Clast

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO CLast (CLAST)

Composizione:

Principio attivo: montelukast;

1 compressa contiene montelukast sodico equivalente a 10 mg di montelukast;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, croscarmellosa sodica, idrossipropilcellulosa, stearato di magnesio, rivestimento Opadry Yellow OY-C 22902: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), etilcellulosa, giallo chinolina (E 104), ftalato di dietile, giallo FCF (E 110), Ponsio 4R (E 124).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse ovali biconvesse rivestite, di colore giallo.

Gruppo farmacoterapico. Preparati per uso sistemico nelle malattie ostruttive delle vie respiratorie. Antagonisti dei recettori dei leucotrieni.

Codice ATC R03DC03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

I leucotrieni cisteinilici (LTC4, LTD4, LTE4) sono potenti eicosanoidi infiammatori rilasciati da diverse cellule, tra cui i mastociti e gli eosinofili. Questi importanti mediatori pro-asmatici si legano ai recettori dei leucotrieni cisteinilici (CysLT), presenti nelle vie respiratorie umane (inclusi i miociti della muscolatura liscia e i macrofagi) e in altre cellule pro-infiammatorie (inclusi gli eosinofili e alcuni precursori mieloidi). I CysLT sono coinvolti nella fisiopatologia dell'asma e della rinite allergica. Nell'asma, gli effetti mediati dai leucotrieni comprendono broncospasmo, secrezione di muco, aumento della permeabilità vascolare e accumulo di eosinofili. Nella rinite allergica, dopo l'esposizione all'allergene, i CysLT vengono rilasciati dalla mucosa nasale in entrambe le fasi (precoce e tardiva) e si manifestano con i sintomi della rinite allergica. Con una prova intranasale con CysLT è stato dimostrato un aumento della resistenza delle vie nasali e dei sintomi di ostruzione nasale.

Il montelukast è un composto attivo che si lega in modo altamente selettivo e con elevata affinità chimica ai recettori CysLT1. Il montelukast determina un significativo blocco dei recettori dei leucotrieni cisteinilici nelle vie respiratorie, confermato dalla sua capacità di inibire la broncocostrizione indotta dall'inalazione di LTD4 in pazienti asmatici. Anche una bassa dose di 5 mg determina un marcato blocco della broncocostrizione indotta da LTD4. Il montelukast induce broncodilatazione entro 2 ore dall'assunzione orale; tale effetto è additivo rispetto alla broncodilatazione indotta dagli agonisti β.

Il trattamento con montelukast inibisce il broncospasmo sia nella fase precoce che in quella tardiva, riducendo la risposta agli antigeni. Il montelukast, rispetto al placebo, riduce il numero di eosinofili nel sangue periferico sia negli adulti che nei bambini. In uno studio specifico, l'assunzione di montelukast ha significativamente ridotto il numero di eosinofili nelle vie respiratorie (misurati nel muco) e nel sangue periferico, migliorando il controllo clinico dell'asma.

Negli studi condotti su adulti, il montelukast alla dose di 10 mg una volta al giorno ha dimostrato, rispetto al placebo, un significativo miglioramento del VEMS mattutino (variazione dal basale del 10,4% contro il 2,7%), della velocità di picco espiratoria mattutina (VPEM) (variazione dal basale di 24,5 l/min contro 3,3 l/min) e una significativa riduzione dell'uso totale di agonisti β (variazione dal basale di –26,1% contro –4,6%). Il miglioramento dei sintomi diurni e notturni dell'asma riportati dai pazienti è risultato significativamente superiore rispetto al placebo.

Esistono dati che dimostrano come negli studi su adulti il montelukast sia in grado di potenziare l'effetto clinico dei corticosteroidi inalatori (variazione percentuale dal valore basale per beclometasone inalatorio più montelukast rispetto al solo beclometasone: per il VEMS: 5,43% contro 1,04%; per l'uso di agonisti β: –8,70% contro 2,64%). Rispetto al beclometasone inalatorio (200 mcg due volte al giorno, con dispositivo spacer), il montelukast ha mostrato una risposta iniziale più rapida, sebbene durante lo studio di 12 settimane il beclometasone abbia determinato un effetto terapeutico medio più marcato (variazione percentuale dal valore basale per montelukast rispetto a beclometasone: per il VEMS: 7,49% contro 13,3%; per l'uso di agonisti β: –28,28% contro –43,89%). Tuttavia, rispetto al beclometasone, un numero maggiore di pazienti trattati con montelukast ha ottenuto una risposta clinica simile (cioè, il 50% dei pazienti trattati con beclometasone ha mostrato un miglioramento del VEMS di circa l'11% o più rispetto al basale, mentre una risposta analoga è stata raggiunta dal 42% dei pazienti trattati con montelukast).

Per valutare il montelukast come trattamento sintomatico della rinite allergica stagionale in pazienti di età pari o superiore a 15 anni con asma e rinite allergica stagionale concomitante, è stato condotto uno studio clinico. In questo studio è stato dimostrato che il montelukast in compresse, alla dose di 10 mg una volta al giorno, ha determinato, rispetto al placebo, un miglioramento statisticamente significativo del punteggio medio giornaliero dei sintomi nasali. Il punteggio medio giornaliero dei sintomi nasali è la media ottenuta valutando i sintomi nasali diurni (congestione nasale media, rinorrea, starnuti, prurito nasale) e notturni (congestione nasale media al risveglio, difficoltà ad addormentarsi e frequenza dei risvegli notturni). Rispetto al placebo, sono stati ottenuti risultati significativamente migliori nella valutazione globale del trattamento della rinite allergica da parte di pazienti e medici. La valutazione dell'efficacia di questo trattamento nell'asma non era l'obiettivo primario dello studio.

In uno studio di 8 settimane su bambini di età compresa tra 6 e 14 anni, il montelukast alla dose di 5 mg una volta al giorno ha significativamente migliorato, rispetto al placebo, la funzione respiratoria (variazione dal valore basale del VEMS: 8,71% contro 4,16%; variazione del valore mattutino della VPE: 27,9 l/min contro 17,8 l/min) e ridotto la frequenza di utilizzo di agonisti β su richiesta (variazione dal valore basale di –11,7% contro +8,2%).

È stato dimostrato un significativo riduzione del broncospasmo indotto dall'esercizio fisico (BIE) in uno studio di 12 settimane su adulti (riduzione massima del VEMS: 22,33% per il montelukast contro 32,40% per il placebo; tempo per il recupero entro il 5% del VEMS basale: 44,22 minuti contro 60,64 minuti). Questo effetto è stato osservato durante l'intero periodo di studio di 12 settimane. Una riduzione del BIE è stata inoltre dimostrata in uno studio breve su bambini di età compresa tra 6 e 14 anni (riduzione massima del VEMS: 18,27% contro 26,11%; tempo per il recupero entro il 5% del VEMS basale: 17,76 minuti contro 27,98 minuti). L'effetto in entrambi gli studi è stato dimostrato alla fine dell'intervallo di somministrazione una volta al giorno.

In pazienti sensibili all'acido acetilsalicilico in terapia con corticosteroidi inalatori e/o orali, il trattamento con montelukast, rispetto al placebo, ha determinato un significativo miglioramento del controllo dell'asma (variazione dal valore basale del VEMS: +8,55% contro –1,74%; variazione dal valore basale nella riduzione dell'uso totale di agonisti β: –27,78% contro +2,09%).

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo l'assunzione, il montelukast viene rapidamente e quasi completamente assorbito. Negli adulti, dopo somministrazione a digiuno di compresse rivestite da 10 mg, la concentrazione massima (Cmax) nel plasma viene raggiunta entro 3 ore (Tmax). La biodisponibilità media è del 64%. L'assunzione con un pasto normale non influenza la Cmax nel plasma né la biodisponibilità delle compresse rivestite. La sicurezza e l'efficacia sono state dimostrate negli studi clinici in gruppi in cui le compresse da 10 mg rivestite sono state assunte indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Oltre il 99% del montelukast è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione allo stato stazionario del montelukast è mediamente compreso tra 8 e 11 litri. In uno studio con montelukast marcato, il passaggio attraverso la barriera emato-encefalica è risultato minimo. In tutti gli altri tessuti, le concentrazioni del materiale marcato radioattivamente sono risultate minime 24 ore dopo la somministrazione della dose.

Metabolismo

Il montelukast è ampiamente metabolizzato. Negli studi con dosi terapeutiche, le concentrazioni dei metaboliti del montelukast allo stato stazionario nel plasma di adulti e bambini non sono state rilevabili.

Negli studi in vitro con microsomi epatici umani è stato dimostrato che i citocromi P450 3A4, 2A6 e 2C9 sono coinvolti nel metabolismo del montelukast. Sulla base di ulteriori studi in vitro con microsomi epatici umani, è stato dimostrato che, a concentrazioni terapeutiche, il montelukast non inibisce i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 e 2D6. Il contributo dei metaboliti all'effetto terapeutico del montelukast è minimo.

Eliminazione

La clearance plasmatica del montelukast nei volontari sani adulti è mediamente di 45 ml/min. Dopo una dose orale di montelukast marcato isotopicamente, l'86% viene eliminato con le feci entro 5 giorni e meno dello 0,2% con le urine. Considerando congiuntamente la biodisponibilità del montelukast per via orale, questi dati indicano che i suoi metaboliti sono eliminati quasi esclusivamente attraverso la bile.

Farmacocinetica in diverse popolazioni di pazienti

Per i pazienti anziani e per quelli con insufficienza epatica di grado lieve o moderato non è necessaria alcuna correzione della dose. Non sono stati condotti studi nei pazienti con insufficienza renale. Poiché il montelukast e i suoi metaboliti sono eliminati attraverso la bile, non si ritiene necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza renale. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del montelukast in pazienti con grave insufficienza epatica (oltre 9 punti secondo la scala di Child-Pugh).

Dopo assunzione di alte dosi di montelukast (20 e 60 volte superiori alla dose raccomandata per adulti) è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica della teofillina. Questo effetto non si verifica con la dose raccomandata di 10 mg una volta al giorno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento aggiuntivo dell'asma bronchiale in pazienti con asma persistente da lieve a moderata non adeguatamente controllata da corticosteroidi inalatori, nonché in caso di insufficiente controllo clinico dell'asma mediante β-agonisti a breve durata d'azione utilizzati secondo necessità. Trattamento sintomatico della rinite allergica stagionale in pazienti affetti da asma bronchiale.

Prevenzione dell'asma il cui componente predominante è lo spasmo bronchiale indotto da sforzo fisico.

Alleviamento dei sintomi della rinite allergica stagionale e perenne. Il rischio di insorgenza di sintomatologia psiconeurologica in pazienti con rinite allergica può superare il beneficio derivante dall'uso di montelukast, pertanto montelukast deve essere utilizzato come farmaco di riserva nei pazienti con risposta inadeguata o intolleranza a terapie alternative.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicinale. Età pediatrica inferiore ai 15 anni.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il medicinale può essere somministrato contemporaneamente ad altri farmaci utilizzati per la prevenzione o il trattamento cronico dell'asma. Negli studi sull'interazione tra farmaci, la dose clinica raccomandata di montelukast non ha esercitato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di teofillina, prednisone, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone 35/1), terfenadina, digossina e warfarina.

In pazienti che assumevano contemporaneamente fenobarbital, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di montelukast risultava ridotta di circa il 40%. Poiché montelukast è metabolizzato dal CYP 3A4, 2C8 e 2C9, si raccomanda cautela, specialmente nei bambini, quando montelukast viene somministrato contemporaneamente a induttori del CYP 3A4, 2C8 e 2C9, come fenitoina, fenobarbital e rifampicina.

Studi in vitro hanno dimostrato che montelukast è un potente inibitore del CYP 2C8. Tuttavia, i dati degli studi clinici sull'interazione tra farmaci, comprendenti montelukast e rosiglitazone (substrato marcatore; farmaco metabolizzato dal CYP 2C8), dimostrano che montelukast non è un inibitore del CYP 2C8 in vivo. Pertanto, montelukast non influenza in modo significativo il metabolismo di farmaci metabolizzati da questo enzima (come paclitaxel, rosiglitazone e repaglinide).

Studi in vitro hanno stabilito che montelukast è un substrato del CYP 2C8 e, in misura minore, del 2C9 e del 3A4. Negli studi clinici sull'interazione tra farmaci condotti con montelukast e gemfibrozil (inibitore del CYP 2C8 e 2C9), il gemfibrozil ha aumentato l'esposizione sistemica a montelukast di 4,4 volte. Quando montelukast viene somministrato contemporaneamente a gemfibrozil o ad altri inibitori potenti del CYP 2C8, non è necessaria alcuna correzione della dose di montelukast, ma il medico deve considerare il rischio aumentato di reazioni avverse.

Sulla base degli studi in vitro, non ci si aspettano interazioni clinicamente rilevanti con inibitori meno potenti del CYP 2C8 (ad esempio trimetoprim). La somministrazione contemporanea di montelukast con itraconazolo, un inibitore potente del CYP 3A4, non determina un aumento clinicamente significativo dell'esposizione sistemica a montelukast.

Caratteristiche particolari di impiego.

I pazienti devono essere avvertiti che il medicinale non deve essere utilizzato per il trattamento delle crisi asmatiche acute e che devono sempre avere a disposizione un adeguato farmaco di soccorso. In caso di crisi acuta, devono essere utilizzati β-agonisti a breve durata d'azione per via inalatoria. I pazienti devono consultare il medico il più rapidamente possibile se hanno bisogno di un numero maggiore del solito di inalazioni di β-agonisti a breve durata d'azione.

Non si deve sospendere bruscamente la terapia con corticosteroidi inalatori o per via orale e sostituirla con montelukast.

Non sono disponibili dati che confermino la possibilità di ridurre la dose di corticosteroidi orali quando si utilizza montelukast in associazione.

Sono stati riportati eventi psiconeurologici in adulti, adolescenti e bambini che assumevano montelukast (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Pazienti e medici devono prestare attenzione a tali eventi psiconeurologici. I pazienti e/o i caregiver devono essere informati affinché informino il medico curante in caso di comparsa di tali reazioni. I medici devono valutare attentamente i rischi e i benefici del proseguimento della terapia con montelukast in caso di comparsa di tali reazioni.

In rari casi, nei pazienti che assumono farmaci anti-asmatici, compreso montelukast, può manifestarsi una eosinofilia sistemica, talvolta associata a manifestazioni cliniche di vasculite, nota come sindrome di Churg-Strauss, che richiede un trattamento con corticosteroidi sistemici. Tali casi si sono verificati generalmente (ma non sempre) in concomitanza con la riduzione o la sospensione della terapia con corticosteroidi. Non è possibile escludere né confermare un legame tra gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni e l'insorgenza della sindrome di Churg-Strauss; pertanto i medici devono essere consapevoli della possibile comparsa di eosinofilia, eruzioni vasculitiche, peggioramento della sintomatologia polmonare, complicanze cardiache e/o neuropatia nei pazienti. I pazienti che sviluppano tali sintomi devono essere sottoposti a una rivalutazione e il loro regime terapeutico deve essere riconsiderato.

Nei pazienti trattati con montelukast che soffrono di asma indotto dall'acido acetilsalicilico, non deve essere somministrato acido acetilsalicilico né altri farmaci antiinfiammatori non steroidei.

Il medicinale non deve essere somministrato a pazienti affetti da rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi sulla gravidanza o sullo sviluppo embrionale/fetale.

I dati disponibili provenienti da studi prospettici e retrospettivi pubblicati sull’uso di montelukast in donne in gravidanza, che valutano la presenza di malformazioni congenite significative nei neonati, non hanno evidenziato un rischio associato all’uso del medicinale. Tuttavia, gli studi disponibili presentano limitazioni metodologiche, tra cui un campione di piccole dimensioni, in alcuni casi raccolta retrospettiva dei dati e gruppi di confronto non omogenei.

Montelukast deve essere somministrato durante la gravidanza solo se strettamente necessario.

Allattamento. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che montelukast passa nel latte. Non è noto se montelukast venga escreto nel latte umano.

Montelukast può essere somministrato durante l’allattamento solo se ritenuto assolutamente necessario.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.

Non ci si aspetta che montelukast influisca sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, in rari casi, singoli pazienti possono manifestare capogiri o sonnolenza.

Modalità e dosaggio.

Per il trattamento dell'asma o dell'asma associata a rinite allergica stagionale negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 15 anni, è necessario assumere 1 compressa da 10 mg una volta al giorno, alla sera. Per alleviare i sintomi della rinite allergica, il momento di assunzione deve essere stabilito individualmente.

Raccomandazioni generali. L'effetto terapeutico del medicinale Clast sui parametri di controllo dell'asma si manifesta entro 1 giorno. Il medicinale può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo. Ai pazienti si raccomanda di continuare ad assumere il medicinale Clast anche se è stato raggiunto il controllo dell'asma e durante i periodi di riacutizzazione dell'asma. Clast non deve essere assunto contemporaneamente a medicinali contenenti la sostanza attiva montelukast.

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti anziani, con compromissione della funzionalità renale o con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata. Non sono disponibili dati riguardo all'aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica grave. Il dosaggio del medicinale è lo stesso per pazienti di sesso maschile e femminile.

Uso del medicinale Clast in relazione ad altre terapie per l'asma.

Il medicinale Clast può essere aggiunto a un trattamento per l'asma già in corso.

Corticosteroidi inalatori. Il medicinale Clast può essere utilizzato come terapia aggiuntiva nei pazienti in cui i corticosteroidi inalatori in associazione ad agonisti β a breve durata d'azione, assunti secondo necessità, non garantiscono un adeguato controllo clinico della malattia.

Il medicinale Clast non deve sostituire bruscamente i corticosteroidi inalatori (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Bambini.

Il medicinale è indicato per bambini di età pari o superiore a 15 anni. Nei bambini di età inferiore a 15 anni, il medicinale deve essere somministrato sotto forma di compresse masticabili.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio. Durante studi a lungo termine condotti su pazienti con asma cronico, montelukast è stato somministrato a dosi fino a 200 mg/giorno per 22 settimane e in studi a breve termine fino a 900 mg/giorno per circa una settimana, senza che si manifestassero reazioni avverse clinicamente significative.

Durante l'uso post-marketing e negli studi clinici sono stati segnalati casi di sovradosaggio acuto, inclusa l'assunzione da parte di adulti e bambini di dosi superiori a 1000 mg (circa 61 mg/kg, bambino di 42 mesi). I dati clinici e di laboratorio osservati erano in linea con il profilo di sicurezza noto per i pazienti adulti e pediatrici.

Nella maggior parte dei casi di sovradosaggio non sono stati osservati effetti indesiderati. Gli effetti collaterali più frequentemente riportati erano quelli già noti nel profilo di sicurezza del medicinale e includevano dolore addominale, sonnolenza, sete, cefalea, vomito e iperattività psicomotoria.

Non è noto se montelukast possa essere eliminato mediante dialisi peritoneale o emodialisi.

Effetti indesiderati.

Il montelukast è stato valutato durante studi clinici:

• compresse rivestite con film da 10 mg – in circa 4000 pazienti con asma di età pari o superiore a 15 anni;
• compresse rivestite con film da 10 mg – in circa 400 pazienti con asma e rinite allergica stagionale di età pari o superiore a 15 anni.

Durante gli studi clinici sono stati riportati frequentemente (da ≥ 1/100 a < 1/10) i seguenti effetti indesiderati nei pazienti trattati con montelukast, con una frequenza maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Tabella 1

Durante gli studi clinici con trattamento prolungato di un numero limitato di adulti per 2 anni e di bambini di età compresa tra i 6 e i 14 anni per 12 mesi, il profilo di sicurezza non è cambiato.

Periodo post-marketing

Le reazioni avverse riportate nel periodo post-marketing sono elencate per classi di sistemi e organi e utilizzando termini standardizzati nella tabella 2. La frequenza è stabilita in base ai dati degli studi clinici pertinenti.

Tabella 2

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nella confezione originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

14 compresse rivestite in un blister. 2 o 6 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

NOBEL ILAC SANAYI VE TICARET A.S.

Sede e indirizzo del produttore.

Quartiere Sankaklar, viale Eskisehir Akcakoca, n. 299, 81100 città di Duzce, Turchia.