Кладрибин-виста

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КЛАДРИБИН-ВИСТА (CLADRIBINE-VISTA)

Состав:

действующее вещество: кладрибин;

1 таблетка содержит 10 мг кладрибина;

вспомогательные вещества: гидроксипропилбетадекс, вода очищенная, сорбит (Е 420), магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета с тиснением «751» на одной стороне и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Селективные иммунодепрессанты. Кладрибин. Код АТХ L04A A40.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Кладрибина является нуклеозидным аналогом дезоксиаденозина. Замещение атома хлора в пуриновом кольце защищает кладрибин от разрушения аденозиндезаминазой, увеличивая продолжительность внутриклеточного пребывания пролекарств кладрибина. Последующее фосфорилирование кладрибина с образованием его активной формы — трифосфата 2-хлордезоксиаденозина (Cd-ATP) — особенно эффективно происходит в лимфоцитах благодаря постоянному высокому уровню дезоксицитидинкиназы (DCK) и относительно низкому уровню 5'-нуклеотидазы (5'-NTазы). Высокое соотношение DCK к 5'-NTазе способствует накоплению Cd-ATP, что делает лимфоциты особенно чувствительными к клеточной гибели. Вследствие более низкого соотношения DCK/5'-NTаза другие клетки, происходящие из костного мозга, поражаются в меньшей степени, чем лимфоциты. DCK является ферментом, лимитирующим скорость превращения кладрибина в его активную трифосфатную форму, что приводит к селективному истощению Т- и В-клеток, как делящихся, так и неделящихся.

Основной механизм действия Cd-ATP, индуцирующий апоптоз, оказывает прямое и опосредованное влияние на синтез ДНК и функцию митохондрий. В делящихся клетках Cd-ATP влияет на синтез ДНК путем ингибирования рибонуклеотидредуктазы и конкурирует с дезоксиаденозинтрифосфатом за встраивание в ДНК при участии ДНК-полимераз. В клетках, находящихся в состоянии покоя, кладрибин вызывает одноцепочечные разрывы ДНК, быстрое истощение никотинамидадениндинуклеотида, расщепление АТФ и клеточную гибель. Имеются данные, что кладрибин также может вызывать прямой, зависимый и независимый от каспаз апоптоз путем высвобождения цитохрома С и фактора, индуцирующего апоптоз, в цитозоль неделящихся клеток.

Патогенез рассеянного склероза (РС) включает сложный каскад событий, в которых важную роль играют различные типы иммунных клеток, включая аутореактивные Т- и В-клетки. Механизм терапевтического действия кладрибина при РС еще полностью не изучен, однако считается, что его основное влияние на В- и Т-лимфоциты прерывает каскад иммунных процессов, имеющих решающее значение для РС.

Различные уровни экспрессии DCK и 5'-NTазы в субтипах иммунных клеток могут объяснять различия в чувствительности иммунных клеток к кладрибину. Благодаря этим уровням экспрессии клетки врождённого иммунитета поражаются в меньшей степени, чем клетки приобретённого иммунитета.

Фармакодинамические эффекты

Показано, что кладрибин оказывает продолжительное действие, преимущественно влияя на лимфоциты и аутоиммунные процессы, участвующие в патофизиологии РС.

В исследованиях наибольшая доля пациентов с лимфопенией 3 или 4 степени (от < 500 до 200 клеток/мм³ или < 200 клеток/мм³) выявлялась через 2 месяца после приема первой дозы кладрибина каждого года, что указывает на наличие временного интервала между пребыванием кладрибина в плазме крови и максимальным гематологическим эффектом.

Данные, полученные в клинических исследованиях предложенной кумулятивной дозы 3,5 мг/кг массы тела, указывают на постепенное восстановление медианного количества лимфоцитов до нормального диапазона к 84-й неделе после приема первой дозы кладрибина (примерно через 30 недель после приема последней дозы кладрибина). Количество лимфоцитов у более чем 75 % пациентов возвращалось к нормальному диапазону к 144-й неделе после приема первой дозы кладрибина (примерно через 90 недель после приема последней дозы кладрибина).

Лечение пероральным кладрибином приводит к быстрому снижению в периферической крови CD4+ и CD8+ Т-клеток. Для CD8+ Т-клеток наблюдается менее выраженное снижение и более быстрое восстановление, чем для CD4+ Т-клеток, что приводит к временному снижению соотношения CD4/CD8. Кладрибин снижает количество CD19+ В-клеток и клеток естественных киллеров CD16+/CD56+, количество которых также восстанавливается быстрее, чем количество CD4+ Т-клеток.

Клиническая эффективность и безопасность

Рассеянный склероз с рецидивирующе-ремиттирующим течением

Эффективность и безопасность перорального применения кладрибина оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (CLARITY) с участием 1326 пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим течением РС. Целью исследования была оценка эффективности кладрибина по сравнению с плацебо в отношении снижения пересчитанной на год частоты рецидивов (ARR) (первичная конечная точка), замедления прогрессирования инвалидизации и уменьшения активных очагов по данным МРТ.

Пациенты получали либо плацебо (n = 437), либо кумулятивную дозу кладрибина 3,5 мг/кг (n = 433) или 5,25 мг/кг массы тела (n = 456) в течение 96-недельного (2-летнего) периода исследования, состоящего из двух курсов лечения. Пациенты были рандомизированы для приема кумулятивной дозы 3,5 мг/кг в течение первого курса лечения на неделях 1 и 5 первого года и второго курса лечения на неделях 1 и 5 второго года. Пациенты были рандомизированы для приема кумулятивной дозы 5,25 мг/кг в течение дополнительного периода лечения на неделях 9 и 13 первого года. Большинство пациентов в группе плацебо (87 %) и в группах лечения кладрибином в дозах 3,5 мг/кг (91,9 %) и 5,25 мг/кг (89 %) завершили полный 96-недельный период исследования.

Пациенты должны были иметь не менее одного рецидива за предыдущие 12 месяцев. В общей исследуемой популяции медианный возраст пациентов составлял 39 лет (диапазон от 18 до 65 лет), соотношение женщин и мужчин — приблизительно 2:1. Средняя продолжительность заболевания РС до включения в исследование составляла 8,7 года, а медианный исходный показатель неврологической инвалидизации, определённый по расширенной шкале статуса инвалидизации Курцке (EDSS) во всех группах лечения, составлял 3 балла (диапазон от 0 до 6 баллов). Более 2/3 пациентов до проведения исследования не принимали препараты, модифицирующие течение РС. Остальные пациенты ранее лечились интерфероном бета-1а, интерфероном бета-1b, глатирамером ацетатом или натализумабом.

У пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим течением РС, получавших кладрибин в дозе 3,5 мг/кг, наблюдалось статистически значимое улучшение по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, по показателям пересчитанной на год частоты рецидивов, доли пациентов без рецидивов в течение 96 недель, доли пациентов без стойкой инвалидизации в течение 96 недель и времени до 3-месячного прогрессирования EDSS (см. таблицу 1).

Таблица 1

Клинические результаты исследования CLARITY (96 недель)

Результаты лечения кладрибина в дозе 3,5 мг/кг статистически значимо превосходили плацебо по количеству и относительному снижению T1 Gd+ очагов, активных очагов T2 и комбинированных уникальных очагов на томограмме головного мозга в течение полных 96 недель исследования. У пациентов, принимавших кладрибин, по сравнению с группой плацебо наблюдалось относительное снижение на 86 % среднего количества очагов T1 Gd+ (скорректированное среднее количество в группе кладрибина 3,5 мг/кг и группе плацебо составило 0,12 и 0,91 соответственно), относительное снижение на 73 % среднего количества активных очагов T2 (скорректированное среднее количество в группе кладрибина 3,5 мг/кг и группе плацебо составило 0,38 и 1,43 соответственно) и относительное снижение на 74 % среднего количества комбинированных уникальных очагов в пересчёте на томограмму пациента (скорректированное среднее количество в группе кладрибина 3,5 мг/кг и группе плацебо составило 0,43 и 1,72 соответственно) (p < 0,001 по всем трём показателям МРТ). Ретроспективный анализ времени до 6-месячного подтверждённого прогрессирования по шкале EDSS выявил снижение на 47 % риска инвалидизации в группе пациентов, принимавших кладрибин в дозе 3,5 мг/кг, по сравнению с группой плацебо (коэффициент риска 0,53; 95 % ДИ [0,36; 0,79], p < 0,05). В группе плацебо 10-й перцентиль для прогрессирования инвалидизации был достигнут через 245 дней, тогда как в группе кладрибина 3,5 мг/кг он не был достигнут в течение всего срока исследования.

Как показано в таблице 1, более высокие кумулятивные дозы кладрибина не обеспечивали клинически значимых преимуществ, но были связаны с более высокой частотой лимфопении степени ≥ 3 (44,9 % в группе 5,25 мг/кг по сравнению с 25,6 % в группе 3,5 мг/кг).

Пациенты, завершившие участие в исследовании CLARITY, могли быть включены в исследование CLARITY Extension, первичной целью которого была оценка безопасности. В этом расширенном исследовании 806 пациентов получали либо плацебо, либо кумулятивную дозу кладрибина 3,5 мг/кг (по режиму, аналогичному применяемому в CLARITY) в течение 96 недель.

Эффект в отношении снижения частоты рецидивов и замедления прогрессирования инвалидизации у пациентов, получавших дозу 3,5 мг/кг в течение 2 лет, сохранялся на 3 и 4 годах.

Эффективность лечения пациентов с высокой активностью заболевания

Ретроспективно был проведён анализ эффективности в подгруппах пациентов с высокой активностью заболевания, получавших кладрибин перорально в рекомендованной кумулятивной дозе 3,5 мг/кг. Эти подгруппы включали:

• пациентов с одним рецидивом в течение предыдущего года и как минимум одним очагом T1 Gd+ или девятью и более очагами T2 на фоне терапии другими препаратами, модифицирующими течение заболевания;
• пациентов с двумя и более рецидивами в течение предыдущего года независимо от применения терапии препаратами, модифицирующими течение заболевания.

Анализ данных, полученных в исследовании CLARITY, показал схожее влияние лечения на частоту рецидивов, причём пересчитанная на год частота рецидивов находилась в диапазоне от 0,16 до 0,18 в группах кладрибина и от 0,47 до 0,5 в группе плацебо (p < 0,0001). По сравнению с общей популяцией наблюдался больший эффект лечения на продолжительность периода до 6-месячной устойчивой инвалидизации, при этом кладрибин снижал риск прогрессирования инвалидизации на 82 % (коэффициент риска 0,18; 95 % ДИ [0,07; 0,47]). В группе плацебо 10-й перцентиль для прогрессирования инвалидизации был достигнут между 16 и 23 неделями, тогда как в группах кладрибина он не был достигнут в течение всего срока исследования.

Вторично-прогрессирующий РС с рецидивами

Дополнительное исследование применения кладрибина в сочетании с интерфероном бета по сравнению с плацебо и интерфероном бета также включало ограниченное количество пациентов со вторично-прогрессирующим течением РС (26 пациентов). У этих пациентов лечение кладрибином в дозе 3,5 мг/кг привело к снижению пересчитанной на год частоты рецидивов по сравнению с применением плацебо (0,03 по сравнению с 0,3; отношение рисков: 0,11; p < 0,05). Между пациентами с ремиттирующе-рецидивирующим РС и пациентами со вторично-прогрессирующим течением РС с рецидивами не наблюдалось различий в пересчитанной на год частоте рецидивов. Ни в одной из этих подгрупп не было показано влияния кладрибина на прогрессирование инвалидизации. Пациенты со вторично-прогрессирующим течением РС были исключены из исследования CLARITY. Однако ретроспективный анализ смешанных групп пациентов из исследований CLARITY и ONWARD, отобранных по исходному баллу по шкале EDSS ≥ 3,5 как индикатору РС со вторично-прогрессирующим течением, показал схожее снижение пересчитанной на год частоты рецидивов по сравнению с пациентами с баллом EDSS менее 3.

Фармакокинетика

Кладрибин относится к пролекарствам и должен фосфорилироваться внутри клетки для проявления биологической активности. Фармакокинетика кладрибина изучалась после перорального и внутривенного введения пациентам с РС и пациентам со злокачественными новообразованиями, а также в системах in vitro.

Абсорбция

После перорального приёма кладрибин быстро абсорбируется. Приём 10 мг кладрибина приводит к средней Cmax кладрибина в диапазоне от 22 до 29 нг/мл и соответствующему среднему значению AUC в диапазоне от 80 до 101 нг ∙ ч/мл.

При пероральном приёме кладрибина натощак медианное значение Tmax составляло 0,5 часа (диапазон от 0,5 до 1,5 часа). При приёме с жирной пищей абсорбция кладрибина происходила с задержкой (медианное значение Tmax составляло 1,5 часа, диапазон — от 1 до 3 часов), и Cmax снижалось на 29 %, тогда как значение AUC оставалось неизменным. Биодоступность пероральной дозы 10 мг кладрибина составляла приблизительно 40 %.

Распределение

Кладрибин имеет большой объём распределения, что указывает на его обширное распределение в ткани и внутриклеточное поглощение. В исследованиях было установлено, что средний объём распределения кладрибина находится в диапазоне от 480 до 490 л. Связывание с белками плазмы крови составляет 20 % и не зависит от концентрации кладрибина в плазме крови. Распределение кладрибина через биологические мембраны осуществляется различными транспортными белками, включая ENT1, CNT3 и BCRP.

В исследованиях in vitro было показано, что эффлюкс кладрибина лишь минимально связан с P-гликопротеином (P-gp), поэтому клинически значимые взаимодействия с ингибиторами P-gp не ожидаются. Исследования in vitro показали незначительное поступление кладрибина в гепатоциты человека, опосредствованное транспортерами.

Кладрибин имеет потенциал проникать через гематоэнцефалический барьер. Небольшое исследование с участием пациентов, больных раком, показало, что соотношение его концентраций в спинномозговой жидкости / плазме крови составляет приблизительно 0,25.

Кладрибин и/или его фосфорилированные метаболиты значительно накапливаются и удерживаются лимфоцитами человека. В условиях in vitro было установлено, что соотношение внутри- и внеклеточной кумуляции составляет приблизительно от 30 до 40 уже через 1 час после начала экспозиции.

Биотрансформация

Метаболизм кладрибина изучался у пациентов с РС после приёма одной таблетки по 10 мг и однократного внутривенного введения дозы 3 мг. Как после перорального, так и после внутривенного введения основным компонентом, обнаруженным в плазме крови и моче, была исходная соединение кладрибина. Содержание его метаболита 2-хлораденина как в плазме крови, так и в моче было незначительным. В плазме крови и моче можно было обнаружить лишь следы других метаболитов кладрибина.

В печеночных системах in vitro наблюдался незначительный метаболизм кладрибина (по крайней мере 90 % составлял неизменённый кладрибин).

Кладрибин не является значимым субстратом для ферментов цитохрома Р450 и не проявляет значительного потенциала как ингибитор CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. Не ожидается, что ингибирование этих ферментов или генетический полиморфизм (например, CYP2D6, CYP2C9 или CYP2C19) будет оказывать клинически значимое влияние на фармакокинетику или экспозицию кладрибина. Кладрибин не оказывает клинически значимого индуцирующего влияния на ферменты CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4.

После попадания в клетки-мишени кладрибин фосфорилируется с участием DCK (а также с участием дезоксигуанозин-киназы в митохондриях) до кладрибина монофосфата (Cd-AMP), а далее — до кладрибина дифосфата (Cd-ADP) и кладрибина трифосфата (Cd-ATP). Дефосфорилирование и деактивация Cd-AMP катализируется цитоплазматической 5'-NT-азой. В исследовании внутриклеточной фармакокинетики Cd-AMP и Cd-ATP с участием пациентов с хроническим миелогенным лейкозом уровень Cd-ATP составлял приблизительно половину уровня Cd-AMP.

Внутриклеточный период полувыведения составлял 15 часов для Cd-AMP и 10 часов для Cd-ATP.

Выведение

На основании объединённых популяционных фармакокинетических данных, собранных в различных исследованиях, медианные значения выведения составляли 22,2 л/ч для почечного клиренса и 23,4 л/ч для некпочечного клиренса. Почечный клиренс превышал скорость клубочковой фильтрации, что указывает на активную почечную канальцевую секрецию кладрибина. Непочечная часть выведения кладрибина (приблизительно 50 %) включает незначительный печеночный метаболизм и обширное внутриклеточное распределение и захват активного производного кладрибина (Cd-ATP) целевым внутриклеточным компартментом (то есть лимфоцитами) с последующим выведением внутриклеточного Cd-ATP в соответствии с жизненным циклом и путями выведения из этих клеток. По оценке конечный период полувыведения у типичного пациента из популяции, для которой проводилась оценка фармакокинетических параметров, составляет приблизительно 1 сутки. Однако это не приводит к какой-либо кумуляции препарата после ежедневного приёма дозы, поскольку этот период полувыведения относится только к небольшой части AUC. Зависимость от дозы и времени

После перорального приёма кладрибина в дозах от 3 до 20 мг Cmax и AUC увеличивались пропорционально дозе, что позволяет предположить, что для пероральных доз до 20 мг на абсорбцию не влияют процессы, ограничивающие её скорость или ёмкость.

После приёма повторных доз значительной кумуляции кладрибина в плазме крови не наблюдалось. Нет данных о том, что фармакокинетика кладрибина после повторного приёма может изменяться во времени.

Отдельные группы пациентов

Оценка фармакокинетики кладрибина у пациентов с РС пожилого или детского возраста не проводилась, как и у пациентов с нарушением функции почек или печени.

Популяционный анализ кинетики не выявил влияния возраста (диапазон от 18 до 65 лет) или пола пациента на фармакокинетику кладрибина.

Нарушение функции почек

Было показано, что почечный клиренс кладрибина зависит от клиренса креатинина. На основании анализа популяционной фармакокинетики, включавшего данные пациентов с нормальной функцией почек и лёгким нарушением почек, ожидается, что общий клиренс кладрибина у пациентов с лёгким нарушением почек (CLCR = 60 мл/мин) будет умеренно снижаться, что приведёт к увеличению экспозиции на 25 %.

Нарушение функции печени

Роль функции печени в выведении кладрибина считается незначительной.

Фармакокинетические взаимодействия

Исследования лекарственных взаимодействий у пациентов с РС показали, что биодоступность 10 мг кладрибина при пероральном приёме не изменяется при одновременном применении с пантопразолом.

Клинические характеристики

Показания

Лекарственное средство показано для лечения взрослых пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза (РС) с высокой активностью заболевания, установленной на основании клинических или визуализирующих обследований.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства;
• Инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ);
• Активные хронические инфекции (туберкулёз или гепатит);
• Начало лечения кладрибина у пациентов со сниженным иммунитетом, включая пациентов, получающих иммуносупрессивную или миелосупрессивную терапию;
• Активные злокачественные новообразования;
• Умеренное или тяжёлое поражение почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин);
• Период беременности и лактации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственное средство содержит гидроксипропилбетадекс, который может образовывать комплексы с другими лекарственными средствами, что потенциально может привести к увеличению биодоступности таких средств (особенно лекарственных средств с низкой растворимостью). Поэтому в течение ограниченного количества дней приёма кладрибина рекомендуется принимать любые пероральные лекарственные средства не менее чем с 3-часовым интервалом до или после приёма лекарственного средства.

Иммуносупрессивные лекарственные средства

Пациентам со сниженным иммунитетом, включая пациентов, получающих иммуносупрессивную или миелосупрессивную терапию, например, метотрексатом, циклофосфамидом, циклоспорином или азатиоприном, а также тем, кто постоянно принимает кортикостероиды, противопоказано начинать лечение кладрибином из-за риска дополнительного влияния на иммунную систему. Во время лечения кладрибином может быть назначена интенсивная краткосрочная терапия системными кортикостероидами.

Другие лекарственные средства, модифицирующие течение заболевания

Применение кладрибина вместе с интерфероном бета приводит к увеличению риска лимфопении. Безопасность и эффективность применения кладрибина в комбинации с другими лекарственными средствами, модифицирующими течение РС, не установлены, поэтому такое одновременное лечение не рекомендуется.

Гематотоксичные лекарственные средства

Поскольку кладрибин вызывает снижение количества лимфоцитов, при приёме кладрибина до или одновременно с другими веществами, влияющими на гематологический профиль (такими как карбамазепин), может ожидаться развитие дополнительных гематологических побочных реакций. В таких случаях рекомендуется тщательный контроль гематологических параметров.

Живые или живые аттенуированные вакцины

Начинать применение кладрибина не следует в течение 4–6 недель после вакцинации живыми или живыми аттенуированными вакцинами из-за риска острого инфицирования вакциной. Во время и после лечения кладрибином следует избегать вакцинации живыми или живыми аттенуированными вакцинами до тех пор, пока количество лимфоцитов у пациента не вернётся в пределы нормы.

Сильные ингибиторы транспортеров ENT1, CNT3 и BCRP

На уровне абсорбции кладрибина единственным вероятным источником клинически значимых взаимодействий является белок резистентности рака молочной железы (BCRP или ABCG2). Ингибирование BCRP в желудочно-кишечном тракте может увеличивать пероральную биодоступность и системное действие кладрибина. К известным ингибиторам BCRP, которые in vivo могут изменять фармакокинетику субстратов BCRP на 20 %, относится эльтромбопаг.

Исследования in vitro указывают на то, что кладрибин является субстратом эквилибраторного нуклеозидного (ENT1) и концентрирующего нуклеозидного (CNT3) транспортных белков. Соответственно, на биодоступность, внутриклеточное распределение и почечное выведение кладрибина теоретически могут влиять сильные ингибиторы транспортеров ENT1, CNT3 и BCRP, такие как дилазеп, нифедипин, нимодипин, цилостазол, сулиндак и резерпин. Однако итоговое влияние, выражающееся в изменении потенциального действия кладрибина, трудно предсказать. Хотя клиническое значение таких взаимодействий неизвестно, в течение 4– или 5-дневного лечения кладрибином рекомендуется избегать одновременного приёма сильных ингибиторов ENT1, CNT3 и BCRP. Если это невозможно, следует рассмотреть возможность подбора альтернативных лекарственных средств для одновременного применения, которые не обладают или обладают минимальными ингибирующими свойствами в отношении транспортеров ENT1, CNT3 и BCRP. Если и это невозможно, рекомендуется снизить дозу лекарственных средств, содержащих такие соединения, до минимальной необходимой дозы, разделить приём лекарственных средств по времени и тщательно контролировать состояние пациента.

Сильные индукторы транспортеров BCRP и P-gp

Влияние сильных индукторов эффлюксных транспортеров BCRP и P‑gp на биодоступность и распределение кладрибина в специальных исследованиях не изучалось. При одновременном приёме сильных индукторов транспортеров BCRP (например, кортикостероидов) или P-gp (например, рифампицина, зверобоя продырявленного) следует учитывать возможное ослабление действия кладрибина.

Гормональные контрацептивы

При одновременном приёме кладрибина с пероральными контрацептивами (этинилэстрадиолом и левоноргестрелом) клинически значимой фармакокинетической взаимодействия с кладрибином не выявлено. Поэтому не ожидается, что одновременное применение с кладрибином приведёт к снижению эффективности гормональных контрацептивов (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Особенности применения

Гематологический мониторинг

Механизм действия кладрибина тесно связан со снижением количества лимфоцитов. Влияние на количество лимфоцитов является дозозависимым. В клинических исследованиях также наблюдалось снижение количества нейтрофилов, количества эритроцитов, гематокрита, гемоглобина и количества тромбоцитов по сравнению с исходными значениями, хотя эти параметры обычно оставались в пределах нормы.

При приеме кладрибина одновременно с другими веществами, влияющими на гематологический профиль, можно ожидать развития дополнительных побочных реакций.

Количество лимфоцитов необходимо определять:

• перед началом лечения в год 1;
• перед началом лечения в год 2;
• через 2 и 6 месяцев после начала лечения в каждом году терапии; если количество лимфоцитов ниже 500 клеток/мм³, этот показатель следует активно контролировать до тех пор, пока значение снова не увеличится.

Информацию о принятии решения о лечении на основании количества лимфоцитов см. в разделе «Способ применения и дозы» и подразделе «Инфекции» ниже.

Инфекции

Кладрибин может ослаблять иммунную защиту организма, тем самым увеличивая вероятность инфекций. При применении кладрибина наблюдались серьезные, тяжелые и оппортунистические инфекции, включая случаи со смертельным исходом. Инфекция ВИЧ, активный туберкулез и активный гепатит должны быть исключены до начала лечения кладрибином (см. раздел «Противопоказания»). Во время лечения могут активироваться латентные инфекции, включая туберкулез или гепатит. Поэтому перед началом терапии в год 1 и год 2 необходимо провести обследование на наличие латентных инфекций, в частности туберкулеза и гепатитов В и С. Начало лечения кладрибином следует отложить до адекватного излечения инфекций. У пациентов с острыми инфекциями также следует рассмотреть возможность отсрочки начала лечения кладрибином до тех пор, пока инфекции не будут полностью контролируемыми. Особое внимание рекомендуется уделять пациентам, у которых в анамнезе отсутствует контакт с вирусом ветряной оспы. Перед началом терапии кладрибином рекомендуется провести вакцинацию пациентов, у которых отсутствуют антитела к ветряной оспе. В таком случае начало применения кладрибина следует отложить на 4–6 недель, чтобы достичь полного эффекта от вакцинации. У пациентов, принимавших кладрибин, увеличивалась частота случаев опоясывающего герпеса. Если количество лимфоцитов падает ниже 200 клеток/мм³, при лимфопении 4 степени следует рассмотреть проведение противогерпетической профилактики в соответствии с местными стандартными протоколами. У пациентов с количеством лимфоцитов ниже 500 клеток/мм³ следует проводить активный мониторинг признаков и симптомов, позволяющих предположить наличие инфекции, в частности опоясывающего герпеса. При выявлении таких признаков и симптомов необходимо начать лечение инфекции по клиническим показаниям. Можно рассмотреть целесообразность прерывания или отсрочки применения кладрибина до надлежащего излечения инфекции. Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) при парентеральном применении кладрибина у пациентов, лечившихся по другой схеме при волосатоклеточном лейкозе. Хотя при применении таблеток кладрибина случаи ПМЛ не сообщались, перед началом приема таблеток кладрибина (обычно в течение 3 месяцев) следует провести базовое МРТ-исследование. Злокачественные новообразования

В клинических исследованиях случаи злокачественных новообразований наблюдались чаще у пациентов, принимавших кладрибин, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Препарат противопоказан пациентам с РС, имеющим активные злокачественные новообразования (см. раздел «Противопоказания»). У пациентов с предшествующими злокачественными новообразованиями перед началом лечения следует провести индивидуальную оценку соотношения пользы и риска применения препарата. Пациентам, принимающим кладрибин, следует рекомендовать выполнять стандартные рекомендации по обследованию на рак.

Функция печени

Редко сообщалось о случаях поражения печени, включая тяжелые случаи, у пациентов, получавших лечение кладрибином.

Перед назначением препарата следует учитывать полный анамнез пациента, учитывая предшествующие эпизоды поражения печени другими лекарственными средствами и наличие печёночных расстройств. Перед началом лечения в год 1 и год 2 следует определить уровень аминотрансферазы, щелочной фосфатазы и общего билирубина в сыворотке крови пациента. Во время лечения необходимо проводить мониторинг печеночных ферментов и билирубина на основании клинических признаков и симптомов. Если у пациента развиваются клинические признаки, наблюдается рост уровня печеночных ферментов неясного происхождения или симптомы, позволяющие предположить дисфункцию печени (например, тошнота, рвота, абдоминальная боль, слабость, анорексия неясного происхождения или желтуха и/или потемнение мочи), необходимо немедленно определить уровень сывороточных трансаминаз и общего билирубина. При необходимости лечение кладрибином следует прервать или прекратить.

Контрацепция

Перед началом лечения в год 1 и год 2 женщин репродуктивного возраста и мужчин, которые потенциально могут стать отцами, следует информировать о потенциальном серьезном риске для плода и необходимости применения эффективных мер контрацепции. Женщины репродуктивного возраста должны предотвращать наступление беременности, применяя эффективные средства контрацепции во время лечения кладрибином и по крайней мере в течение 6 месяцев после приема последней дозы. Пациенты-мужчины должны принимать меры для предотвращения беременности своей партнерши во время лечения кладрибином и по крайней мере в течение 6 месяцев после приема последней дозы.

Переливание крови

Для пациентов, которым требуется переливание крови, рекомендуется проводить лучевую обработку клеточных компонентов крови перед введением для предотвращения связанных с переливанием заболеваний «трансплантат против хозяина». Рекомендуется проконсультироваться с врачом-гематологом.

Переход на лечение кладрибином и с него

Перед началом лечения пациентов, которые ранее принимали иммуномодулирующие или иммуносупрессивные средства, следует учитывать механизм действия и продолжительность эффекта этих лекарственных средств. Потенциальное дополнительное влияние на иммунную систему также следует учитывать, если такие лекарственные средства применяются после лечения кладрибином. При переходе с другого лекарственного средства для лечения РС рекомендуется провести базовое МРТ-сканирование (см. подраздел «Инфекции» выше).

Нарушение функции печени

Применение кладрибина не рекомендуется пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (> 6 баллов по классификации Чайлда – Пью).

Важная информация о вспомогательных веществах

Сорбит. Препарат содержит сорбит. При установленной непереносимости некоторых сахаров необходимо проконсультироваться с врачом перед началом приема этого лекарственного средства. Следует учитывать дополнительное влияние лекарственных средств, применяемых одновременно и содержащих сорбит (или фруктозу), и пищевое потребление сорбита (или фруктозы). Наличие сорбита в лекарственных средствах для перорального применения может влиять на биодоступность других лекарственных средств для перорального приема, применяемых одновременно.

Применение в период беременности или кормления грудью

Контрацепция у мужчин и женщин

Перед началом лечения в год 1 и год 2 женщин репродуктивного возраста и мужчин, которые потенциально могут стать отцами, следует информировать о потенциальном серьезном риске для плода и необходимости применения эффективных мер контрацепции.

У женщин репродуктивного возраста перед началом лечения кладрибином в годы 1 и 2 необходимо исключить беременность, а наступлению беременности следует предотвращать, применяя эффективные средства контрацепции во время лечения кладрибином и в течение по крайней мере 6 месяцев после приема последней дозы. Женщины, забеременевшие во время лечения кладрибином, должны прекратить терапию. Поскольку кладрибин влияет на синтез ДНК, следует ожидать негативного влияния на гаметогенез человека. Поэтому пациенты-мужчины должны принимать меры для предотвращения беременности своей партнерши во время лечения кладрибином и в течение по крайней мере 6 месяцев после приема последней дозы.

Беременность

С учетом опыта применения других веществ, ингибирующих синтез ДНК у человека, кладрибин может вызывать врожденные пороки развития плода при приеме в период беременности. В исследованиях на животных была показана репродуктивная токсичность кладрибина. Препарат противопоказан беременным женщинам (см. раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью

Ограниченные данные из сообщений о случаях показали, что кладрибин выделяется в грудное молоко после перорального применения. Из-за потенциальных серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, кормление грудью противопоказано во время лечения кладрибином и в течение одной недели после приема последней дозы (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

У мышей не наблюдалось влияния кладрибина на фертильность или репродуктивную функцию потомства, однако у мышей и обезьян наблюдалось влияние на функцию яичек. Поскольку кладрибин влияет на синтез ДНК, следует ожидать негативного влияния на гаметогенез человека. Поэтому пациенты-мужчины должны принимать меры для предотвращения беременности своей партнерши во время лечения кладрибином и в течение по крайней мере 6 месяцев после приема последней дозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат не влияет или почти не влияет на способность пациентов управлять автомобилем и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение должно начинаться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Дозы

Рекомендуемая кумулятивная доза лекарственного средства составляет 3,5 мг/кг массы тела в течение 2 лет и назначается в виде одного курса лечения дозой 1,75 мг/кг ежегодно. Каждый курс лечения состоит из двух недель лечения: одна — в начале первого месяца, другая — в начале второго месяца соответствующего года лечения. При наличии медицинских показаний (например, для восстановления количества лимфоцитов) курс лечения во 2-й год может быть отложен на срок до 6 месяцев. Каждая лечебная неделя состоит из 4 или 5 дней, в которые пациент принимает 10 или 20 мг (одну или две таблетки) в виде однократной суточной дозы в зависимости от массы тела. Дополнительная подробная информация приведена в таблицах 2 и 3. После завершения двух курсов лечения дальнейшее лечение кладрибином в 3-м и 4-м годах не требуется. Повторное начало лечения через 4 года не изучалось.

Критерии для начала и продолжения терапии

Количество лимфоцитов должно быть:

• нормальным до начала лечения в 1-й год;
• не менее 800 клеток/мм³ до начала лечения во 2-й год.

При необходимости для восстановления количества лимфоцитов курс лечения во 2-й год может быть отложен до 6 месяцев. Если такое восстановление требует более 6 месяцев, пациент больше никогда не может принимать кладрибин.

Распределение дозы

Распределение общей дозы в течение 2 лет лечения приведено в таблице 2. У некоторых пациентов, в зависимости от массы тела, количество таблеток может различаться в первую и вторую лечебные недели. Применение пероральных форм кладрибина у пациентов с массой тела менее 40 кг не изучалось.

Таблица 2

Доза кладрибина в зависимости от массы тела пациента в лечебную неделю каждого года лечения

В таблице 3 показано, как общее количество таблеток в неделю лечения распределяется по отдельным дням. Рекомендуется принимать каждую суточную дозу кладрибина в каждом лечебном цикле с интервалом 24 часа примерно в одно и то же время суток. Если суточная доза составляет две таблетки, обе таблетки принимают вместе как одну дозу.

Таблица 3

Распределение таблеток по дням недели

Пропущенную дозу необходимо принять как можно скорее после обнаружения пропуска в тот же день согласно режиму лечения.

Пропущенную дозу нельзя принимать вместе со следующей дозой по схеме лечения на следующий день. В случае пропущенной дозы пациент должен принять ее на следующий день и увеличить количество дней лечения в течение этой лечебной недели. Если пропущены две последовательные дозы, применяется такой же подход, и количество дней в лечебной неделе увеличивается на два дня.

Одновременное применение других пероральных лекарственных средств

В течение ограниченного количества дней приема кладрибина рекомендуется разделять прием любых других пероральных лекарственных средств и прием препарата как минимум на 3 часа.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

Специальные исследования лечения пациентов с нарушениями функции почек не проводились. Пациентам с легкими нарушениями функции почек (CLCR = 60–89 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Безопасность и эффективность применения кладрибина у пациентов со среднетяжелыми или тяжелыми нарушениями функции почек не изучались. Поэтому кладрибин противопоказан таким пациентам (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Исследований лечения пациентов с нарушениями функции печени не проводилось. Коррекция дозы пациентам с легкими нарушениями функции печени не требуется, поскольку значимость функции печени в выведении кладрибина считается незначительной. В связи с отсутствием данных применение кладрибина не рекомендуется пациентам со среднетяжелыми или тяжелыми нарушениями функции печени (> 6 баллов по классификации Child–Pugh). Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста кладрибин рекомендуется применять с осторожностью, учитывая потенциально более высокую частоту случаев снижения функции печени или почек, сопутствующие заболевания и другие виды проводимой терапии.

Способ применения

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Таблетки следует принимать с водой и глотать, не разжевывая. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи. Поскольку таблетки не покрыты оболочкой, их необходимо глотать немедленно после извлечения из блистера, не оставлять на поверхности и не держать в руках дольше, чем это необходимо для приема дозы. Если таблетка оставалась на поверхности или если разломанную или разрушенную таблетку извлекли из блистера, следует тщательно промыть водой поверхность контакта с таблеткой. Пациент должен брать таблетки сухими руками, после чего руки необходимо тщательно вымыть. Инструкция для самостоятельного приема пациентом таблеток лекарственного средства

1. Подготовьте стакан с водой и убедитесь, что у вас сухие и чистые руки.

2. Возьмите коробку с лекарственным средством, повернув ее к себе стороной, на которой напечатаны инструкции.

3. (1) Откройте клапан с левой стороны коробки.

(2) Одновременно нажмите на защелки на коробке с обеих сторон указательным и большим пальцами и удерживайте их в таком положении.

(3) Вытяните контурную ячеечную упаковку, пока она движется.

ВНИМАНИЕ: не извлекайте контурную ячеечную упаковку из коробки.

1. Извлеките из коробки инструкцию по медицинскому применению. Убедитесь, что вы внимательно ознакомились с ее содержанием, включая инструкцию по самостоятельному приему таблеток.

2. Приподнимите блистер, нажимая пальцами на отверстие в контурной ячеечной упаковке. Поместите руку под блистер и выдавите в руку 1 или 2 таблетки, как назначил врач.

3. Примите таблетки, запивая их водой. Таблетки необходимо глотать целиком, не разжевывая и не позволяя им растворяться во рту. Контакт таблеток с кожей должен быть ограничен. При приеме таблеток не прикасайтесь руками к носу, глазам и другим частям тела.

4. После приема таблеток тщательно вымойте руки водой с мылом.

5. Вложите контурную ячеечную упаковку обратно в коробку. Храните ее в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

До приема следующей дозы храните таблетки в блистере. Не выдавливайте таблетки из блистера и не храните их в другом контейнере.

Дети

Для детей (в возрасте до 18 лет) безопасность и эффективность применения лекарственного средства не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Передозировка

Симптомы.

Имеется ограниченный опыт передозировки кладрибина при пероральном приеме. Известно, что лимфопения, развивающаяся вследствие этого, является дозозависимой.

Лечение.

Пациентам с передозировкой кладрибина рекомендуется особенно тщательное мониторирование гематологических параметров. Специфический антидот к кладрибину неизвестен. Лечение заключается в тщательном наблюдении за состоянием пациента и проведении соответствующих поддерживающих мероприятий. Следует учитывать возможную необходимость отмены лекарственного средства. Из-за быстрого и обширного внутриклеточного и тканевого распределения маловероятно, что кладрибин будет значительно выводиться при проведении гемодиализа.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее клинически значимыми побочными реакциями являются лимфопения (25,6 %) и опоясывающий герпес (3 %). Частота случаев опоясывающего герпеса была выше в период, когда наблюдалась лимфопения 3 или 4 степени (от < 500 до 200 клеток/мм³ или < 200 клеток/мм³), по сравнению с периодом, когда у пациентов не было лимфопении 3 или 4 степени.

Перечень побочных реакций

Информация о побочных реакциях, приведённая ниже, получена на основании объединённых данных клинических исследований лечения РС пероральным кладрибином, применяемым в качестве монотерапии в кумулятивной дозе 3,5 мг/кг. База данных безопасности этих исследований включает данные 923 пациентов. Побочные реакции, выявленные в пострегистрационный период наблюдений, отмечены знаком сноски (*).

Для определения частоты побочных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Часто: герпес полости рта, опоясывающий герпес.

Очень редко: туберкулёз.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: лимфопения.

Часто: снижение количества нейтрофилов.

Расстройства со стороны иммунной системы

Часто: реакции гиперчувствительности*, включая зуд, крапивницу, сыпь и отдельные случаи ангионевротического отёка.

Печёночно-желчные расстройства

Нечасто: поражение печени*.

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь, алопеция.

Описание отдельных побочных реакций

Лимфопения

В клинических исследованиях временная лимфопения 3 или 4 степени развилась у 20–25 % пациентов, получавших кумулятивную дозу кладрибина 3,5 мг/кг в течение 2 лет в качестве монотерапии. Лимфопения 4 степени наблюдалась менее чем у 1 % пациентов. Наибольшая доля пациентов с лимфопенией 3 или 4 степени выявлялась через 2 месяца после приёма первой дозы кладрибина каждого года (4 % и 11,3 % пациентов с лимфопенией 3 степени в 1-й и 2-й годы и 0,4 % пациентов с лимфопенией 4 степени в 1-й и 2-й годы). Ожидается, что у большинства пациентов количество лимфоцитов восстановится до нормального уровня или до лимфопении 1 степени в течение 9 месяцев.

Для снижения риска развития тяжёлой лимфопении необходимо определять количество лимфоцитов до, во время и после лечения кладрибином, а также строго соблюдать критерии начала и продолжения терапии кладрибином.

Злокачественные новообразования

В клинических исследованиях и в течение длительного периода последующего наблюдения у пациентов, получавших кумулятивную дозу кладрибина 3,5 мг/кг перорально, у пациентов, получавших кладрибин, злокачественные новообразования наблюдались чаще (10 случаев на 3414 пациенто-лет [0,29 случая на 100 пациенто-лет]) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (3 случая на 2022 пациенто-лет [0,15 случая на 100 пациенто-лет]).

Гиперчувствительность

В клинических исследованиях у пациентов, получавших кумулятивную дозу 3,5 мг/кг кладрибина перорально, реакции гиперчувствительности наблюдались чаще (11,8 %), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (8,4 %). Серьёзные реакции гиперчувствительности наблюдались у 0,3 % пациентов, получавших кладрибин, и не наблюдались у пациентов, получавших плацебо. Реакции гиперчувствительности приводили к прекращению лечения у 0,4 % пациентов, получавших кладрибин, и у 0,3 % пациентов, получавших плацебо.

Поражение печени

В пострегистрационный период сообщалось о нечастых случаях поражения печени, включая тяжёлые случаи и случаи, приводившие к прекращению лечения, временно связанные с применением препарата. Временное повышение уровня сывороточных трансаминаз обычно превышало верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 5 раз. Отмечались отдельные случаи временного повышения уровня сывороточных трансаминаз до 40 раз выше ВГН и/или симптоматического гепатита с временным повышением уровня билирубина и желтухой. Это происходило через различные промежутки времени после начала лечения, однако большинство случаев наблюдалось в пределах 8 недель после первого курса терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 1 таблетке в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Хаупт Фарма Амарег ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Донаустауфер Штрассе 378, Швабельвейс, Регенсбург, Бавария, 93055, Германия.