Clairea

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CLAIREA (QLAIRA®)

Composizione:

Principi attivi: valerato di estradiolo, dienogest;

ogni confezione calendario (28 compresse rivestite con film) contiene:

2 compresse di colore giallo scuro, ognuna contenente 3 mg di valerato di estradiolo;

5 compresse di colore rosso, ognuna contenente 2 mg di valerato di estradiolo e 2 mg di dienogest;

17 compresse di colore giallo chiaro, ognuna contenente 2 mg di valerato di estradiolo e 3 mg di dienogest;

2 compresse di colore rosso scuro, ognuna contenente 1 mg di valerato di estradiolo;

2 compresse bianche placebo;

Eccipienti: monoidrato di lattosio, amido di mais, amido pregelatinizzato, povidone, stearato di magnesio, idrossipropilmetilcellulosa, macrogol 6000, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172) oppure ossido di ferro rosso (E 172);

placebo: monoidrato di lattosio, amido di mais, povidone, stearato di magnesio, idrossipropilmetilcellulosa, talco, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse rivestite con film, di colore giallo scuro, rosso scuro, giallo chiaro, rosso e bianco, con una delle facce impressa con le lettere «DD», «DJ», «DH», «DN» o «DT» all'interno di un esagono regolare.

Gruppo farmacoterapeutico.

Ormoni delle ghiandole sessuali e farmaci utilizzati nelle patologie dell'apparato genitale. Contraccettivi ormonali per uso sistemico. Codice ATC G03A B08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Negli studi clinici condotti con il medicinale Clairea nell'Unione Europea e negli Stati Uniti/Canada, sono stati determinati i seguenti indici di Pearl:

Indice di Pearl (età del paziente 18-50 anni):

Inefficacia del metodo: 0,42 (limite superiore dell'intervallo di confidenza (IC) al 95% 0,77).

Errori da parte del paziente e inefficacia del metodo: 0,79 (limite superiore dell'IC al 95% 1,23).

Indice di Pearl (età del paziente 18-35 anni):

Inefficacia del metodo: 0,51 (limite superiore dell'IC al 95% 0,97).

Errori da parte del paziente e inefficacia del metodo: 1,01 (limite superiore dell'IC al 95% 1,59).

L'effetto contraccettivo dei contraccettivi orali combinati (COC) si basa sull'interazione di diversi fattori, i più importanti dei quali sono l'inibizione dell'ovulazione, i cambiamenti nelle secrezioni cervicali e le modifiche dell'endometrio.

Il regime terapeutico con il medicinale Clairea (riduzione graduale della dose di estrogeno e aumento graduale della dose di progestinico) può essere utilizzato per il trattamento delle emorragie mestruali gravi (EMG) nelle donne senza patologia organica, talvolta definite emorragie uterine disfunzionali (EUD).

Sono stati condotti due studi randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, con disegno simile, per valutare l'efficacia e la sicurezza dell'uso del medicinale Clairea in donne con sintomi di EUD che desiderano utilizzare un metodo contraccettivo orale. In totale, 269 donne sono state randomizzate al gruppo trattato con Clairea e 152 al gruppo placebo.

Dopo 6 mesi di terapia, si è osservata una riduzione media del 88% (da 142 ml a 17 ml) della quantità media di sangue perso durante le mestruazioni nel gruppo trattato con Clairea e del 24% (da 154 ml a 117 ml) nel gruppo placebo.

Il numero di donne in cui i sintomi di EUD sono scomparsi completamente dopo 6 mesi di terapia è stato del 29% nel gruppo trattato con Clairea e del 2% nel gruppo placebo.

L'estrogeno contenuto nel medicinale Clairea è il valerato di estradiolo, un etere del 17-beta-estradiolo, l'ormone naturale umano (1 mg di valerato di estradiolo corrisponde a 0,76 mg di 17-beta-estradiolo). Questo estrogeno si distingue da estrogeni come l'etinilestradiolo o il suo precursore mestranolo, contenuti in altri COC, per l'assenza di un gruppo etinilico in posizione 17-alfa.

Il Dienogest è un derivato del nortestosterone caratterizzato dall'assenza di attività androgena e dalla presenza di un'azione antiandrogena pari a circa un terzo di quella dell'acetato di ciproterone. Il Dienogest si lega ai recettori del progesterone nell'utero femminile, mostrando tuttavia solo il 10% di affinità relativa rispetto al progesterone. Nonostante la bassa affinità per i recettori del progesterone, il Dienogest dimostra un potente effetto progestinico in vivo. Il Dienogest non mostra proprietà androgene, mineralcorticoidi o glucocorticoidi significative in vivo.

Secondo uno studio istologico dell'endometrio condotto in un sottogruppo di donne (n = 218) in uno studio clinico dopo 20 cicli di trattamento, non sono state osservate anomalie rispetto alla norma.

Farmacocinetica.

Dienogest

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il Dienogest viene rapidamente e quasi completamente assorbito. Dopo assunzione orale di una compressa del medicinale Clairea contenente 2 mg di valerato di estradiolo + 3 mg di Dienogest, la concentrazione massima nel siero, pari a 90,5 ng/ml, viene raggiunta dopo circa 1 ora. La biodisponibilità è di circa il 91%. La farmacocinetica del Dienogest dopo somministrazione in dosi da 1 a 8 mg è dipendente dalla dose. L'assunzione contemporanea di cibo non ha un effetto clinicamente significativo sulla velocità e sul grado di assorbimento del Dienogest.

Distribuzione. Una parte considerevole del Dienogest circolante (10%) è presente in forma libera, mentre circa il 90% è legato in modo non specifico all'albumina. Il Dienogest non si lega a proteine di trasporto specifiche come il globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) e la globulina legante i corticosteroidi (CBG). Dopo somministrazione endovenosa di 85 µg di 3H-Dienogest, il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vd,ss) del Dienogest è di 46 litri.

Metabolismo. Il Dienogest viene quasi completamente metabolizzato attraverso vie note di metabolismo degli steroidi (idrossilazione, coniugazione), principalmente tramite CYP3A4. I metaboliti farmacologicamente inattivi vengono rapidamente eliminati dal plasma, determinando che il Dienogest come frazione principale nel plasma rappresenti circa il 50% dei derivati circolanti. Il clearance totale dopo somministrazione endovenosa di 3H-Dienogest è di 5,1 l/ora.

Eliminazione. Il tempo di dimezzamento di eliminazione del Dienogest dal plasma è di circa 11 ore. Il Dienogest viene molto attivamente metabolizzato e solo l'1% della sostanza attiva viene escreto in forma immodificata. Dopo somministrazione orale di Dienogest alla dose di 0,1 mg/kg, il farmaco viene eliminato attraverso i reni e l'intestino in un rapporto di circa 3:1. Dopo somministrazione orale, il 42% della dose viene escreto entro le prime 24 ore e il 63% entro 6 giorni attraverso escrezione renale. Entro 6 giorni, l'86% della dose somministrata viene eliminato complessivamente con urina e feci.

Stato stazionario. La farmacocinetica del Dienogest non dipende dal livello di SHBG. La concentrazione allo stato stazionario del Dienogest viene raggiunta dopo 3 giorni di somministrazione della dose costante di 3 mg di Dienogest in combinazione con 2 mg di valerato di estradiolo. Le concentrazioni minima, massima e media del Dienogest nel siero allo stato stazionario sono rispettivamente 11,8 ng/ml, 82,9 ng/ml e 33,7 ng/ml. Il coefficiente medio di accumulo, basato sui dati di AUC (0-24 ore), è 1,24.

Valerato di estradiolo

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il valerato di estradiolo viene completamente assorbito. La scissione in estradiolo e acido valerico avviene durante l'assorbimento nella mucosa gastrointestinale o durante il primo passaggio epatico. Di conseguenza, si formano estradiolo e i suoi metaboliti: estrone ed estriolo. Dopo una singola dose di una compressa contenente 3 mg di valerato di estradiolo, il primo giorno, la concentrazione massima di estradiolo nel siero, pari a 70,6 pg/ml, viene raggiunta tra 1,5 e 12 ore.

Metabolismo. L'acido valerico viene rapidamente metabolizzato. Dopo somministrazione orale, circa il 3% della dose è direttamente disponibile come estradiolo. L'estradiolo subisce un ampio effetto di primo passaggio epatico e una parte significativa della dose assunta viene metabolizzata già nella mucosa gastrointestinale. Insieme al metabolismo presistemico nel fegato, circa il 95% della dose orale viene metabolizzato prima di entrare nella circolazione sistemica. I principali metaboliti sono l'estrone, il solfato di estrone e il glucuronide di estrone.

Distribuzione. Nel siero, il 38% dell'estradiolo è legato allo SHBG, il 60% all'albumina; il 2-3% circola in forma libera. L'estradiolo può causare (a seconda della dose somministrata) un lieve aumento del livello di SHBG nel siero. Al 21° giorno del ciclo, il valore di SHBG era pari a circa il 148% del valore basale, mentre al 28° giorno si riduceva a circa il 141% rispetto ai valori iniziali (fine del periodo di placebo). Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione apparente era di circa 1,2 l/kg.

Eliminazione. Il tempo di dimezzamento di eliminazione dell'estradiolo circolante dal plasma è di circa 90 minuti. Tuttavia, dopo somministrazione orale la situazione è diversa. A causa della grande quantità di solfati e glucuronidi estrogenici circolanti e del ricircolo enterico-epatico, il tempo di dimezzamento finale dell'estradiolo dopo somministrazione orale è un parametro complesso, dipendente da tutti i processi menzionati, e varia da 13 a 20 ore. L'estradiolo e i suoi metaboliti vengono principalmente eliminati con l'urina, circa il 10% viene escreto con le feci.

Stato stazionario. La farmacocinetica dell'estradiolo è influenzata dal livello di SHBG. In donne giovani, la concentrazione misurata di estradiolo nel plasma comprende sia l'estradiolo endogeno che quello derivante dal medicinale Clairea. Durante la fase di assunzione delle compresse contenenti 2 mg di valerato di estradiolo + 3 mg di Dienogest, la concentrazione massima e media di estradiolo nel siero allo stato stazionario sono state rispettivamente di 66,0 pg/ml e 51,6 pg/ml. Durante l'intero ciclo di 28 giorni sono state mantenute concentrazioni minime stabili di estradiolo comprese tra 28,7 pg/ml e 64,7 pg/ml.

Categorie speciali di pazienti

La farmacocinetica del medicinale Clairea non è stata studiata in pazienti con compromissione della funzione epatica o renale.

Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici, ottenuti da studi tradizionali di tossicità, genotossicità e tossicità riproduttiva con somministrazione ripetuta, indicano l'assenza di rischi specifici per l'uomo. In uno studio sul potenziale cancerogeno con l'uso di Dienogest negli animali, non è stato osservato un aumento delle neoplasie. Tuttavia, è noto che, grazie alla loro attività ormonale, gli steroidi sessuali possono favorire la crescita di determinati tessuti e tumori dipendenti dagli ormoni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Contraccezione orale.

Trattamento delle emorragie mestruali gravi in donne senza patologia organica, alle quali è stata prescritta una contraccezione orale.

Controindicazioni.

Non somministrare CAC in presenza di una qualsiasi delle condizioni elencate di seguito. Se una qualsiasi di queste condizioni dovesse svilupparsi per la prima volta durante il trattamento con CAC, è necessario interrompere immediatamente l’assunzione del medicinale.

• Presenza o rischio di tromboembolia venosa (TEV):
  • tromboembolia venosa attuale (durante terapia anticoagulante) o anamnesi di tromboembolia venosa (ad esempio trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP));
  • nota predisposizione ereditaria o acquisita alla tromboembolia venosa, come resistenza alla proteina C attivata (inclusa la mutazione del fattore V di Leiden), deficit dell’antitrombina-III, deficit della proteina C, deficit della proteina S;
  • interventi chirurgici maggiori con prolungata immobilizzazione (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»);
  • alto rischio di tromboembolia venosa dovuto alla presenza di multipli fattori di rischio (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
• Presenza o rischio di tromboembolia arteriosa (TEA):
  • tromboembolia arteriosa: tromboembolia arteriosa attuale o anamnesi (ad esempio infarto miocardico) o presenza di sintomi prodromici (ad esempio angina pectoris);
  • alterazioni della circolazione cerebrale: ictus attuale o anamnesi, presenza di sintomi prodromici (ad esempio attacco ischemico transitorio (AIT));
  • nota predisposizione ereditaria o acquisita alla tromboembolia arteriosa, come iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anti-cardiolipina, anticoagulante lupico);
  • emicrania con sintomi neurologici focali in anamnesi;
  • alto rischio di tromboembolia arteriosa dovuto alla presenza di multipli fattori di rischio (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego») o alla presenza di un singolo fattore di rischio grave, come:
    • diabete mellito con complicanze vascolari;
    • ipertensione arteriosa grave;
    • dislipoproteinemia grave;
• Gravi malattie epatiche attuali o in anamnesi, finché i parametri di funzionalità epatica non siano tornati alla norma.
• Tumore benigno o maligno del fegato attuale o pregresso.
• Note o sospette neoplasie maligne (ad esempio degli organi genitali o delle ghiandole mammarie) dipendenti dagli ormoni sessuali.
• Emorragia vaginale di etiologia sconosciuta.
• Ipersensibilità nota ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

È necessario consultare le informazioni relative al medicinale concomitante per identificare eventuali interazioni potenziali.

Gli studi di interazione sono stati condotti esclusivamente su pazienti adulte.

Le informazioni relative ai tipi di interazione riportati di seguito derivano da pubblicazioni generali sui COC o dai risultati degli studi clinici del medicinale Clairea.

Effetto di altri medicinali su Clairea.

A causa di interazioni con altri medicinali, possono verificarsi emorragie di rottura e/o riduzione dell’efficacia del contraccettivo ormonale.

Terapia.

L’induzione enzimatica può manifestarsi già dopo alcuni giorni di trattamento. L’induzione massima degli enzimi si osserva di solito solo dopo alcune settimane, ma può persistere per 4 settimane o più dopo l’interruzione del trattamento con il medicinale specifico.

Terapia a breve termine.

Durante un trattamento a breve termine con medicinali in grado di indurre enzimi, la donna deve utilizzare un metodo contraccettivo di barriera o un altro metodo contraccettivo in aggiunta al COC.

Il metodo di barriera deve essere utilizzato per tutto il periodo della terapia concomitante e per 28 giorni dopo la sua interruzione. Se il trattamento va oltre il periodo di assunzione delle compresse attive del COC, non si devono assumere le compresse placebo, ma si deve iniziare immediatamente la confezione successiva di COC.

Terapia a lungo termine.

Alle donne che necessitano di una terapia a lungo termine con medicinali in grado di indurre enzimi epatici, si raccomanda di utilizzare un altro metodo contraccettivo non ormonale affidabile.

Medicinali che aumentano il clearance dei COC (riduzione dell’efficacia dei COC mediante induzione enzimatica): barbiturici, bosentan, carbamazepina, fenitoina, primidone, rifampicina; medicinali per il trattamento dell’HIV, in particolare ritonavir, nevirapina ed efavirenz; e possibilmente anche felbamato, griseofulvina, osscarbazepina, topiramato e medicinali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

In uno studio clinico, la rifampicina, potente induttore del citocromo P450 CYP3A4, ha causato una significativa riduzione delle concentrazioni di equilibrio e dell’esposizione sistemica di dienogest ed estradiolo. L’esposizione sistemica di dienogest ed estradiolo allo stato stazionario, determinata come AUC (0–24 ore), è diminuita rispettivamente dell’83% e del 44%.

Medicinali con effetto variabile sul clearance dei COC.

L’associazione di COC con numerose combinazioni di inibitori della proteasi dell’HIV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, comprese combinazioni con inibitori del virus dell’epatite C (HCV), può causare un aumento o una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici. L’effetto complessivo di tali modifiche può essere clinicamente rilevante in alcuni casi.

Pertanto, è necessario consultare le informazioni relative ai medicinali concomitanti per l’HIV/HCV al fine di identificare eventuali interazioni potenziali e raccomandazioni specifiche. In caso di dubbio, la donna deve utilizzare un ulteriore metodo contraccettivo di barriera durante la terapia con inibitori della proteasi o inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.

Medicinali che riducono il clearance dei COC (inibitori enzimatici).

Il dienogest è un substrato del citocromo CYP3A4.

Il significato clinico delle potenziali interazioni con inibitori enzimatici non è noto.

L’assunzione concomitante di inibitori forti del CYP3A4 può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di estrogeni o progestinici, o di entrambi.

L’assunzione concomitante di ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4, ha portato a un aumento dell’AUC (0–24 ore) allo stato stazionario per il dienogest di 2,9 volte e per l’estradiolo di 1,6 volte.

Con l’eritromicina, un inibitore moderato, si è osservato un aumento dell’AUC (0–24 ore) allo stato stazionario per il dienogest e l’estradiolo rispettivamente di 1,6 e 1,3 volte. Il significato clinico di queste interazioni non è noto.

Effetto del medicinale Clairea su altri medicinali.

I contraccettivi ormonali possono influenzare il metabolismo di alcuni altri medicinali. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tissutali possono aumentare (ad esempio ciclosporina) o diminuire (ad esempio lamotrigina).

Non è stato osservato alcun effetto sulla farmacocinetica del nifedipino quando somministrato contemporaneamente a 2 mg di dienogest e 0,03 mg di etinilestradiolo, confermando i risultati degli studi in vitro secondo cui l’inibizione degli enzimi CYP da parte di Clairea alle dosi terapeutiche è improbabile.

Altre interazioni.

Negli studi clinici condotti su pazienti in trattamento per epatite virale C con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con o senza dasabuvir, l’aumento delle transaminasi (ALT) oltre 5 volte il limite superiore della norma (LSN) si è verificato con maggiore frequenza nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i contraccettivi ormonali combinati (COC).

Il tasso di aumento delle ALT nelle donne che assumevano medicinali contenenti estrogeni diversi dall’etinilestradiolo, come l’estradiolo, era simile a quello delle donne che non assumevano estrogeni; tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumono estrogeni diversi dall’etinilestradiolo, è necessario prestare cautela nell’uso concomitante con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con o senza dasabuvir, e con la combinazione glecaprevir/pibrentasvir (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Esami di laboratorio.

L’uso di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, inclusi i parametri biochimici della funzionalità epatica, tiroidea, surrenalica e renale, i livelli plasmatici di proteine leganti (trasportatori), come la globulina legante gli ormoni sessuali, le frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati, nonché quelli della coagulazione e della fibrinolisi. Tali modifiche sono generalmente entro i limiti normali dei test di laboratorio.

Caratteristiche particolari di impiego.

La decisione di prescrivere il medicinale Clairea deve essere presa considerando i fattori di rischio individuali, compresi i fattori di rischio per lo sviluppo di tromboembolia venosa (TEV), nonché il rischio di TEV associato all’assunzione di Clairea rispetto ad altri contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Avvertenza

In presenza di una qualsiasi delle condizioni o dei fattori di rischio indicati di seguito, è necessario discutere con la donna l’opportunità dell’uso di Clairea.

Se si verifica un peggioramento o la comparsa per la prima volta di una qualsiasi delle condizioni o dei fattori di rischio indicati di seguito, la donna deve rivolgersi immediatamente al medico. Il medico deciderà quindi se è necessario interrompere l’assunzione di Clairea.

In caso di sospetta o confermata TEV o tromboembolia arteriosa (TEA), l’uso di COC deve essere interrotto. Se è iniziata una terapia anticoagulante, si deve garantire un’adeguata alternativa contraccettiva, a causa dell’effetto teratogeno degli anticoagulanti (cumarine).

Le avvertenze e precauzioni d’uso riportate di seguito si basano su dati clinici ed epidemiologici relativi ai COC contenenti etinilestradiolo.

Disturbi della circolazione

Rischio di sviluppare tromboembolia venosa (TEV)

L’uso di qualsiasi COC aumenta il rischio di sviluppare TEV nelle donne che li assumono, rispetto a quelle che non li assumono. I medicinali contenenti levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati al rischio più basso di TEV. Dati limitati indicano che il rischio di TEV con l’uso del medicinale Clairea potrebbe essere paragonabile. La decisione di usare qualsiasi altro medicinale (come Clairea), diverso da quelli con il rischio più basso di TEV, dovrebbe essere presa solo dopo un’adeguata discussione con la donna. È necessario assicurarsi che la donna comprenda il rischio di TEV associato all’uso di COC, l’impatto dei fattori di rischio individuali e il fatto che il rischio di TEV è massimo durante il primo anno di assunzione. Secondo alcuni dati, il rischio di TEV può aumentare quando si riprende l’uso di COC dopo un’interruzione di 4 settimane o più.

In 2 su 10.000 donne che non assumono COC e non sono in stato di gravidanza si verifica TEV nell’arco di un anno. Tuttavia, per ogni singola donna, il rischio può essere significativamente più elevato a seconda dei fattori di rischio presenti (vedi sotto).

Secondo dati epidemiologici riguardanti donne che assumono COC a basso dosaggio (< 50 µg di etinilestradiolo), tra 10.000 donne, da 6 a 12 sviluppano TEV nell’arco di un anno.

Si stima che tra 10.000 donne che assumono COC contenenti levonorgestrel, circa 61 sviluppino TEV nell’arco di un anno.

1 In media 5–7 casi ogni 10.000 donne-anno, calcolato in base al rischio relativo con l’uso di COC contenenti levonorgestrel rispetto a donne che non assumono COC (circa 2,3–3,6 casi).

Dati epidemiologici limitati indicano che il rischio di TEV con l’uso del medicinale Clairea potrebbe essere simile a quello con altri COC contenenti levonorgestrel.

Il numero di casi di TEV all’anno è stato inferiore a quanto atteso durante la gravidanza o nel periodo post-partum.

La TEV può avere conseguenze letali nell’1–2% dei casi.

Molto raramente sono stati segnalati casi di trombosi in altri vasi sanguigni, come arterie e vene del fegato, reni, vasi mesenterici, vene e arterie della retina, in donne che assumono COC.

Fattori di rischio per lo sviluppo di TEV

Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che assumono COC può essere significativamente più elevato in presenza di ulteriori fattori di rischio, specialmente se multipli (vedi tabella 1).

L’uso del medicinale Clairea è controindicato nelle donne con più fattori di rischio che possono aumentare il rischio di trombosi venosa (vedi sezione «Controindicazioni»). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, l’aumento del rischio può essere maggiore della somma dei rischi associati a ciascun fattore singolarmente; pertanto, deve essere considerato il rischio complessivo di TEV. Se il rapporto rischio/beneficio è sfavorevole, non si devono prescrivere COC (vedi sezione «Controindicazioni»).

Tabella 1

Fattori di rischio per lo sviluppo di TEV

Non esiste un consenso univoco riguardo al possibile impatto della varicosi venosa e della tromboflebite superficiale sull’insorgenza o lo sviluppo di trombosi venosa.

È necessario prestare attenzione al rischio aumentato di tromboembolia durante la gravidanza e nel periodo postpartum, specialmente nelle prime 6 settimane dopo il parto (per informazioni su gravidanza e allattamento, vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno»).

Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda e embolia polmonare)

Alle donne deve essere consigliato di rivolgersi immediatamente al medico e di informarlo che stanno assumendo un COC se dovessero manifestarsi i sintomi elencati di seguito.

I sintomi di TVP possono includere:

• gonfiore unilaterale della coscia, della gamba e/o del piede oppure gonfiore lungo la vena;
• dolore o ipersensibilità nella gamba, che possono manifestarsi solo in posizione eretta o durante la deambulazione;
• sensazione di calore accentuata nella gamba interessata, arrossamento o cambiamento del colore della cute dell’arto inferiore.

I sintomi di embolia polmonare (EP) possono includere:

• insorgenza improvvisa di dispnea di origine inspiegabile o respirazione accelerata;
• tosse improvvisa, che può essere accompagnata da emottisi;
• dolore toracico acuto;
• vertigini;
• battito cardiaco rapido o irregolare.

Alcuni di questi sintomi (ad esempio dispnea, tosse) non sono specifici e possono essere interpretati erroneamente come malattie più comuni o meno gravi (ad esempio infezioni delle vie respiratorie).

Altri segni di occlusione vascolare possono includere dolore improvviso, gonfiore, lieve cianosi dell’arto.

In caso di occlusione dei vasi oculari, la sintomatologia può includere offuscamento della vista, senza dolore associato, che può progredire fino alla perdita visiva. Talvolta la perdita della vista si sviluppa quasi istantaneamente.

Rischio di tromboembolia arteriosa (ATE)

Secondo dati epidemiologici, l’uso di qualsiasi COC è associato a un aumento del rischio di ATE (infarto miocardico) o eventi cerebrovascolari (attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono avere esito fatale.

Fattori di rischio per lo sviluppo di ATE

Con l’uso di COC, il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di eventi cerebrovascolari aumenta nelle donne con fattori di rischio (vedere tabella 2). L’uso del medicinale Clairea è controindicato se la donna presenta un singolo fattore di rischio grave o multipli fattori di rischio per ATE che possono aumentare il rischio di trombosi arteriosa (vedere sezione «Controindicazioni»). Se la donna presenta più di un fattore di rischio, l’aumento del rischio può essere maggiore della somma dei rischi associati a ciascun fattore singolo; pertanto, deve essere considerato il rischio complessivo. Se il rapporto beneficio/rischio è sfavorevole, non deve essere prescritto un COC (vedere sezione «Controindicazioni»).

Tabella 2

Fattori di rischio per lo sviluppo di ATE

Sintomi di ATE

Alle donne deve essere consigliato di consultare immediatamente il medico e di informarlo che sta assumendo un COC, in caso di comparsa dei seguenti sintomi.

I sintomi di un disturbo della circolazione cerebrale possono essere:

• intorpidimento improvviso o debolezza dei muscoli del viso, delle braccia o delle gambe, specialmente da un solo lato del corpo;
• difficoltà improvvise nel camminare, vertigini, perdita dell'equilibrio o alterazione della coordinazione;
• confusione mentale improvvisa, problemi di linguaggio o di comprensione del linguaggio;
• disturbo improvviso della vista in uno o entrambi gli occhi, mal di testa improvviso, intenso o persistente senza causa apparente;
• perdita di coscienza o svenimento con o senza crisi epilettica.

Un carattere transitorio dei sintomi può indicare un attacco ischemico transitorio.

I sintomi di infarto del miocardio possono essere:

• dolore, disagio, pressione, sensazione di pesantezza, costrizione o pienezza nel torace, nelle braccia o dietro lo sterno;
• dolore che può irradiarsi nella schiena, mascella, gola, braccio, addome;
• sensazione di pienezza, disturbi digestivi e attacco di asma;
• sudorazione, nausea, vomito o vertigini;
• debolezza marcata, ansia, dispnea, battito cardiaco accelerato o irregolare.

Neoplasie

Alcuni studi epidemiologici hanno mostrato che l'uso prolungato di COC (> 5 anni) può aumentare il rischio di cancro alla cervice uterina, tuttavia questa affermazione è ancora controversa, poiché non è stato definitivamente chiarito in che misura i risultati degli studi tengano conto di fattori concomitanti, come il comportamento sessuale o la presenza di infezione da papillomavirus umano.

Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici indica un lieve aumento del rischio relativo (RR = 1,24) di sviluppare cancro al seno nelle donne che assumono COC. Questo rischio aumentato diminuisce gradualmente entro 10 anni dall'interruzione dell'uso di COC. Poiché il cancro al seno è raro nelle donne di età inferiore ai 40 anni, l'aumento della frequenza del cancro al seno nelle donne che attualmente assumono o hanno recentemente assunto COC è lieve rispetto al rischio generale di sviluppare cancro al seno. I risultati di questi studi non forniscono prove dell'esistenza di un rapporto causale. L'aumento del rischio osservato potrebbe essere dovuto sia a una diagnosi più precoce del cancro al seno nelle donne che assumono COC, sia all'azione biologica dei COC, o a una combinazione di entrambi i fattori. Si è osservato che il cancro al seno diagnosticato nelle donne che hanno assunto COC in passato è generalmente clinicamente meno grave rispetto a quello diagnosticato nelle donne che non hanno mai assunto COC.

In rari casi, in donne che assumono COC sono state osservate tumefazioni epatiche benigne e, ancora più raramente, maligne. In alcuni casi, tali tumefazioni hanno causato emorragia intra-addominale potenzialmente letale. In caso di dolore intenso nell'area superiore dell'addome, aumento delle dimensioni del fegato o segni di emorragia intra-addominale in donne che assumono COC, deve essere considerata la possibilità di una neoplasia epatica nel contesto della diagnosi differenziale.

Epatite C

Negli studi clinici condotti su pazienti sottoposti a terapia per epatite virale C con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, un aumento dei livelli di ALT superiore a 5 volte il LSN è stato osservato molto più frequentemente nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC. Inoltre, un aumento dei livelli di ALT è stato osservato nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo durante la terapia con glecaprevir/pibrentasvir.

L'incidenza di aumento dei livelli di ALT nelle donne che assumevano medicinali contenenti estrogeni diversi dall'etinilestradiolo, come l'estradolo, era simile a quella delle donne che non assumevano estrogeni; tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumono estrogeni diversi dall'etinilestradiolo, si deve prestare cautela nell'uso concomitante con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, nonché con la combinazione glecaprevir/pibrentasvir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Altre condizioni

Le donne con ipertrigliceridemia o con anamnesi familiare di questa condizione possono avere un rischio aumentato di sviluppare pancreatite durante l'assunzione di COC.

Sebbene sia stato riportato un lieve aumento della pressione arteriosa in molte donne che assumono COC, aumenti clinicamente significativi sono rari. Tuttavia, se durante l'assunzione di COC si sviluppa un'ipertensione arteriosa persistente clinicamente significativa, il medico deve interrompere il COC e iniziare un trattamento per l'ipertensione arteriosa. Se dopo la terapia antiipertensiva viene raggiunto un livello normale di pressione arteriosa, l'assunzione di COC può essere ripresa, se ritenuto opportuno.

È stato riportato l'insorgenza o l'aggravamento delle seguenti condizioni durante la gravidanza e durante l'assunzione di COC, anche se il loro legame con l'assunzione di COC non è definitivamente provato: ittero e/o prurito associato a colestasi; formazione di calcoli biliari; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitico-uremica; corea di Sydenham; herpes gestazionale; perdita dell'udito associata a otosclerosi.

Gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di angioedema ereditario o acquisito.

Disturbi acuti o cronici della funzione epatica possono richiedere l'interruzione dell'assunzione di COC fino alla normalizzazione dei parametri di funzionalità epatica. La ricomparsa di ittero colestatico, insorto per la prima volta durante la gravidanza o dopo un precedente uso di steroidi sessuali, richiede l'interruzione del COC.

I COC possono inoltre influenzare la resistenza periferica all'insulina e la tolleranza al glucosio, ma attualmente non ci sono dati che indichino la necessità di modificare la terapia in pazienti diabetici che assumono COC a basso dosaggio (contenenti < 0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, i pazienti diabetici devono essere sottoposti a un monitoraggio accurato durante l'assunzione di COC, specialmente all'inizio del trattamento.

Durante l'assunzione di COC sono stati osservati casi di peggioramento di depressione endogena, epilessia, malattia di Crohn e colite ulcerosa.

Depressione dell'umore e depressione sono effetti collaterali noti che possono verificarsi durante l'assunzione di contraccettivi ormonali (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La depressione può essere una condizione grave ed è un fattore di rischio noto per comportamenti suicidi e suicidio. Alle donne deve essere consigliato di consultare il medico in caso di cambiamenti dell'umore e di comparsa di sintomi depressivi, anche poco tempo dopo l'inizio dell'assunzione.

Talvolta può verificarsi cloasma, specialmente nelle donne con anamnesi di cloasma gravidico. Durante l'assunzione di COC, le donne con tendenza al cloasma devono evitare l'esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette.

Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica; pertanto, le pazienti con disturbi cardiaci o renali devono essere sottoposte a un monitoraggio accurato. Particolare attenzione richiedono i pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale a causa della possibile aumentata concentrazione plasmatica di estrogeno dopo l'assunzione di Clairea.

Una compressa di Clairea contiene non più di 50 mg di lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Visita medica/consulto

Prima di iniziare o riprendere l'assunzione di Clairea, deve essere raccolta un'anamnesi completa (compresa quella familiare) e deve essere esclusa la possibilità di gravidanza nella paziente. Deve essere misurata la pressione arteriosa e deve essere effettuata una visita medica considerando le controindicazioni (vedi sezione «Controindicazioni») e le precauzioni (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). Si deve informare la donna riguardo alle informazioni su trombosi venosa e arteriosa, compreso il rischio associato all'assunzione di Clairea rispetto ad altri COC, informazioni sui sintomi di TVP e ATE, sui noti fattori di rischio e sulle azioni da intraprendere in caso di sospetto trombotico.

La donna deve inoltre sapere che deve leggere attentamente il foglio illustrativo del medicinale e seguire le raccomandazioni in esso contenute. La frequenza e la natura dei controlli devono basarsi sulle norme attuali della pratica medica e tenere conto delle caratteristiche individuali di ogni donna.

Le donne devono essere informate che i contraccettivi orali non proteggono dall'infezione da HIV (AIDS) né da altre malattie sessualmente trasmissibili.

Riduzione dell'efficacia

L'efficacia dei COC può essere ridotta, ad esempio in caso di dimenticanza di assumere una compressa contenente ormoni (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), disturbi gastrointestinali (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») durante l'assunzione delle compresse ormonali o terapia concomitante (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Controllo del ciclo

Durante l'assunzione di tutti i COC possono verificarsi emorragie irregolari (spotting o emorragie da rottura), specialmente nei primi mesi di assunzione.

Pertanto, la valutazione di qualsiasi emorragia irregolare è importante dopo un periodo di adattamento di circa 3 cicli.

Sulla base dei dati ottenuti da uno studio clinico comparativo dai diari delle pazienti, la percentuale di donne che hanno presentato emorragie intermestruali durante il ciclo con l'assunzione di Clairea è stata del 10-18%.

Nelle donne che assumono Clairea, anche se non sono in gravidanza, può verificarsi amenorrea. Secondo i diari delle pazienti, circa il 15% dei cicli si conclude con amenorrea.

Se Clairea è stato assunto secondo le raccomandazioni descritte nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia», è improbabile che la donna sia in gravidanza. Tuttavia, se prima della prima assenza di emorragia di sospensione vi sono state irregolarità nell'assunzione raccomandata di Clairea o se le emorragie di sospensione sono assenti per due cicli consecutivi, prima di continuare l'assunzione di Clairea deve essere esclusa la possibilità di gravidanza.

In caso di emorragie irregolari persistenti o se emorragie irregolari si verificano in donne che precedentemente avevano un ciclo regolare, si deve considerare la possibilità di cause non ormonali e si devono adottare le necessarie misure diagnostiche per escludere patologie oncologiche o la gravidanza. Le misure diagnostiche possono includere anche il curettage.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza

Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza.

Se una donna rimane incinta durante l'assunzione di Clairea, l'uso del medicinale deve essere interrotto. Ampi studi epidemiologici sui contraccettivi orali combinati contenenti etinilestradiolo non hanno evidenziato né un aumento del rischio di malformazioni nei figli di madri che avevano assunto COC prima della gravidanza, né un effetto teratogeno in caso di assunzione accidentale di COC durante la gravidanza. Studi sugli animali non hanno evidenziato rischio di tossicità riproduttiva (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Riprendendo l'assunzione di Clairea, si deve considerare il rischio aumentato di TVP nel periodo post-partum (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Allattamento al seno

L'assunzione di COC può influire sulla lattazione, poiché può ridursi la quantità e modificarsi la composizione del latte. Pertanto, l'assunzione di COC generalmente non è raccomandata finché il bambino viene allattato al seno. Una piccola quantità di steroidi contraccettivi e/o dei loro metaboliti può passare nel latte materno e influire negativamente sulla salute del bambino.

Fertilità

Clairea è indicato per la prevenzione della gravidanza. Per informazioni sul recupero della fertilità, vedere la sezione «Farmacodinamica».

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Non è stato stabilito alcun effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari nelle pazienti che hanno assunto Clairea.

Modalità e posologia.

Modalità di somministrazione

Per via orale.

Come assumere il medicinale Clairea

Le compresse devono essere assunte nell'ordine indicato sulla confezione, ogni giorno alla stessa ora, eventualmente con un po' di liquido. Le compresse devono essere assunte in modo continuativo. Assumere 1 compressa al giorno per 28 giorni consecutivi. Ogni nuova confezione deve essere iniziata il giorno successivo all'assunzione dell'ultima compressa della confezione precedente. Il sanguinamento da sospensione inizia generalmente durante l'assunzione delle ultime compresse della confezione e potrebbe non terminare prima dell'inizio dell'assunzione delle compresse della confezione successiva. In alcune donne, il sanguinamento può iniziare già dopo l'assunzione delle prime compresse della nuova confezione.

Come iniziare l'assunzione del medicinale Clairea

Se non è stato utilizzato alcun metodo contraccettivo ormonale nel mese precedente

L'assunzione delle compresse deve iniziare il primo giorno del ciclo naturale della donna (cioè il primo giorno dell'emorragia mestruale).

Passaggio da un altro contraccettivo ormonale combinato per somministrazione orale, da anello vaginale o da cerotto transdermico

È necessario iniziare l'assunzione del medicinale Clairea il giorno successivo all'assunzione dell'ultima compressa contenente ormoni del precedente COC. In caso di utilizzo di anello vaginale o cerotto transdermico, l'assunzione del medicinale Clairea deve iniziare il giorno della rimozione del dispositivo.

Passaggio da un metodo progestinico (contraccettivo orale contenente solo progestinici, contraccettivo iniettabile, impianto) o da un sistema intrauterino (SIU) contenente progestinico

La donna può passare all'assunzione del medicinale Clairea da un contraccettivo orale contenente solo progestinici in qualsiasi giorno (da un impianto o SIU – il giorno della rimozione, da un'iniezione – il giorno in cui sarebbe dovuta essere somministrata l'iniezione successiva); tuttavia, nei primi 9 giorni di assunzione del medicinale Clairea, deve essere utilizzato un ulteriore metodo contraccettivo barriera.

Dopo aborto nel I trimestre di gravidanza

È possibile iniziare immediatamente l'assunzione del medicinale Clairea. Se l'assunzione del medicinale è iniziata, la donna non necessita di ulteriori metodi contraccettivi.

Dopo parto o aborto nel II trimestre di gravidanza

Per le donne che allattano al seno, vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l'allattamento».

Si raccomanda di iniziare l'assunzione del medicinale al 21°-28° giorno dopo il parto o l'aborto nel II trimestre di gravidanza. Se l'assunzione viene iniziata successivamente, alla donna deve essere raccomandato di utilizzare metodi contraccettivi barriera aggiuntivi per i primi 9 giorni di assunzione del medicinale. Tuttavia, se il rapporto sessuale è già avvenuto, prima di iniziare l'assunzione del COC è necessario escludere una gravidanza o attendere il primo ciclo mestruale.

Assunzione del medicinale Clairea in caso di dimenticanza dell'assunzione della compressa

La dimenticanza di assumere una compressa bianca, priva di ormoni, può essere ignorata. Tuttavia, tali compresse devono essere rimosse per evitare un'involontaria prolungazione della fase non ormonale.

Ulteriori raccomandazioni riguardano le compresse ormonali dimenticate

Se il ritardo nell'assunzione della compressa programmata è inferiore a 12 ore, l'effetto contraccettivo del medicinale Clairea non è ridotto. La compressa deve essere assunta non appena la donna se ne ricorda. La compressa successiva deve essere assunta all'ora abituale.

Se il ritardo nell'assunzione della compressa programmata supera le 12 ore, l'affidabilità contraccettiva del medicinale può essere ridotta. La donna deve assumere la compressa dimenticata il più presto possibile, anche se ciò comporta l'assunzione di due compresse contemporaneamente. Successivamente, la donna prosegue l'assunzione delle compresse secondo il normale schema.

A seconda del giorno del ciclo in cui è stata dimenticata la compressa (vedere la tabella qui sotto), potrebbero essere necessari ulteriori metodi contraccettivi (ad esempio un metodo barriera come il preservativo), da applicare secondo le raccomandazioni riportate di seguito.

Tabella 3

Principi di utilizzo in caso di compressa dimenticata

Non assumere più di 2 compresse nello stesso giorno.

Se una donna dimentica di iniziare un nuovo blister o dimentica di assumere 1 o più compresse nei giorni 3–9 del blister in corso, esiste il rischio che sia già incinta (se nei 7 giorni precedenti la compressa dimenticata ha avuto rapporti sessuali). Maggiore è il numero di compresse dimenticate (in particolare quelle contenenti la combinazione di due ormoni, nei giorni 3–24) e più vicine sono alla fase delle compresse inattive, maggiore è il rischio di gravidanza.

Se dopo aver dimenticato di assumere una o più compresse non si verifica la prevista sanguinamento da sospensione durante l'assunzione delle ultime compresse del blister/inizio del nuovo blister, si deve considerare la possibilità di una gravidanza.

Raccomandazioni in caso di disturbi gastrointestinali

In caso di gravi disturbi del tratto gastrointestinale (ad esempio vomito o diarrea), l'assorbimento può risultare incompleto; pertanto è necessario ricorrere a metodi contraccettivi aggiuntivi.

Se il vomito si verifica entro 3–4 ore dall'assunzione della compressa contenente ormoni, la compressa successiva deve essere assunta il più presto possibile. La nuova compressa deve essere assunta, se possibile, entro 12 ore dall'orario abituale di assunzione. Se sono trascorse più di 12 ore dall'assunzione dell'ultima compressa, si devono seguire le raccomandazioni relative alla dimenticanza delle compresse riportate in precedenza nella presente sezione «Assunzione del medicinale Clairea in caso di dimenticanza di una compressa». Se la donna non desidera modificare il suo abituale schema di assunzione del medicinale, deve assumere la/e compressa/e da un altro blister.

Informazioni aggiuntive per specifici gruppi di pazienti

Pazienti anziani. Il medicinale Clairea non è indicato dopo l'insorgenza della menopausa.

Pazienti con insufficienza epatica. Il medicinale Clairea è controindicato nelle donne con malattie epatiche gravi (vedere anche la sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con insufficienza renale. L'uso del medicinale Clairea in pazienti con compromissione della funzionalità renale non è stato specificamente studiato.

Bambini.

Non sono disponibili dati sull'uso del medicinale nei bambini (di età inferiore ai 18 anni).

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati effetti gravi da sovradosaggio del medicinale Clairea.

I sintomi che possono verificarsi in caso di sovradosaggio di compresse contenenti ormoni sono: nausea, vomito e, nelle ragazze giovani, lieve sanguinamento vaginale. Non esistono antidoti specifici e il trattamento successivo deve essere sintomatico.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comuni osservate durante l'uso del medicinale Clairea come contraccettivo orale o come terapia per emorragie mestruali gravi in donne senza patologia organica, a cui era stata prescritta una contraccezione orale, sono state acne, disagio mammario, cefalea, emorragie intermestruali, nausea e aumento di peso corporeo.

Le reazioni avverse serie comprendono tromboembolia arteriosa e venosa, descritte nella sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale».

Nella tabella 4 sono riportate le reazioni avverse secondo la classificazione MedDRA per Sistema e Organo (MedDRA SOCs). Il termine MedDRA più appropriato (versione 12.0) viene utilizzato per descrivere ogni singola reazione avversa. I sinonimi o gli stati associati non sono elencati, ma devono comunque essere presi in considerazione. La frequenza è stabilita in base ai dati degli studi clinici. Le informazioni sulle reazioni avverse sono state ottenute da cinque studi clinici di fase III (N=2.266 donne trattate con Clairea come contraccettivo orale, N=264 donne con emorragie mestruali gravi senza patologia organica che avevano scelto contraccettivi orali) e si riferiscono a eventi potenzialmente correlati all’uso di Clairea. Tutte le reazioni avverse con frequenza «rara» sono state osservate in una o due pazienti, corrispondente a <0,1%. N=2530 donne (100%).

Tabella 4

1 incluso candidosi vulvovaginale e coinfezione micotica del collo dell'utero

2 incluso pianto e labilità affettiva

3 incluso perdita della libido

4 incluso alterazioni dell'umore e labilità dell'umore

5 incluso cefalea da tensione e cefalea sinusale

6 incluso emicrania con aura e senza aura

7 incluso gonfiore addominale, dolore nell'area superiore e inferiore dell'addome

8 incluso aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi e gamma-glutamil transferasi

9 incluso acne pustolosa

10 incluso prurito di tipo generalizzato e eruzione cutanea accompagnata da prurito

11 incluso eruzione maculosa

12 incluso dermatite allergica e orticaria

13 incluso sensazione di tensione della pelle

14 incluso dolore e tensione delle ghiandole mammarie, affezioni e dolore al capezzolo

15 incluso irregolarità mestruali

16 incluso gonfiore delle ghiandole mammarie

17 incluso emorragie vaginali, genitali e uterine

18 incluso edema periferico

19 incluso aumento e diminuzione della pressione arteriosa

Descrizione delle singole reazioni avverse

Nelle donne che assumono CAC si è osservato un aumento del rischio di tromboembolia arteriosa e venosa e di eventi tromboembolici, inclusi infarto miocardico, ictus, attacco ischemico transitorio, tromboembolia venosa e embolia polmonare, come descritto dettagliatamente nella sezione «Informazioni importanti sull’uso».

Le informazioni generali sulla frequenza di amenorrea e sanguinamenti intermestruali sono calcolate in base ai dati dei diari delle pazienti e sono riportate nella sezione «Informazioni importanti sull’uso», sottosezione «Controllo del ciclo».

Le seguenti reazioni avverse gravi sono state osservate in donne che assumono COC. Sono state inoltre descritte nella sezione «Informazioni importanti sull’uso».

Tumori

• La frequenza di diagnosi di cancro al seno è leggermente aumentata nelle donne che assumono COC. Poiché il cancro al seno è raro nelle donne di età superiore ai 40 anni, l'aumento della frequenza del cancro al seno è trascurabile rispetto al rischio generale di sviluppare tale patologia. Il rapporto con l'assunzione di COC non è noto. Vedere anche le sezioni «Controindicazioni» e «Informazioni importanti sull’uso».
• Tumori epatici.

Altri stati:

• eritema nodoso, eritema polimorfo;
• secrezione dalle ghiandole mammarie;
• ipertensione arteriosa;
• insorgenza o peggioramento di malattie la cui associazione con l'assunzione di COC non è definitivamente dimostrata: malattia di Crohn, colite ulcerosa, epilessia, emicrania, mioma uterino, porfiria, lupus eritematoso sistemico, herpes gestationis, corea di Sydenham, sindrome emolitico-uremica, ittero colestatico;
• in donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di angioedema;
• disturbi epatici acuti o cronici possono richiedere l'interruzione dell'assunzione di COC fino alla normalizzazione dei parametri di funzionalità epatica;
• cloasma;
• ipersensibilità (inclusi sintomi come eruzione cutanea, orticaria).

Interazioni

L'interazione di altri farmaci (induttori enzimatici) con i contraccettivi orali può causare sanguinamenti intermestruali e/o fallimenti contraccettivi (vedere la sezione «Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette durante il periodo post-commercializzazione è molto importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del farmaco. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Periodo di validità.

5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

28 compresse rivestite con film (2 compresse di colore giallo scuro, 5 compresse di colore rosso, 17 compresse di colore giallo chiaro, 2 compresse di colore rosso scuro, 2 compresse bianche placebo) in un blister, 1 blister in un astuccio di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Bayer Weimar GmbH & Co. KG.

Indirizzo del produttore e sede legale.

Doblerstrasse 20, 99427 Weimar, Germania.