Класт

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КЛАСТ (СLAST)

Состав:

действующее вещество: montelukast;

1 таблетка содержит монтелукаста натрия, эквивалентно монтелукасту 10 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, покрытие Opadry Yellow OY-C 22902: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), этилцеллюлоза, хинолиновый желтый (Е 104), желтый «Западный FCF» (Е 110), понсо 4R (Е 124).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов.

Код АТХ R03D C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цистеиниллейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) являются мощными эйкозаноидами воспаления, выделяемыми различными клетками, включая тучные клетки и эозинофилы. Эти важные проастматические медиаторы связываются с цистеиниллейкотриеновыми рецепторами (CysLT), присутствующими в дыхательных путях человека (включая гладкомышечные клетки и макрофаги) и других клетках воспаления (включая эозинофилы и некоторые миелоидные стволовые клетки). CysLT участвуют в патофизиологии бронхиальной астмы и аллергического ринита. При бронхиальной астме опосредованная лейкотриенами активность включает бронхоспазм, секрецию мокроты, повышенную проницаемость сосудов и увеличение числа эозинофилов. При аллергическом рините после экспозиции аллергеном CysLT высвобождаются из слизистой оболочки носа на ранней и поздней фазах и проявляются симптомами аллергического ринита. При интраназальном введении CysLT было показано увеличение резистентности дыхательных путей носа и симптомов назальной обструкции.

Монтелукаст — это активное вещество, которое с высокой селективностью и химическим сродством связывается с CysLT1-рецепторами. Монтелукаст вызывает значительную блокаду цистеиниллейкотриеновых рецепторов дыхательных путей, что подтверждается его способностью ингибировать бронхоконстрикцию у пациентов с бронхиальной астмой, вызванную ингаляцией LTD4. Даже низкая доза 5 мг вызывает значительную блокаду LTD4-стимулированной бронхоконстрикции. Монтелукаст вызывает бронходилатацию в течение 2 часов после перорального применения; этот эффект является аддитивным к бронходилатации, вызванной β-агонистами.

Лечение монтелукастом подавляет бронхоспазм как на ранней, так и на поздней стадиях, снижая реакцию на антигены. Монтелукаст по сравнению с плацебо уменьшает число эозинофилов в периферической крови у взрослых пациентов и детей. В ходе отдельного исследования приём монтелукаста значительно снижал количество эозинофилов в дыхательных путях (по данным анализа мокроты) и в периферической крови, а также улучшал клинический контроль бронхиальной астмы.

Известно, что в ходе исследований у взрослых монтелукаст в дозе 10 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо продемонстрировал значительное улучшение утреннего показателя ОФВ1 (изменение от исходного уровня на 10,4 % и 2,7 % соответственно), утренней пиковой скорости выдоха (УПСВ) (изменение от исходного уровня на 24,5 л/мин и 3,3 л/мин соответственно) и достоверное снижение общего применения β-агонистов (изменение от исходного уровня на –26,1 % и –4,6 % соответственно). Улучшение показателей дневных и ночных симптомов бронхиальной астмы, сообщаемых пациентами, было достоверно лучше, чем при плацебо.

Имеются данные, что исследования у взрослых продемонстрировали способность монтелукаста дополнять клинический эффект ингаляционных кортикостероидов (изменение (в процентах) исходного показателя для ингаляционного беклометазона плюс монтелукаст по сравнению с беклометазоном соответственно для ОФВ1: 5,43 % и 1,04 %; применение β-агонистов: –8,70 % и 2,64 %). По сравнению с ингаляционным беклометазоном (200 мкг два раза в сутки, спейсерное устройство) монтелукаст продемонстрировал более быстрый начальный ответ, хотя в течение 12-недельного исследования беклометазон приводил к более выраженному среднему терапевтическому эффекту (% изменение исходного показателя для монтелукаста по сравнению с беклометазоном соответственно для ОФВ1: 7,49 % и 13,3 %; применение β-агониста: –28,28 % и –43,89 %). Однако по сравнению с беклометазоном у большего числа пациентов, получавших лечение монтелукастом, была достигнута сопоставимая клиническая эффективность (т.е. у 50 % пациентов, получавших беклометазон, достигнуто улучшение ОФВ1 примерно на 11 % и более по сравнению с исходным уровнем, тогда как у 42 % пациентов, получавших монтелукаст, достигнуто аналогичное улучшение).

Для оценки монтелукаста как средства для симптоматического лечения сезонного аллергического ринита у пациентов в возрасте от 15 лет с бронхиальной астмой и сопутствующим сезонным аллергическим ринитом было проведено клиническое исследование. В этом исследовании было показано, что монтелукаст в таблетках при приёме в дозе 10 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо демонстрировал статистически значимое улучшение среднесуточного показателя симптомов ринита. Среднесуточный показатель симптомов ринита представляет собой среднее значение, полученное при оценке назальных симптомов в течение дня (средняя заложенность носа, ринорея, чихание, зуд в носу) и в ночное время (средняя заложенность носа при пробуждении, трудности при засыпании и частота ночных пробуждений). По сравнению с применением плацебо были получены значительно лучшие результаты общей оценки лечения аллергического ринита пациентами и врачами. Оценка эффективности такого лечения при бронхиальной астме не была основной целью данного исследования.

В ходе 8-недельного исследования у детей в возрасте от 6 до 14 лет монтелукаст в дозе 5 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо достоверно улучшал респираторную функцию (изменение от исходного показателя ОФВ1: 8,71 % по сравнению с 4,16 %, изменение показателя утренней ПСВ: 27,9 л/мин по сравнению с 17,8 л/мин) и снижал частоту применения β-агонистов по требованию (изменение от исходного показателя на –11,7 % по сравнению с +8,2 %).

Достоверное снижение бронхоспазма, связанного с физической нагрузкой (БФН), было продемонстрировано в ходе 12-недельного исследования у взрослых (максимальное снижение ОФВ1 22,33 % для монтелукаста по сравнению с 32,40 % для плацебо; время до восстановления в пределах 5 % от исходного ОФВ1 — 44,22 мин по сравнению с 60,64 мин). Этот эффект наблюдался в течение 12-недельного периода исследования. Снижение БФН также было продемонстрировано в ходе краткосрочного исследования у детей в возрасте от 6 до 14 лет (максимальное снижение ОФВ1 18,27 % по сравнению с 26,11 %; время до восстановления в пределах 5 % от исходного ОФВ1 — 17,76 мин по сравнению с 27,98 мин). Эффект в обоих исследованиях был продемонстрирован в конце интервала при приёме один раз в сутки.

У пациентов с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте, получавших текущую терапию ингаляционными и/или пероральными кортикостероидами, лечение монтелукастом по сравнению с плацебо приводило к значительному улучшению контроля бронхиальной астмы (изменение исходного показателя ОФВ1 составило 8,55 % против –1,74 % и изменение от исходного уровня в снижении общего применения β-агониста — –27,78 % против 2,09 %).

Фармакокинетика.

Абсорбция

После приёма монтелукаст быстро и почти полностью всасывается. У взрослых при приёме таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 10 мг натощак максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 3 часа (Tmax). Средняя биодоступность составляет 64 %. Приём обычной пищи не влияет на Cmax в плазме крови и биодоступность таблеток, покрытых оболочкой. Безопасность и эффективность были продемонстрированы в ходе клинических исследований в группах, где таблетки по 10 мг, покрытые оболочкой, принимались независимо от приёма пищи.

Распределение

Более 99 % монтелукаста связывается с белками плазмы крови. Объём распределения монтелукаста в стационарной фазе в среднем составляет от 8 до 11 литров. В исследовании с меченным монтелукастом прохождение через гематоэнцефалический барьер было минимальным. Во всех других тканях концентрации меченого радиоизотопом вещества через 24 часа после приёма дозы также оказались минимальными.

Метаболизм

Монтелукаст активно метаболизируется. В исследованиях с терапевтическими дозами концентрация метаболитов монтелукаста в стационарном состоянии в плазме крови у взрослых и детей не определялась.

In vitro-исследования с использованием микросом печени человека показали, что цитохромы Р450 3А4, 2А6 и 2С9 участвуют в метаболизме монтелукаста. На основании результатов дальнейших in vitro-исследований микросом печени человека показано, что в терапевтических концентрациях монтелукаст не ингибирует цитохромы Р450 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6. Участие метаболитов в терапевтическом действии монтелукаста минимально.

Выведение

Клиренс монтелукаста из плазмы крови у здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет 45 мл/мин. После пероральной дозы меченного изотопом монтелукаста 86 % выводится с калом в течение 5 дней и менее 0,2 % — с мочой. В совокупности с биодоступностью монтелукаста при пероральном применении этот факт указывает на то, что его метаболиты почти полностью выводятся с желчью.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Коррекция дозы не требуется у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с лёгкой и умеренной печеночной недостаточностью. Исследования у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Поскольку монтелукаст и его метаболиты выводятся с желчью, коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не считается необходимой. Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлда–Пью) нет.

При приёме высоких доз монтелукаста (в 20 и 60 раз превышающих рекомендованную дозу для взрослых) наблюдалось снижение концентрации теофиллина в плазме крови. Этот эффект не наблюдается при приёме рекомендованной дозы 10 мг один раз в сутки.

Клинические характеристики.

Показания.

Дополнительное лечение бронхиальной астмы у пациентов с персистирующей астмой от легкой до средней степени тяжести, недостаточно контролируемой ингаляционными кортикостероидами, а также при недостаточном клиническом контроле астмы с помощью β-агонистов короткого действия, применяемых по необходимости. Симптоматическое лечение сезонного аллергического ринита у больных бронхиальной астмой.

Профилактика астмы, доминирующим компонентом которой является бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой.

Облегчение симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита. Риск возникновения психоневрологической симптоматики у пациентов с аллергическим ринитом может превышать пользу от применения монтелукаста, поэтому монтелукаст следует применять как препарат резерва у пациентов с неадекватным ответом или непереносимостью альтернативной терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата. Детский возраст до 15 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Препарат можно назначать одновременно с другими препаратами для профилактики или длительного лечения астмы. При исследовании взаимодействия лекарственных средств рекомендованная клиническая доза монтелукаста не оказывала значительного клинического влияния на фармакокинетику следующих препаратов: теофиллин, преднизон, преднизолон, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол/норэтиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.

У пациентов, одновременно принимавших фенобарбитал, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для монтелукаста снижалась примерно на 40 %. Поскольку монтелукаст метаболизируется СYР 3А4, 2С8 и 2С9, следует соблюдать осторожность, особенно у детей, при назначении монтелукаста одновременно с индукторами СYР 3А4, 2С8 и 2С9, например с фенилтоином, фенобарбиталом и рифампицином.

Исследования in vitro показали, что монтелукаст является мощным ингибитором CYP 2C8. Однако данные клинических исследований взаимодействия лекарственных средств, включавших монтелукаст и росиглитазон (маркерный субстрат; препарат, метаболизирующийся с помощью CYP 2C8), подтверждают, что монтелукаст не является ингибитором CYP 2C8 in vivo. Таким образом, монтелукаст не оказывает существенного влияния на метаболизм препаратов, метаболизирующихся с помощью этого фермента (таких как паклитаксел, росиглитазон и репаглидин).

В ходе исследований in vitro было установлено, что монтелукаст является субстратом CYP 2C8 и в меньшей степени — 2C9 и 3A4. В ходе клинических исследований взаимодействия лекарственных средств с применением монтелукаста и гемфиброзила (ингибитора CYP 2C8 и 2С9) установлено, что гемфиброзил повышает системную экспозицию монтелукаста в 4,4 раза. При одновременном применении с гемфиброзилом или другими мощными ингибиторами CYP 2C8 коррекция дозы монтелукаста не требуется, однако врач должен учитывать повышенный риск возникновения побочных реакций.

По результатам исследований in vitro не ожидается возникновение клинически значимых взаимодействий со слабыми ингибиторами CYP 2C8 (например, с триметопримом). Одновременное применение монтелукаста с итраконазолом, сильным ингибитором CYP 3A4, не приводит к существенному повышению системной экспозиции монтелукаста.

Особенности применения.

Пациентов необходимо предупредить, что препарат не следует применять для снятия острых приступов астмы, а также о том, что они всегда должны иметь при себе соответствующее лекарственное средство для оказания неотложной помощи. При возникновении острого приступа следует применять ингаляционные β-агонисты короткого действия. Пациентам необходимо как можно скорее обратиться к врачу, если им требуется большее, чем обычно, количество ингаляций β-агонистов короткого действия.

Не следует резко заменять монтелукастом терапию ингаляционными или пероральными кортикостероидами.

Нет данных, подтверждающих возможность уменьшения дозы пероральных кортикостероидов при одновременном применении монтелукаста.

Сообщалось о возникновении психоневрологических реакций у взрослых, подростков и детей, принимавших монтелукаст (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты и врачи должны быть внимательны к возможным психоневрологическим реакциям. Пациентам и/или лицам, осуществляющим уход, следует дать указания немедленно сообщать лечащему врачу о возникновении таких реакций. Врачи должны тщательно оценивать соотношение риска и пользы продолжения применения лекарственного средства монтелукаст, если такие реакции возникают.

В отдельных случаях у пациентов, получающих противовоспалительные средства при астме, включая монтелукаст, может наблюдаться системная эозинофилия, иногда в сочетании с клиническими проявлениями васкулита, так называемый синдром Чарга-Стросса, лечение которого проводится с помощью системной кортикостероидной терапии. Такие случаи, как правило (но не всегда), были связаны со снижением или отменой терапии кортикостероидами. Вероятность того, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов могут быть связаны с появлением синдрома Чарга-Стросса, невозможно ни опровергнуть, ни подтвердить; поэтому врачи должны быть готовы к возможному возникновению у пациентов эозинофилии, васкулитных высыпаний, ухудшения легочной симптоматики, осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и/или нейропатии. Пациенты, у которых развиваются вышеуказанные симптомы, должны пройти повторное обследование, а схема их лечения должна быть пересмотрена.

При лечении монтелукастом пациентам с аспирин-зависимой астмой не следует применять ацетилсалициловую кислоту или другие нестероидные противовоспалительные препараты.

Препарат не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или нарушениями всасывания глюкозы и галактозы.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Исследования на животных не выявили вредного влияния на беременность или эмбриональное/фетальное развитие.

Имеющиеся данные опубликованных проспективных и ретроспективных когортных исследований применения монтелукаста у беременных женщин, оценивающих значимые врождённые пороки развития у детей, не установили риска, связанного с применением лекарственного средства. Имеющиеся исследования имеют методологические ограничения, включая небольшой размер выборки, в некоторых случаях — ретроспективный сбор данных и несопоставимые группы сравнения.

Монтелукаст следует применять в период беременности только при явной необходимости.

Период лактации. Исследования на крысах показали, что монтелукаст проникает в молоко. Неизвестно, выводится ли монтелукаст с грудным молоком у женщин.

Монтелукаст можно применять в период лактации только в случае, если это считается абсолютно необходимым.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автомобилем или другими механизмами.

Не ожидается влияния монтелукаста на способность управлять автомобилем или другими механизмами. Однако в отдельных случаях у отдельных пациентов может возникать головокружение или сонливость.

Способ применения и дозы.

Для лечения астмы или астмы в сочетании с сезонным аллергическим ринитом взрослым и детям в возрасте от 15 лет необходимо принимать по 1 таблетке 10 мг 1 раз в сутки вечером. Для облегчения симптомов аллергического ринита время приема подбирают индивидуально.

Общие рекомендации. Терапевтическое действие лекарственного средства Класт на показатели контроля астмы наступает в течение 1 дня. Лекарственное средство можно применять независимо от приема пищи. Пациентам следует рекомендовать продолжать прием лекарственного средства Класт, даже если достигнут контроль над астмой, а также в периоды обострения астмы. Класт не следует применять одновременно с лекарственными средствами, содержащими в составе действующее вещество монтелукаст.

Коррекция дозы не требуется для пациентов пожилого возраста, с нарушениями функции почек или с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени тяжести. Данные о коррекции дозы у пациентов с тяжёлой степенью печеночной недостаточности отсутствуют. Дозировка препарата одинакова для пациентов мужского и женского пола.

Применение лекарственного средства Класт в зависимости от другого лечения астмы.

Лекарственное средство Класт можно добавлять к уже проводимой терапии астмы.

Ингаляционные кортикостероиды. Лекарственное средство Класт можно применять в качестве дополнительной терапии пациентам, у которых ингаляционные кортикостероиды в сочетании с β-агонистами короткодействующего действия, применяемыми по необходимости, не обеспечивают удовлетворительного клинического контроля заболевания.

Лекарственное средство Класт не должно резко заменять ингаляционные кортикостероиды (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Применяют детям в возрасте от 15 лет. Детям в возрасте до 15 лет следует применять препарат в виде жевательных таблеток.

Передозировка.

Специфической информации о лечении передозировки препарата нет. В ходе длительных исследований с участием пациентов с хронической астмой монтелукаст назначали в дозах до 200 мг/сут в течение 22 недель взрослым пациентам, а в краткосрочных исследованиях — до 900 мг/сут в течение примерно одной недели; при этом клинически значимых побочных реакций не наблюдалось.

В ходе постмаркетингового применения и клинических исследований поступали сообщения о случаях острой передозировки препарата, включая прием препарата взрослыми и детьми в дозах, превышающих 1000 мг (примерно 61 мг/кг, ребенок в возрасте 42 месяцев). Полученные клинические и лабораторные данные соответствовали профилю безопасности для взрослых пациентов и детей.

В большинстве случаев передозировки никаких нежелательных явлений не наблюдалось. Наиболее часто отмечались побочные эффекты, соответствующие профилю безопасности препарата, и включали боль в животе, сонливость, жажду, головную боль, рвоту и психомоторную гиперактивность.

Неизвестно, выводится ли монтелукаст при помощи перитонеального диализа или гемодиализа.

Побочные реакции.

Монтелукаст оценивался во время клинических исследований:

• таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг — приблизительно у 4000 пациентов с астмой в возрасте от 15 лет;
• таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг — приблизительно у 400 пациентов с астмой и сезонным аллергическим ринитом в возрасте от 15 лет.

В ходе клинических исследований о нижеследующих побочных реакциях сообщалось часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) у пациентов, получавших лечение монтелукастом, а также с более высокой частотой, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 1

Во время клинических исследований при длительном лечении небольшого количества взрослых пациентов в течение 2 лет и детей в возрасте от 6 до 14 лет в течение 12 месяцев профиль безопасности не изменялся.

Постмаркетинговый период

Побочные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговый период, указаны по классам систем органов и с использованием специальных терминов в таблице 2. Частота установлена по данным соответствующих клинических исследований.

Таблица 2

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток, покрытых оболочкой, в блистере. По 2 или 6 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

НОБЕЛ ІЛАЧ САНАЇ ВЕ ТІДЖАРЕТ А.Ш.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Квартал Санкаклар, просп. Эски Акчакоджа, № 299, 81100 г. Дюздже, Турция.