наличии желудочно-кишечных расстройств

При тяжёлых нарушениях желудочно-кишечного тракта (например, рвота или диарея) абсорбция может быть неполной, поэтому необходимо применение дополнительных методов контрацепции.

Если рвота началась в течение 3–4 часов после приёма таблетки, содержащей гормоны, следующую таблетку следует принять как можно скорее. Новую таблетку необходимо по возможности принять в течение 12 часов после обычного времени приёма. Если с момента приёма последней таблетки прошло более 12 часов, следует воспользоваться рекомендациями по пропуску таблеток, указанными выше в данном разделе «Приём препарата Клайра при пропуске приёма таблеток». Если женщина не хочет изменять свою обычную схему применения препарата, она должна принять таблетку(и) из другой упаковки.

Дополнительная информация по отдельным группам пациентов

Пациенты пожилого возраста. Препарат Клайра не показан к применению после наступления менопаузы.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Препарат Клайра противопоказан женщинам с тяжёлыми заболеваниями печени (см. также раздел «Противопоказания»).

Пациенты с почечной недостаточностью. Применение препарата Клайра у пациенток с нарушением функции почек специально не изучалось.

Дети.

Данные по применению препарата у детей (в возрасте до 18 лет) отсутствуют.

Передозировка.

Сообщений о серьёзных последствиях передозировки препарата Клайра не поступало.

Симптомы, которые могут наблюдаться при передозировке таблеток, содержащих гормоны: тошнота, рвота, у молодых девственниц — незначительное вагинальное кровотечение. Специфических антидотов нет, дальнейшее лечение должно быть симптоматическим.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися при применении препарата Клайра в качестве перорального контрацептива или терапии тяжелых менструальных кровотечений у женщин без органической патологии, которым была назначена пероральная контрацепция, были акне, дискомфорт в молочных железах, головная боль, межменструальные кровотечения, тошнота и увеличение массы тела.

Серьезными побочными реакциями являются артериальная и венозная тромбоэмболия, которые описаны в разделе «Особенности применения».

В таблице 4 приведены побочные реакции в соответствии с классификацией «Система органов» MedDRA (MedDRA SOCs). Для описания отдельных побочных реакций используется наиболее подходящий термин MedDRA (версия 12.0). Синонимы или сопутствующие состояния не перечисляются, однако их также следует учитывать. Частота установлена по данным клинических исследований. Информация о побочных реакциях была получена в ходе пяти клинических исследований фазы III (N = 2266 женщин, получавших препарат Клайра в качестве перорального контрацептива; N = 264 женщины с ТМК без органической патологии, выбравшие пероральные контрацептивы) и относилась к случаям, которые имели потенциальную причинную связь с применением препарата Клайра. Все побочные реакции с частотой «поодиночные» отмечались у одной или двух пациенток, что эквивалентно <0,1 %. Всего — N = 2530 женщин (100 %).

Таблица 4

1 в том числе вульвовагинальный кандидоз и грибковое поражение шейки матки

2 в том числе плач и аффективная лабильность

3 в том числе потеря либидо

4 в том числе изменения настроения и лабильность настроения

5 в том числе головная боль напряжения и синусовая головная боль

6 в том числе мигрень с аурой и без ауры

7 в том числе вздутие живота, боль в верхней и нижней частях живота

8 в том числе повышение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и гаммаглутамилтрансферазы

9 в том числе пустулезный акне

10 в том числе зуд генерализованного характера и сыпь, сопровождающаяся зудом

11 в том числе макулезная сыпь

12 в том числе аллергический дерматит и крапивница

13 в том числе ощущение стянутости кожи

14 в том числе болезненность и напряжение молочных желез, заболевания и болезненность соска

15 в том числе нерегулярные менструации

16 в том числе набухание молочных желез

17 в том числе вагинальные, генитальные и маточные кровотечения

18 в том числе периферический отек

19 в том числе повышение и снижение артериального давления

Описание отдельных побочных реакций

У женщин, принимающих КОК, наблюдался повышенный риск артериальной и венозной тромбоэмболии и тромбоэмболических явлений, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторную ишемическую атаку, венозную тромбоэмболию и ТЭЛА, что подробно описано в разделе «Особенности применения».

Обобщённые сведения о частоте случаев аменореи и межменструальных кровотечений рассчитаны по данным из дневников пациенток и представлены в разделе «Особенности применения», подраздел «Контроль цикла».

Нижеуказанные серьёзные побочные реакции наблюдались у женщин, принимающих КОК. Они также описаны в разделе «Особенности применения».

Опухоли

• Частота диагностики рака молочной железы несколько повышена у женщин, принимающих КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте от 40 лет встречается редко, увеличение частоты рака молочной железы является незначительным по сравнению с общим риском развития рака молочной железы. Взаимосвязь с применением КОК неизвестна. См. также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения».
• Опухоли печени.

Другие состояния:

• узловая эритема, полиморфная эритема;
• секреция из молочных желез;
• артериальная гипертензия;
• возникновение или обострение заболеваний, связь которых с приёмом КОК достоверно не доказана: болезнь Крона, язвенный колит, эпилепсия, мигрень, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сиденгама, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха;
• у женщин с наследственным ангионевротическим отёком экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы ангионевротического отёка;
• острые или хронические нарушения функции печени могут требовать прекращения приёма КОК до нормализации показателей функции печени;
• хлоазма;
• гиперчувствительность (включая такие симптомы, как сыпь, крапивница).

Взаимодействия

Результатом взаимодействия других лекарственных средств (индукторов ферментов) с оральными контрацептивами могут быть прорывные кровотечения и/или контрацептивные неудачи (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения является очень важным. Это позволяет осуществлять контроль соотношения польза/риск для лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой (2 таблетки тёмно-жёлтого цвета, 5 таблеток красного цвета, 17 таблеток светло-жёлтого цвета, 2 таблетки тёмно-красного цвета, 2 таблетки плацебо белого цвета) в блистере, по 1 блистеру в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Байер Ваймар ГмбХ и Ко. КГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Доберайнерштрассе 20, 99427 Ваймар, Германия.