Claudex

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Claudex (Claudiex)

Composizione:

Principio attivo: cilostazolo;

1 compressa contiene 100 mg di cilostazolo;

Eccipienti: amido di mais, cellulosa microcristallina, carmellosa di calcio, ipromellosa, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di forma rotonda, di colore bianco, con una linea di frattura su un lato. Diametro circa 8 mm. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Antiaggreganti.

Codice ATC B01A C23.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il cilostazolo è un inibitore dell'aggregazione piastrinica. Il farmaco migliora la capacità di tollerare l'esercizio fisico, valutata come distanza assoluta percorsa in caso di claudicazione intermittente (o distanza massima percorsibile, DMP) e come distanza iniziale di claudicazione intermittente (o distanza percorsibile senza dolore, DPD) durante il test su tapis roulant. Gli studi condotti con diversi livelli di sforzo hanno evidenziato un miglioramento assoluto statisticamente significativo di 42 metri nella DMP rispetto al placebo, corrispondente a un miglioramento relativo del 100% rispetto al placebo. Questo effetto è risultato leggermente inferiore nei pazienti con diabete mellito.

Il cilostazolo ha un effetto vasodilatatore, confermato dalle misurazioni del flusso ematico agli arti inferiori mediante pletismografia plethysmografia a strain gauge. Il cilostazolo inoltre inibisce la proliferazione delle cellule muscolari lisce e inibisce la reazione di rilascio del fattore di crescita piastrinico e della PF-4 dalle piastrine umane.

Gli studi hanno dimostrato che il cilostazolo induce un'inibizione reversibile dell'aggregazione piastrinica. L'inibizione è efficace contro diversi agenti aggreganti (inclusi acido arachidonico, collagene, ADP ed adrenalina); nei pazienti, l'inibizione persiste fino a 12 ore e il ripristino dell'aggregazione avviene entro 48-96 ore dopo l'interruzione del cilostazolo, senza effetto rebound (iperaggregazione). È stato inoltre osservato un effetto del cilostazolo sui lipidi circolanti nel plasma ematico. L'assunzione del farmaco riduce i livelli di trigliceridi e aumenta i livelli di colesterolo HDL. L'uso prolungato del farmaco non ha determinato un aumento della mortalità nei pazienti rispetto al placebo.

Farmacocinetica

Assorbimento

Con l'assunzione regolare di cilostazolo alla dose di 100 mg due volte al giorno in pazienti con patologie vascolari periferiche, si raggiunge uno stato stazionario entro 4 giorni. Il valore di Cmax del cilostazolo e dei suoi metaboliti principali aumenta in misura meno che proporzionale all'aumentare della dose. Tuttavia, l'AUC del cilostazolo e dei suoi metaboliti aumenta approssimativamente in modo proporzionale alla dose. L'emivita apparente del cilostazolo è di 10,5 ore. Esistono due metaboliti principali: il deidrocilostazolo e il 4'-trans-idrossicilostazolo, entrambi con emivite simili. Il metabolita deidro ha un'attività antitrombotica 4-7 volte superiore a quella della sostanza originale, mentre il metabolita 4'-trans-idrossi presenta un'attività pari a circa 1/5 di quella del cilostazolo. Le concentrazioni plasmatiche (valutate tramite AUC) del metabolita deidro e del 4'-trans-idrossi corrispondono rispettivamente al 41% e al 12% della concentrazione del cilostazolo.

Metabolismo

Il cilostazolo viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo, con successiva escrezione dei suoi metaboliti nelle urine. Gli isoenzimi principali del citocromo P450 coinvolti nel suo metabolismo sono CYP3A4, in misura minore CYP2C19 e ancor meno CYP1A2.

Eliminazione

La via principale di eliminazione è urinaria (74%), con quantità residue eliminate nelle feci. Vengono escrete piccole quantità di cilostazolo inalterato nelle urine, e meno del 2% della dose somministrata viene escreto come deidrocilostazolo. Circa il 30% della dose iniziale viene escreto nelle urine come metabolita 4'-trans-idrossi. La quantità residua viene escreta come somma di metaboliti, nessuno dei quali supera il 5% del totale.

Distribuzione

Il cilostazolo si lega alle proteine plasmatiche per il 95-98%, principalmente all'albumina. Il metabolita deidro e il metabolita 4'-trans-idrossi si legano alle proteine rispettivamente per il 97,4% e il 66%.

Non vi sono evidenze che il cilostazolo induca gli enzimi microsomiali epatici. La farmacocinetica del cilostazolo e dei suoi metaboliti non è significativamente influenzata dall'età o dal sesso nei pazienti tra i 50 e gli 80 anni.

In soggetti con grave insufficienza renale, la frazione libera di cilostazolo era del 27% più elevata, mentre la Cmax e l'AUC erano rispettivamente del 29% e del 39% inferiori rispetto a soggetti con funzionalità renale normale. La Cmax e l'AUC del metabolita deidro erano rispettivamente del 41% e del 47% inferiori nei pazienti con grave compromissione renale rispetto a quelli con funzionalità renale normale. La Cmax e l'AUC del 4'-trans-idrossicilostazolo erano rispettivamente del 173% e del 209% superiori in soggetti con grave insufficienza renale. Non sono disponibili dati nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per aumentare la distanza massima di marcia asintomatica in pazienti con claudicatio intermittens che non presentano dolore a riposo né segni di necrosi dei tessuti periferici (malattia arteriosa periferica, stadio II secondo Fontaine).

Utilizzare come terapia di seconda linea in pazienti in cui modifiche dello stile di vita (inclusa la cessazione del fumo e programmi controllati di esercizio fisico) e altre misure appropriate non hanno determinato un significativo miglioramento dei sintomi della claudicatio intermittens.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità nota al cilostazolo o a uno qualsiasi degli eccipienti;
• grave insufficienza renale (clearance della creatinina ≤25 ml/min);
• insufficienza epatica moderata o grave;
• insufficienza cardiaca congestizia;
• gravidanza;
• qualsiasi predisposizione nota a emorragie (ad esempio ulcera gastrica o duodenale in fase di esacerbazione, ictus emorragico recente (entro 6 mesi), retinopatia diabetica proliferativa, ipertensione scarsamente controllata);
• controindicato in pazienti con tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o ectopia ventricolare multiloculare, trattata o non trattata con terapia adeguata; pazienti con prolungamento dell'intervallo QT;
• tachiaritmia grave in anamnesi;
• trattamento concomitante con due o più ulteriori agenti antitrombotici o anticoagulanti (ad esempio acido acetilsalicilico, clopidogrel, eparina, warfarin, acenocumarolo, dabigatran, rivarossaban o apixaban);
• angina instabile, infarto miocardico negli ultimi 6 mesi o intervento coronarico negli ultimi 6 mesi.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Agenti antitrombotici. Il cilostazolo è un inibitore della fosfodiesterasi III con attività antiaggregante piastrinica. La sua somministrazione a soggetti sani alla dose di 150 mg per 5 giorni non ha determinato un prolungamento del tempo di sanguinamento.

Acido acetilsalicilico (AAS). La somministrazione concomitante con AAS per un breve periodo (fino a 4 giorni) è stata associata a un aumento del 23-25% nell'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP, rispetto all'AAS da solo. Non sono state osservate tendenze evidenti verso un aumento degli effetti indesiderati emorragici nei pazienti che assumevano aspirina e cilostazolo, rispetto ai pazienti che assumevano placebo e dosi equivalenti di AAS.

Clopidogrel e altri agenti antiaggreganti. La somministrazione concomitante di cilostazolo e clopidogrel non ha influenzato il numero di piastrine, il tempo di protrombina (TP) o il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). Tutti i soggetti sani coinvolti negli studi presentavano un prolungamento del tempo di sanguinamento durante il trattamento con clopidogrel in monoterapia e in associazione con cilostazolo, senza effetto cumulativo significativo sul tempo di sanguinamento. Tuttavia, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di cilostazolo con qualsiasi agente antitrombotico. Si raccomanda di considerare un monitoraggio periodico del tempo di sanguinamento. Il trattamento con cilostazolo è controindicato nei pazienti che assumono due o più agenti antiaggreganti/anticoagulanti aggiuntivi. Una maggiore frequenza di emorragie è stata osservata con l'associazione di clopidogrel, AAS e cilostazolo nello studio CASTLE.

Anticoagulanti orali (ad esempio warfarin). Dopo una singola dose non è stato osservato alcun inibizione del metabolismo del warfarin né effetti sui parametri di coagulazione (TP, aPTT, tempo di sanguinamento). Tuttavia, si raccomanda cautela nei pazienti che assumono cilostazolo con qualsiasi agente anticoagulante e un monitoraggio periodico per minimizzare il rischio di emorragia. Il trattamento con cilostazolo è controindicato nei pazienti che assumono due o più agenti antiaggreganti/anticoagulanti aggiuntivi.

Inibitori del citocromo P450 (CYP). Il cilostazolo è metabolizzato principalmente dagli enzimi CYP, in particolare CYP3A4 e CYP2C19, e in minor misura da CYP1A2. Il metabolita deidro, che ha un'attività antiaggregante 4-7 volte superiore a quella del cilostazolo, è probabilmente formato principalmente dal CYP3A4. Il metabolita 4'-trans-idrossi, con un'attività pari a 1/5 di quella del cilostazolo, è probabilmente formato dal CYP2C19. Pertanto, farmaci che inibiscono CYP3A4 (ad esempio alcuni macrolidi, antifungini azolici, inibitori della proteasi) o CYP2C19 (ad esempio inibitori della pompa protonica) aumentano l'attività farmacologica totale rispettivamente del 32% e del 42% e possono aumentare gli effetti indesiderati del cilostazolo. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di cilostazolo a 50 mg due volte al giorno, in base all'efficacia e tollerabilità individuale.

La somministrazione di 100 mg di cilostazolo il settimo giorno di trattamento con eritromicina (inibitore moderato di CYP3A4) 500 mg tre volte al giorno ha determinato un aumento dell'AUC del cilostazolo del 74%, accompagnato da una riduzione del 24% dell'AUC del suo metabolita deidro, ma con un significativo aumento dell'AUC del metabolita 4'-trans-idrossi. Considerando i valori dell'AUC, l'attività farmacologica totale del cilostazolo aumenta del 34% con l'assunzione concomitante di eritromicina. Sulla base di questi dati, la dose raccomandata di cilostazolo è di 50 mg due volte al giorno quando somministrato concomitantemente con eritromicina e farmaci simili (ad esempio claritromicina).

L'uso concomitante di chetokonazolo (inibitore di CYP3A4) con cilostazolo ha determinato un aumento dell'AUC del cilostazolo del 117%, accompagnato da una riduzione del 15% dell'AUC del metabolita deidro e da un aumento del 87% dell'AUC del metabolita 4'-trans-idrossi. Considerando i valori dell'AUC, l'attività farmacologica totale del cilostazolo aumenta del 35% con l'assunzione concomitante di chetokonazolo. Sulla base di questi dati, la dose raccomandata di cilostazolo è di 50 mg due volte al giorno con chetokonazolo e farmaci simili (ad esempio itraconazolo).

L'uso di cilostazolo con diltiazem (debole inibitore di CYP3A4) ha determinato un aumento dell'AUC del cilostazolo del 44%, accompagnato da un aumento del 4% dell'AUC del metabolita deidro e del 43% dell'AUC del metabolita 4'-trans-idrossi. Considerando i valori dell'AUC, l'attività farmacologica totale del cilostazolo aumenta del 19% con l'assunzione concomitante di diltiazem. Sulla base di questi dati, non è necessario alcun aggiustamento della dose.

La somministrazione di una singola dose di 100 mg di cilostazolo con 240 ml di succo di pompelmo (inibitore intestinale di CYP3A4) non ha mostrato effetti significativi sulla farmacocinetica del cilostazolo. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose. Tuttavia, l'assunzione di grandi quantità di succo di pompelmo potrebbe esercitare un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica del cilostazolo.

L'uso di cilostazolo con omeprazolo (inibitore di CYP2C19) ha determinato un aumento dell'AUC del cilostazolo del 22%, accompagnato da un aumento del 68% dell'AUC del metabolita deidro e da una riduzione del 36% dell'AUC del metabolita 4'-trans-idrossi. Considerando i valori dell'AUC, l'attività farmacologica totale del cilostazolo aumenta del 47% con l'assunzione concomitante di omeprazolo. Sulla base di questi dati, la dose raccomandata di cilostazolo è di 50 mg due volte al giorno con omeprazolo.

Substrati del citocromo P450. È stato osservato un aumento dell'AUC della lovastatina (substrato sensibile di CYP3A4) e del suo acido β-idrossi fino al 70% con il cilostazolo. Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di cilostazolo con substrati di CYP3A4 con indice terapeutico stretto (ad esempio cisapride, halofantina, pimozide, derivati della segale cornuta). Si raccomanda cautela nell'assunzione concomitante di cilostazolo con statine metabolizzate dagli enzimi del citocromo CYP3A4, come simvastatina, atorvastatina e lovastatina.

Induttori del citocromo P450. L'effetto degli induttori di CYP3A4 e CYP2C19 (come carbamazepina, fenitoina, rifampicina e preparati a base di erba di San Giovanni) sulla farmacocinetica del cilostazolo non è stato studiato. Teoricamente, l'effetto antitrombotico potrebbe essere alterato, pertanto è necessario un monitoraggio nel caso di uso concomitante di cilostazolo con induttori di CYP3A4 e CYP2C19.

Durante gli studi, il fumo di tabacco (che induce CYP1A2) ha ridotto la concentrazione plasmatica di cilostazolo del 18%.

Altre potenziali interazioni

Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di cilostazolo con qualsiasi altro farmaco in grado di ridurre la pressione arteriosa, a causa della possibile comparsa di un effetto ipotensivo additivo accompagnato da tachicardia riflessa.

Caratteristiche particolari di impiego.

L'opportunità del trattamento con cilostazolo deve essere attentamente valutata insieme ad altre opzioni terapeutiche, come la rivascolarizzazione.

A causa del suo meccanismo d'azione, il cilostazolo può causare tachicardia, palpitazioni, aritmie tachicardiche e/o ipotensione arteriosa. L'aumento della frequenza cardiaca associato al cilostazolo è di circa 5-7 battiti al minuto; pertanto, nei pazienti a rischio di tale effetto, il farmaco potrebbe indurre angina pectoris.

I pazienti che potrebbero essere predisposti a un rischio maggiore di effetti indesiderati gravi a carico del cuore a seguito dell'aumento della frequenza cardiaca, ad esempio pazienti con cardiopatia ischemica stabile, devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con cilostazolo. Si deve considerare che il cilostazolo è controindicato nei pazienti che hanno avuto angina instabile, infarto miocardico o intervento coronarico negli ultimi 6 mesi, o che hanno anamnesi di tachiaritmia grave.

Si deve prestare cautela nella somministrazione di cilostazolo ai pazienti con ectopie atriali e ventricolari, nonché ai pazienti con fibrillazione atriale o flutter atriale.

I pazienti devono essere avvertiti della necessità di consultare immediatamente il medico in caso di emorragie o ecchimosi durante la terapia. In caso di emorragia oculare, l'assunzione di cilostazolo deve essere interrotta.

Poiché il medicinale è in grado di inibire l'aggregazione piastrinica, aumenta il rischio di emorragia durante interventi chirurgici (inclusi quelli minori, come l'estrazione dentale). Se al paziente è necessario un intervento chirurgico e l'effetto antiaggregante non è desiderato, l'assunzione di cilostazolo deve essere interrotta 5 giorni prima dell'intervento.

Sono stati segnalati singoli casi di alterazioni ematologiche, inclusi trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi, pancitopenia e anemia aplastica. La maggior parte dei pazienti è guarita dopo l'interruzione del cilostazolo. Tuttavia, alcuni casi di pancitopenia e anemia aplastica sono risultati fatali.

I pazienti devono essere avvertiti della necessità di segnalare immediatamente qualsiasi sintomo che possa indicare un precoce sviluppo di alterazioni ematiche, come ipertermia e dolore alla gola. È necessario effettuare un emocromo completo se si sospetta un'infezione o sono presenti altri segni clinici di alterazioni ematiche. L'assunzione di cilostazolo deve essere interrotta in caso di evidenze cliniche o di laboratorio di alterazioni ematiche.

Nei pazienti che assumono potenti inibitori del CYP3A4 o del CYP2C19, sono stati osservati aumenti dei livelli plasmatici di cilostazolo. In tali casi, la dose raccomandata di cilostazolo è di 50 mg due volte al giorno.

Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con ectopie atriali o ventricolari, fibrillazione atriale o flutter atriale.

È necessaria cautela nella somministrazione concomitante di cilostazolo con qualsiasi altro farmaco che possa ridurre la pressione arteriosa, poiché esiste il rischio di effetto ipotensivo additivo con tachicardia riflessa.

Si deve prestare cautela nella somministrazione di cilostazolo con qualsiasi altro agente antitrombotico.

L'effetto protettivo di questo medicinale nella prevenzione dell'ictus non è stato studiato nell'ictus ischemico asintomatico.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Non vi sono dati confermati sull'uso di cilostazolo in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale è sconosciuto; pertanto, il cilostazolo non deve essere assunto durante la gravidanza.

Allattamento.

Studi sugli animali hanno dimostrato che il cilostazolo può passare nel latte materno. Non vi sono dati precisi sulla escrezione del cilostazolo nel latte materno umano. Considerando il possibile effetto negativo sul neonato, l'uso del medicinale durante l'allattamento non è raccomandato.

Fertilità.

Studi sugli animali hanno mostrato che il cilostazolo non influenza la fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Si deve prestare cautela poiché durante l'assunzione del medicinale può verificarsi capogiro.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosi.

La dose raccomandata del medicinale è di 100 mg due volte al giorno. Le compresse devono essere assunte 30 minuti prima dei pasti oppure 2 ore dopo i pasti, al mattino e alla sera.

L'assunzione del medicinale durante i pasti può aumentare le concentrazioni massime nel plasma sanguigno (Cmax), aumentando così il rischio di reazioni avverse. Il cilostazolo deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento della claudicatio intermittens. Se dopo 3 mesi di trattamento non si ottiene un effetto terapeutico, il medico deve prescrivere un’altra terapia. Ai pazienti in trattamento con cilostazolo devono essere raccomandati cambiamenti dello stile di vita (cessazione del fumo ed esercizio fisico) e deve essere mantenuta la terapia farmacologica (ad esempio l’assunzione di farmaci ipolipemizzanti e antiaggreganti piastrinici) al fine di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari. Il cilostazolo non sostituisce queste forme di trattamento.

La riduzione della dose a 50 mg due volte al giorno è raccomandata nei pazienti che assumono medicinali in grado di inibire fortemente il CYP3A4, ad esempio alcuni macrolidi, antifungini azolici, inibitori della proteasi, oppure medicinali che inibiscono fortemente il CYP2C19, come l’omeprazolo (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per questa categoria di pazienti.

Pazienti con insufficienza renale.

Nei pazienti con clearance della creatinina >25 ml/min non è richiesto alcun aggiustamento posologico specifico. Il cilostazolo è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina ≤25 ml/min.

Pazienti con insufficienza epatica.

Nei pazienti con lieve compromissione epatica non è necessario modificare la dose. Non sono disponibili dati per pazienti con insufficienza epatica moderata o grave. Poiché il cilostazolo viene ampiamente metabolizzato dagli enzimi epatici, è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

Bambini. Il medicinale non è raccomandato per i bambini a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

Le informazioni riguardo al sovradosaggio acuto sono limitate. I sintomi possono includere forte mal di testa, diarrea, tachicardia e aritmie cardiache. È necessario monitorare attentamente il paziente e praticare un trattamento di supporto. Lo svuotamento dello stomaco deve essere ottenuto mediante induzione del vomito o lavanda gastrica.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comuni riportate negli studi clinici con il medicinale sono state cefalea (>30%), diarrea (>15%) e disturbi intestinali (>15%). Tali reazioni erano generalmente di intensità lieve o moderata e talvolta si attenuavano riducendo la dose.

Gli effetti indesiderati che possono occasionalmente verificarsi durante l'uso di cilostazolo sono riportati nella tabella sottostante.

Frequenza delle reazioni avverse: molto frequente (≥1/10); frequente (≥1/100 fino a <1/10); non frequente (≥1/1000 fino a <1/100); raro (≥1/10000 fino a <1/1000); molto raro (<1/10000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili). La frequenza delle reazioni avverse osservate nel periodo post-commercializzazione è considerata non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Un aumento del numero di casi di palpitazioni ed edemi periferici è stato osservato quando cilostazolo è stato somministrato in associazione con altri vasodilatatori che possono indurre una tachicardia riflessa, come i bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici.

L’unico effetto indesiderato per cui è stato richiesto l’interruzione del trattamento in ≥3% dei pazienti trattati con cilostazolo è stato il mal di testa. Altre comuni cause di interruzione del trattamento hanno incluso palpitazioni intense e diarrea (che si sono verificate con una frequenza dell’1,1%).

L’uso di cilostazolo può essere associato a un aumento del rischio di emorragia, e tale rischio può aumentare con l’assunzione contemporanea del medicinale insieme ad altri farmaci con un effetto simile.

Il rischio di emorragia intraoculare può essere maggiore nei pazienti con diabete mellito.

Nei pazienti di età pari o superiore a 70 anni è stata osservata una maggiore frequenza di diarrea e palpitazioni intense.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 28 compresse in blister; 1 o 2 blister per confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. NU-COR HEALTH, S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Avinguda Camí Real, 51-57, 08184, PALAU-SOLITÀ I PLEGAMANS (Barcellona), Spagna.

Produttore. GALÉNICUM HEALTH, S.L.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Avinguda Cornellà 144, 7º-1ª Edificio LECLA, Esplugues de Llobregat, Barcellona, 08950, Spagna.

Richiedente. S.P. «Farmaceutica Darnytsia».

Indirizzo del richiedente.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispylska, 13.