Claudex

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Claudiex (Claudiex)

Composición:

Principio activo: cilostazol;

1 tableta contiene 100 mg de cilostazol;

Excipientes: almidón de maíz, celulosa microcristalina, carmelosa de calcio, hipromelosa, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas de forma redonda, de color blanco, con una ranura en un lado. Diámetro aproximado de 8 mm. La tableta puede dividirse en dos dosis iguales.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antitrombóticos. Antiagregantes.

Código ATC B01A C23.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El cilostazol es un inhibidor de la agregación plaquetaria. El medicamento mejora la capacidad para realizar ejercicio físico, evaluada como la distancia absoluta en la claudicación intermitente (o distancia máxima de marcha [DMM]) y la distancia inicial de claudicación intermitente (o distancia de marcha sin dolor [DSD]) en la prueba de caminata en cinta. Según los resultados de estudios con diferentes cargas, se observó una mejora absoluta significativa de 42 metros en la distancia máxima de marcha (DMM) en comparación con placebo, lo que corresponde a una mejora relativa del 100 % respecto al placebo. Este efecto fue ligeramente menor en pacientes con diabetes mellitus.

El cilostazol tiene un efecto vasodilatador, confirmado mediante la medición del flujo sanguíneo en las extremidades inferiores mediante pletismografía con esfigmomanómetro. El cilostazol también inhibe la proliferación de células musculares lisas e inhibe la liberación de factores plaquetarios de crecimiento, como el factor de crecimiento derivado de plaquetas y el PF-4, en plaquetas humanas.

Los estudios han demostrado que el cilostazol provoca una inhibición reversible de la agregación plaquetaria. La inhibición es eficaz frente a varios agentes agregantes (incluyendo ácido araquidónico, colágeno, ADP y adrenalina). En pacientes, la inhibición persiste hasta 12 horas, y tras la suspensión del cilostazol, la recuperación de la agregación ocurre dentro de las 48 a 96 horas, sin efecto rebote (hiperagregación). También se ha observado un efecto del cilostazol sobre los lípidos circulantes en el plasma sanguíneo. La administración del medicamento reduce los niveles de triglicéridos y aumenta los niveles de colesterol HDL. El uso prolongado del medicamento no provocó un aumento en la tasa de mortalidad entre los pacientes en comparación con placebo.

Farmacocinética.

Absorción.

Con la administración regular de cilostazol a una dosis de 100 mg dos veces al día en pacientes con enfermedad vascular periférica, se alcanza un estado estacionario en 4 días. La Cmax del cilostazol y sus metabolitos primarios aumenta menos que proporcionalmente con el incremento de la dosis. Sin embargo, el AUC del cilostazol y sus metabolitos aumenta aproximadamente de forma proporcional a la dosis. El período aparente de semivida del cilostazol es de 10,5 horas. Existen dos metabolitos principales: deshidrocilostazol y 4'-trans-hidroxicilostazol, que tienen valores de semivida similares. El metabolito deshidro tiene una actividad antitrombótica 4 a 7 veces mayor que la sustancia original, mientras que el metabolito 4'-trans-hidroxi tiene aproximadamente 1/5 de la actividad del cilostazol. Las concentraciones en plasma (obtenidas mediante el AUC) de los metabolitos deshidro y 4'-trans-hidroxi representan aproximadamente el 41 % y el 12 %, respectivamente, de la concentración del cilostazol.

Metabolismo.

El cilostazol se elimina principalmente mediante metabolismo, seguido de excreción de sus metabolitos en la orina. Las isoformas principales del citocromo P450 implicadas en su metabolismo son CYP3A4, en menor medida CYP2C19 y aún menos CYP1A2.

Excreción.

La vía principal de eliminación es la orina (74 %), y el resto se excreta en las heces. Se excreta una cantidad insignificante de cilostazol sin cambios en la orina, y menos del 2 % de la dosis se excreta como deshidrocilostazol. Aproximadamente el 30 % de la dosis inicial se excreta en la orina como el metabolito 4'-trans-hidroxi. El resto se excreta como una suma de metabolitos, ninguno de los cuales supera el 5 % del total excretado.

Reparto.

El cilostazol se une a las proteínas plasmáticas en un 95-98 %, principalmente a la albúmina. El metabolito deshidro y el metabolito 4'-trans-hidroxi se unen a las proteínas en un 97,4 % y un 66 %, respectivamente.

No hay evidencia de que el cilostazol induzca enzimas microsomales hepáticos. La farmacocinética del cilostazol y sus metabolitos no dependió significativamente de la edad o el sexo de los pacientes entre 50 y 80 años.

En personas con insuficiencia renal grave, la fracción libre de cilostazol fue un 27 % más alta, y la Cmax y el AUC fueron un 29 % y un 39 % más bajos, respectivamente, que en personas con función renal normal. La Cmax y el AUC del metabolito deshidro fueron un 41 % y un 47 % más bajos en pacientes con insuficiencia renal grave en comparación con pacientes con función renal normal. La Cmax y el AUC del 4'-trans-hidroxicilostazol fueron un 173 % y un 209 % más altos en personas con insuficiencia renal grave. No hay datos disponibles sobre pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Características clínicas.

Indicaciones.

Para aumentar la distancia máxima de marcha sin dolor en pacientes con claudicación intermitente que no presenten dolor en reposo ni signos de necrosis de tejidos periféricos (enfermedad arterial periférica, estadio II según Fontaine).

Utilizar como terapia de segunda línea en pacientes en los que los cambios en el estilo de vida (incluyendo la cesación del tabaquismo y programas controlados de ejercicio físico) y otras medidas adecuadas no hayan logrado una reducción significativa de los síntomas de claudicación intermitente.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad conocida al cilostazol o a cualquiera de los componentes del medicamento;
• insuficiencia renal grave (clearance de creatinina ≤25 ml/min);
• insuficiencia hepática moderada o grave;
• insuficiencia cardíaca congestiva;
• embarazo;
• cualquier predisposición conocida a hemorragias (por ejemplo, úlcera gástrica o duodenal en fase de exacerbación, accidente cerebrovascular hemorrágico reciente (hasta 6 meses), retinopatía diabética proliferativa, hipertensión mal controlada);
• contraindicado en pacientes con taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o ectopías ventriculares multilocalizadas, tratadas o no tratadas adecuadamente; pacientes con prolongación del intervalo QT;
• taquiarritmia grave en la historia clínica;
• tratamiento concomitante con dos o más agentes antiagregantes plaquetarios adicionales o anticoagulantes (por ejemplo ácido acetilsalicílico, clopidogrel, heparina, warfarina, acenocumarol, dabigatrán, rivaroxabán o apixabán);
• angina inestable, infarto de miocardio en los últimos 6 meses o intervención coronaria en los últimos 6 meses.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Agentes antitrombóticos. El cilostazol es un inhibidor de la fosfodiesterasa III con actividad antiplaquetaria. Su administración en sujetos sanos a una dosis de 150 mg durante 5 días no provocó un alargamiento del tiempo de sangrado.

Ácido acetilsalicílico (AAS). La administración conjunta con AAS durante un período breve (hasta 4 días) se asoció con un aumento del 23-25 % en la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP, en comparación con el uso exclusivo de AAS. No se observaron tendencias claras hacia un aumento en la frecuencia de efectos adversos hemorrágicos en pacientes que tomaban aspirina y cilostazol, en comparación con pacientes que tomaban placebo y dosis equivalentes de AAS.

Clopidogrel y otros agentes antiplaquetarios. La administración conjunta de cilostazol y clopidogrel no influyó sobre el recuento de plaquetas, el tiempo de protrombina (TP) ni el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa). Todos los participantes sanos del estudio presentaron un tiempo de sangrado prolongado tanto con clopidogrel en monoterapia como con su combinación con cilostazol, sin efecto acumulativo significativo sobre el tiempo de sangrado. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar cilostazol en combinación con cualquier agente antitrombótico. Se debe considerar la posibilidad de realizar un monitoreo periódico del tiempo de sangrado. El tratamiento con cilostazol está contraindicado en pacientes que toman dos o más agentes antiplaquetarios/anticoagulantes adicionales. Se observó una mayor frecuencia de hemorragias con la administración concomitante de clopidogrel, AAS y cilostazol en el estudio CASTLE.

Anticoagulantes orales (por ejemplo warfarina). Tras una dosis única no se detectó inhibición del metabolismo de la warfarina ni efecto sobre los parámetros de coagulación (TP, TTPa, tiempo de sangrado). Sin embargo, se recomienda precaución en pacientes que toman cilostazol junto con cualquier agente anticoagulante, y se debe realizar un monitoreo periódico para minimizar el riesgo de hemorragia. El tratamiento con cilostazol está contraindicado en pacientes que toman dos o más agentes antiplaquetarios/anticoagulantes adicionales.

Inhibidores del citocromo P450 (CYP). El cilostazol se metaboliza principalmente por enzimas CYP, especialmente CYP3A4 y CYP2C19, y en menor grado por CYP1A2. El metabolito deshidro, que tiene una actividad antiplaquetaria 4-7 veces mayor que el cilostazol, probablemente se forma principalmente por acción de CYP3A4. El metabolito 4'-trans-hidroxi, con una actividad equivalente a 1/5 de la del cilostazol, probablemente se forma mediante CYP2C19. Por lo tanto, los fármacos que inhiben CYP3A4 (por ejemplo, ciertos macrólidos, antifúngicos azoles, inhibidores de proteasas) o CYP2C19 (por ejemplo, inhibidores de la bomba de protones) aumentan la actividad farmacológica total en un 32 % y un 42 %, respectivamente, y pueden incrementar los efectos adversos del cilostazol. Puede ser necesario reducir la dosis de cilostazol a 50 mg dos veces al día, dependiendo de la eficacia y tolerabilidad individual.

La administración de 100 mg de cilostazol el día 7 del tratamiento con eritromicina (inhibidor moderado de CYP3A4) a una dosis de 500 mg tres veces al día provocó un aumento del 74 % en el AUC del cilostazol, acompañado de una reducción del 24 % en el AUC de su metabolito deshidro, pero con un aumento notable en el AUC del metabolito 4'-trans-hidroxi. Considerando los valores de AUC, la actividad farmacológica total del cilostazol aumenta en un 34 % cuando se administra concomitantemente con eritromicina. Sobre la base de estos datos, la dosis recomendada de cilostazol es de 50 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con eritromicina y fármacos similares (por ejemplo, claritromicina).

La administración concomitante de cetokonazol (inhibidor de CYP3A4) con cilostazol provocó un aumento del 117 % en el AUC del cilostazol, acompañado de una reducción del 15 % en el AUC del metabolito deshidro y un aumento del 87 % en el AUC del metabolito 4'-trans-hidroxi. Considerando los valores de AUC, la actividad farmacológica total del cilostazol aumenta en un 35 % al administrarse concomitantemente con cetokonazol. Sobre la base de estos datos, la dosis recomendada de cilostazol es de 50 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con cetokonazol y fármacos similares (por ejemplo, itraconazol).

La administración de cilostazol con diltiazem (inhibidor débil de CYP3A4) provocó un aumento del 44 % en el AUC del cilostazol, acompañado de un aumento del 4 % en el AUC del metabolito deshidro y del 43 % en el AUC del metabolito 4'-trans-hidroxi. Considerando los valores de AUC, la actividad farmacológica total del cilostazol aumenta en un 19 % al administrarse concomitantemente con diltiazem. Basándose en estos datos, no se requiere ajuste de dosis.

La administración de una dosis única de 100 mg de cilostazol con 240 ml de zumo de pomelo (inhibidor intestinal de CYP3A4) no mostró un efecto notable sobre la farmacocinética del cilostazol. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis. Sin embargo, el consumo de grandes cantidades de zumo de pomelo podría tener un impacto clínicamente relevante sobre la farmacocinética del cilostazol.

La administración de cilostazol con omeprazol (inhibidor de CYP2C19) provocó un aumento del 22 % en el AUC del cilostazol, acompañado de un aumento del 68 % en el AUC del metabolito deshidro y una reducción del 36 % en el AUC del metabolito 4'-trans-hidroxi. Considerando los valores de AUC, la actividad farmacológica total del cilostazol aumenta en un 47 % al administrarse concomitantemente con omeprazol. Sobre la base de estos datos, la dosis recomendada de cilostazol es de 50 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con omeprazol.

Sustratos de la enzima citocromo P450. Se ha observado un aumento del AUC de la lovastatina (sustrato sensible de CYP3A4) y de su ácido β-hidroxibutírico hasta en un 70 % debido al cilostazol. Se debe tener precaución al administrar cilostazol concomitantemente con sustratos de CYP3A4 que tengan un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, cisaprida, halofantrina, pimozida, derivados del ergot). Se debe tener precaución al administrar cilostazol concomitantemente con estatinas metabolizadas por enzimas del citocromo CYP3A4, como simvastatina, atorvastatina y lovastatina.

Inductores de la enzima citocromo P450. No se ha estudiado el efecto de inductores de CYP3A4 y CYP2C19 (como carbamazepina, fenitoína, rifampicina y preparaciones de hipérico) sobre la farmacocinética del cilostazol. Teóricamente, la acción antitrombótica podría verse alterada, por lo que se requiere monitoreo si se administra cilostazol junto con inductores de CYP3A4 y CYP2C19.

Durante los estudios, el consumo de tabaco (que induce CYP1A2) redujo la concentración plasmática de cilostazol en un 18 %.

Otras interacciones potenciales

Se debe tener precaución al administrar cilostazol concomitantemente con cualquier otro fármaco capaz de reducir la presión arterial, debido al riesgo de un efecto hipotensor aditivo acompañado de taquicardia refleja.

Características de uso.

La conveniencia del tratamiento con cilostazol debe evaluarse cuidadosamente junto con otras opciones terapéuticas, tales como la revascularización.

Debido a su mecanismo de acción, el cilostazol puede provocar taquicardia, palpitaciones, taquiarritmia y/o hipotensión arterial. El aumento de la frecuencia cardíaca asociado al cilostazol es de aproximadamente entre 5 y 7 latidos por minuto; por lo tanto, en pacientes con riesgo de este fenómeno, el fármaco puede provocar angina de pecho.

Los pacientes que puedan ser propensos a un mayor riesgo de efectos adversos graves cardiovasculares como consecuencia del aumento de la frecuencia cardíaca, por ejemplo, pacientes con cardiopatía isquémica estable, deben ser observados cuidadosamente durante el tratamiento con cilostazol; debe tenerse en cuenta que el cilostazol está contraindicado en pacientes que hayan sufrido angina inestable o infarto de miocardio/intervención coronaria en los últimos 6 meses, o con antecedentes de taquiarritmia grave.

Debe tenerse precaución al administrar cilostazol a pacientes con ectopias auriculares y ventriculares, así como a pacientes con fibrilación o aleteo auricular.

Se debe advertir a los pacientes sobre la necesidad de consultar al médico si aparecen hemorragias o moretones durante la terapia. En caso de presentarse hemorragia ocular, debe suspenderse el tratamiento con cilostazol.

Dado que el medicamento es capaz de inhibir la agregación plaquetaria, aumenta el riesgo de hemorragia durante procedimientos quirúrgicos (incluyendo intervenciones menores, como la extracción dental). Si un paciente necesita someterse a una intervención quirúrgica y el efecto antiagregante no es deseable, el tratamiento con cilostazol debe suspenderse 5 días antes de la cirugía.

Se han recibido informes aislados de alteraciones hematológicas, incluyendo trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis, pancitopenia y anemia aplásica. La mayoría de los pacientes se recuperaron tras la suspensión del cilostazol. Sin embargo, algunos casos de pancitopenia y anemia aplásica tuvieron un desenlace letal.

Se debe advertir a los pacientes sobre la necesidad de informar inmediatamente sobre cualquier signo que pueda indicar el desarrollo temprano de alteraciones sanguíneas, tales como hipertermia y dolor de garganta. Debe realizarse un hemograma completo si hay sospecha de infección o si están presentes otros signos clínicos de alteraciones sanguíneas. El tratamiento con cilostazol debe suspenderse si existen evidencias clínicas o de laboratorio de alteraciones sanguíneas.

En pacientes que han tomado inhibidores potentes de CYP3A4 o CYP2C19, se ha observado un aumento de los niveles plasmáticos de cilostazol. En tales casos, la dosis recomendada de cilostazol es de 50 mg dos veces al día.

Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes con ectopias auriculares o ventriculares, fibrilación o aleteo auricular.

Debe tenerse precaución con la administración concomitante de cilostazol con cualquier otro fármaco que pueda reducir la presión arterial, ya que existe riesgo de efecto hipotensor aditivo con taquicardia refleja.

Debe tenerse precaución al administrar cilostazol junto con otros agentes antitrombóticos.

No se ha investigado el efecto de este medicamento en la prevención de accidentes cerebrovasculares en casos de accidente cerebrovascular isquémico asintomático.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No existen datos confirmados sobre el uso de cilostazol durante el embarazo. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. El riesgo potencial es desconocido; por lo tanto, no se debe tomar cilostazol durante el embarazo.

Lactancia.

Los estudios en animales han demostrado que el cilostazol puede pasar a la leche materna. No hay datos precisos sobre la excreción de cilostazol en la leche materna humana. Dado el posible efecto adverso en el lactante, no se recomienda el uso de este medicamento durante la lactancia.

Fertilidad.

Los estudios en animales han demostrado que el cilostazol no afecta la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar maquinaria.

Debe tenerse precaución, ya que durante la administración del medicamento puede presentarse mareo.

Vía de administración y dosis.

Dosis.

La dosis recomendada del medicamento es de 100 mg dos veces al día. Las tabletas deben tomarse 30 minutos antes o 2 horas después de las comidas, por la mañana y por la noche.

La administración del medicamento durante las comidas puede aumentar sus concentraciones máximas en plasma sanguíneo (Cmáx), lo que incrementa el riesgo de reacciones adversas. El cilostazol debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento de la claudicación intermitente. Si tras 3 meses de tratamiento no se observa eficacia, el médico deberá prescribir otra terapia. A los pacientes que reciben tratamiento con cilostazol se les debe recomendar cambios en el estilo de vida (dejar de fumar y realizar ejercicio físico) y continuar con intervenciones farmacológicas (por ejemplo, el uso de medicamentos hipolipemiantes y antiagregantes plaquetarios) con el fin de reducir el riesgo de eventos cardiovasculares. El cilostazol no sustituye a estos tratamientos.

Se recomienda reducir la dosis a 50 mg dos veces al día en pacientes que reciben medicamentos que inhiben fuertemente el CYP3A4, por ejemplo, ciertos macrólidos, antifúngicos azólicos, inhibidores de la proteasa, o medicamentos que inhiben fuertemente el CYP2C19, como el omeprazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes de edad avanzada.

No es necesaria la corrección de la dosis en esta categoría de pacientes.

Pacientes con insuficiencia renal.

No se requiere ajuste especial de la dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina >25 ml/min. El cilostazol está contraindicado en pacientes con aclaramiento de creatinina ≤25 ml/min.

Pacientes con insuficiencia hepática.

En pacientes con enfermedad hepática leve, no es necesario modificar la dosis. No existen datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Dado que el cilostazol se metaboliza activamente por enzimas hepáticas, está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Niños. No se recomienda administrar este medicamento a niños debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia.

Sobredosificación.

La información sobre sobredosificación aguda es limitada. Pueden presentarse cefalea intensa, diarrea, taquicardia y arritmias cardíacas. Se debe observar al paciente y proporcionar terapia de soporte. Se debe vaciar el estómago mediante inducción del vómito o lavado gástrico.

Efectos adversos.

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en estudios clínicos con el medicamento fueron cefalea (>30 %), diarrea (>15 %) y alteraciones intestinales (>15 %). Estas reacciones generalmente tuvieron una intensidad leve o moderada y a veces disminuyeron con la reducción de la dosis.

Los efectos no deseados que pueden ocurrir ocasionalmente durante el uso de cilostazol se indican en la tabla siguiente.

Frecuencia de reacciones adversas: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles). La frecuencia de las reacciones adversas observadas durante el periodo posterior a la comercialización se considera desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles).

Se ha observado un aumento en la frecuencia de palpitaciones y edemas periféricos cuando cilostazol se utiliza en combinación con otros vasodilatadores que pueden provocar taquicardia refleja, como los bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos.

El único efecto adverso que requirió la interrupción del tratamiento en ≥3 % de los pacientes que recibieron cilostazol fue cefalea. Otras causas comunes de interrupción del tratamiento incluyeron palpitaciones intensas y diarrea (que ocurrieron con una frecuencia del 1,1 %).

El uso de cilostazol puede estar asociado con un riesgo aumentado de hemorragia, y este riesgo puede incrementarse cuando el medicamento se toma simultáneamente con cualquier otro fármaco que tenga un efecto similar.

El riesgo de hemorragias intraoculares puede ser mayor en pacientes con diabetes mellitus.

En pacientes de 70 años o más se observó una mayor frecuencia de casos de diarrea y palpitaciones intensas.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Duración de la validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase. 28 comprimidos en blíster; 1 o 2 blísteres por estuche.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. NUCOR HEALTH, S.A.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Avinguda Camí Real, 51-57, 08184, PALAU-SOLEDA Y PLEGAMANS (Barcelona), España.

Fabricante. GALÉNICUM HEALTH, S.L.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Avenida Cornellà 144, 7º-1ª Edificio LECLA, Esplugues de Llobregat, Barcelona, 08950, España.

Titular del registro. S.A. «FARMACÉUTICA DARNITSA».

Domicilio del titular del registro.

Ucrania, 02093, Kiev, calle Borispilska, 13.