Claira

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KLAIRA (QLAIRA®)

Composición:

Principios activos: valerato de estradiol, dienogest;

cada envase calendario (28 comprimidos recubiertos con película) contiene:

2 comprimidos de color amarillo oscuro, cada uno contiene 3 mg de valerato de estradiol;

5 comprimidos de color rojo, cada uno contiene 2 mg de valerato de estradiol y 2 mg de dienogest;

17 comprimidos de color amarillo claro, cada uno contiene 2 mg de valerato de estradiol y 3 mg de dienogest;

2 comprimidos de color rojo oscuro, cada uno contiene 1 mg de valerato de estradiol;

2 comprimidos blancos de placebo;

Excipientes: monohidrato de lactosa, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, povidona, estearato de magnesio, hipromelosa, macrogol 6000, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172) u óxido de hierro rojo (E 172);

Placebo: monohidrato de lactosa, almidón de maíz, povidona, estearato de magnesio, hipromelosa, talco, dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físicas y químicas principales: comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con película, de color amarillo oscuro, rojo oscuro, amarillo claro, rojo y blanco, con las letras «DD», «DJ», «DH», «DN» o «DT» impresas en relieve en un hexágono regular en uno de sus lados.

Grupo farmacoterapéutico.

Hormonas sexuales y medicamentos utilizados en patologías del sistema reproductor. Anticonceptivos hormonales de uso sistémico. Código ATC G03A B08.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

En estudios clínicos realizados con el medicamento Klaira en la Unión Europea y en EE. UU./Canadá, se determinaron los siguientes índices de Pearl:

Índice de Pearl (edad de la paciente entre 18 y 50 años):

• Ineficacia del método: 0,42 (límite superior del intervalo de confianza (IC) del 95 %: 0,77).
• Errores del paciente y falla del método: 0,79 (límite superior del IC del 95 %: 1,23).

Índice de Pearl (edad de la paciente entre 18 y 35 años):

• Ineficacia del método: 0,51 (límite superior del IC del 95 %: 0,97).
• Errores del paciente y falla del método: 1,01 (límite superior del IC del 95 %: 1,59).

La acción anticonceptiva de los anticonceptivos orales combinados (AOC) se basa en la interacción de diversos factores, siendo los más importantes la supresión de la ovulación, los cambios en las secreciones cervicales y las modificaciones del endometrio.

El esquema terapéutico con Klaira (disminución progresiva de la dosis de estrógeno y aumento progresivo de la dosis de progestágeno) puede utilizarse para tratar hemorragias menstruales severas (HMS) en mujeres sin patología orgánica, también conocidas como hemorragias uterinas disfuncionales (HUD).

Se realizaron dos estudios multicéntricos, aleatorizados y dobles ciego con un diseño similar para evaluar la eficacia y seguridad del uso de Klaira en mujeres con síntomas de HUD que deseaban utilizar anticonceptivos orales. En total, se asignaron aleatoriamente 269 mujeres al grupo que recibió Klaira y 152 mujeres al grupo placebo.

Después de 6 meses de tratamiento, se observó una reducción del 88 % en el volumen medio de sangre perdida durante la menstruación (de 142 ml a 17 ml) en el grupo que recibió Klaira, frente a una reducción del 24 % (de 154 ml a 117 ml) en el grupo placebo.

La proporción de mujeres con desaparición completa de los síntomas de HUD tras 6 meses de tratamiento fue del 29 % en el grupo Klaira y del 2 % en el grupo placebo.

El estrógeno presente en Klaira es el valerato de estradiol, un éster del 17-beta-estradiol, la hormona natural humana (1 mg de valerato de estradiol equivale a 0,76 mg de 17-beta-estradiol). Este estrógeno se diferencia de otros estrógenos como el etinilestradiol o su precursor mestranol, presentes en otros AOC, por la ausencia del grupo etinilo en la posición 17-alfa.

El dienogest es un derivado del nortestosterona que se caracteriza por la ausencia de actividad androgénica y por poseer una acción antiandrogénica equivalente aproximadamente a un tercio de la del acetato de ciproterona. El dienogest se une a los receptores de progesterona en el útero femenino, mostrando una afinidad relativa respecto a la progesterona del solo 10 %. A pesar de su baja afinidad por los receptores de progesterona, el dienogest demuestra un potente efecto progestágeno in vivo. El dienogest no presenta propiedades androgénicas, mineralcorticoides ni glucocorticoides significativas in vivo.

Según datos de estudios histológicos del endometrio realizados en una subpoblación de mujeres (n = 218) tras 20 ciclos de tratamiento en un estudio clínico, no se detectaron alteraciones anormales.

Farmacocinética

Dienogest

Absorción. Tras la administración oral, el dienogest se absorbe rápidamente y casi por completo. Tras la ingestión oral de una tableta de Klaira que contiene 2 mg de valerato de estradiol + 3 mg de dienogest, la concentración máxima en suero sanguíneo, de aproximadamente 90,5 ng/ml, se alcanza en torno a 1 hora. La biodisponibilidad es de aproximadamente el 91 %. La farmacocinética del dienogest tras su administración en dosis de 1 a 8 mg es dependiente de la dosis. La ingesta concomitante de alimentos no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la velocidad ni el grado de absorción del dienogest.

Distribución. Una fracción considerable del dienogest circulante (10 %) se encuentra en forma libre, y aproximadamente el 90 % se une de forma no específica a la albúmina. El dienogest no se une a proteínas transportadoras específicas, como la globulina que transporta hormonas sexuales (SHBG) ni la globulina que transporta corticosteroides (CBG). Tras la administración intravenosa de 85 µg de 3H-dienogest, el volumen de distribución en estado de equilibrio (Vd,ss) del dienogest es de 46 l.

Metabolismo. El dienogest se metaboliza casi completamente mediante rutas conocidas del metabolismo de hormonas esteroides (hidroxilación, conjugación), principalmente por el CYP3A4. Los metabolitos farmacológicamente inactivos se eliminan rápidamente del plasma, lo que hace que el dienogest como fracción principal en plasma represente aproximadamente el 50 % de los derivados circulantes. La depuración total tras la administración intravenosa de 3H-dienogest es de 5,1 l/h.

Eliminación. El periodo de semieliminación del dienogest en plasma es de aproximadamente 11 horas. El dienogest se metaboliza intensamente y solo el 1 % del principio activo se excreta sin cambios. Tras la administración oral de dienogest a una dosis de 0,1 mg/kg, el fármaco se elimina por vía renal y a través del intestino en una proporción de aproximadamente 3:1. Tras la administración oral, se excreta el 42 % de la dosis en las primeras 24 horas y el 63 % en 6 días mediante excreción renal. A los 6 días, se elimina un total del 86 % de la dosis administrada en orina y heces.

Estado de equilibrio. La farmacocinética del dienogest no depende del nivel de SHBG. La concentración en estado de equilibrio del dienogest se alcanza tras 3 días de administración de 3 mg de dienogest en combinación con 2 mg de valerato de estradiol. Las concentraciones mínima, máxima y media de dienogest en suero sanguíneo en estado de equilibrio son 11,8 ng/ml, 82,9 ng/ml y 33,7 ng/ml, respectivamente. El coeficiente medio de acumulación, basado en los datos de AUC (0-24 h), es de 1,24.

Valerato de estradiol

Absorción. Tras la administración oral, el valerato de estradiol se absorbe completamente. La escisión en estradiol y ácido valeriánico ocurre durante la absorción en la mucosa gastrointestinal o durante el primer paso hepático. Como resultado, se forman estradiol y sus metabolitos: estrona y estriol. Tras una dosis única de una tableta que contiene 3 mg de valerato de estradiol, en el día 1 la concentración máxima de estradiol en suero sanguíneo, de 70,6 pg/ml, se alcanza entre 1,5 y 12 horas.

Metabolismo. El ácido valeriánico se metaboliza muy rápidamente. Tras la administración oral, aproximadamente el 3 % de la dosis está disponible directamente como estradiol. El estradiol sufre un extenso efecto de primer paso hepático y una gran parte de la dosis ingerida se metaboliza ya en la mucosa gastrointestinal. Junto con el metabolismo presistémico en el hígado, aproximadamente el 95 % de la dosis oral se metaboliza antes de alcanzar la circulación sistémica. Los principales metabolitos son la estrona, el sulfato de estrona y el glucurónido de estrona.

Distribución. En suero, el 38 % del estradiol se une a SHBG, el 60 % a albúmina y el 2-3 % circula en forma libre. El estradiol puede provocar (según la dosis administrada) un ligero aumento del nivel de SHBG en suero sanguíneo. Al día 21 del tratamiento, el valor de SHBG fue aproximadamente el 148 % del valor basal, y al día 28 este valor descendió a aproximadamente el 141 % respecto a los valores iniciales (final del período con placebo). Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución aparente fue de aproximadamente 1,2 l/kg.

Eliminación. El periodo de semieliminación del estradiol circulante en plasma es de aproximadamente 90 minutos. Sin embargo, tras la administración oral la situación es algo diferente. Debido a la gran cantidad de sulfatos y glucurónidos de estrógenos circulantes y a la recirculación enterohepática, el periodo de semieliminación final del estradiol tras la administración oral es un parámetro complejo que depende de todos estos procesos y oscila entre 13 y 20 horas. El estradiol y sus metabolitos se excretan principalmente por orina, y aproximadamente el 10 % se elimina por heces.

Estado de equilibrio. La farmacocinética del estradiol se ve influenciada por el nivel de SHBG. En mujeres jóvenes, la concentración medida de estradiol en plasma sanguíneo incluye tanto el estradiol endógeno como el estradiol aportado por Klaira. Durante la fase de tratamiento con tabletas que contienen 2 mg de valerato de estradiol + 3 mg de dienogest, las concentraciones máxima y media de estradiol en suero sanguíneo en estado de equilibrio fueron de 66,0 pg/ml y 51,6 pg/ml, respectivamente. Durante todo el ciclo de 28 días, se mantuvieron concentraciones mínimas estables de estradiol en un rango de 28,7 pg/ml a 64,7 pg/ml.

Categorías especiales de pacientes

La farmacocinética de Klaira no ha sido estudiada en pacientes con alteraciones de la función hepática o renal.

Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos obtenidos mediante estudios tradicionales de toxicidad, genotoxicidad y toxicidad reproductiva tras la administración repetida del fármaco no indican riesgos específicos para el ser humano. En estudios sobre el potencial carcinogénico con dienogest en animales no se observó un aumento de tumores. Sin embargo, se sabe que, debido a su actividad hormonal, los esteroides sexuales pueden favorecer el crecimiento de ciertos tejidos y tumores dependientes de hormonas.

Características clínicas.

Indicaciones.

Anticoncepción oral.

Tratamiento de hemorragias menstruales graves en mujeres sin patología orgánica, a las que se ha indicado anticoncepción oral.

Contraindicaciones.

No debe administrarse un anticonceptivo hormonal combinado (AHC) en caso de presentarse cualquiera de las siguientes condiciones. Si cualquiera de ellas aparece por primera vez durante el tratamiento con AHC, debe interrumpirse inmediatamente la administración del medicamento.

• Presencia o riesgo de tromboembolismo venoso (TEV):
  • tromboembolismo venoso actual (durante tratamiento con anticoagulantes) o antecedentes de tromboembolismo venoso (por ejemplo, trombosis venosa profunda [TVP], embolia pulmonar [EP]);
  • predisposición genética o adquirida conocida a tromboembolismo venoso, tal como resistencia a la proteína C activada (incluida la mutación del factor V de Leiden), déficit de antitrombina-III, déficit de proteína C, déficit de proteína S;
  • intervenciones quirúrgicas mayores con inmovilización prolongada (ver sección «Precauciones de uso»);
  • alto riesgo de tromboembolismo venoso debido a la presencia de múltiples factores de riesgo (ver sección «Precauciones de uso»).
• Presencia o riesgo de tromboembolismo arterial (TEA):
  • tromboembolismo arterial: presencia actual o antecedentes de tromboembolismo arterial (por ejemplo, infarto de miocardio) o presencia de síntomas precursores (por ejemplo, angina de pecho);
  • alteraciones de la circulación cerebral: accidente cerebrovascular actual o antecedentes, presencia de síntomas precursores (por ejemplo, ataque isquémico transitorio [AIT]);
  • predisposición genética o adquirida conocida a tromboembolismo arterial, tal como hiperhomocisteinemia y anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico);
  • antecedentes de migraña con síntomas neurológicos focales;
  • alto riesgo de tromboembolismo arterial debido a la presencia de múltiples factores de riesgo (ver sección «Precauciones de uso») o debido a la presencia de un solo factor de riesgo grave, tal como:
    • diabetes mellitus con complicaciones vasculares;
    • hipertensión arterial grave;
    • dislipoproteinemia grave;
• Enfermedad hepática grave actual o antecedentes, mientras los índices de función hepática no hayan regresado a valores normales.
• Tumor benigno o maligno del hígado actual o previo.
• Tumores conocidos o sospechosos (por ejemplo, de órganos genitales o de glándulas mamarias) dependientes de hormonas sexuales.
• Hemorragia vaginal de etiología desconocida.
• Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Debe consultarse la información del medicamento que se administre simultáneamente para detectar posibles interacciones.

Los estudios de interacción se han realizado exclusivamente con pacientes adultas.

La información sobre los tipos de interacciones descritos a continuación se ha obtenido de publicaciones sobre anticonceptivos orales combinados (AOC) en general o de los resultados de estudios clínicos del medicamento Klaira.

Efecto de otros medicamentos sobre Klaira.

Debido a interacciones con otros medicamentos, pueden producirse hemorragias de escape y/o disminución de la eficacia del anticonceptivo hormonal.

Terapia.

La inducción enzimática puede observarse ya en unos pocos días de tratamiento. La inducción máxima de enzimas generalmente se observa solo después de varias semanas, pero puede persistir durante 4 semanas o más tras la interrupción del tratamiento con el medicamento correspondiente.

Terapia a corto plazo.

Durante el tratamiento a corto plazo con medicamentos inductores enzimáticos, la mujer debe utilizar un método de barrera u otro método anticonceptivo adicional además del AOC.

El método de barrera debe utilizarse durante todo el período de tratamiento combinado y durante 28 días tras su finalización. Si el tratamiento se prolonga más allá del período de administración de las tabletas activas del AOC, no deben tomarse las tabletas de placebo, sino que debe iniciarse inmediatamente la siguiente caja del AOC.

Terapia a largo plazo.

A las mujeres que necesiten tratamiento a largo plazo con medicamentos inductores de enzimas hepáticas, se recomienda utilizar otro método anticonceptivo no hormonal fiable.

Medicamentos que aumentan la depuración del AOC (disminución de la eficacia del AOC mediante inducción enzimática): barbitúricos, bosentán, carbamazepina, fenitoína, primidona, rifampicina; medicamentos para el tratamiento del VIH, incluyendo ritonavir, nevirapina y efavirenz; y posiblemente también felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramato y medicamentos que contienen hipérico (Hypericum perforatum).

En un estudio clínico, la rifampicina, como potente inductor del citocromo P450 CYP3A4, provocó una reducción significativa de las concentraciones en estado de equilibrio y del efecto sistémico de la dienogest y del estradiol. La exposición sistémica en estado de equilibrio de la dienogest y del estradiol, determinada por el AUC (0–24 horas), disminuyó en un 83 % y un 44 %, respectivamente.

Medicamentos con efecto variable sobre la depuración del AOC.

La administración concomitante de AOC con altas dosis de combinaciones de inhibidores de la proteasa del VIH y de inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, incluyendo combinaciones con inhibidores del virus de la hepatitis C (VHC), puede provocar un aumento o disminución de las concentraciones plasmáticas de estrógenos o progestágenos. El efecto combinado de estos cambios puede ser clínicamente relevante en algunos casos.

Por tanto, debe consultarse la información sobre el uso de medicamentos concomitantes para VIH/VHC para detectar posibles interacciones y cualquier recomendación. En caso de duda, la mujer debe utilizar un método anticonceptivo de barrera adicional durante el tratamiento con inhibidores de la proteasa o inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.

Medicamentos que disminuyen la depuración del AOC (inhibidores enzimáticos).

La dienogest es sustrato del citocromo CYP3A4.

El significado clínico de las posibles interacciones con inhibidores enzimáticos es desconocido.

La administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 puede provocar un aumento de la concentración plasmática de estrógenos, progestágenos o de ambos componentes.

La administración concomitante de ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4, provocó un aumento de los valores del AUC (0–24 horas) en estado de equilibrio de la dienogest en 2,9 veces y del estradiol en 1,6 veces.

Con la administración concomitante de eritromicina, un inhibidor moderado, se observó un aumento de los valores del AUC (0–24 horas) en estado de equilibrio de la dienogest y del estradiol en 1,6 y 1,3 veces, respectivamente. El significado clínico de estas interacciones no se conoce.

Efecto del medicamento Klaira sobre otros medicamentos.

Los anticonceptivos hormonales orales pueden influir en el metabolismo de ciertos otros medicamentos. En consecuencia, las concentraciones plasmáticas y tisulares pueden aumentar (por ejemplo, ciclosporina) o disminuir (por ejemplo, lamotrigina).

No se ha observado efecto sobre la farmacocinética de la nifedipina cuando se administra conjuntamente con 2 mg de dienogest y 0,03 mg de etinilestradiol, lo que confirma los resultados de estudios in vitro que indican que la inhibición de enzimas CYP por Klaira en dosis terapéuticas es poco probable.

Otras interacciones.

En estudios clínicos con pacientes que recibieron tratamiento para la hepatitis vírica C con medicamentos que contienen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin dasabuvir, el aumento de la transaminasa (ALT) por encima de 5 veces el límite superior normal (LSN) se observó con mucha mayor frecuencia en mujeres que utilizaban medicamentos que contienen etinilestradiol, como los anticonceptivos hormonales combinados (AHC).

La incidencia de aumento de ALT en mujeres que tomaban medicamentos que contienen estrógenos distintos del etinilestradiol, como el estradiol, fue similar a la de mujeres que no tomaban estrógenos; sin embargo, debido al número limitado de mujeres que toman estrógenos distintos del etinilestradiol, debe tenerse precaución al administrar conjuntamente con medicamentos que contienen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin dasabuvir, así como con la combinación glecaprevir/pibrentasvir (ver sección «Precauciones de uso»).

Análisis de laboratorio.

La administración de esteroides anticonceptivos puede influir en los resultados de ciertos análisis de laboratorio, incluyendo parámetros bioquímicos de la función hepática, tiroides, glándulas suprarrenales y riñón, niveles plasmáticos de proteínas transportadoras, como la globulina que une hormonas sexuales, fracciones de lípidos/lipoproteínas, parámetros del metabolismo de los carbohidratos, así como de la coagulación y fibrinólisis. Habitualmente, estos cambios permanecen dentro de los límites normales de laboratorio.

Características de uso.

La decisión de prescribir el medicamento Klaira debe tomarse considerando los factores de riesgo individuales, incluyendo los factores de riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), así como el riesgo de TEV asociado al uso de Klaira en comparación con otros anticonceptivos hormonales combinados (AHC) (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Advertencia

En caso de que la mujer presente cualquiera de los estados o factores de riesgo indicados a continuación, debe discutirse con ella la conveniencia del uso de Klaira.

Si se agrava o aparece por primera vez cualquiera de los estados o factores de riesgo mencionados a continuación, la mujer debe consultar inmediatamente a su médico. Posteriormente, el médico decidirá si es necesario suspender el uso de Klaira.

En caso de sospecha o confirmación de TEV o de tromboembolismo arterial (TEA), debe suspenderse el uso de AHC. Si se inicia una terapia anticoagulante, debe proporcionarse un método anticonceptivo alternativo adecuado debido al efecto teratogénico de los anticoagulantes (cumarínicos).

Las siguientes advertencias y precauciones en el uso se basan en datos clínicos y epidemiológicos sobre anticonceptivos orales combinados (AOC) que contienen etinilestradiol.

Alteraciones de la circulación sanguínea

Riesgo de tromboembolismo venoso (TEV)

El uso de cualquier AHC aumenta el riesgo de TEV en las mujeres que los toman en comparación con aquellas que no los usan. Los medicamentos que contienen levonorgestrel, norgestimato o noretisterona se asocian con el riesgo más bajo de TEV. Datos limitados indican que el riesgo de TEV con el uso de Klaira podría ser comparable. La decisión de usar cualquier otro medicamento (como Klaira), distinto de uno con el riesgo más bajo de TEV, solo debe tomarse tras discutirlo con la mujer. Se debe asegurar que ella comprenda el riesgo de TEV asociado al uso de AHC, el grado de influencia de sus factores de riesgo individuales y el hecho de que el riesgo de TEV es más alto durante el primer año de uso. Algunos datos sugieren que el riesgo de TEV puede aumentar al reanudar el uso de AHC tras una interrupción de 4 semanas o más.

En 2 de cada 10.000 mujeres que no usan AHC ni están embarazadas, se desarrolla TEV durante un año. Sin embargo, para cada mujer individual, el riesgo puede ser significativamente mayor dependiendo de sus factores de riesgo (ver más abajo).

Según estudios epidemiológicos en mujeres que usan AHC de baja dosis (< 50 mcg de etinilestradiol), entre 6 y 12 de cada 10.000 mujeres desarrollan TEV en un año.

Se estima que aproximadamente 61 de cada 10.000 mujeres que usan AHC que contienen levonorgestrel desarrollarán TEV en un año.

1 En promedio, 5–7 casos por 10.000 mujer-años, basado en el cálculo del riesgo relativo con el uso de AHC que contienen levonorgestrel en comparación con mujeres que no usan AHC (aproximadamente 2,3–3,6 casos).

Datos limitados de estudios epidemiológicos indican que el riesgo de TEV con el uso de Klaira podría ser similar al de otros AHC que contienen levonorgestrel.

El número de casos de TEV por año fue menor que el esperado durante el embarazo o en el período posparto.

El TEV puede tener consecuencias fatales en el 1–2 % de los casos.

Muy raramente se han notificado casos de trombosis en otros vasos sanguíneos, como arterias y venas del hígado, riñones, vasos mesentéricos, venas y arterias de la retina, en mujeres que usan AHC.

Factores de riesgo de TEV

El riesgo de complicaciones tromboembólicas venosas en mujeres que usan AHC puede ser significativamente mayor si existen factores de riesgo adicionales, especialmente múltiples (ver tabla 1).

El uso de Klaira está contraindicado en mujeres con múltiples factores de riesgo que podrían aumentar el riesgo de trombosis venosa (ver sección «Contraindicaciones»). Si una mujer tiene más de un factor de riesgo, el aumento del riesgo puede ser mayor que la suma de los riesgos asociados con cada factor individual, por lo que debe considerarse el riesgo total de TEV. Si la relación beneficio/riesgo es desfavorable, no debe prescribirse un AHC (ver sección «Contraindicaciones»).

Tabla 1

Factores de riesgo de TEV

No existe un consenso unánime sobre el posible impacto de la varicosis venosa y la tromboflebitis superficial en la aparición o desarrollo del tromboembolismo venoso.

Debe tenerse en cuenta el riesgo aumentado de tromboembolismo durante el embarazo y el período posparto, especialmente durante las primeras 6 semanas tras el parto (para obtener información sobre embarazo y lactancia, véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Síntomas de TEV (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar)

Se debe aconsejar a las mujeres que, ante la aparición de cualquiera de los síntomas descritos a continuación, consulten inmediatamente a su médico y le informen de que están tomando un ACO.

Los síntomas de la trombosis venosa profunda (TVP) pueden incluir:

• hinchazón unilateral del muslo, la pantorrilla y/o el pie, o hinchazón a lo largo de una vena;
• dolor o mayor sensibilidad en la pierna, que puede notarse únicamente al estar de pie o al caminar;
• sensación de calor en la pierna afectada, enrojecimiento o cambios en el color de la piel de la extremidad inferior.

Los síntomas de la embolia pulmonar (EP) pueden incluir:

• disnea súbita de origen desconocido o respiración acelerada;
• tos repentina, que puede ir acompañada de hemoptisis;
• dolor agudo en el pecho;
• mareo;
• taquicardia o palpitaciones irregulares.

Algunos de estos síntomas (por ejemplo, disnea, tos) no son específicos y podrían interpretarse erróneamente como enfermedades más comunes o menos graves (por ejemplo, infecciones respiratorias).

Otros signos de oclusión vascular pueden incluir dolor súbito, hinchazón y ligero enrojecimiento o cianosis de una extremidad.

En caso de oclusión vascular ocular, la sintomatología puede incluir visión borrosa sin dolor, que puede progresar hasta la pérdida de la visión. En ocasiones, la pérdida visual se desarrolla casi instantáneamente.

Riesgo de tromboembolismo arterial (ATE)

Según datos de estudios epidemiológicos, el uso de cualquier ACO se asocia con un riesgo aumentado de ATE (infarto de miocardio) o eventos cerebrovasculares (ataque isquémico transitorio, ictus). Los eventos tromboembólicos arteriales pueden tener consecuencias fatales.

Factores de riesgo de ATE

Con el uso de ACO, el riesgo de complicaciones tromboembólicas arteriales o eventos cerebrovasculares aumenta en mujeres con factores de riesgo (véase la tabla 2). No se debe utilizar el medicamento Klaira si la mujer presenta un factor de riesgo grave o múltiples factores de riesgo de ATE que puedan aumentar el riesgo de trombosis arterial (véase la sección «Contraindicaciones»). Si una mujer presenta más de un factor de riesgo, el aumento del riesgo puede ser mayor que la suma de los riesgos asociados con cada factor individual, por lo que debe considerarse el riesgo global. Si la relación riesgo-beneficio es desfavorable, no se debe recetar un ACO (véase la sección «Contraindicaciones»).

Tabla 2

Factores de riesgo de ATE

Síntomas de ATE

Se debe aconsejar a las mujeres que, si aparecen los síntomas descritos a continuación, deben consultar inmediatamente a un médico y comunicar que están tomando ACO.

Los síntomas de un trastorno circulatorio cerebral pueden ser:

• entumecimiento repentino o debilidad muscular en la cara, brazos o piernas, especialmente en un solo lado del cuerpo;
• dificultad repentina para caminar, mareo, pérdida de equilibrio o coordinación;
• confusión repentina, problemas para hablar o comprender el habla;
• alteración repentina de la visión en uno o ambos ojos, dolor de cabeza repentino, intenso o prolongado sin causa aparente;
• pérdida de conciencia o síncope con o sin convulsiones.

El carácter transitorio de los síntomas puede indicar un episodio de isquemia transitoria.

Los síntomas de infarto de miocardio pueden ser:

• dolor, molestia, presión, sensación de pesadez, opresión o plenitud en el pecho, brazo o detrás del esternón;
• dolor que puede irradiarse a la espalda, mandíbula, garganta, brazo o abdomen;
• sensación de plenitud, trastornos digestivos y ataques de angustia;
• sudoración, náuseas, vómitos o mareos;
• debilidad intensa, ansiedad, dificultad para respirar, palpitaciones rápidas o irregulares.

Neoplasias

Algunos estudios epidemiológicos han mostrado que el uso prolongado de ACO (>5 años) puede aumentar el riesgo de cáncer de cuello uterino, aunque esta afirmación sigue siendo controvertida, ya que no se ha determinado completamente si los resultados de los estudios tuvieron en cuenta factores concomitantes como el comportamiento sexual o la presencia de infección por virus del papiloma humano.

Un metaanálisis de 54 estudios epidemiológicos indica un ligero aumento del riesgo relativo (RR = 1,24) de desarrollar cáncer de mama en mujeres que toman ACO. Este riesgo aumentado disminuye progresivamente durante los 10 años posteriores a la interrupción del uso de ACO. Dado que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, el aumento en la frecuencia de cáncer de mama en mujeres que actualmente toman o recientemente han tomado ACO es pequeño en comparación con el riesgo general de desarrollar cáncer de mama. Los resultados de estos estudios no proporcionan pruebas de una relación causal. El aumento del riesgo detectado puede deberse tanto a un diagnóstico más temprano del cáncer de mama en mujeres que toman ACO como a un efecto biológico de los ACO, o a una combinación de ambos factores. Se ha observado que el cáncer de mama diagnosticado en mujeres que alguna vez han tomado ACO suele ser clínicamente menos grave que en aquellas que nunca han usado ACO.

En casos aislados, se han observado en mujeres que toman ACO tumores benignos del hígado, y con menor frecuencia, tumores malignos. En algunos casos, estos tumores han provocado hemorragia intraabdominal potencialmente mortal. En mujeres que toman ACO y presentan quejas de dolor intenso en la parte superior del abdomen, aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal, se debe considerar el diagnóstico de tumor hepático en el diagnóstico diferencial.

Hepatitis C

Durante estudios clínicos con pacientes que recibieron tratamiento para la hepatitis viral C con medicamentos que contienen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin dasabuvir, se observó un aumento de los niveles de ALT más de 5 veces por encima del límite superior de la normalidad con mayor frecuencia en mujeres que tomaban medicamentos que contenían etinilestradiol, como los ACO. Además, se observó un aumento de los niveles de ALT en mujeres que tomaban medicamentos que contenían etinilestradiol durante el tratamiento con glecaprevir/pibrentasvir.

La incidencia de aumento de ALT en mujeres que tomaban medicamentos que contenían estrógenos distintos del etinilestradiol, como el estradiol, fue similar a la de mujeres que no recibieron estrógenos; sin embargo, debido al número limitado de mujeres que toman estrógenos distintos del etinilestradiol, se debe tener precaución al administrarlos conjuntamente con medicamentos que contienen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin dasabuvir, así como con la combinación glecaprevir/pibrentasvir (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Otros estados

Las mujeres con hipertrigliceridemia o antecedentes familiares de esta enfermedad pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar pancreatitis al tomar ACO.

Aunque se ha informado de un ligero aumento de la presión arterial en muchas mujeres que toman ACO, aumentos clínicamente significativos son raros. Sin embargo, si durante el uso de ACO se desarrolla una hipertensión arterial clínicamente significativa y persistente, el médico debe suspender el ACO e iniciar el tratamiento de la hipertensión arterial. Si tras la terapia antihipertensiva se logra un nivel normal de presión arterial, el uso de ACO puede reanudarse si se considera adecuado.

Se ha informado de la aparición o empeoramiento de las siguientes enfermedades durante el embarazo y con el uso de ACO, aunque su relación con el uso de ACO no se ha demostrado definitivamente: ictericia y/o prurito asociados con colestasis; formación de cálculos biliares; porfiria; lupus eritematoso sistémico; síndrome hemolítico-urémico; corea de Sydenham; herpes gestacional; pérdida de audición asociada con otosclerosis.

Los estrógenos exógenos pueden inducir o agravar los síntomas de angioedema hereditario o adquirido.

Las alteraciones agudas o crónicas de la función hepática pueden requerir la suspensión del uso de ACO hasta la normalización de los parámetros de función hepática. La recurrencia de ictericia colestásica que se desarrolló por primera vez durante el embarazo o con un uso previo de esteroides sexuales requiere la interrupción del ACO.

Los ACO también pueden afectar la resistencia periférica a la insulina y la tolerancia a la glucosa, aunque actualmente no hay datos que indiquen la necesidad de modificar el régimen terapéutico en pacientes con diabetes que toman ACO de baja dosis (que contienen < 0,05 mg de etinilestradiol). Sin embargo, las pacientes con diabetes deben estar bajo observación cuidadosa durante el uso de ACO, especialmente al inicio del tratamiento.

Durante el uso de ACO se han observado casos de empeoramiento de depresión endógena, epilepsia, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.

El estado de ánimo deprimido y la depresión son efectos adversos bien conocidos que pueden ocurrir con el uso de anticonceptivos hormonales (ver sección «Reacciones adversas»). La depresión puede ser un estado grave y es un factor de riesgo bien conocido para la conducta suicida y el suicidio. Se debe aconsejar a las mujeres que consulten a un médico ante cambios de ánimo o aparición de síntomas depresivos, incluso poco después del inicio del tratamiento.

A veces puede aparecer melasma, especialmente en mujeres con antecedentes de melasma del embarazo. Durante el uso de ACO, las mujeres con predisposición al melasma deben evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta.

Los estrógenos pueden causar retención de líquidos; por lo tanto, las pacientes con trastornos cardíacos o alteraciones de la función renal deben estar bajo observación cuidadosa. Especial atención requieren los pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal debido a la posibilidad de aumento de la concentración plasmática de estrógeno tras la administración del medicamento Claire.

Un comprimido del medicamento Claire contiene no más de 50 mg de lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia de lactasa generalizada o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Examen médico/consulta

Antes de iniciar o reanudar el uso del medicamento Claire, se debe obtener un historial médico completo (incluyendo el familiar) y descartar la posibilidad de embarazo en la paciente. Se debe medir la presión arterial y realizar un examen físico considerando las contraindicaciones (ver sección «Contraindicaciones») y las precauciones (ver sección «Precauciones de uso»). Se debe informar a la mujer sobre la trombosis venosa y arterial, incluyendo el riesgo asociado con el uso de Claire en comparación con otros ACO, los síntomas de ETV y ATE, los factores de riesgo conocidos y las medidas a tomar ante sospecha de trombosis.

La mujer también debe saber que debe leer cuidadosamente el prospecto del medicamento y seguir las recomendaciones indicadas. La frecuencia y naturaleza de los exámenes deben basarse en las normas actuales de la práctica médica y considerar las características individuales de cada mujer.

Se debe informar a las mujeres de que los anticonceptivos orales no protegen contra la infección por VIH (SIDA) ni contra otras enfermedades de transmisión sexual.

Reducción de la eficacia

La eficacia de los ACO puede reducirse, por ejemplo, si se omite la toma de una tableta que contiene hormonas (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»), por trastornos gastrointestinales (ver sección «Instrucciones de uso y dosis») durante el uso de las tabletas hormonales o por terapia concomitante (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Control del ciclo

Durante el uso de todos los ACO pueden aparecer hemorragias irregulares (manchado o sangrado de escape), especialmente durante los primeros meses de tratamiento.

Por lo tanto, es importante evaluar cualquier hemorragia irregular tras un período de adaptación de aproximadamente 3 ciclos.

Según datos obtenidos de un estudio clínico comparativo a partir de diarios de pacientes, la cantidad de mujeres que presentaron sangrado intermenstrual durante un ciclo con el uso del medicamento Claire fue del 10–18 %.

En mujeres que toman Claire, incluso si no están embarazadas, puede ocurrir amenorrea. Según los diarios de pacientes, aproximadamente el 15 % de los ciclos transcurren sin menstruación.

Si Claire se ha tomado según las recomendaciones descritas en la sección «Instrucciones de uso y dosis», es poco probable que la mujer esté embarazada. Sin embargo, si antes de la primera ausencia de sangrado de privación hubo alteraciones en la toma recomendada de Claire o si no hay sangrado de privación durante dos ciclos consecutivos, se debe descartar la posibilidad de embarazo antes de continuar con Claire.

En caso de hemorragias irregulares persistentes o si estas ocurren en mujeres que previamente tenían un ciclo regular, se debe considerar la posibilidad de causas no hormonales y tomar las medidas diagnósticas necesarias para descartar patología oncológica o embarazo. Las medidas diagnósticas pueden incluir también curetaje.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

El medicamento no debe usarse durante el embarazo.

Si una mujer queda embarazada mientras toma Claire, el uso del medicamento debe suspenderse. Estudios epidemiológicos amplios con anticonceptivos orales combinados que contienen etinilestradiol no han mostrado ni un aumento del riesgo de malformaciones congénitas en hijos de madres que tomaron ACO antes del embarazo ni un efecto teratogénico por el uso accidental de ACO durante el embarazo. Los estudios en animales no han mostrado riesgo de toxicidad reproductiva (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Al reanudar el uso de Claire, se debe considerar el aumento del riesgo de ETV durante el período posparto (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Lactancia

El uso de ACO puede afectar la lactancia, ya que puede disminuir la cantidad y alterar la composición de la leche. Por lo tanto, el uso de ACO generalmente no se recomienda mientras el niño sea amamantado. Una pequeña cantidad de esteroides anticonceptivos y/o sus metabolitos puede pasar a la leche materna y afectar negativamente la salud del niño.

Fertilidad

El medicamento Claire está indicado para prevenir el embarazo. Para información sobre la recuperación de la fertilidad, ver sección «Farmacodinamia».

Capacidad para conducir y usar máquinas

No se ha establecido un efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o usar máquinas en pacientes que tomaron Claire.

Vía de administración y dosis.

Vía de administración

Por vía oral.

Cómo tomar el medicamento Clairea

Las tabletas deben tomarse en el orden indicado en el envase, diariamente y aproximadamente a la misma hora, tragándolas si es necesario con un poco de líquido. Las tabletas deben tomarse de forma continua. Tomar 1 tableta cada día durante 28 días consecutivos. Cada nuevo envase debe iniciarse al día siguiente de haber tomado la última tableta del envase anterior. El sangrado de privación generalmente comienza durante la toma de las últimas tabletas del envase y puede no haber finalizado en el momento de comenzar con las tabletas del nuevo envase. En algunas mujeres, el sangrado puede comenzar ya tras tomar las primeras tabletas del nuevo envase.

Cómo comenzar a tomar Clairea

Si no se ha utilizado ningún otro método hormonal anticonceptivo (en el mes anterior)

La toma de tabletas debe comenzarse el día 1 del ciclo natural de la mujer (es decir, el primer día de su sangrado menstrual).

Al pasar de otro anticonceptivo hormonal combinado oral, anillo vaginal o parche transdérmico

Se debe comenzar a utilizar Clairea al día siguiente de haber tomado la última tableta hormonal del anticonceptivo combinado oral anterior. Si se ha utilizado un anillo vaginal o un parche transdérmico, se debe comenzar a tomar Clairea el día de la retirada del dispositivo.

Al pasar de un método progestágeno (anticonceptivo oral solo con progestágeno, anticonceptivo inyectable, implante) o de un sistema intrauterino (SIU) con progestágeno

La mujer puede cambiar al uso de Clairea desde un anticonceptivo oral solo con progestágeno en cualquier día (desde un implante o SIU, el día de la extracción; desde un anticonceptivo inyectable, el día en que debería administrarse la siguiente inyección), pero en cualquier caso, durante los primeros 9 días de uso de Clairea se debe utilizar un método anticonceptivo de barrera adicional.

Tras un aborto en el primer trimestre de gestación

Se puede comenzar inmediatamente con Clairea. Si se inicia el tratamiento, la mujer no necesita utilizar métodos anticonceptivos adicionales.

Tras el parto o un aborto en el segundo trimestre de gestación

Para mujeres que amamantan, véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia».

Se recomienda comenzar la toma de Clairea entre los días 21 y 28 tras el parto o un aborto en el segundo trimestre de gestación. Si se inicia más tarde, se debe recomendar a la mujer el uso de métodos anticonceptivos de barrera adicionales durante los primeros 9 días de tratamiento. Sin embargo, si ya ha habido relaciones sexuales, antes de comenzar con el anticonceptivo combinado oral debe descartarse un embarazo o esperar al primer periodo menstrual.

Omisión de la toma de tabletas de Clairea

La omisión de la toma de las tabletas blancas, que no contienen hormonas, puede ignorarse. No obstante, deben retirarse para evitar una prolongación inadvertida de la fase sin hormonas.

Recomendaciones adicionales sobre tabletas hormonales olvidadas

Si el retraso en la toma de la siguiente tableta es inferior a 12 horas, la eficacia anticonceptiva de Clairea no se reduce. Debe tomarse la tableta tan pronto como la mujer lo recuerde. La siguiente tableta debe tomarse a la hora habitual.

Si el retraso en la toma de la siguiente tableta es superior a 12 horas, la eficacia anticonceptiva del medicamento puede verse reducida. La mujer debe tomar la tableta olvidada tan pronto como sea posible, incluso si esto implica tomar dos tabletas al mismo tiempo. A continuación, debe continuar tomando las tabletas según el horario habitual.

Dependiendo del día del ciclo en que se haya olvidado la toma (véase la tabla a continuación), puede ser necesario utilizar métodos anticonceptivos adicionales (por ejemplo, un método de barrera como el condón), que deben emplearse según las recomendaciones indicadas a continuación.

Tabla 3

Principios de actuación ante la omisión de una tableta

No se debe tomar más de 2 comprimidos en un mismo día.

Si una mujer olvida comenzar la toma con un nuevo envase o si olvida tomar 1 o más comprimidos durante los días 3-9 de la toma del envase actual, existe el riesgo de que ya esté embarazada (si tuvo relaciones sexuales durante los 7 días anteriores al olvido del comprimido). Cuantos más comprimidos se olviden (especialmente aquellos que contienen la combinación de dos hormonas, durante los días 3-24) y más cercanos estén a la fase de comprimidos inactivos, mayor será el riesgo de embarazo.

Si tras haber olvidado tomar los comprimidos no se produce la hemorragia de privación esperada durante la toma de los últimos comprimidos del envase o al inicio del nuevo envase, se debe considerar la posibilidad de embarazo.

Recomendaciones en caso de trastornos gastrointestinales

En caso de trastornos gastrointestinales graves (por ejemplo, vómitos o diarrea), la absorción puede no ser completa, por lo que será necesario utilizar métodos anticonceptivos adicionales.

Si los vómitos ocurren dentro de las 3-4 horas posteriores a la ingestión del comprimido que contiene hormonas, se debe tomar otro comprimido lo antes posible. El nuevo comprimido debe tomarse, si es posible, dentro de las 12 horas siguientes al horario habitual de toma. Si desde la ingestión del último comprimido han pasado más de 12 horas, se deben seguir las recomendaciones sobre olvido de comprimidos descritas anteriormente en esta sección «Toma de Claira tras olvido de la ingestión de comprimidos». Si la mujer no desea modificar su esquema habitual de toma del medicamento, deberá tomar el/los comprimido(s) de otro envase.

Información adicional sobre grupos específicos de pacientes

Pacientes de edad avanzada. El medicamento Claira no está indicado después de la menopausia.

Pacientes con insuficiencia hepática. El medicamento Claira está contraindicado en mujeres con enfermedad hepática grave (ver también la sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con insuficiencia renal. No se ha estudiado específicamente el uso de Claira en pacientes con alteraciones de la función renal.

Niños.

No existen datos sobre el uso del medicamento en niños (menores de 18 años).

Sobredosis.

No hay informes sobre consecuencias graves de sobredosis con el medicamento Claira.

Los síntomas que pueden presentarse en caso de sobredosis de comprimidos que contienen hormonas son: náuseas, vómitos y, en niñas jóvenes, sangrado vaginal ligero. No existe antídoto específico, y el tratamiento posterior debe ser sintomático.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas durante el uso del medicamento Klaira como anticonceptivo oral o como tratamiento de hemorragias menstruales abundantes en mujeres sin patología orgánica a las que se indicó anticoncepción oral fueron: acné, molestias en las mamas, cefalea, hemorragias intermenstruales, náuseas y aumento de peso.

Las reacciones adversas graves son la tromboembolia arterial y venosa, descritas en la sección «Precauciones de uso».

En la tabla 4 se presentan las reacciones adversas según la clasificación por «Sistemas de órganos» de MedDRA (MedDRA SOCs). Se utiliza el término MedDRA más adecuado (versión 12.0) para describir cada reacción adversa individual. No se enumeran sinónimos ni estados asociados, aunque también deben tenerse en cuenta. La frecuencia se estableció a partir de datos de estudios clínicos. La información sobre reacciones adversas se obtuvo durante cinco estudios clínicos de fase III (N = 2.266 mujeres que recibieron Klaira como anticonceptivo oral; N = 264 mujeres con hemorragia menstrual abundante sin patología orgánica que eligieron anticonceptivos orales) y se refiere a eventos con una posible relación causal con el uso de Klaira. Todas las reacciones adversas con frecuencia «aisladas» se observaron en una o dos pacientes, lo que equivale a <0,1 %. N = 2.530 mujeres (100 %).

Tabla 4

1 incluyendo candidiasis vulvovaginal y afectación fúngica del cuello uterino

2 incluyendo llanto y labilidad afectiva

3 incluyendo pérdida de libido

4 incluyendo cambios de humor y labilidad del estado de ánimo

5 incluyendo cefalea por tensión y cefalea sinusal

6 incluyendo migraña con y sin aura

7 incluyendo distensión abdominal, dolor en la parte superior e inferior del abdomen

8 incluyendo aumento de los niveles de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y gamma-glutamil transferasa

9 incluyendo acné pustuloso

10 incluyendo prurito de carácter generalizado y erupción acompañada de prurito

11 incluyendo erupción maculosa

12 incluyendo dermatitis alérgica y urticaria

13 incluyendo sensación de tirantez en la piel

14 incluyendo dolor e hipersensibilidad de las mamas, enfermedad y dolor en el pezón

15 incluyendo menstruaciones irregulares

16 incluyendo hinchazón de las mamas

17 incluyendo hemorragias vaginales, genitales y uterinas

18 incluyendo edema periférico

19 incluyendo aumento y disminución de la presión arterial

Descripción de reacciones adversas individuales

En mujeres que utilizan anticonceptivos orales combinados (AOC), se ha observado un riesgo aumentado de tromboembolismo arterial y venoso y fenómenos tromboembólicos, incluyendo infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, trombosis venosa y embolia pulmonar, tal como se describe detalladamente en la sección «Precauciones de uso».

La información general sobre la frecuencia de casos de amenorrea y hemorragias intermenstruales se ha calculado a partir de los diarios de las pacientes y se presenta en la sección «Precauciones de uso», subsección «Control del ciclo».

Las siguientes reacciones adversas graves se han observado en mujeres que utilizan anticonceptivos orales combinados (AOC). También se han descrito en la sección «Precauciones de uso».

Tumores

• La frecuencia de diagnóstico de cáncer de mama es ligeramente mayor en mujeres que utilizan AOC. Dado que el cáncer de mama es poco frecuente en mujeres menores de 40 años, el aumento en la frecuencia es pequeño en comparación con el riesgo general de desarrollar cáncer de mama. No se conoce la relación con el uso de AOC. Véanse también las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso».
• Tumores hepáticos.

Otros estados:

• eritema nodoso, eritema multiforme;
• secreción de las mamas;
• hipertensión arterial;
• aparición o empeoramiento de enfermedades cuya relación con la toma de AOC no está definitivamente demostrada: enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, epilepsia, migraña, mioma uterino, porfiria, lupus eritematoso sistémico, herpes gestacional, corea de Sydenham, síndrome hemolítico-urémico, ictericia colestásica;
• en mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o agravar los síntomas de angioedema;
• alteraciones agudas o crónicas de la función hepática pueden requerir la suspensión del AOC hasta la normalización de los parámetros de función hepática;
• melasma;
• hipersensibilidad (incluyendo síntomas como erupción cutánea, urticaria).

Interacciones

La interacción de otros medicamentos (inductores enzimáticos) con anticonceptivos orales puede provocar hemorragias de escape y/o fallos anticonceptivos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la comercialización del medicamento es muy importante. Permite continuar con el control de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar sobre cualquier reacción adversa sospechosa.

Período de validez.

5 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a temperatura no superior a 30 °C en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

28 comprimidos recubiertos con película (2 comprimidos de color amarillo oscuro, 5 comprimidos de color rojo, 17 comprimidos de color amarillo claro, 2 comprimidos de color rojo oscuro, 2 comprimidos de color blanco como placebo) en blíster, 1 blíster por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Bayer Weimar GmbH & Co. KG.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Doblerainerstrasse 20, 99427 Weimar, Alemania.