Klast

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Klast (SLAST)

Skład:

substancja czynna: montelukast;

1 tabletka zawiera montelukast sodowy odpowiadający 10 mg montelukastu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna, laktoza jednowodna, sodowa sól kroskarboksymetylowej celulozy, hydroksypropyloceluloza, stearyna magnezu, powłoka Opadry Yellow OY-C 22902: hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), etyloceluloza, żółty chinolinowy (E 104), żółty FCF (E 110), ponc 4R (E 124).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane, żółtego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane systemowo w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych. Blokery receptorów leukotrienowych.

Kod ATC R03DC03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Cysteinyl leukotrieny (LTC4, LTD4, LTE4) są silnymi eikozanoidami zapalnymi, które są uwalniane przez różne komórki, w tym komórki tuczne i eozynofile. Te istotne mediatorzy astmy wiążą się z receptorem cysteinyl leukotrienowym (CysLT), obecnym w drogach oddechowych człowieka (w tym w miocytach mięśni gładkich i makrofagach) oraz w innych komórkach zaangażowanych w stan zapalny (w tym eozynofilach i niektórych komórkach mieloidalnych). CysLT odgrywają ważną rolę w patofizjologii astmy i alergicznego nieżytu nosa. W przypadku astmy efekty pośredniczone przez leukotrieny obejmują bronchospazm, wydzielanie śluzu, zwiększoną przepuszczalność naczyń i wzrost liczby eozynofilów. W przypadku alergicznego nieżytu nosa po ekspozycji na alergen CysLT są uwalniane z błony śluzowej nosa w obu fazach (wczesnej i późnej) i powodują objawy alergicznego nieżytu nosa. W badaniach z zastosowaniem CysLT w nosie stwierdzono zwiększenie oporu powietrznych dróg nosowych i objawy zatkania nosa.

Montelukast jest substancją czynną, która wiąże się z dużą wybiórczością i powinowactwem chemicznym z receptorem CysLT1. Montelukast powoduje istotne blokowanie receptorów cysteinyl leukotrienowych w drogach oddechowych, co potwierdzono jego zdolnością do hamowania skurczu oskrzeli u pacjentów z astmą wywołanego inhalacją LTD4. Nawet niska dawka 5 mg powoduje znaczące blokowanie wywołanego LTD4 skurczu oskrzeli. Montelukast powoduje rozszerzenie oskrzeli w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym; ten efekt był addytywny w stosunku do rozszerzania oskrzeli wywołanego przez agonisty β.

Leczenie montelukastem hamuje bronchospazm zarówno we wczesnej, jak i późnej fazie, zmniejszając reakcję na antygeny. Montelukast w porównaniu z placebo zmniejsza liczbę eozynofilów we krwi obwodowej u dorosłych pacjentów i dzieci. W jednym z badań przyjmowanie montelukastu znacząco zmniejszało liczbę eozynofilów w drogach oddechowych (na podstawie analizy plwociny) i we krwi obwodowej oraz poprawiało kliniczne kontrolowanie astmy.

W badaniach u dorosłych montelukast w dawce 10 mg raz dziennie w porównaniu z placebo wykazał istotne poprawienie wskaźnika porannego FEV1 (zmiana od wartości wyjściowej odpowiednio o 10,4 % i 2,7 %), porannej prędkości szczytowego wydechu (PPW) (zmiana od wartości wyjściowej odpowiednio o 24,5 l/min i 3,3 l/min) oraz istotne zmniejszenie ogólnego stosowania agonistów β (zmiana od wartości wyjściowej odpowiednio o –26,1 % i –4,6 %). Poprawa wskazanych przez pacjentów objawów dziennych i nocnych była istotnie lepsza niż w przypadku placebo.

Dane z badań u dorosłych wykazały zdolność montelukastu do uzupełniania efektu klinicznego kortykosteroidów inhalacyjnych (zmiana w procentach wartości wyjściowej dla inhalowanego beklometazonu plus montelukast w porównaniu z beklometazonem odpowiednio dla FEV1: 5,43 % i 1,04 %; stosowanie agonistów β: –8,70 % i 2,64 %). W porównaniu z inhalowanym beklometazonem (200 μg 2 razy dziennie, z użyciem komory rozpraszającej) montelukast wykazał szybszą początkową odpowiedź, choć w trwającym 12 tygodni badaniu beklometazon prowadził do bardziej wyraźnego średniego efektu terapeutycznego (zmiana procentowa wartości wyjściowej dla montelukastu w porównaniu z beklometazonem odpowiednio dla FEV1: 7,49 % i 13,3 %; stosowanie agonisty β: –28,28 % i –43,89 %). Jednak w porównaniu z beklometazonem u większej liczby pacjentów leczonych montelukastem osiągnięto podobną odpowiedź kliniczną (tzn. u 50 % pacjentów leczonych beklometazonem osiągnięto poprawę FEV1 o około 11 % lub więcej w porównaniu z wartością wyjściową, podczas gdy u 42 % pacjentów leczonych montelukastem osiągnięto podobną odpowiedź).

W celu oceny montelukastu jako środka do leczenia objawowego sezonowego alergicznego nieżytu nosa u pacjentów w wieku od 15 lat z astmą i współistniejącym sezonowym alergicznym nieżytu nosa przeprowadzono badanie kliniczne. W tym badaniu wykazano, że montelukast w tabletach w dawce 10 mg raz dziennie w porównaniu z placebo wykazał statystycznie istotną poprawę średniej dobowej oceny objawów nieżytu nosa. Średnia dobową ocena objawów nieżytu nosa to średnia wartość uzyskana w wyniku oceny objawów nosowych w ciągu dnia (średnie zatkanie nosa, katar, kichanie, swędzenie w nosie) i w nocy (średnie zatkanie nosa po przebudzeniu, trudności zasypiania i częstotliwość przebudzeń nocnych). W porównaniu z placebo uzyskano istotnie lepsze wyniki ogólnej oceny leczenia alergicznego nieżytu nosa przez pacjentów i lekarzy. Ocena skuteczności takiego leczenia w astmie nie była głównym celem tego badania.

W trwającym 8 tygodni badaniu u dzieci w wieku od 6 do 14 lat montelukast w dawce 5 mg raz dziennie w porównaniu z placebo istotnie poprawiał funkcję oddechową (zmiana wartości wyjściowej FEV1: 8,71 % w porównaniu z 4,16 %, zmiana wskaźnika porannej PPW: 27,9 l/min w porównaniu z 17,8 l/min) i zmniejszał częstotliwość stosowania agonistów β na żądanie (zmiana wartości wyjściowej: –11,7 % w porównaniu z +8,2 %).

Istotne zmniejszenie bronchospazmu wywołanego wysiłkiem fizycznym (BWYF) wykazano w trwającym 12 tygodni badaniu u dorosłych (maksymalne zmniejszenie FEV1 o 22,33 % dla montelukastu w porównaniu z 32,40 % dla placebo; czas do odzyskania wartości w granicach 5 % wartości wyjściowej FEV1: 44,22 min w porównaniu z 60,64 min). Ten efekt obserwowano przez cały 12-tygodniowy okres badania. Zmniejszenie BWYF wykazano również w krótkotrwałym badaniu u dzieci w wieku od 6 do 14 lat (maksymalne zmniejszenie FEV1 o 18,27 % w porównaniu z 26,11 %; czas do odzyskania wartości w granicach 5 % wartości wyjściowej FEV1: 17,76 min w porównaniu z 27,98 min). Efekt w obu badaniach był widoczny na końcu przedziału dawkowania raz dziennie.

U pacjentów wrażliwych na kwas acetylosalicylowy, którzy otrzymywali aktualnie leczenie kortykosteroidami inhalacyjnymi i/lub doustnymi, leczenie montelukastem w porównaniu z placebo prowadziło do istotnej poprawy kontroli astmy (zmiana wartości wyjściowej FEV1: 8,55 % w porównaniu z –1,74 % oraz zmiana w zmniejszeniu ogólnego stosowania agonisty β: –27,78 % w porównaniu z 2,09 %).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po podaniu montelukast jest szybko i niemal całkowicie wchłaniany. U dorosłych po podaniu tabletów powlekanych w dawce 10 mg na czczo maksymalne stężenie (Cmax) w osoczu osiągane jest po 3 godzinach (Tmax). Średnia biodostępność wynosi 64 %. Spożycie typowej diety nie wpływa na Cmax w osoczu ani na biodostępność tabletów powlekanych. Bezpieczeństwo i skuteczność zostały wykazane w badaniach klinicznych w grupach, w których tabletki 10 mg powlekane przyjmowano niezależnie od posiłku.

Rozkład

Ponad 99 % montelukastu wiąże się z białkami osocza. Objętość rozkładu montelukastu w stanie stacjonarnym wynosi średnio od 8 do 11 litrów. W badaniach z zastosowaniem znakowanego montelukastu przechodzenie przez barierę krew–mózg było minimalne. We wszystkich innych tkankach stężenia znakowanego radioizotopowego materiału 24 godziny po podaniu dawki były również minimalne.

Metabolizm

Montelukast jest intensywnie metabolizowany. W badaniach z terapeutycznymi dawkami stężenia metabolitów montelukastu w stanie stacjonarnym w osoczu u dorosłych i dzieci nie były wykrywalne.

W badaniach in vitro z wykorzystaniem mikrosom wątroby człowieka wykazano, że cytochromy P450 3A4, 2A6 i 2C9 biorą udział w metabolizmie montelukastu. Na podstawie dalszych badań in vitro z mikrosomami wątroby człowieka wykazano, że w stężeniach terapeutycznych montelukast nie hamuje cytochromów P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 i 2D6. Udział metabolitów w działaniu terapeutycznym montelukastu jest minimalny.

Wydalanie

Clirens montelukastu z osocza zdrowych dorosłych ochotników wynosi średnio 45 ml/min. Po doustnej dawce znakowanego izotopowo montelukastu 86 % wydala się z kałem w ciągu 5 dni, a mniej niż 0,2 % z moczem. W połączeniu z biodostępnością montelukastu po podaniu doustnym wskazuje to, że jego metabolity są prawie całkowicie wydalane z żółcią.

Farmakokinetyka w różnych grupach pacjentów

U pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z niewydolnością wątroby o łagodnym i umiarkowanym nasileniu nie jest wymagana korekta dawki. Badania u pacjentów z niewydolnością nerek nie były prowadzone. Ponieważ montelukast i jego metabolity są wydalane z żółcią, korekta dawki u pacjentów z niewydolnością nerek nie jest uważana za konieczną. Brak danych dotyczących charakteru farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (powyżej 9 punktów według skali Childa-Pugh).

Po przyjęciu dużych dawek montelukastu (20 i 60 razy przekraczających dawkę zalecaną dla dorosłych) obserwowano obniżenie stężenia teofiliny w osoczu. Ten efekt nie występuje po przyjęciu zalecanej dawki 10 mg raz dziennie.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leczenie uzupełniające astmy oskrzelowej u pacjentów z astmą utrzymującą się od lekkiego do średniego stopnia, która nie jest wystarczająco kontrolowana lekami kortykosteroidowymi stosowanymi w formie inhalacji, a także w przypadku niewystarczającego kontroli klinicznej astmy za pomocą β-agonistów krótkodziałających stosowanych w razie potrzeby. Leczenie objawowe sezonowego alergicznego nieżytu nosa u chorych na astmę oskrzelową.

Profilaktyka astmy, której dominującym składnikiem jest oskrzelospazm wywołany wysiłkiem fizycznym.

Ułatwienie objawów sezonowego i całorocznego nieżytu alergicznego. Ryzyko wystąpienia objawów psychoneurologicznych u pacjentów z alergicznym nieżytu nosa może przewyższać korzyści z zastosowania montelukastu, dlatego montelukast należy stosować jako lek rezerwy u pacjentów z nieadekwatną odpowiedzią lub nietolerancją terapii alternatywnej.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na którykolwiek z komponentów leku. Wiek pediatryczny do 15 roku życia.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Lek można przepisywać razem z innymi lekami stosowanymi w celu zapobiegania lub długotrwałego leczenia astmy. W badaniach interakcji leków zalecana dawka kliniczna montelukastu nie wywierała istotnego wpływu klinicznego na farmakokinetykę następujących leków: teofilina, prednizolon, prednizolon, doustne środki antykoncepcyjne (etynilöstradiol/noretynodron 35/1), terfenadyna, cyfoksyna i warfaryna.

U pacjentów przyjmujących jednocześnie fenobarbital, pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) dla montelukastu obniżało się o około 40%. Ponieważ montelukast jest metabolizowany przez CYP 3A4, 2C8 i 2C9, należy zachować ostrożność, szczególnie u dzieci, przy jednoczesnym przepisywaniu montelukastu z induktorami CYP 3A4, 2C8 i 2C9, takimi jak fenytoina, fenobarbital i ryfampycyna.

Badania in vitro wykazały, że montelukast jest silnym inhibitorem CYP 2C8. Dane z klinicznego badania interakcji leków obejmujących montelukast i rosiglitazon (lek markerowy; substancja metabolizowana przez CYP 2C8) dowodzą jednak, że montelukast nie jest inhibitorem CYP 2C8 in vivo. W związku z tym montelukast nie wpływa istotnie na metabolizm leków metabolizowanych przez ten enzym (takich jak paklitaksel, rosiglitazon i repaglinid).

Badania in vitro wykazały, że montelukast jest substratem CYP 2C8 i w mniejszym stopniu CYP 2C9 oraz 3A4. W trakcie klinicznych badań interakcji leków z zastosowaniem montelukastu i gemfibrozylu (inhibitora CYP 2C8 i 2C9) stwierdzono, że gemfibrozyl zwiększa ekspozycję systemową montelukastu 4,4-krotnie. Przy jednoczesnym stosowaniu z gemfibrozylem lub innymi silnymi inhibitorami CYP 2C8 nie jest wymagana korekta dawki montelukastu, jednak lekarz powinien brać pod uwagę zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Zgodnie z wynikami badań in vitro, nie oczekuje się wystąpienia klinicznie istotnych interakcji z mniej silnymi inhibitorami CYP 2C8 (np. z trimetoprimem). Jednoczesne stosowanie montelukastu z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP 3A4, nie prowadzi do istotnego zwiększenia ekspozycji systemowej montelukastu.

Szczególne wskazania.

Pacjentów należy poinformować, że lek nie należy stosować do łagodzenia ostrych napadów astmy, a także, że zawsze powinni mieć przy sobie odpowiedni lek do pomocy w nagłych przypadkach. W przypadku ostrego napadu należy stosować krótkodziałające β-agonisty do inhalacji. Pacjenci powinni jak najszybciej skonsultować się z lekarzem, jeśli potrzebują większej niż zwykle liczby inhalacji krótkodziałających β-agonistów.

Nie należy nagle zastępować terapii kortykosteroidami doustnymi lub do inhalacji lekiem montelukast.

Nie ma danych potwierdzających możliwość zmniejszenia dawki kortykosteroidów doustnych podczas jednoczesnego stosowania montelukastu.

Donoszono o występowaniu reakcji psychoneurologicznych u dorosłych, nastolatków i dzieci stosujących montelukast (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Pacjenci i lekarze powinni być czujni na objawy reakcji psychoneurologicznych. Pacjentom i/lub opiekunom należy zalecić, aby powiadomili lekarza w przypadku wystąpienia takich objawów. Lekarze powinni dokładnie ocenić stosunek ryzyka do korzyści z kontynuowania stosowania leku montelukast, jeśli wystąpią takie objawy.

W pojedynczych przypadkach u pacjentów otrzymujących leki przeciwastmatyczne, w tym montelukast, może występować eozynofilia ogólnoustrojowa, czasem w połączeniu z objawami klinicznymi zapalenia naczyń, tak zwanym zespołem Churga-Straussa, leczonym za pomocą ogólnoustrojowej terapii kortykosteroidami. Takie przypadki zazwyczaj (choć nie zawsze) były związane ze zmniejszeniem lub odstawieniem terapii kortykosteroidami. Nie można ani wykluczyć, ani potwierdzić prawdopodobieństwa, że antagoniści receptorów leukotrienowych mogą być powiązani z wystąpieniem zespołu Churga-Straussa, dlatego lekarze powinni być poinformowani o możliwości wystąpienia u pacjentów eozynofilii, wysypek naczyniowych, nasilenia objawów ze strony płuc, powikłań ze strony układu sercowego i/lub neuropatii. Pacjenci, u których wystąpiły powyższe objawy, powinni zostać ponownie przebadani, a ich schemat leczenia należy przejrzeć.

Pacjentom z astmą wywoływaną przez kwas acetylosalicylowy leczenie montelukastem nie zwalnia z obowiązku unikania stosowania kwasu acetylosalicylowego ani innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

Nie należy stosować leku pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktazy lub zaburzeniami wchłaniania glukozy i galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na ciążę ani rozwój embrionalny/ płodowy.

Dostępne dane z opublikowanych badań kohortowych prospektywnych i retrospektywnych dotyczących stosowania montelukastu przez kobiety w ciąży, oceniające istotne wady wrodzone u dzieci, nie wykazały ryzyka związanego ze stosowaniem leku. Dostępne badania mają ograniczenia metodologiczne, w tym małą liczbę przypadków, w niektórych przypadkach retrospektywne zbieranie danych oraz niespójne grupy porównawcze.

Montelukast należy stosować w czasie ciąży tylko w przypadku wyraźnej potrzeby.

Okres karmienia piersią. Badania na szczurach wykazały, że montelukast przenika do mleka. Nie wiadomo, czy montelukast wydostaje się do mleka matki u kobiet.

Montelukast można stosować w czasie karmienia piersią tylko wtedy, gdy uznaje się to za absolutnie konieczne.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

Nie oczekuje się wpływu montelukastu na zdolność kierowania pojazdami lub obsługiwania maszyn. Jednakże w pojedynczych przypadkach u niektórych pacjentów może wystąpić zawroty głowy lub senność.

Sposób stosowania i dawki.

W leczeniu astmy lub astmy w połączeniu z sezonowym nieżytami alergicznymi u dorosłych i dzieci w wieku od 15 lat należy stosować 1 tabletę 10 mg 1 raz dziennie, wieczorem. W celu złagodzenia objawów nieżytu alergicznego czas przyjmowania leku dobiera się indywidualnie.

Ogólne zalecenia. Terapeutyczny wpływ leku Klast na parametry kontroli astmy pojawia się w ciągu 1 dnia. Lek Klast można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu. Pacjentom należy zalecić kontynuowanie przyjmowania leku Klast, nawet jeśli osiągnięto kontrolę nad astmą, a także w okresach zaostrzeń astmy. Leku Klast nie należy stosować jednocześnie z lekami zawierającymi w składzie substancję czynną montelukast.

Nie ma potrzeby korygowania dawki u pacjentów w wieku podeszłym, z zaburzeniami funkcji nerek lub z zaburzeniami funkcji wątroby od lekkiego do średniego stopnia ciężkości. Brak danych dotyczących korygowania dawki u pacjentów z ciężkim stopniem niewydolności wątroby. Dawka leku jest taka sama dla pacjentów płci męskiej i żeńskiej.

Stosowanie leku Klast w zależności od innego leczenia astmy.

Lek Klast można dodawać do istniejącej terapii leczenia astmy.

Glukokortykosteroidy inhalacyjne. Lek Klast można stosować jako leczenie wspomagające u pacjentów, u których glukokortykosteroidy inhalacyjne w połączeniu z β-agonistami krótkodziałającymi stosowanymi w razie potrzeby nie zapewniają zadowalającej kontroli choroby.

Leku Klast nie należy nagle zastępować glukokortykosteroidów inhalacyjnych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci.

Lek stosuje się u dzieci w wieku od 15 lat. Dzieciom w wieku do 15 roku życia należy stosować lek w postaci tabletek żuwanych.

Przedawkowanie.

Nie ma specjalnych informacji dotyczących leczenia przedawkowania leku. W długotrwałych badaniach z udziałem pacjentów z przewlekłą astmą montelukast podawano w dawkach do 200 mg/dobę dorosłym pacjentom przez 22 tygodnie, a w krótkoterminowych badaniach – do 900 mg/dobę przez około jeden tydzień, przy czym nie zaobserwowano klinicznie istotnych działań niepożądanych.

W trakcie stosowania po wprowadzeniu na rynek oraz podczas badań klinicznych napływały doniesienia o ostrym przedawkowaniu leku, w tym o przyjmowaniu leku przez dorosłych i dzieci w dawkach przekraczających 1000 mg (około 61 mg/kg, dziecko w wieku 42 miesięcy). Uzyskane dane kliniczne i laboratoryjne odpowiadały profilowi bezpieczeństwa dla dorosłych pacjentów i dzieci.

W większości przypadków przedawkowania nie zaobserwowano żadnych niepożądanych zjawisk. Najczęściej odnotowano działania niepożądane odpowiadające profilowi bezpieczeństwa leku, w tym ból brzucha, senność, pragnienie, ból głowy, wymioty oraz nadmierną aktywność psychomotoryczną.

Nie wiadomo, czy montelukast jest usuwany za pomocą dializy otrzewnowej lub hemodializy.

Efekty uboczne.

Montelukast oceniano podczas badań klinicznych:

• tabletki powlekane o mocy 10 mg – u około 4000 pacjentów z astmą w wieku od 15 lat;
• tabletki powlekane o mocy 10 mg – u około 400 pacjentów z astmą i sezonowym nieżytami nosa o charakterze alergicznym w wieku od 15 lat.

Podczas badań klinicznych poniżej wymienione efekty uboczne zgłaszano często (w zakresie od ≥ 1/100 do < 1/10) u pacjentów otrzymujących leczenie montelukastem, a także częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo.

Tabela 1

W trakcie badań klinicznych podczas długotrwałego leczenia niewielkiej liczby dorosłych pacjentów przez 2 lata oraz dzieci w wieku od 6 do 14 lat przez 12 miesięcy profil bezpieczeństwa nie uległ zmianie.

Okres po wprowadzeniu na rynek

Niepożądane reakcje zgłaszane w okresie po wprowadzeniu na rynek wymieniono według klas układów narządów i przy użyciu specjalnych terminów w tabeli 2. Częstość ustalono na podstawie danych z odpowiednich badań klinicznych.

Tabela 2

Termin ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 14 tabletów powlekanych w blistrze. Po 2 lub 6 blisterów w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

NOBEL ILAC SANAI VE TICARET A.S.

Adres siedziby producenta i miejsce wykonywania działalności.

Rejon Sankaklar, ul. Eski Akcakoca, nr 299, 81100 miasto Duzce, Turcja.