ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КЛАРИТРОМИЦИН-ДАРНИЦА (CLARITHROMYCIN-DARNITSA)

Состав:

действующее вещество: clarithromycin;

1 таблетка содержит кларитромицина 250 мг или 500 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кроссповидон, натрия лаурилсульфат, тальк, кислота стеариновая, магния стеарат, сепифилм 752 белый, полиэтиленгликоль 4000 (макрогол 4000).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 250 мг: таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью;

таблетки по 500 мг: таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета, овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Макролиды. Код АТХ J01F A09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кларитромицин — полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицина обусловлено его связыванием с 50S-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и подавлением биосинтеза белка. Препарат проявляет высокую эффективность in vitro в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая штаммы, выделенные в стационаре. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина, как правило, в два раза ниже, чем МПК эритромицина.

Кларитромицин in vitro высокоэффективен в отношении Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae. Оказывает бактерицидное действие в отношении H. pylori. Активность кларитромицина выше при нейтральном pH, чем при кислом pH. Данные in vitro и in vivo свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицина в отношении клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, а также грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, нечувствительны к кларитромицину.

Микробиология. Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), включающие Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина.

Большинство метициллин- и оксациллинрезистентных штаммов стафилококков нечувствительны к кларитромицину.

Helicobacter pylori.

Кларитромицин активен in vitro в отношении большинства штаммов этого микроорганизма, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C, F, G), Viridans group streptococci.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteroides melaninogenicus.

Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis.

Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампилобактерии: Campylobacter jejuni.

Кларитромицин оказывает бактерицидное действие на следующие штаммы бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori, Campylobacter spp.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин (14-ОН кларитромицин). У большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита такая же, как у исходного вещества, или в 1–2 раза слабее, за исключением H. influenzae, в отношении которого активность метаболита в 2 раза выше. В условиях in vitro и in vivo исходное вещество и его основной метаболит проявляют либо аддитивный, либо синергический эффект в отношении H. influenzae, в зависимости от штамма микроорганизма.

Фармакокинетика.

Кларитромицин быстро и хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта после перорального применения препарата в форме таблеток. Микробиологически активный метаболит — 14-гидроксикларитромицин — образуется в результате метаболизма первого прохождения. Кларитромицин можно применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность таблеток кларитромицина. Пища незначительно задерживает начало абсорбции кларитромицина и образование 14-гидроксиметаболита. Фармакокинетика кларитромицина нелинейная; однако равновесная концентрация достигается в течение 2 дней применения препарата. При применении 250 мг 2 раза в сутки 15–20 % неизменённого препарата выводится с мочой. При дозе 500 мг 2 раза в сутки выведение препарата с мочой более интенсивное (примерно 36 %). 14-гидроксикларитромицин является основным метаболитом, выделяющимся с мочой в количестве 10–15 % от принятой дозы. Большая часть остатка дозы выводится с калом, преимущественно с желчью. В кале обнаруживается 5–10 % исходного соединения.

При применении 500 мг кларитромицина 3 раза в сутки концентрации кларитромицина в плазме крови повышаются по сравнению с дозой 500 мг 2 раза в сутки.

Концентрации кларитромицина в тканях в несколько раз превышают концентрацию препарата в крови. Повышенные концентрации обнаружены как в ткани миндалин, так и в легочной ткани. Кларитромицин при терапевтических дозах на 80 % связывается с белками плазмы крови.

Кларитромицин проникает в слизистую оболочку желудка. Содержание кларитромицина в слизистой оболочке и ткани желудка выше при применении кларитромицина в сочетании с омепразолом, чем при монотерапии кларитромицином.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами.

Инфекции верхних дыхательных путей, т.е. носоглотки (тонзиллит, фарингит) и инфекции околоносовых пазух.
Инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, острая крупозная пневмония и первичная атипичная пневмония).
Инфекции кожи и мягких тканей (импетиго, фолликулит, эризипелоид, фурункулёз, инфицированные раны).
Острые и хронические одонтогенные инфекции.
Диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii.
Эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки при подавлении секреции соляной кислоты (активность кларитромицина в отношении H. pylori выше при нейтральном pH, чем при кислом pH).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к макролидным антибиотикам или к другим компонентам лекарственного средства.

Одновременное применение кларитромицина и любого из следующих лекарственных средств: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин [поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes)]; алкалоиды спорыньи, например эрготамин, дигидроэрготамин (поскольку это может привести к эрготоксичности); ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), значительно метаболизирующиеся CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), из-за повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз; пероральный мидазолам; ломитапид (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Врождённое или приобретённое удлинение интервала QT или желудочковые аритмии сердца, включая пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes) в анамнезе (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения электролитного баланса (гипокалиемия или гипомагниемия) — из-за риска удлинения интервала QT (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тяжёлая печеночная недостаточность в сочетании с почечной недостаточностью (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение кларитромицина и других сильных ингибиторов CYP3A4 с колхицином (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение кларитромицина с тикагрелором, ивабрадином или ранолазином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами.

Применение нижеперечисленных лекарственных средств строго противопоказано из-за возможного развития тяжёлых последствий взаимодействия.

Хинхин, цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин

Кларитромицин следует применять с осторожностью у пациентов, получающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, в частности гидроксихлорохин и хлорохин, из-за возможного развития сердечной аритмии и серьёзных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы.

Повышение уровней цизаприда в сыворотке крови наблюдалось у пациентов, одновременно получавших кларитромицин и цизаприд. Это может привести к удлинению интервала QT и появлению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsades de pointes. Подобные эффекты отмечались у пациентов, одновременно принимавших кларитромицин и пимозид (см. раздел «Противопоказания»).

Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению уровней терфенадина в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsades de pointes (см. раздел «Противопоказания»). В ходе исследования у 14 добровольцев при одновременном применении кларитромицина и терфенадина наблюдалось повышение уровня кислого метаболита терфенадина в 2–3 раза и удлинение интервала QT, что не вызвало клинически значимого эффекта.

Подобные эффекты наблюдаются и при одновременном применении астемизола и других макролидов.

Алкалоиды спорыньи.

Одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина связано с появлением признаков острого эрготизма, характеризующегося вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему.

Одновременное применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи, содержащих гранулы, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пероральный мидазолам

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 7 раз после перорального применения мидазолама. Одновременное применение перорального мидазолама и кларитромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пероральный колхицин

Одновременное применение кларитромицина с колхицином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пероральный тикагрелор

Одновременное применение кларитромицина с тикагрелором противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пероральный ивабрадин

Одновременное применение кларитромицина с ивабрадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пероральный ранолазин

Одновременное применение кларитромицина с ранолазином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), поскольку эти статины значительно метаболизируются CYP3A4 и их одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечение кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить на время курса лечения.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. В ситуациях, когда избежать одновременного применения кларитромицина со статинами невозможно, рекомендуется назначать минимальную зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина). Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет выявления симптомов миопатии.

Влияние лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина.

Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутину и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутину и снижению уровней кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска развития увеита.

Влияние других лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови, известное или гипотетическое, которое может требовать изменения дозы или применения альтернативной терапии.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин.

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, снижая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина — микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина различна в отношении различных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут при совместном применении кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Этравирин

Действие кларитромицина ослаблялось этравирином, однако концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет сниженную активность против Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому при лечении МАС следует рассмотреть целесообразность применения альтернативных кларитромицину лекарственных средств.

Флуконазол.

Одновременное применение флуконазола 200 мг в сутки и кларитромицина 500 мг 2 раза в сутки у 21 здорового добровольца приводило к повышению равновесной Cmin кларитромицина на 33 %, AUC — на 18 %.

Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменяются при одновременном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир.

Фармакокинетическое исследование показало, что одновременное применение ритонавира 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов приводит к значительному подавлению метаболизма кларитромицина. Cmax кларитромицина повышалась на 31 %, Сmin — на 182 % и AUC — на 77 % при одновременном применении ритонавира. Отмечается полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за большого терапевтического окна уменьшение дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходимо корректирование дозы: для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50 %. Для пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 75 %. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г/сут, не следует применять вместе с ритонавиром.

Такие же корректировки дозы следует проводить пациентам с нарушением функции почек при применении ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.

Влияние кларитромицина на фармакокинетику других лекарственных средств.

Кортикостероиды

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с кортикостероидами для системного или ингаляционного применения, которые преимущественно метаболизируются CYP3A, из-за потенциального увеличения системного воздействия кортикостероидов. В случае их одновременного применения пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления побочных реакций, ассоциированных с применением системных кортикостероидов.

Антиаритмические средства.

Имеются сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии (torsades de pointes), возникшей при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует контролировать концентрации этих лекарственных средств в сыворотке крови.

Получены постмаркетинговые сообщения о гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида. Поэтому уровень глюкозы в крови следует контролировать при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида.

Взаимодействия, связанные с CYP3A.

Совместное применение кларитромицина, известного ингибитора фермента CYP3A, и лекарственного средства, главным образом метаболизирующегося CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций.

Следует быть осторожными при применении кларитромицина пациентам, получающим терапию лекарственными средствами — субстратами CYP3A, особенно если субстрат CYP3A имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и экстенсивно метаболизируется этим ферментом.

Может потребоваться изменение дозы и тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, метаболизирующегося CYP3A, у пациентов, одновременно принимающих кларитромицин.

Известно (или предполагается), что нижеперечисленные лекарственные средства или группы лекарственных средств метаболизируются одним и тем же изоферментом CYP3A: альпразолам, астемизол, карбамазепин, циклостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (варфарин), атипичные антипсихотические средства (например, кветиапин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин.

Однако этот список является неполным. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, метаболизирующихся другим изоферментом системы цитохрома Р450.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин.

При совместном применении с определёнными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать фермент CYP3A, что может привести к гипогликемии. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан).

Комбинированное применение кларитромицина и пероральных антикоагулянтов может потенцировать эффект последних, что требует тщательного контроля протромбинового времени у пациентов.

Пероральные антикоагулянты прямого действия — дабигатран, эдоксабан — являются субстратами для эфлюкс-транспортера Р-гликопротеина (P-gp). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются через CYP3A4, а также являются субстратами для P-gp. Следует быть осторожными при одновременном применении кларитромицина с этими лекарственными средствами, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Омепразол.

Применение кларитромицина (500 мг каждые 8 часов) в комбинации с омепразолом (40 мг в сутки) у взрослых здоровых добровольцев приводит к повышению равновесных концентраций омепразола в плазме крови (Cmax, AUC0-24 и t1/2 повышались на 30 %, 89 % и 34 % соответственно). При применении только омепразола среднее значение pH желудочного сока при измерении в течение 24 часов составляло 5,2, при одновременном применении омепразола с кларитромицином — 5,7.

Силденафил, тадалафил и варденафил.

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется (по крайней мере частично) с участием CYP3A, а CYP3A может ингибироваться одновременно принимаемым кларитромицином. Существует вероятность увеличения плазменных концентраций ингибиторов фосфодиэстеразы (силденафила, тадалафила и варденафила) при их одновременном применении с кларитромицином, что может потребовать уменьшения дозы ингибиторов фосфодиэстеразы.

Теофиллин, карбамазепин.

Возможно незначительное, но статистически значимое увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином.

Толтеродин.

Толтеродин главным образом метаболизируется изоформой 2D6 цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако у популяции пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. У этой популяции подавление CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. Для таких пациентов снижение дозы толтеродина может быть необходимым при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин.

Триазолбензодиазепины (альпразолам, мидазолам, триазолам).

Следует избегать комбинированного применения перорального мидазолама и кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки). AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения мидазолама. При внутривенном введении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы. При оромукозальном пути введения мидазолама, при котором пресистемная элиминация лекарственного средства может исключаться, вероятнее будет наблюдаться взаимодействие, подобное той, что наблюдается при внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном.

Следует принимать такие же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Имеются сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (таких как сонливость и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны центральной нервной системы.

Другие виды взаимодействий.

Аминогликозиды.

С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксичными средствами, особенно с аминогликозидами (см. раздел «Особенности применения»).

Колхицин.

Колхицин является субстратом CYP3A и эфлюкс-транспортера Р-gp. Известно, что кларитромицин и другие макролиды способны ингибировать CYP3A и Р-gp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина подавление Р-gp и CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов на предмет клинических симптомов токсичности колхицина. Дозу колхицина необходимо уменьшить при одновременном применении с кларитромицином пациентам с нормальной почечной и печеночной функцией. Одновременное применение кларитромицина с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Дигоксин.

Дигоксин считается субстратом эфлюкс-транспортера Р-gp. Известно, что кларитромицин способен ингибировать Р-gp. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина подавление Р-gp кларитромицином может привести к повышению экспозиции дигоксина. При постмаркетинговом наблюдении сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, принимавших кларитромицин одновременно с дигоксином. У некоторых пациентов развивались признаки дигиталисной токсичности, включая потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов при его применении с кларитромицином.

Зидовудин.

Одновременное применение таблеток кларитромицина немедленного высвобождения и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может привести к снижению равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Поскольку кларитромицин способен препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном применении, этого взаимодействия можно в значительной степени избежать путём соблюдения 4-часового интервала между приёмами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксиназина детям не сообщалось. Это взаимодействие маловероятно, когда кларитромицин вводят внутривенно.

Фенитоин и вальпроат

Имеются сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются такими, что метаболизируются CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в сыворотке крови.

Ломитапид.

Одновременный приём кларитромицина с ломитапидом противопоказан из-за потенциала заметного повышения трансаминаз (см. раздел «Противопоказания***»*** ).

Взаимное влияние лекарственных средств.

Атазанавир.

Применение кларитромицина (500 мг дважды в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70 % с увеличением AUC атазанавира на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости в снижении дозы для пациентов с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50 % для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин и на 75 % для пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин, используя соответствующую лекарственную форму кларитромицина. Дозы кларитромицина выше чем 1000 мг в сутки нельзя применять вместе с ингибиторами протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов.

Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующимися CYP3A4 (верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.

Итраконазол.

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола и наоборот. При применении итраконазола вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквинавир.

Применение кларитромицина (500 мг дважды в сутки) и саквинавира (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг трижды в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, у 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177 %, а Сmax — на 187 % по сравнению с применением только саквинавира. При этом AUC и Cmax кларитромицина увеличивались примерно на 40 % по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в коррекции доз, если оба лекарственных средства применяются одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеуказанных дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с использованием мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при использовании саквинавира в форме твёрдых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с использованием только саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. Если саквинавир применяется вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин (см. выше).

Особенности применения.

Кларитромицин не следует применять беременным женщинам без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместре беременности.

Длительное или повторное применение антибиотиков может приводить к избыточному росту нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует прекратить применение кларитромицина и начать соответствующую терапию.

При применении кларитромицина сообщалось о нарушениях функции печени, включая повышение уровня печеночных ферментов, а также о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Эти нарушения функции печени могут быть тяжелыми, но обычно являются обратимыми. В отдельных случаях сообщалось о печеночной недостаточности со смертельным исходом, которая в основном ассоциировалась с тяжелыми основными заболеваниями и/или сопутствующей медикаментозной терапией. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при появлении таких симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в области живота.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени, а также с умеренной или тяжелой степенью нарушения функции почек, поскольку кларитромицин преимущественно выводится печенью и почками.

О развитии диареи, вызванной Clostridium difficile (CDAD), от легкой степени тяжести до псевдомембранозного колита со смертельным исходом, сообщалось при применении практически всех антибактериальных лекарственных средств, включая кларитромицин. Терапия антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что может привести к избыточному росту C. difficile.

Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательно собирать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось даже через 2 месяца после применения антибактериальных препаратов. При возникновении псевдомембранозного колита необходимо прекратить лечение кларитромицином независимо от показаний, по которым он был назначен. Необходимо провести микробиологическое тестирование и начать адекватное лечение. Следует избегать применения препаратов, ингибирующих перистальтику.

Сообщалось об усилении симптомов myasthenia gravis у пациентов, принимавших кларитромицин.

Колхицин.

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (включая летальный исход) при одновременном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пожилых пациентов, в том числе на фоне почечной недостаточности. Одновременное применение колхицина и кларитромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолобензодиазепины, например триазолам, внутривенный мидазолам (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксичными средствами, особенно с аминогликозидами. Следует проводить мониторинг вестибулярной и слуховой функции во время и после лечения.

Удлинение интервала QT.

Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, свидетельствующее о риске развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. раздел «Побочные реакции»). В связи с повышенным риском желудочковых аритмий (включая torsades de pointes), кларитромицин следует с осторожностью применять следующим группам пациентов.

Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией.
Пациенты, одновременно принимающие другие лекарственные средства, ассоциированные с удлинением интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кларитромицин противопоказан к применению у пациентов с нарушениями электролитного баланса, такими как гипокалиемия или гипомагниемия (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Кларитромицин нельзя применять пациентам с врожденным или имевшимся в анамнезе удлинением интервала QT или с желудочковой аритмией в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

Пневмония.

Поскольку возможно существование резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения внебольничной пневмонии. При госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей от легкой до умеренной степени тяжести.

Данные инфекции чаще всего вызываются микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случаях, когда невозможно применить β-лактамные антибиотики (аллергия), в качестве препаратов первого выбора можно применять другие антибиотики, например клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей (например: инфекции, вызванные Corynebacterium minutissimum (эритразма), acne vulgaris, болезнь Бехчета) и в ситуациях, когда невозможно применение лечения пенициллинами. При развитии тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS), болезнь Шенлейна–Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Следует учитывать возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин.

Комбинированное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например, производных сульфонилмочевины) и/или инсулина может вызывать выраженную гипогликемию. При совместном применении с гипогликемическими средствами, такими как натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и розиглитазон, кларитромицин может ингибировать фермент CYP3A, что может привести к гипогликемии. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Пероральные антикоагулянты.

При совместном применении кларитромицина с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНО (международное нормализованное отношение) и протромбинового времени. Пока пациенты одновременно получают кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходимо регулярно контролировать показатель МНО и протромбиновое время.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с пероральными антикоагулянтами прямого действия, такими как дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины).

Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4, и одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, увеличивает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз.

Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и этих статинов. Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет симптомов миопатии. Если лечение кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить на время курса лечения. Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно со статинами. В ситуациях, когда одновременное применение кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Можно рассмотреть целесообразность применения статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина).

Кларитромицин следует применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение любой антимикробной терапии, включая кларитромицин, для лечения инфекции H. pylori может привести к возникновению микробной резистентности. У небольшого числа пациентов может развиться резистентность микроорганизмов H. pylori к кларитромицину.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Безопасность применения кларитромицина в период беременности или лактации не установлена. На основании результатов исследований на животных и опыта применения у людей возможность вредного влияния на развитие эмбриона и плода не может быть исключена.

Некоторые наблюдательные исследования влияния кларитромицина в I и II триместрах беременности выявили повышенный риск выкидыша по сравнению с отсутствием воздействия антибиотиков и с воздействием других антибиотиков в тот же период. Имеющиеся эпидемиологические исследования риска крупных врожденных пороков развития при применении макролидов, включая кларитромицин, во время беременности дают противоречивые результаты.

Кларитромицин не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза от применения для матери будет превышать риск для плода.

Лактация. Кларитромицин проникает в грудное молоко в небольших количествах. Рассчитано, что младенец, находящийся исключительно на грудном вскармливании, получает приблизительно 1,7 % дозы кларитромицина с учетом массы тела матери, поэтому на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

На данный момент сообщений нет. Однако при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возможность развития нежелательных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вертиго, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация и т.д.

Способ применения и дозы.

Таблетки кларитромицина принимать внутрь, не разжёвывая, запивая небольшим количеством воды. Лекарственное средство можно применять независимо от приёма пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность кларитромицина.

Рекомендуемая доза кларитромицина для взрослых и детей в возрасте от 12 лет составляет 250 мг каждые 12 часов; при более тяжёлых инфекциях дозу можно увеличить до 500 мг каждые 12 часов. Обычная продолжительность лечения зависит от степени и тяжести инфицирования и составляет от 6 до 14 дней.

Лечение одонтогенных инфекций. Рекомендуемая доза составляет 250 мг каждые 12 часов в течение 5 дней.

Применение у пациентов с микобактериальной инфекцией. Начальная доза для взрослых составляет 500 мг 2 раза в сутки. Если в течение 3–4 недель лечения не отмечается улучшения клинических признаков или бактериологических показателей, дозу кларитромицина можно повысить до 1000 мг 2 раза в сутки. Лечение диссеминированных инфекций, вызванных Mycobacterium avium complex (МАС), у пациентов с СПИДом продолжается столько времени, сколько длится клиническая и микробиологическая эффективность лекарственного средства, подтверждённая медицинскими данными. Кларитромицин можно применять в комбинации с другими антимикобактериальными средствами.

Эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки (взрослые).

Тройная терапия (7–10 дней).

Кларитромицин в дозе 500 мг 2 раза в сутки следует применять вместе с амоксициллином в дозе 1000 мг 2 раза в сутки и омепразолом в дозе 20 мг в сутки в течение 7–10 дней.

Тройная терапия (10 дней).

Кларитромицин в дозе 500 мг 2 раза в сутки, лансопразол в дозе 30 мг 2 раза в сутки и амоксициллин в дозе 1000 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней.

Двойная терапия (14 дней).

Кларитромицин в дозе 500 мг 3 раза в сутки вместе с омепразолом в дозе 40 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 14 дней, далее омепразол в дозе 20 мг или 40 мг 1 раз в сутки внутрь в течение последующих 14 дней.

Двойная терапия (14 дней).

Кларитромицин в дозе 500 мг 3 раза в сутки вместе с лансопразолом в дозе 60 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 14 дней. Может возникнуть необходимость дальнейшего подавления секреции соляной кислоты для уменьшения проявлений язвы.

Кларитромицин также можно применять в следующих терапевтических схемах:

кларитромицин + тинидазол и омепразол или лансопразол;
кларитромицин + метронидазол и омепразол или лансопразол;
кларитромицин + тетрациклин, висмута субсалицилат и ранитидин;
кларитромицин + амоксициллин и лансопразол;
кларитромицин + ранитидин + висмута цитрат.

Применение у пожилых пациентов: как для взрослых.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью: у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) дозу следует уменьшить вдвое, например, до 250 мг 1 раз в сутки или 250 мг 2 раза в сутки при более тяжёлых инфекциях. У таких пациентов продолжительность лечения не должна превышать 14 дней.

Дети.

Лекарственное средство Кларитромицин-Дарница разрешено применять детям в возрасте от 12 лет.

Детям в возрасте до 12 лет следует применять лекарственные средства кларитромицина в другой лекарственной форме (суспензии).

Передозировка.

Симптомы. Передозировка кларитромицина может вызвать появление симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 г кларитромицина, развивались изменения психического состояния, параноидное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение. Необходимо применять активированный уголь, промывание желудка и проводить симптоматическую терапию, направленную на поддержание жизненно важных функций организма.

Как и в случае с другими макролидами, маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ окажут существенное влияние на содержание кларитромицина в сыворотке крови.

Побочные реакции.

Наиболее частыми и распространенными побочными реакциями при лечении кларитромицином у взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и нарушение вкуса. Эти побочные реакции обычно слабо выражены и соответствуют известному профилю безопасности макролидных антибиотиков. В ходе клинических исследований существенной разницы в частоте этих побочных реакций между группами пациентов с наличием или отсутствием микобактериальных инфекций выявлено не было.

Ниже описаны побочные реакции, возникавшие во время клинических исследований и при постмаркетинговом применении различных лекарственных форм и дозировок кларитромицина, включая лекарственные формы с немедленным высвобождением. Побочные реакции, вероятно связанные с кларитромицином, сгруппированы по системам органов и по частоте возникновения: более 10 % — очень часто, 1–10 % — часто, 0,1–1 % — нечасто, частота неизвестна* (побочные реакции при постмаркетинговом исследовании; частоту определить невозможно по имеющимся данным). В пределах каждой группы побочные реакции приведены в порядке уменьшения тяжести проявлений, если тяжесть удалось оценить.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — головокружение, снижение слуха, шум в ушах; частота неизвестна — потеря слуха.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — астма¹, носовое кровотечение², эмболия легочных сосудов¹.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе; нечасто — эзофагит¹, гастроэзофагеальный рефлюкс², гастрит, прокталгия², стоматит, глоссит, вздутие живота⁴, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм; частота неизвестна — ощущение тяжести и боль в правом подреберье, острый панкреатит, изменение окраски языка, изменение окраски зубов.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — отклонения от нормы функциональных проб печени; нечасто — холестаз⁴, гепатит⁴, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глутамилтрансферазы⁴; частота неизвестна — печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто — повышение уровня креатинина¹ и мочевины в плазме крови¹; частота неизвестна — почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Со стороны обмена веществ и метаболизма: нечасто — анорексия, снижение аппетита; частота неизвестна — гипогликемия.

Со стороны нервной системы: часто — дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль, нарушение вкуса; нечасто — потеря сознания¹, дискинезия¹, головокружение, сонливость, тремор; частота неизвестна — судороги, агевзия (утрата вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия.

Со стороны психики: часто — бессонница; нечасто — тревожность, нервозность³; частота неизвестна — скрипение зубами, психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмары, мания.

Со стороны сердца: нечасто — остановка сердца¹, фибрилляция предсердий¹, удлинение интервала QT, экстрасистолия¹, сердцебиение; частота неизвестна — пируэтная желудочковая тахикардия (torsades de pointes), желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.

Со стороны сосудов: часто — вазодилатация¹; частота неизвестна — кровоизлияние.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — лейкопения, нейтропения⁴, тромбоцитемия³, эозинофилия⁴; частота неизвестна — агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто — анафилактоидные реакции¹, реакции гиперчувствительности; частота неизвестна — анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, гипергидроз; нечасто — буллезный дерматит¹, гиперемия, зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь³; частота неизвестна — тяжелые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная кожная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), акне, болезнь Шенлейна–Геноха).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто — мышечные спазмы³, скелетно-мышечная ригидность¹, миалгия²; частота неизвестна — артралгия, рабдомиолиз² [в некоторых сообщениях о развитии рабдомиолиза указывалось, что кларитромицин применялся одновременно с другими лекарственными средствами, которые, как известно, ассоциируются с рабдомиолизом (такими как статины, фибраты, колхицин или аллопуринол)], миопатия.

Общие расстройства: нечасто — недомогание⁴, лихорадка³, астения, боль в груди⁴, озноб⁴, утомляемость⁴.

Инфекции и инвазии: нечасто — целлюлит¹, кандидоз полости рта, гастроэнтерит², инфекция³, вагинальная инфекция; частота неизвестна — псевдомембранозный колит, эритразма, рожистое воспаление.

Лабораторные исследования: нечасто — изменение соотношения альбумин/глобулин¹, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови⁴, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови⁴; частота неизвестна — повышение международного нормализованного отношения, удлинение протромбинового времени, изменение цвета мочи.

* Частота неизвестна, поскольку о данных реакциях сообщалось добровольно, и размер популяции пациентов неизвестен. Не всегда возможно точно установить их частоту или причинно-следственную связь с приемом лекарственного средства. Общий опыт применения кларитромицина составляет более 1 миллиарда пациенто-дней.

^1,2,3,4 О данных побочных реакциях сообщалось только при применении лекарственного средства в форме: ¹ — лиофилизата для приготовления раствора для инфузий, ² — таблеток пролонгированного действия, ³ — суспензии, ⁴ — таблеток немедленного высвобождения.

Были очень редкие сообщения об увеите, преимущественно у пациентов, одновременно принимавших рифабутин. Большинство случаев были обратимыми.

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе со смертельным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пожилых пациентов, в том числе на фоне почечной недостаточности.

Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых.

Пациенты с нарушением иммунной системы.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией и других пациентов с нарушением иммунной системы, которые применяли высокие дозы кларитромицина дольше, чем рекомендовано для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением лекарственного средства, от симптомов основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых пациентов, получавших кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, нарушение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение уровня АЛТ и АСТ. Нечасто возникали одышка, бессонница и сухость во рту. У 2–3 % пациентов, принимавших 1000 мг кларитромицина в сутки, наблюдалось значительное повышение уровней АЛТ и АСТ и значительное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У нескольких пациентов наблюдалось повышение уровня мочевины в крови.

Срок годности.

Таблетки 250 мг — 2 года.

Таблетки 500 мг — 3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Упаковка.

По 7 таблеток в контурной ячейковой упаковке; по 2 контурные ячейковые упаковки в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.

Кларитромицин-дарница