Клаудиекс

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Клаудиекс (Claudiex)

Состав:

действующее вещество: cilostazol;

1 таблетка содержит цилостазола 100 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кальция кармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы белого цвета, с риской с одной стороны. Диаметр около 8 мм. Таблетку можно разделить на две равные дозы.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Антиагреганты.

Код АТХ B01A C23.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цилостазол является ингибитором агрегации тромбоцитов. Препарат улучшает способность переносить физические нагрузки, которую оценивают по абсолютной дистанции при перемежающейся хромоте (или максимальной дистанции ходьбы (МДХ)) и начальной дистанции перемежающейся хромоты (или безболезненной дистанции ходьбы (БДХ)) при тестировании на беговой дорожке. По результатам исследований при различных нагрузках было установлено значительное абсолютное улучшение на 42 метра максимальной дистанции ходьбы (МДХ) по сравнению с плацебо, что соответствует относительному улучшению на 100 % по сравнению с плацебо. Этот эффект был несколько ниже у пациентов с сахарным диабетом.

Цилостазол оказывает вазодилатирующее действие, что было подтверждено измерением кровотока нижних конечностей с помощью тензометрической плетизмографии. Цилостазол также ингибирует пролиферацию клеток гладких мышц и подавляет высвобождение тромбоцитарного фактора роста и PF-4 из тромбоцитов человека.

Исследования показали, что цилостазол вызывает обратимое угнетение агрегации тромбоцитов. Ингибирование эффективно против ряда агрегантов (включая арахидоновую кислоту, коллаген, АДФ и адреналин); у пациентов ингибирование сохраняется до 12 часов, а восстановление агрегации после прекращения приема цилостазола происходит в течение 48–96 часов без эффекта рикошета (гиперагрегации). Также установлено влияние цилостазола на липиды, циркулирующие в плазме крови. Прием препарата снижает уровень триглицеридов и повышает уровень HDL-холестерина. Длительное применение препарата не приводило к увеличению уровня летальности среди пациентов по сравнению с плацебо.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

При регулярном приеме цилостазола в дозе 100 мг дважды в сутки у пациентов с заболеваниями периферических сосудов стационарное состояние достигается в течение 4 дней. Cmax цилостазола и его первичных метаболитов повышается менее пропорционально увеличению дозы. Однако AUC цилостазола и его метаболитов увеличивается примерно пропорционально дозировке. Видимый период полувыведения цилостазола составляет 10,5 часа. Существует два основных метаболита — дегидроцилостазол и 4'-транс-гидроксицилостазол, имеющих схожие показатели полувыведения. Дегидрометаболит обладает антиагрегантной активностью в 4–7 раз выше, чем исходное вещество, а 4'-транс-гидроксиметаболит — 1/5 активности цилостазола. Концентрации в плазме крови (полученные по AUC) дегидро- и 4'-транс-гидроксиметаболитов составляют приблизительно 41 % и 12 % от концентрации цилостазола соответственно.

Метаболизм.

Цилостазол выводится преимущественно путем метаболизма с последующим выведением его метаболитов с мочой. Основные изоферменты цитохрома Р450, участвующие в его метаболизме, — CYP3A4, в меньшей степени — CYP2C19 и еще в меньшей степени — CYP1A2.

Выведение.

Основной путь выведения — с мочой (74 %), остаточные количества выделяются с калом. Незначительные количества неизмененного цилостазола выделяются с мочой, а менее 2 % его дозы выделяется в виде дегидроцилостазола. Приблизительно 30 % от исходной дозы выделяется с мочой в виде 4'-транс-гидроксиметаболита. Остаточная часть выделяется в виде суммы метаболитов, ни один из которых не превышает 5 % от общей выделенной дозы.

Распределение.

Цилостазол связывается с белками на 95–98 %, преимущественно с альбумином. Дегидрометаболит и 4'-транс-гидроксиметаболит связываются с белками на 97,4 % и 66 % соответственно.

Не подтверждена способность цилостазола индуцировать микросомальные ферменты печени. Фармакокинетика цилостазола и его метаболитов не зависела в значительной степени от возраста или пола пациентов в возрасте 50–80 лет.

У лиц с тяжелой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазола была на 27 % выше, а Cmax и AUC были соответственно на 29 % и 39 % ниже, чем у лиц с нормальной функцией почек. Cmax и AUC дегидрометаболита были соответственно на 41 % и 47 % ниже у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Cmax и AUC 4'-транс-гидроксицилостазола были на 173 % и 209 % выше у лиц с тяжелой почечной недостаточностью. Данные о пациентах с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

Клинические характеристики.

Показания.

Для увеличения максимальной безболевой дистанции ходьбы у пациентов с перемежающейся хромотой, которые не имеют болей в покое и признаков некроза периферических тканей (заболевание периферических артерий, стадия II по Фонтейну).

Применять в качестве терапии второй линии у пациентов, у которых изменение образа жизни (включая отказ от курения и контролируемые программы физических упражнений) и другие соответствующие меры не привели к значительному ослаблению симптомов перемежающейся хромоты.

Противопоказания.

• Известная гиперчувствительность к цилостазолу или к любому компоненту лекарственного средства;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤25 мл/мин);
• умеренная или тяжелая печеночная недостаточность;
• застойная сердечная недостаточность;
• беременность;
• любая известная склонность к кровотечениям (например, язва желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, недавний геморрагический инсульт (до 6 месяцев), пролиферативная форма диабетической ретинопатии, плохо контролируемая гипертензия);
• противопоказано пациентам с желудочковой тахикардией, желудочковой фибрилляцией или множественной желудочковой эктопией, получавшим или не получавшим соответствующую терапию; пациентам с удлинением интервала QT;
• тяжелая тахиаритмия в анамнезе;
• одновременное лечение двумя или более дополнительными антиагрегантами или антикоагулянтами (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрель, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабигатран, ривароксабан или апиксабан);
• нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев или коронарное вмешательство в течение последних 6 месяцев.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антитромботические средства. Цилостазол является ингибитором фосфодиэстеразы III с антиагрегантной активностью. Его применение у здоровых лиц в дозе 150 мг в течение 5 дней не приводило к удлинению времени кровотечения.

Ацетилсалициловая кислота (АСК). Совместное применение с АСК в течение короткого времени (до 4 дней) было связано с увеличением на 23–25 % подавления АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом только АСК. Не наблюдалось явных тенденций к увеличению частоты геморрагических побочных эффектов у пациентов, принимавших аспирин и цилостазол, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо и эквивалентные дозы АСК.

Клопидогрель и другие антиагреганты. Совместный прием цилостазола и клопидогреля не влиял на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). У всех здоровых участников исследований отмечалось удлинение времени кровотечения при приеме клопидогреля в монотерапии и в комбинации с цилостазолом, что не приводило к значительному суммарному влиянию на время кровотечения. Однако следует соблюдать осторожность при комбинированном применении цилостазола с любыми антиагрегантами. Следует рассмотреть возможность периодического мониторинга времени кровотечения. Лечение цилостазолом противопоказано пациентам, принимающим два или более дополнительных антиагрегантных/антикоагулянтных средства. Более высокая частота кровотечений наблюдалась при одновременном применении клопидогреля, АСК и цилостазола в ходе исследования CASTLE.

Пероральные антикоагулянты (например, варфарин). При однократном приеме не было выявлено подавления метаболизма варфарина или влияния на параметры коагуляции (ПВ, АЧТВ, время кровотечения). Однако рекомендуется соблюдать осторожность пациентам, принимающим цилостазол с любым антикоагулянтом, и проводить периодический мониторинг для минимизации возможного риска кровотечения. Лечение цилостазолом противопоказано пациентам, принимающим два или более дополнительных антиагрегантных/антикоагулянтных средства.

Ингибиторы цитохрома Р450 (CYP). Цилостазол в значительной степени метаболизируется ферментами CYP, особенно CYP3A4 и CYP2C19, и в меньшей степени — CYP1A2. Дегидрометаболит, обладающий антиагрегантной активностью в 4–7 раз выше, чем у цилостазола, вероятно, образуется преимущественно под действием CYP3A4. 4'-транс-гидроксиметаболит с активностью 1/5 от цилостазола, вероятно, образуется с помощью CYP2C19. Таким образом, средства, ингибирующие CYP3A4 (например, некоторые макролиды, азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеаз) или CYP2C19 (например, ингибиторы протонной помпы), повышают общую фармакологическую активность на 32 % и 42 % соответственно и могут усиливать побочные эффекты цилостазола. Может потребоваться снижение дозы цилостазола до 50 мг дважды в сутки в зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости.

Прием 100 мг цилостазола на 7-й день применения эритромицина (умеренный ингибитор CYP3A4) в дозе 500 мг три раза в сутки приводил к увеличению AUC цилостазола на 74 %, что сопровождалось снижением на 24 % AUC его дегидрометаболита, но с заметным увеличением AUC 4'-транс-гидроксиметаболита. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 34 % при одновременном приеме с эритромицином. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг дважды в сутки при одновременном приеме с эритромицином и аналогичными средствами (например, кларитромицином).

Одновременное применение кетоконазола (ингибитора CYP3A4) с цилостазолом приводило к увеличению AUC цилостазола на 117 %, что сопровождалось снижением AUC дегидрометаболита на 15 % и увеличением AUC 4'-транс-гидроксиметаболита на 87 %. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 35 % при одновременном применении с кетоконазолом. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг дважды в сутки при одновременном приеме с кетоконазолом и аналогичными средствами (например, итраконазолом).

Применение цилостазола с дилтиаземом (слабый ингибитор CYP3A4) приводило к увеличению AUC цилостазола на 44 %, что сопровождалось увеличением AUC дегидрометаболита на 4 % и увеличением AUC 4'-транс-гидроксиметаболита на 43 %. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 19 % при одновременном приеме с дилтиаземом. На основании этих данных коррекция дозы не требуется.

Прием однократной дозы 100 мг цилостазола с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP3A4) не проявлял заметного эффекта на фармакокинетику цилостазола. В связи с этим коррекция дозы не требуется. Однако употребление больших объемов грейпфрутового сока может оказать клинически значимое влияние на фармакокинетику цилостазола.

Применение цилостазола с омепразолом (ингибитором CYP2C19) приводило к увеличению AUC цилостазола на 22 %, что сопровождалось увеличением AUC дегидрометаболита на 68 % и снижением AUC 4'-транс-гидроксиметаболита на 36 %. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 47 % при одновременном приеме с омепразолом. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг дважды в сутки при одновременном приеме с омепразолом.

Субстраты фермента цитохром Р450. Отмечено увеличение цилостазолом AUC ловастатина (чувствительный субстрат CYP3A4) и его β-гидроксикислоты до 70 %. Следует соблюдать осторожность при совместном приеме цилостазола с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд, галофантрин, пимозид, производные рижи). Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме цилостазола со статинами, метаболизирующимися ферментами цитохрома CYP3A4, например, со симвастатином, аторвастатином и ловастатином.

Индукторы фермента цитохром Р450. Влияние индукторов CYP3A4 и CYP2C19 (таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и препараты зверобоя) на фармакокинетику цилостазола не изучалось. Теоретически антиагрегантное действие может измениться, поэтому необходим мониторинг при одновременном применении цилостазола с индукторами CYP3A4 и CYP2C19.

Во время исследований курение табака (которое индуцирует CYP1A2) снижало концентрацию цилостазола в плазме крови на 18 %.

Другие потенциальные взаимодействия

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым другим средством, способным снижать артериальное давление, из-за возможного развития аддитивного гипотензивного эффекта, сопровождающегося рефлекторной тахикардией.

Особенности применения.

Целесообразность лечения цилостазолом следует тщательно оценивать наряду с другими вариантами терапии, такими как реваскуляризация.

В силу своего механизма действия цилостазол может вызывать тахикардию, сердцебиение, тахиаритмию и/или артериальную гипотензию. Увеличение частоты сердечных сокращений, ассоциированное с цилостазолом, составляет приблизительно от 5 до 7 ударов в минуту, поэтому у пациентов с риском данного явления препарат может провоцировать стенокардию.

Пациентов, которые могут быть склонны к повышенной вероятности серьезных побочных эффектов со стороны сердца в результате увеличения частоты сердечных сокращений, например, пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца, следует тщательно наблюдать во время лечения цилостазолом; следует учитывать, что цилостазол противопоказан пациентам, перенесшим нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда/коронарное вмешательство в течение последних 6 месяцев, а также пациентам с тяжелой тахиаритмией в анамнезе.

Следует соблюдать осторожность при назначении цилостазола пациентам с наджелудочковой и желудочковой экстрасистолией, а также пациентам с фибрилляцией или трепетанием предсердий.

Пациентов необходимо предупредить о необходимости обращения к врачу в случае появления кровотечений или синяков во время терапии. При возникновении глазных кровотечений прием цилостазола необходимо прекратить.

Поскольку лекарственное средство способно подавлять агрегацию тромбоцитов, возрастает риск кровотечений во время хирургических вмешательств (включая незначительные вмешательства, например, удаление зуба). Если пациенту необходимо хирургическое вмешательство, а антиагрегантный эффект является нежелательным, прием цилостазола следует прекратить за 5 дней до операции.

Поступали единичные сообщения о гематологических нарушениях, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению и апластическую анемию. Большинство пациентов выздоравливали после прекращения приема цилостазола. Однако несколько случаев панцитопении и апластической анемии имели летальные исходы.

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о любых симптомах, которые могут свидетельствовать о раннем развитии патологических изменений крови, таких как гипертермия и боль в горле. Необходимо провести полный анализ крови, если есть подозрение на инфекцию или присутствуют другие клинические признаки патологических изменений крови. Прием цилостазола следует прекратить, если имеются клинические или лабораторные признаки патологических изменений крови.

У пациентов, принимавших сильные ингибиторы CYP3A4 или CYP2C19, наблюдалось повышение уровней цилостазола в плазме крови. В таких случаях рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в сутки.

Необходимо с осторожностью назначать лекарственное средство пациентам с наджелудочковой или желудочковой экстрасистолией, фибрилляцией или трепетанием предсердий.

Требуется осторожность при одновременном применении цилостазола с любыми другими средствами, которые могут снижать артериальное давление, поскольку существует риск аддитивного гипотензивного эффекта с рефлекторной тахикардией.

Следует соблюдать осторожность при назначении цилостазола вместе с другими антитромботическими средствами.

Эффект препарата в отношении профилактики инсульта не изучался при бессимптомном ишемическом инсульте.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность.

Отсутствуют подтвержденные данные о применении цилостазола у беременных. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск неизвестен, поэтому цилостазол не следует применять в период беременности.

Грудное вскармливание.

Исследования на животных показали, что цилостазол может проникать в грудное молоко. Точные данные о проникновении цилостазола в грудное молоко женщины отсутствуют. Учитывая возможное негативное влияние на ребенка, применение препарата в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Фертильность.

Исследования на животных показали, что цилостазол не влияет на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Следует соблюдать осторожность, поскольку при приеме препарата возможно головокружение.

Способ применения и дозы.

Дозировка.

Рекомендуемая доза лекарственного средства — по 100 мг 2 раза в сутки. Таблетки принимать за 30 минут до еды или через 2 часа после еды утром и вечером.

Прием лекарственного средства во время еды может повышать его максимальные концентрации в плазме крови (Сmax), что увеличивает риск возникновения побочных реакций. Цилостазол должен назначать врач, имеющий опыт лечения перемежающейся хромоты. Если в течение 3 месяцев лечения не было достигнуто эффективности, врач должен назначить другую терапию. Пациентам, получающим лечение цилостазолом, следует придерживаться изменений образа жизни (отказ от курения и физические упражнения) и продолжать фармакологические вмешательства (например, прием липидснижающих и антитромбоцитарных средств), чтобы уменьшить риск развития сердечно-сосудистых событий. Цилостазол не заменяет эти виды лечения.

Снижение дозы до 50 мг дважды в сутки рекомендуется для пациентов, получающих лекарственные средства, которые сильно ингибируют CYP3A4, например, некоторые макролиды, азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеазы, или средства, которые сильно ингибируют CYP2C19, например омепразол (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы для этой категории пациентов не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Для пациентов с клиренсом креатинина >25 мл/мин специальная коррекция дозировки лекарственного средства не требуется. Цилостазол противопоказан пациентам с клиренсом креатинина ≤25 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Для пациентов с легкой формой заболевания печени дозу изменять не нужно. Отсутствуют данные по пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Поскольку цилостазол активно метаболизируется ферментами печени, он противопоказан пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Дети. Лекарственное средство не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности применения.

Передозировка.

Информация о остром отравлении ограничена. Возможны сильная головная боль, диарея, тахикардия и сердечные аритмии. За пациентом необходимо наблюдать и проводить поддерживающую терапию. Необходимо опорожнить желудок с помощью индукции рвоты или промывания.

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщали о следующих побочных реакциях, наблюдавшихся в клинических исследованиях препарата: головная боль (>30 %), диарея (>15 %) и нарушения функции кишечника (>15 %). Как правило, эти реакции имели лёгкую или умеренную интенсивность, и иногда их симптомы ослабевали после снижения дозы.

Нежелательные эффекты, которые могут возникать при применении цилостазола, указаны в таблице ниже.

Частота побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). Частота побочных реакций, наблюдавшихся в период после регистрации препарата, считается неизвестной (невозможно оценить по имеющимся данным).

Увеличение числа случаев сердцебиения и периферических отеков отмечалось, когда цилостазол применяли совместно с другими вазодилататорами, которые могут вызывать рефлекторную тахикардию, например с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов.

Единственным побочным эффектом, при котором требовалось прекращение лечения у ≥3 % пациентов, получавших цилостазол, была головная боль. Другими распространенными причинами прекращения лечения были сильное сердцебиение и диарея (которые возникали с частотой 1,1 %).

Применение цилостазола может быть связано с повышенным риском кровотечений, и этот риск может возрастать при одновременном приеме препарата с любым другим лекарственным средством, обладающим аналогичным действием.

Риск внутриглазных кровотечений может быть выше у пациентов с сахарным диабетом.

У пациентов в возрасте от 70 лет наблюдалась повышенная частота случаев диареи и сильного сердцебиения.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 28 таблеток в блистере; по 1 или по 2 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. НУКОР ХЕЛЗ, С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Авингуда Ками Риал, 51-57 08184, ПАЛАУ-СОЛИТА и ПЛЕГАМАНС (Барселона), Испания.

Производитель. ГАЛЕНИКУМ ХЕЛС, С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Авда. Корнелла 144, 7о-1а Эдифисио ЛЕКЛА, Эсплагеес де Льобрегат, Барселона, 08950, Испания.

Заявитель. ПАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Местонахождение заявителя.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.