Clast

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CLAST (SLAST)

Composición:

Principio activo: montelukast;

1 tableta contiene montelukast sódico equivalente a 10 mg de montelukast;

Excipientes: celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa, estearato de magnesio, recubrimiento Opadry Yellow OY-C 22902: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), etilcelulosa, amarillo quinoleína (E 104), amarillo FCF (E 110), ponsó 4R (E 124).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas recubiertas, ovaladas, biconvexas, de color amarillo.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos para uso sistémico en enfermedades obstructivas de las vías respiratorias. Bloqueadores de los receptores de leucotrienos.

Código ATC R03DC03.

Propiedades farmacodinámicas.

Los cisteinil leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) son potentes eicosanoides inflamatorios liberados por diversas células, incluyendo mastocitos y eosinófilos. Estos importantes mediadores proasmáticos se unen a los receptores de cisteinil leucotrienos (CysLT), presentes en las vías respiratorias humanas (incluyendo miocitos de músculo liso y macrófagos) y otras células proinflamatorias (incluyendo eosinófilos y ciertas células madre mieloides). Los CysLT están implicados en la fisiopatología del asma y la rinitis alérgica. En el asma, los efectos mediados por leucotrienos incluyen broncoespasmo, secreción de esputo, permeabilidad vascular y aumento del número de eosinófilos. En la rinitis alérgica, tras la exposición al alérgeno, los CysLT se liberan en la mucosa nasal durante ambas fases (temprana y tardía) y se manifiestan con síntomas de rinitis alérgica. Tras una prueba intranasal con CysLT, se ha demostrado un aumento de la resistencia de las vías nasales y síntomas de obstrucción nasal.

El montelukast es un compuesto activo que se une de forma altamente selectiva y con afinidad química a los receptores CysLT1. El montelukast produce una marcada inhibición de los receptores de cisteinil leucotrienos en las vías respiratorias, lo que se ha confirmado por su capacidad para inhibir la broncoconstricción inducida por inhalación de LTD4 en pacientes asmáticos. Incluso una dosis baja de 5 mg provoca una marcada inhibición de la broncoconstricción inducida por LTD4. El montelukast produce broncodilatación dentro de las 2 horas posteriores a la administración oral; este efecto es aditivo al producido por los agonistas β.

El tratamiento con montelukast suprime el broncoespasmo tanto en la fase temprana como en la tardía, reduciendo la respuesta a los antígenos. En comparación con placebo, el montelukast reduce el número de eosinófilos en sangre periférica en adultos y niños. En un estudio específico, la administración de montelukast redujo significativamente el número de eosinófilos en las vías respiratorias (medido en esputo) y en sangre periférica, mejorando así el control clínico del asma.

En estudios con adultos, se ha demostrado que el montelukast en dosis de 10 mg una vez al día, en comparación con placebo, mejora significativamente el VEF1 matutino (cambio desde el valor basal del 10,4 % frente al 2,7 %), el pico de flujo espiratorio matutino (PFE) (cambio desde el valor basal de 24,5 l/min frente a 3,3 l/min) y reduce significativamente el uso total de agonistas β (cambio desde el valor basal de –26,1 % frente a –4,6 %). La mejoría en los síntomas diurnos y nocturnos del asma reportados por los pacientes fue significativamente superior a la del placebo.

Existen datos de estudios con adultos que demuestran la capacidad del montelukast para complementar el efecto clínico de los corticosteroides inhalados (cambio porcentual desde el valor basal para beclometasona inhalada más montelukast frente a beclometasona sola, respectivamente, para el VEF1: 5,43 % frente a 1,04 %; uso de agonistas β: –8,70 % frente a 2,64 %). En comparación con beclometasona inhalada (200 mcg dos veces al día, con cámara espaciadora), el montelukast mostró una respuesta inicial más rápida, aunque durante un estudio de 12 semanas, la beclometasona produjo un efecto terapéutico medio más pronunciado (cambio porcentual desde el valor basal para montelukast frente a beclometasona, respectivamente, para el VEF1: 7,49 % frente a 13,3 %; uso de agonista β: –28,28 % frente a –43,89 %). Sin embargo, un mayor número de pacientes tratados con montelukast alcanzaron una respuesta clínica similar en comparación con beclometasona (es decir, el 50 % de los pacientes tratados con beclometasona alcanzaron una mejora del VEF1 de aproximadamente 11 % o más respecto al valor basal, mientras que el 42 % de los pacientes tratados con montelukast alcanzaron una respuesta similar).

Para evaluar el montelukast como tratamiento sintomático de la rinitis alérgica estacional en pacientes de 15 años o más con asma y rinitis alérgica estacional concomitante, se realizó un estudio clínico. En este estudio se demostró que el montelukast en tabletas, administrado a una dosis de 10 mg una vez al día, en comparación con placebo, mostró una mejora estadísticamente significativa en el puntaje diario medio de síntomas nasales. El puntaje diario medio de síntomas nasales es un valor promedio obtenido al evaluar los síntomas nasales durante el día (obstrucción nasal media, rinorrea, estornudos, picor nasal) y durante la noche (obstrucción nasal media al despertar, dificultad para conciliar el sueño y frecuencia de despertares nocturnos). En comparación con el placebo, se obtuvieron resultados significativamente mejores en la evaluación global del tratamiento de la rinitis alérgica por parte de pacientes y médicos. La evaluación de la eficacia de este tratamiento en el asma no fue un objetivo principal de este estudio.

En un estudio de 8 semanas con niños de 6 a 14 años, el montelukast en dosis de 5 mg una vez al día, en comparación con placebo, mejoró significativamente la función respiratoria (cambio desde el valor basal del VEF1: 8,71 % frente a 4,16 %; cambio en el PFE matutino: 27,9 l/min frente a 17,8 l/min) y redujo la frecuencia de uso de agonistas β según necesidad (cambio desde el valor basal de –11,7 % frente a +8,2 %).

Se ha demostrado una reducción significativa del broncoespasmo inducido por ejercicio (BIE) en un estudio de 12 semanas en adultos (disminución máxima del VEF1 del 22,33 % con montelukast frente al 32,40 % con placebo; tiempo hasta recuperación dentro del 5 % del VEF1 basal: 44,22 minutos frente a 60,64 minutos). Este efecto se observó durante todo el período de 12 semanas del estudio. La reducción del BIE también se demostró en un estudio corto con niños de 6 a 14 años (disminución máxima del VEF1 del 18,27 % frente al 26,11 %; tiempo hasta recuperación dentro del 5 % del VEF1 basal: 17,76 minutos frente a 27,98 minutos). El efecto en ambos estudios fue demostrado al final del intervalo de dosificación de una vez al día.

En pacientes sensibles al ácido acetilsalicílico que recibían tratamiento con corticosteroides inhalados y/o orales, el tratamiento con montelukast, en comparación con placebo, produjo una mejora significativa en el control del asma (cambio desde el valor basal del VEF1: 8,55 % frente a –1,74 %; cambio desde el valor basal en la reducción del uso total de agonistas β: –27,78 % frente a 2,09 %).

Propiedades farmacocinéticas.

Absorción

Después de la administración, el montelukast se absorbe rápidamente y casi por completo. En adultos, tras la administración en ayunas de tabletas recubiertas con dosis de 10 mg, la concentración máxima (Cmax) en plasma se alcanza a las 3 horas (Tmax). La biodisponibilidad media es del 64 %. La ingesta de alimentos habituales no afecta la Cmax en plasma ni la biodisponibilidad de las tabletas recubiertas. La seguridad y eficacia se han demostrado en estudios clínicos en grupos donde las tabletas de 10 mg recubiertas se tomaron independientemente de la ingesta de alimentos.

Distribución

Más del 99 % del montelukast se une a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución en estado estacionario es de aproximadamente 8 a 11 litros. En estudios con montelukast marcado, el paso a través de la barrera hematoencefálica fue mínimo. En todos los demás tejidos, las concentraciones del material marcado con radioisótopo a las 24 horas posteriores a la dosis también fueron mínimas.

Metabolismo

El montelukast se metaboliza intensamente. En estudios con dosis terapéuticas, las concentraciones de metabolitos de montelukast en estado estacionario en plasma no fueron detectables en adultos ni en pacientes pediátricos.

En estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos, se ha demostrado que los citocromos P450 3A4, 2A6 y 2C9 participan en el metabolismo del montelukast. Según resultados de estudios posteriores in vitro con microsomas hepáticos humanos, el montelukast no inhibe los citocromos P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 y 2D6 en concentraciones terapéuticas. La participación de los metabolitos en la acción terapéutica del montelukast es mínima.

Eliminación

El aclaramiento del montelukast del plasma en voluntarios adultos sanos es de aproximadamente 45 ml/min. Tras una dosis oral marcada isotópicamente, el 86 % se elimina por heces en 5 días y menos del 0,2 % por orina. En conjunto con la biodisponibilidad del montelukast tras administración oral, esto indica que sus metabolitos se excretan casi exclusivamente por vía biliar.

Farmacocinética en diferentes grupos de pacientes

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada ni en pacientes con insuficiencia hepática de grado leve a moderado. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que el montelukast y sus metabolitos se excretan por vía biliar, no se considera necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No existen datos sobre las características farmacocinéticas del montelukast en pacientes con insuficiencia hepática grave (más de 9 puntos según la escala Child-Pugh).

Tras la administración de dosis elevadas de montelukast (20 y 60 veces superiores a la dosis recomendada para adultos), se observó una disminución de la concentración plasmática de teofilina. Este efecto no se observa con la dosis recomendada de 10 mg una vez al día.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento adicional del asma bronquial en pacientes con asma persistente de leve a moderada que no está adecuadamente controlada con corticosteroides inhalados, así como en caso de control clínico insuficiente del asma mediante agonistas β de acción corta utilizados según necesidad. Tratamiento sintomático de la rinitis alérgica estacional en pacientes con asma bronquial.

Prevención del asma cuyo componente predominante es el broncoespasmo inducido por el ejercicio físico.

Alivio de los síntomas de la rinitis alérgica estacional y perenne. El riesgo de presentar síntomas psiconeurológicos en pacientes con rinitis alérgica puede superar el beneficio del uso de montelukast, por lo que el montelukast debe utilizarse como un fármaco de reserva en pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a otras terapias alternativas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento. Edad pediátrica inferior a 15 años.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El medicamento puede administrarse junto con otros fármacos para la prevención o tratamiento crónico del asma. En estudios sobre interacciones medicamentosas, la dosis clínica recomendada de montelukast no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de los siguientes medicamentos: teofilina, prednisona, prednisolona, anticonceptivos orales (etinilestradiol/noretindrona 35/1), terfenadina, digoxina y warfarina.

En pacientes que tomaban fenobarbital simultáneamente, el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) del montelukast se redujo aproximadamente en un 40 %. Dado que el montelukast se metaboliza mediante CYP 3A4, 2C8 y 2C9, debe tenerse precaución, especialmente en niños, al administrar montelukast junto con inductores de CYP 3A4, 2C8 y 2C9, como fenitoína, fenobarbital y rifampicina.

Estudios in vitro mostraron que el montelukast es un potente inhibidor de CYP 2C8. Sin embargo, los datos de estudios clínicos de interacción medicamentosa que incluyen montelukast y rosiglitazona (un sustrato marcador; fármaco metabolizado por CYP 2C8) demuestran que el montelukast no es un inhibidor de CYP 2C8 in vivo. Por lo tanto, el montelukast no afecta significativamente el metabolismo de fármacos metabolizados por esta enzima (como paclitaxel, rosiglitazona y repaglinida).

Durante estudios in vitro, se determinó que el montelukast es un sustrato de CYP 2C8 y, en menor grado, de CYP 2C9 y 3A4. En estudios clínicos de interacción medicamentosa con montelukast y gemfibrozilo (un inhibidor de CYP 2C8 y 2C9), el gemfibrozilo aumentó la exposición sistémica al montelukast en 4,4 veces. Cuando se administra simultáneamente con gemfibrozilo u otros inhibidores potentes de CYP 2C8, no se requiere ajuste de la dosis de montelukast, pero el médico debe considerar el mayor riesgo de reacciones adversas.

Según los resultados de estudios in vitro, no se esperan interacciones clínicamente relevantes con inhibidores menos potentes de CYP 2C8 (por ejemplo, trimetoprim). La administración concomitante de montelukast con itraconazol, un inhibidor potente de CYP 3A4, no provoca un aumento significativo de la exposición sistémica al montelukast.

Características de aplicación.

Se debe advertir a los pacientes que el medicamento no debe utilizarse para aliviar crisis asmáticas agudas y que siempre deben tener a mano un medicamento adecuado para uso de emergencia. En caso de una crisis aguda, deben utilizarse agonistas β de acción corta por vía inhalatoria. Los pacientes deben consultar inmediatamente con su médico si necesitan una cantidad mayor de inhalaciones con agonistas β de acción corta de lo habitual.

No se debe sustituir bruscamente la terapia con corticosteroides inhalados o orales por montelukast.

No existen datos que confirmen que la dosis de corticosteroides orales pueda reducirse cuando se administra montelukast simultáneamente.

Se han notificado reacciones psiconeurológicas en adultos, adolescentes y niños que utilizan montelukast (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes y los médicos deben estar atentos a la aparición de reacciones psiconeurológicas. Se debe indicar a los pacientes y/o cuidadores que informen inmediatamente a su médico si aparecen tales reacciones. Los médicos deben evaluar cuidadosamente los riesgos y beneficios de continuar el tratamiento con montelukast si se presentan estas reacciones.

En casos aislados, en pacientes que reciben medicamentos antiasmáticos, incluido montelukast, puede observarse eosinofilia sistémica, a veces acompañada de manifestaciones clínicas de vasculitis, conocido como síndrome de Churg-Strauss, cuyo tratamiento se realiza mediante terapia sistémica con corticosteroides. Estos casos generalmente (aunque no siempre) se han asociado con la reducción o suspensión del tratamiento con corticosteroides. No puede confirmarse ni descartarse la posibilidad de que los antagonistas de los receptores de leucotrienos puedan estar relacionados con la aparición del síndrome de Churg-Strauss; por lo tanto, los médicos deben estar alerta ante la posibilidad de que los pacientes desarrollen eosinofilia, erupciones cutáneas vasculíticas, empeoramiento de la sintomatología pulmonar, complicaciones cardiovasculares y/o neuropatía. Los pacientes que presenten estos síntomas deben ser reevaluados y se debe revisar su esquema terapéutico.

Durante el tratamiento con montelukast, los pacientes con asma dependiente de aspirina no deben tomar ácido acetilsalicílico ni otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos.

El medicamento no debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa y galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Los estudios en animales no han demostrado efectos perjudiciales sobre el embarazo ni sobre el desarrollo embrionario/fetal.

Los datos disponibles de estudios prospectivos y retrospectivos publicados sobre el uso de montelukast en mujeres embarazadas, que evalúan defectos congénitos significativos en los niños, no han identificado riesgo asociado con el uso del medicamento. Sin embargo, los estudios disponibles tienen limitaciones metodológicas, incluyendo tamaño muestral pequeño, recopilación retrospectiva de datos en algunos casos y grupos de comparación no homogéneos.

Montelukast debe administrarse durante el embarazo solo si es claramente necesario.

Lactancia. Los estudios en ratas han demostrado que montelukast penetra en la leche materna. No se sabe si montelukast se excreta en la leche humana.

Montelukast puede utilizarse durante la lactancia solo si se considera absolutamente necesario.

Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se espera que montelukast influya sobre la capacidad para conducir automóviles o manejar maquinaria. Sin embargo, en casos aislados, algunos pacientes pueden experimentar mareo o somnolencia.

Vía de administración y dosis.

Para el tratamiento del asma o del asma asociada con rinitis alérgica estacional, adultos y niños a partir de 15 años deben tomar 1 tableta de 10 mg una vez al día, por la noche. Para aliviar los síntomas de la rinitis alérgica, el horario de administración se ajustará individualmente.

Recomendaciones generales. El efecto terapéutico del medicamento Clast sobre los parámetros de control del asma se observa dentro de las 24 horas. El medicamento puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos. Se debe recomendar a los pacientes continuar tomando el medicamento Clast incluso si se ha logrado el control del asma, así como durante los periodos de exacerbación del asma. No se debe administrar Clast simultáneamente con medicamentos que contengan la sustancia activa montelukast.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada, ni en aquellos con alteraciones de la función renal o con disfunción hepática de grado leve a moderado. No existen datos sobre el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática grave. La dosificación del medicamento es la misma para pacientes de ambos sexos.

Uso del medicamento Clast en función de otro tratamiento para el asma.

El medicamento Clast puede añadirse al tratamiento actual para el asma.

Corticosteroides inhalados. El medicamento Clast puede utilizarse como tratamiento adicional en pacientes en los que los corticosteroides inhalados junto con agonistas β de acción corta, usados según sea necesario, no logran un control clínico adecuado de la enfermedad.

El medicamento Clast no debe sustituir bruscamente a los corticosteroides inhalados (ver sección «Precauciones de uso»).

Niños.

Se administra a niños a partir de 15 años. A niños menores de 15 años se les debe administrar el medicamento en forma de tabletas masticables.

Sobredosis.

No existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con este medicamento. En estudios a largo plazo con pacientes con asma crónica, se administró montelukast en dosis de hasta 200 mg/día a pacientes adultos durante 22 semanas, y en estudios a corto plazo hasta 900 mg/día durante aproximadamente una semana, sin que se observaran reacciones adversas clínicamente significativas.

Durante la experiencia poscomercialización y en ensayos clínicos, se han recibido informes de sobredosis aguda, incluyendo casos de ingestión por adultos y niños en dosis superiores a 1000 mg (aproximadamente 61 mg/kg, niño de 42 meses). Los datos clínicos y de laboratorio obtenidos fueron compatibles con el perfil de seguridad del medicamento en adultos y niños.

En la mayoría de los casos de sobredosis no se observaron eventos adversos. Los efectos adversos más frecuentes fueron consistentes con el perfil de seguridad del medicamento e incluyeron dolor abdominal, somnolencia, sed, cefalea, vómitos y hiperactividad psicomotora.

No se sabe si el montelukast se elimina mediante diálisis peritoneal o hemodiálisis.

Reacciones adversas

El montelukast fue evaluado en estudios clínicos:

• tabletas recubiertas con película de 10 mg: en aproximadamente 4000 pacientes con asma de 15 años de edad o más;
• tabletas recubiertas con película de 10 mg: en aproximadamente 400 pacientes con asma y rinitis alérgica estacional de 15 años de edad o más.

Durante los estudios clínicos, se notificaron frecuentemente (de ≥ 1/100 a < 1/10) las reacciones adversas que se indican a continuación en pacientes que recibieron tratamiento con montelukast, y con mayor frecuencia que en pacientes que recibieron placebo.

Tabla 1

Durante los estudios clínicos con tratamiento prolongado de un número reducido de pacientes adultos durante 2 años y de niños de 6 a 14 años durante 12 meses, el perfil de seguridad no cambió.

Periodo poscomercialización

Las reacciones adversas notificadas durante el periodo poscomercialización se indican según las clases de órganos y sistemas, utilizando términos específicos en la Tabla 2. La frecuencia se estableció según los datos de los estudios clínicos correspondientes.

Tabla 2

Plazo de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

14 comprimidos recubiertos con película en blíster. 2 ó 6 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

NOBEL ILAC SANAYI VE TICARET A.S.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Barrio Sankaklar, Avenida Eski Akçakoca, n.º 299, 81100, ciudad de Düzce, Turquía.