Kladrybina-Wista

INSTRUKCJA dot. stosowania leczniczego leku Kladrybina-Wista (Cladribina-Wista)

Skład:

substancja czynna: cladribina;

1 tabletka zawiera 10 mg cladribiny;

substancje pomocnicze: hydroksypropylobetacyklodekstryna, woda oczyszczona, sorbitol (E 420), stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki dwuwypukłe, okrągłe, białe lub prawie białe, z oznaczeniem tłoczonym „751” po jednej stronie, po drugiej gładkie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Selektywne leki immunosupresyjne. Cladribina. Kod ATC L04A A40.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Kladrybina jest analogiem nukleozydowym dezoksyadenozyny. Podstawienie atomu chloru w pierścieniu purynowym chroni kladrybinę przed rozkładem przez adenozynę deaminazę, co wydłuża czas przebywania wewnątrzkomórkowych metabolitów aktywnych kladrybiny. Dalsze fosforylowanie kladrybiny prowadzi do powstania jej aktywnej formy – trifosforanu 2-chlorodezoksyadenozyny (Cd-ATP). Proces ten zachodzi szczególnie skutecznie w limfocytach, ponieważ w tych komórkach występuje stały, wysoki poziom deoksycytydyny kinazy (DCK) oraz stosunkowo niski poziom 5'-nukleotydazy (5'-NTazy). Wysoki stosunek aktywności DCK do 5'-NTazy sprzyja akumulacji Cd-ATP, co czyni limfocyty szczególnie wrażliwymi na śmierć komórkową. Inne komórki pochodzące z szpiku kostnego, charakteryzujące się niższym stosunkiem DCK do 5'-NTazy, są uszkadzane w mniejszym stopniu niż limfocyty. DCK jest enzymem ograniczającym szybkość przekształcania kladrybiny do jej aktywnej formy trifosforanowej, co prowadzi do selektywnego wyczerpywania się limfocytów T i B zarówno dzielących się, jak i nie dzielących.

Główny mechanizm działania Cd-ATP, indukujący apoptozę, polega na bezpośrednim i pośrednim wpływie na syntezę DNA oraz funkcję mitochondriów. W komórkach dzielących się Cd-ATP wpływa na syntezę DNA poprzez hamowanie rybonukleotydoreduktazy oraz konkurowanie z dezoksyadenozynotrifosforanem o wbudowanie do DNA przy udziale polimeraz DNA. W komórkach pozostających w stanie spoczynku kladrybina powoduje jednoniciowe pęknięcia DNA, szybkie wyczerpanie się poziomu nikotynamidoadeninodinukleotydu, rozpad ATP oraz śmierć komórkową. Istnieją dowody, że kladrybina może również bezpośrednio indukować apoptozę zależną i niezależną od kaspaz, poprzez uwolnienie cytochromu C oraz czynnika indukującego apoptozę do cytozolu komórek nie dzielących się.

Patogeneza stwardnienia rozsianego (SR) obejmuje złożony kaskadę zjawisk, w których ważną rolę odgrywają różne typy komórek immunologicznych, w tym autoreaktywne limfocyty T i B. Mechanizm działania terapeutycznego kladrybiny w SR nie został jeszcze w pełni poznany, ale uważa się, że jej główny wpływ na limfocyty B i T przerywa kaskadę zjawisk immunologicznych mających kluczowe znaczenie w patogenezie SR.

Różne poziomy ekspresji DCK i 5'-NTazy w podtypach komórek immunologicznych mogą wyjaśniać różnicę w wrażliwości tych komórek na działanie kladrybiny. Dzięki tym poziomom ekspresji komórki układu odporności wrodzonej są mniej narażone niż komórki układu odporności nabytej.

Skutki farmakodynamiczne

Wykazano, że kladrybina wykazuje długotrwały efekt, wpływając głównie na limfocyty i procesy autoimmunologiczne zaangażowane w patofizjologię SR.

W badaniach największa część pacjentów z limfopenią stopnia 3 lub 4 (od < 500 do 200 komórek/mm³ lub < 200 komórek/mm³) stwierdzana była po 2 miesiącach od podania pierwszej dawki kladrybiny w każdym roku, co wskazuje na istnienie przedziału czasowego między obecnością kladrybiny we krwi a maksymalnym efektem hematologicznym.

Dane uzyskane w badaniach klinicznych przy zastosowaniu zalecanej dawki kumulatywnej 3,5 mg/kg masy ciała wskazują na stopniowe przywracanie mediany liczby limfocytów do zakresu normy w 84. tygodniu po podaniu pierwszej dawki kladrybiny (około 30 tygodni po ostatniej dawce kladrybiny). Liczba limfocytów u ponad 75% pacjentów powracała do normy do 144. tygodnia po pierwszej dawce kladrybiny (około 90 tygodni po ostatniej dawce kladrybiny).

Leczenie doustne kladrybiną prowadzi do szybkiego zmniejszenia liczby krążących limfocytów CD4+ i CD8+ w krwi. Ubytek limfocytów CD8+ jest mniej wyrażony i szybciej się regeneruje niż limfocytów CD4+, co prowadzi do tymczasowego zmniejszenia stosunku CD4 do CD8. Kladrybina zmniejsza również liczbę limfocytów B CD19+ oraz komórek NK CD16+/CD56+, których liczba regeneruje się szybciej niż liczba limfocytów CD4+.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Stwardnienie rozsiane przebiegające napadowo-wsteczująco

Skuteczność i bezpieczeństwo doustnego stosowania kladrybiny oceniano w randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym (CLARITY) z udziałem 1326 pacjentów z przebiegiem napadowo-wsteczującym stwardnienia rozsianego. Celem badania była ocena skuteczności kladrybiny w porównaniu z placebo w zakresie zmniejszenia rocznej częstości nawrotów (ARR) (główny punkt końcowy), spowolnienia postępującego niepełnosprawstwa oraz zmniejszenia aktywnych ognisk w badaniu MRI.

Pacjenci otrzymywali albo placebo (n = 437), albo dawkę kumulatywną kladrybiny 3,5 mg/kg (n = 433) lub 5,25 mg/kg masy ciała (n = 456) w ciągu 96-tygodniowego (2-letniego) okresu badania, obejmującego dwa cykle leczenia. Pacjenci byli losowo przydzielani do otrzymywania dawki kumulatywnej 3,5 mg/kg w pierwszym cyklu leczenia w tygodniach 1 i 5 pierwszego roku oraz w drugim cyklu leczenia w tygodniach 1 i 5 drugiego roku. Pacjenci byli losowo przydzielani do otrzymywania dawki kumulatywnej 5,25 mg/kg w dodatkowym okresie leczenia w tygodniach 9 i 13 pierwszego roku. Większość pacjentów w grupie placebo (87%) oraz w grupach leczonych kladrybiną w dawkach 3,5 mg/kg (91,9%) i 5,25 mg/kg (89%) ukończyła pełny 96-tygodniowy okres badania.

Pacjenci musieli mieć co najmniej jeden nawrót w ciągu ostatnich 12 miesięcy. W całej populacji badawczej mediana wieku pacjentów wynosiła 39 lat (zakres od 18 do 65 lat), a stosunek kobiet do mężczyzn wynosił około 2:1. Średnia długość trwania choroby SR przed włączeniem do badania wynosiła 8,7 roku, a mediana wyjściowego wyniku niepełnosprawności neurologicznej, określonego we wszystkich grupach leczenia według rozszerzonej skali stanu niepełnosprawstwa Kurtzkego (EDSS), wynosiła 3 punkty (zakres od 0 do 6 punktów). Ponad 2/3 pacjentów przed rozpoczęciem badania nie przyjmowało leków modyfikujących przebieg SR. Pozostali pacjenci wcześniej leczono interferonem beta-1a, interferonem beta-1b, acetatem glatirameru lub natalizumabem.

U pacjentów z przebiegiem napadowo-wsteczującym SR, którzy przyjmowali kladrybinę w dawce 3,5 mg/kg, zaobserwowano istotne statystycznie poprawy w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo pod względem rocznej częstości nawrotów, odsetka pacjentów bez nawrotów w ciągu 96 tygodni, odsetka pacjentów bez trwałego niepełnosprawstwa w ciągu 96 tygodni oraz czasu do 3-miesięcznego postępu EDSS (patrz tabela 1).

Tabela 1

Wyniki kliniczne badania CLARITY (96 tygodni)

Wyniki leczenia kladrybiną w dawce 3,5 mg/kg były statystycznie istotnie lepsze niż placebo pod względem liczby i względnego zmniejszenia ognisk T1 z kontrastem Gd+, ognisk aktywnych T2 oraz ognisk unikalnych połączonych na obrazie MRI mózgu przez pełne 96 tygodni badania. Pacjenci przyjmujący kladrybinę, w porównaniu z grupą placebo, wykazywali względne zmniejszenie średniej liczby ognisk T1 z kontrastem Gd+ o 86% (skorygowana średnia liczba dla grupy kladrybiny 3,5 mg/kg i grupy placebo wynosiła odpowiednio 0,12 i 0,91), względne zmniejszenie średniej liczby aktywnych ognisk T2 o 73% (skorygowana średnia liczba dla grupy kladrybiny 3,5 mg/kg i grupy placebo wynosiła odpowiednio 0,38 i 1,43) oraz względne zmniejszenie średniej liczby ognisk unikalnych połączonych na obraz MRI pacjenta o 74% (skorygowana średnia liczba dla grupy kladrybiny 3,5 mg/kg i grupy placebo wynosiła odpowiednio 0,43 i 1,72) (p < 0,001 dla wszystkich trzech wyników MRI). Retrospektywna analiza czasu do potwierdzonego przez 6 miesięcy postępującego pogorszenia według skali EDSS wykazała zmniejszenie ryzyka niepełnosprawności o 47% w grupie pacjentów przyjmujących kladrybinę w dawce 3,5 mg/kg w porównaniu z grupą placebo (współczynnik ryzyka 0,53; 95% CI [0,36; 0,79], p < 0,05). W grupie placebo 10. percentyl dla postępującej niepełnosprawności osiągnięto po 245 dniach, podczas gdy w grupie kladrybiny 3,5 mg/kg nie osiągnięto go w całym okresie badania.

Jak pokazano w tabeli 1, wyższe dawki skumulowane kladrybiny nie dawały żadnych klinicznie istotnych korzyści, ale były związane z większą częstością limfopenii stopnia ≥ 3 (44,9% w grupie 5,25 mg/kg w porównaniu z 25,6% w grupie 3,5 mg/kg).

Pacjenci, którzy zakończyli udział w badaniu CLARITY, mogli wziąć udział w badaniu CLARITY Extension, którego głównym celem była ocena bezpieczeństwa. W tym rozszerzonym badaniu 806 pacjentów przyjmowało albo placebo, albo skumulowaną dawkę kladrybiny 3,5 mg/kg (według schematu podobnego do zastosowanego w CLARITY) przez 96 tygodni.

Wielkość efektu w zakresie zmniejszenia częstości nawrotów i spowolnienia postępującej niepełnosprawności u pacjentów przyjmujących dawkę 3,5 mg/kg przez 2 lata była utrzymywana w 3. i 4. roku.

Skuteczność leczenia u pacjentów z wysoką aktywnością choroby

Retrospektywnie przeprowadzono analizę skuteczności w podgrupach pacjentów z wysoką aktywnością choroby, którzy przyjmowali kladrybinę doustnie w zalecanej skumulowanej dawce 3,5 mg/kg. Do tych podgrup zaliczono:

• pacjentów z jednym nawrotem w poprzednim roku i co najmniej jednym ogniskiem T1 z kontrastem Gd+ lub z dziewięcioma lub więcej ogniskami T2 podczas terapii innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby;
• pacjentów z dwoma lub więcej nawrotami w poprzednim roku, niezależnie od tego, czy byli leczeni lekami modyfikującymi przebieg choroby, czy nie.

Analiza danych z badania CLARITY wykazała podobny wpływ leczenia na częstość nawrotów, przy czym przeliczona na rok częstość nawrotów wynosiła od 0,16 do 0,18 w grupach kladrybiny i od 0,47 do 0,5 w grupie placebo (p < 0,0001). W porównaniu z populacją ogólną zaobserwowano większy wpływ leczenia na czas do trwałej przez 6 miesięcy niepełnosprawności, przy czym kladrybina zmniejszała ryzyko postępującej niepełnosprawności o 82% (współczynnik ryzyka 0,18; 95% CI [0,07; 0,47]). W grupie placebo 10. percentyl dla postępującej niepełnosprawności osiągnięto między 16. a 23. tygodniem, podczas gdy w grupach kladrybiny nie osiągnięto go w całym okresie badania.

Wtórnego postępujący SM z nawrotami

Dodatkowe badanie przyjmowania kladrybiny w połączeniu z interferonem beta w porównaniu z placebo i interferonem beta obejmowało również ograniczoną liczbę pacjentów z wtórnym postępowaniem SM (26 pacjentów). U tych pacjentów leczenie kladrybiną w dawce 3,5 mg/kg prowadziło do zmniejszenia przeliczonej na rok częstości nawrotów w porównaniu z placebo (0,03 w porównaniu z 0,3; stosunek ryzyka: 0,11; p < 0,05). Nie zaobserwowano różnic w przeliczonej na rok częstości nawrotów między pacjentami z nawrotno-remisyjnym SM a pacjentami z wtórnym postępowaniem SM z nawrotami. W żadnej z tych podgrup nie wykazano wpływu kladrybiny na postęp niepełnosprawności. Pacjenci z wtórnym postępowaniem SM zostali wykluczeni z badania CLARITY. Jednak retrospektywna analiza mieszanych grup pacjentów z badań CLARITY i ONWARD, których zidentyfikowano według wyjściowego wyniku skali EDSS ≥ 3,5 jako wskaźnika SM z wtórnym postępowaniem, wykazała podobne zmniejszenie przeliczonej na rok częstości nawrotów w porównaniu z pacjentami z wynikiem EDSS poniżej 3.

Farmakokinetyka

Kladrybina należy do prolek i musi być fosforylowana wewnątrz komórki, aby osiągnąć aktywność biologiczną. Farmakokinetykę kladrybiny badano po podaniu doustnym i dożylnym u pacjentów z SM oraz u pacjentów z nowotworami złośliwymi, a także w systemach in vitro.

Absorpcja

Po doustnym przyjęciu kladrybina jest szybko wchłaniana. Przyjęcie 10 mg kladrybiny prowadzi do średniego Cmax kladrybiny w zakresie od 22 do 29 ng/ml oraz odpowiadającego mu średniego AUC w zakresie od 80 do 101 ng ∙ h/ml.

Po doustnym przyjęciu kladrybiny na czczo mediana Tmax wynosiła 0,5 godziny (zakres od 0,5 do 1,5 godziny). Po przyjęciu z tłustym posiłkiem wchłanianie kladrybiny było opóźnione (mediana Tmax wynosiła 1,5 godziny, zakres od 1 do 3 godzin) i Cmax było zmniejszone o 29%, podczas gdy wartość AUC pozostawała niezmieniona. Biologiczna dostępność doustnej dawki 10 mg kladrybiny wynosiła około 40%.

Rozkład

Kladrybina charakteryzuje się dużą objętością rozkładu, co wskazuje na jej rozległy rozkład do tkanek i wewnątrzkomórkowe wychwycenie. W badaniach stwierdzono, że średnia objętość rozkładu kladrybiny wynosi od 480 do 490 l. Wiązanie z białkami osocza wynosi 20% i nie zależy od stężenia kladrybiny w osoczu. Rozkład kladrybiny przez błony biologiczne odbywa się za pośrednictwem różnych białek transportowych, w tym ENT1, CNT3 i BCRP.

W badaniach in vitro wykazano, że efuks kladrybiny jest jedynie minimalnie związany z glikoproteiną P (P-gp), dlatego nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji z inhibitorami P-gp. Badania in vitro wykazały niewielkie wychwycenie kladrybiny przez hepatocyty ludzkie, pośredniczone przez transportery.

Kladrybina ma potencjał przenikania przez barierę krew-mózg. Małe badanie z udziałem pacjentów z nowotworem wykazało, że stosunek stężenia kladrybiny w płynie mózgowo-rdzeniowym do osocza wynosi około 0,25.

Kladrybina i/lub jej fosforylowane metabolity w znacznym stopniu kumulują się i są utrzymywane w limfocytach ludzkich. W warunkach in vitro stwierdzono, że stosunek wewnątrz- do zewnątrzkomórkowego nagromadzenia wynosi około 30–40 już po 1 godzinie od rozpoczęcia ekspozycji.

Biologiczna transformacja

Metabolizm kladrybiny badano u pacjentów z SM po przyjęciu jednej tabletki 10 mg oraz jednorazowym dożylnym podaniu dawki 3 mg. Po podaniu doustnym i dożylnym głównym składnikiem wykrytym w osoczu i moczu była pierwotna związek kladrybiny. Zawartość jej metabolitu 2-chloroadeniny w osoczu i moczu była nieistotna. W osoczu i moczu można było znaleźć jedynie śladowe ilości innych metabolitów kladrybiny.

W wątrobowych systemach in vitro obserwowano niewielki metabolizm kladrybiny (co najmniej 90% stanowiła niezmieniona kladrybina).

Kladrybina nie jest istotnym substratem enzymów cytochromu P450 i nie wykazuje istotnego potencjału jako inhibitor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oraz CYP3A4. Nie przewiduje się, że hamowanie tych enzymów lub polimorfizm genetyczny (np. CYP2D6, CYP2C9 lub CYP2C19) będzie prowadzić do klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę lub ekspozycję kladrybiny. Kladrybina nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu indukcyjnego na enzymy CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4.

Po dostaniu się do komórek docelowych kladrybina jest fosforylowana przez DCK (a także przez deoksyguanozynokinazę w mitochondriach) do monofosforanu kladrybiny (Cd-AMP), a następnie do difosforanu kladrybiny (Cd-ADP) i trifosforanu kladrybiny (Cd-ATP). Defosforylacja i dezaktywacja Cd-AMP są katalizowane przez cytoplazmatyczną 5'-NTazę. W badaniu wewnątrzkomórkowej farmakokinetyki Cd-AMP i Cd-ATP z udziałem pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową poziom Cd-ATP wynosił około połowy poziomu Cd-AMP.

Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania wynosił 15 godzin dla Cd-AMP i 10 godzin dla Cd-AT0.

Eliminacja

Na podstawie połączonych populacyjnych danych farmakokinetycznych zebranych w różnych badaniach, medianowe wartości klirensu wynosiły 22,2 l/h dla klirensu nerkowego i 23,4 l/h dla klirensu pozanerkowego. Klirens nerkowy przekraczał szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na aktywną sekrecję kanalikową kladrybiny. Pozanerkowa część eliminacji kladrybiny (około 50%) obejmuje nieistotny metabolizm wątrobowy oraz rozległy wewnątrzkomórkowy rozkład i wychwycenie aktywnego pochodnego kladrybiny (Cd-ATP) przez docelowy wewnątrzkomórkowy kompartment (tj. limfocyty), z późniejszą eliminacją wewnętrznej Cd-ATP zgodnie z cyklem życia i drogami eliminacji z tych komórek. Szacowany końcowy okres półtrwania u typowego pacjenta z populacji, dla której oceniano parametry farmakokinetyczne, wynosi około 1 dobę. Jednak nie prowadzi to do żadnej kumulacji leku po codziennym przyjmowaniu dawki, ponieważ ten okres półtrwania dotyczy tylko niewielkiej części AUC.

Zależność od dawki i czasu

Po doustnym przyjęciu kladrybiny w dawkach od 3 do 20 mg Cmax i AUC wzrastały w zależności od dawki, co pozwala założyć, że dla dawek doustnych do 20 mg wchłanianie nie jest ograniczane przez procesy ograniczające szybkość lub pojemność.

Po wielokrotnym przyjmowaniu dawek nie obserwowano znaczącej kumulacji kladrybiny w osoczu. Nie ma wskazówek na to, że farmakokinetyka kladrybiny po wielokrotnym przyjmowaniu może zmieniać się w czasie.

Osobne grupy pacjentów

Ocenę farmakokinetyki kladrybiny u pacjentów z SM w wieku dziecięcym lub starszym nie przeprowadzono, tak samo jak u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby.

Analiza populacyjna kinetyki nie wykazała wpływu wieku (zakres od 18 do 65 lat) ani płci pacjenta na farmakokinetykę kladrybiny.

Zaburzenia funkcji nerek

Wykazano, że klirens nerkowy kladrybiny zależy od klirensu kreatyniny. Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki, która uwzględniała dane pacjentów z normalną funkcją nerek i lekkim uszkodzeniem nerek, oczekuje się, że całkowity klirens kladrybiny u pacjentów z lekkim uszkodzeniem nerek (CLCR = 60 ml/min) będzie umiarkowanie zmniejszony, co spowoduje wzrost ekspozycji o 25%.

Zaburzenia funkcji wątroby

Rola funkcji wątroby w eliminacji kladrybiny uznawana jest za nieistotną.

Interakcje farmakokinetyczne

Badania interakcji leków u pacjentów z SM wykazały, że biologiczna dostępność 10 mg kladrybiny po doustnym przyjęciu nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu z pantoprazolem.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Lek jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z przebiegiem rzutowym stwardnienia rozsianego (SR) z wysoką aktywnością choroby ustaloną na podstawie badań klinicznych lub obrazowych.

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku;
• zakażenie wirusem HIV (wirus niedoboru odporności człowieka);
• aktywne przewlekłe infekcje (gruźlica lub zapalenie wątroby);
• rozpoczęcie leczenia kladyrybina u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym, w tym u pacjentów przyjmujących terapię immunosupresyjną lub mielosupresyjną;
• aktywne nowotwory złośliwe;
• umiarkowane lub ciężkie uszkodzenie nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min);
• okres ciąży i karmienia piersią.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Lek zawiera hydroksypropylobetadekstrynę, która może tworzyć kompleksy z innymi lekami, co potencjalnie może prowadzić do wzrostu biodostępności takich leków (szczególnie leków o niskiej rozpuszczalności). Dlatego w ciągu ograniczonej liczby dni przyjmowania kladyrybiny zaleca się przyjmowanie wszelkich doustnych leków najmniej 3 godziny przed lub po przyjęciu leku.

Leki immunosupresyjne

Pacjentom z osłabionym układem odpornościowym, w tym pacjentom poddawanym terapii immunosupresyjnej lub mielosupresyjnej, np. metotreksatem, cyklofosfamidem, cyklosporyną lub azatiopryną, lub tym, którzy stale stosują kortykosteroidy, przeciwwskazane jest rozpoczynanie leczenia kladyrybiną ze względu na ryzyko dodatkowego wpływu na układ odpornościowy. Podczas leczenia kladyrybiną można stosować intensywne krótkoterminowe leczenie kortykosteroidami doustnymi.

Inne leki modyfikujące przebieg choroby

Stosowanie kladyrybiny w połączeniu z interferonem beta zwiększa ryzyko limfopenii. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kladyrybiny w połączeniu z innymi lekami modyfikującymi przebieg SR nie zostały ustalone, dlatego nie zaleca się takiego jednoczesnego leczenia.

Leki hematotoksyczne

Ponieważ kladyrybina indukuje zmniejszenie liczby limfocytów, przy jednoczesnym lub poprzedzającym przyjmowaniu kladyrybiny z innymi substancjami wpływającymi na profil hematologiczny (takimi jak karbamazepina) może się spodziewać dodatkowych hematologicznych działań niepożądanych. W takich przypadkach zaleca się staranne monitorowanie parametrów hematologicznych.

Szczepionki żywe lub żywe osłabione

Nie należy rozpoczynać stosowania kladyrybiny w ciągu 4–6 tygodni po szczepieniu żywymi lub żywymi osłabionymi szczepionkami ze względu na ryzyko ostrych infekcji szczepionkowych. Podczas i po leczeniu kladyrybiną należy unikać szczepień żywymi lub żywymi osłabionymi szczepionkami aż do powrotu liczby limfocytów pacjenta do normy. Silne inhibitory transporterów ENT1, CNT3 i BCRP

Jedynym potencjalnym źródłem interakcji klinicznie istotnych na poziomie absorpcji kladyrybiny jest białko odporności nowotworu piersi (BCRP lub ABCG2). Inhibicja BCRP w przewodzie pokarmowym może zwiększać doustną biodostępność i działanie systemowe kladyrybiny. Znane inhibitory BCRP, które in vivo mogą zmieniać farmakokinetykę substratów BCRP o 20%, obejmują eltrombopag.

Badania in vitro wskazują, że kladyrybina jest substratem równowagowego nukleozydowego (ENT1) oraz koncentrującego nukleozydowego (CNT3) białka transportowego. W związku z tym teoretycznie biodostępność, rozkład wewnątrzkomórkowy oraz wydalanie nerkowe kladyrybiny mogą być wpływać silne inhibitory transporterów ENT1, CNT3 i BCRP, takie jak dilazep, nifedypina, nimodypina, cylostazol, sulindak i rezerpina. Jednak końcowy wpływ wyrażający się w zmianie potencjalnego działania kladyrybiny trudno przewidzieć. Chociaż znaczenie kliniczne takich interakcji jest nieznane, w trakcie 4- lub 5-dniowego leczenia kladyrybiną zaleca się unikanie jednoczesnego przyjmowania silnych inhibitorów ENT1, CNT3 i BCRP. Jeśli jest to niemożliwe, należy rozważyć wybór alternatywnych leków do jednoczesnego stosowania, które nie posiadają lub mają minimalne właściwości hamujące względem transporterów ENT1, CNT3 i BCRP. Jeśli to niemożliwe, zaleca się zmniejszenie dawki leków zawierających takie związki do minimalnej wymaganej dawki, rozdzielenie czasu przyjmowania leków oraz staranne monitorowanie stanu pacjenta.

Silne induktory transporterów BCRP i P-gp

Wpływ silnych induktorów transporterów efluksowych BCRP i P-gp na biodostępność i rozkład kladyrybiny nie był badany w specjalistycznych badaniach. Podczas jednoczesnego przyjmowania silnych induktorów transporterów BCRP (np. kortykosteroidów) lub P-gp (np. ryfampicyny, dziwziela zwyczajnego) należy brać pod uwagę możliwość osłabienia działania kladyrybiny.

Antykoncepcja hormonalna

Podczas jednoczesnego przyjmowania kladyrybiny z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etyniloestradiolem i lewonorgestrem) nie stwierdzono klinicznie istotnej farmakokinetycznej interakcji z kladyrybiną. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie z kladyrybiną spowoduje zmniejszenie skuteczności antykoncepcji hormonalnej (patrz punkt „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Szczególne środki ostrożności

Monitorowanie hematologiczne

Mechanizm działania kladrybiny jest ściśle związany ze zmniejszeniem liczby limfocytów. Wpływ na liczbę limfocytów jest zależny od dawki. W badaniach klinicznych obserwowano również zmniejszenie liczby neutrofili, liczby erytrocytów, hematokrytu, hemoglobiny oraz liczby płytek krwi w porównaniu z wartościami wyjściowymi, choć te parametry zazwyczaj pozostawały w granicach normy.

W przypadku stosowania kladrybiny w połączeniu z innymi substancjami wpływającymi na profil hematologiczny, należy się spodziewać dodatkowych działań niepożądanych.

Liczba limfocytów powinna być oznaczana:

• przed rozpoczęciem leczenia w roku 1;
• przed rozpoczęciem leczenia w roku 2;
• po 2 i 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia w każdym roku leczenia; jeśli liczba limfocytów jest niższa niż 500 komórek/mm³, ten parametr należy aktywnie monitorować, aż do ponownego wzrostu wartości.

Informacje dotyczące decyzji terapeutycznych opartych na liczbie limfocytów znajdują się w sekcji „Sposób stosowania i dawki” oraz podsekcji „Zakażenia” poniżej.

Zakażenia

Kladrybina może osłabiać odporność organizmu, zwiększając tym samym ryzyko zakażeń. Podczas stosowania kladrybiny obserwowano poważne, ciężkie oraz infekcje oportunisticzne, w tym przypadki zakończone śmiercią. Zakażenie HIV, aktywny gruźlica oraz aktywne zapalenie wątroby muszą być wykluczone przed rozpoczęciem leczenia kladrybiną (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Podczas leczenia mogą aktywować się zakażenia ukryte, w tym gruźlica lub zapalenie wątroby. Dlatego przed rozpoczęciem terapii w roku 1 i roku 2 należy przeprowadzić badania wykluczające obecność zakażeń ukrytych, w szczególności gruźlicy oraz zapalenia wątroby typu B i C. Rozpoczęcie leczenia kladrybiną należy odłożyć do skutecznego wyleczenia zakażeń. U pacjentów z ostrymi infekcjami należy również rozważyć odroczenie rozpoczęcia leczenia kladrybiną, aż do pełnej kontroli infekcji. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów, którzy nie mieli kontaktu z wirusem ospy wietrznej w przeszłości. Przed rozpoczęciem terapii kladrybiną zaleca się szczepienie pacjentów bez przeciwciał przeciwko ospie wietrznej. W takim przypadku rozpoczęcie stosowania kladrybiny należy odłożyć o 4–6 tygodni, aby osiągnąć pełny efekt szczepienia. U pacjentów przyjmujących kladrybinę obserwowano zwiększoną częstość występowania opryszczki pospolitej. Jeśli liczba limfocytów spada poniżej 200 komórek/mm³, w czasie limfopenii stopnia 4 należy rozważyć profilaktykę przeciwko wirusom z rodziny Herpes zgodnie z lokalnymi standardowymi protokołami. U pacjentów z liczbą limfocytów poniżej 500 komórek/mm³ należy aktywnie monitorować objawy i oznaki sugerujące obecność infekcji, w szczególności opryszczki pospolitej. Jeśli takie objawy i oznaki występują, należy rozpocząć leczenie infekcji zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Można rozważyć wstrzymanie lub odroczenie stosowania kladrybiny do skutecznego wyleczenia infekcji. Zgłaszano przypadki postępującej wielofocalnej leukoencefalopatii (PML) przy stosowaniu kladrybiny dożylnej u pacjentów leczonych z powodu rzadkocząsteczkowego białaczki według innego schematu leczenia. Choć przy stosowaniu tabletek kladrybiny nie zgłoszono przypadków PML, przed rozpoczęciem przyjmowania tabletek kladrybiny (zwykle w ciągu 3 miesięcy) należy przeprowadzić badanie MRI jako podstawowe.

Nowotwory złośliwe

W badaniach klinicznych przypadki nowotworów złośliwych obserwowano częściej u pacjentów przyjmujących kladrybinę w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z SM, u których występują aktywne nowotwory złośliwe (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). U pacjentów z wcześniejszymi nowotworami złośliwymi przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić indywidualną ocenę korzyści i ryzyka stosowania leku. Pacjentom przyjmującym kladrybinę należy zalecić przestrzeganie standardowych zaleceń dotyczących badań przesiewowych na nowotwory.

Funkcja wątroby

Rzadko zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie przypadki, u pacjentów leczonych kladrybiną.

Przed przepisaniem leku należy wziąć pod uwagę pełną historię pacjenta, biorąc pod uwagę wcześniejsze przypadki uszkodzenia wątroby spowodowane innymi lekami oraz istniejące zaburzenia wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia w roku 1 i roku 2 należy oznaczyć poziom aminotransferaz, fosfatazy zasadowej oraz bilirubiny całkowitej w surowicy pacjenta. Podczas leczenia należy monitorować enzymy wątrobowe i bilirubinę na podstawie objawów klinicznych. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy kliniczne, wzrost poziomu enzymów wątrobowych o nieustalonej przyczynie lub objawy sugerujące dysfunkcję wątroby (np. nudności, wymioty, ból brzucha, osłabienie, anoreksja o nieustalonej przyczynie lub żółtaczka i/lub ciemnienie moczu), należy niezwłocznie oznaczyć poziom transaminaz surowicy i bilirubiny całkowitej. W razie potrzeby leczenie kladrybiną należy wstrzymać lub zakończyć.

Antykoncepcja

Przed rozpoczęciem leczenia w roku 1 i roku 2 kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni, którzy mogą potencjalnie zostać ojcami, powinni zostać poinformowani o potencjalnym poważnym ryzyku dla płodu oraz konieczności stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zapobiegać zajścia w ciążę, stosując skuteczne środki antykoncepcji podczas leczenia kladrybiną oraz co najmniej przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Pacjenci-mężczyźni powinni podejmować środki zapobiegające zajściu w ciążę u swojej partnerki podczas leczenia kladrybiną oraz co najmniej przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.

Przetaczanie krwi

U pacjentów wymagających przetaczania krwi zaleca się napromienianie komórkowych składników krwi przed podaniem w celu zapobiegania chorobie przeszczegowego przeciwko gospodarzowi. Zaleca się konsultację z lekarzem-hematologiem.

Przejście na leczenie kladrybiną i przejście z niego

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali leki immunomodulujące lub immunosupresyjne, należy wziąć pod uwagę mechanizm działania oraz długość działania tych leków. Potencjalny dodatkowy wpływ na układ odpornościowy należy również uwzględnić, jeśli takie leki są stosowane po leczeniu kladrybiną. Przy przejściu z innego leku na leczenie SM zaleca się wykonanie podstawowego skanu MRI (patrz podsekcja „Zakażenia” powyżej).

Upośledzenie funkcji wątroby

Stosowanie kladrybiny nie jest zalecane u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby (> 6 punktów według klasyfikacji Childa-Pugha).

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych

Sorbit. Lek zawiera sorbit. W przypadku stwierdzonej nietolerancji niektórych cukrów należy skonsultować się z lekarzem przed rozpoczęciem przyjmowania tego leku. Należy wziąć pod uwagę dodatkowy wpływ leków stosowanych równolegle, które zawierają sorbit (lub fruktozę), oraz spożycie sorbitu (lub fruktozy) w diecie. Obecność sorbitu w lekach doustnych może wpływać na biodostępność innych leków doustnych stosowanych równocześnie.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Przed rozpoczęciem leczenia w roku 1 i roku 2 kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni, którzy mogą potencjalnie zostać ojcami, powinni zostać poinformowani o potencjalnym poważnym ryzyku dla płodu oraz konieczności stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych.

U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia kladrybiną w roku 1 i roku 2 należy wykluczyć ciążę, a zajściu w ciążę należy zapobiegać, stosując skuteczne środki antykoncepcji podczas leczenia kladrybiną oraz co najmniej przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Kobiety, które zajęły w ciążę podczas leczenia kladrybiną, powinny przerwać terapię. Ponieważ kladrybina wpływa na syntezę DNA, należy spodziewać się negatywnego wpływu na gametogenezę u człowieka. Dlatego pacjenci-mężczyźni powinni podejmować środki zapobiegające zajściu w ciążę u swojej partnerki podczas leczenia kladrybiną oraz co najmniej przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża

Ze względu na doświadczenie z innymi substancjami hamującymi syntezę DNA u człowieka, kladrybina może powodować wady wrodzone płodu w przypadku przyjmowania w czasie ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność rozrodczą kladrybiny. Lek jest przeciwwskazany w ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Karmienie piersią

Ograniczone dane z doniesień przypadków wskazują, że kladrybina wydzielana jest z mlekiem matki po doustnym stosowaniu. Ze względu na potencjalne poważne działania niepożądane u niemowląt karmionych piersią, karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia kladrybiną oraz przez jeden tydzień po przyjęciu ostatniej dawki (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Fertylność

U myszy nie obserwowano wpływu kladrybiny na płodność ani funkcję rozrodczą potomstwa, jednak u myszy i małp obserwowano wpływ na funkcję jąder. Ponieważ kladrybina wpływa na syntezę DNA, należy spodziewać się negatywnego wpływu na gametogenezę u człowieka. Dlatego pacjenci-mężczyźni powinni podejmować środki zapobiegające zajściu w ciążę u swojej partnerki podczas leczenia kladrybiną oraz co najmniej przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lek nie wpływa lub prawie nie wpływa na zdolność pacjentów do prowadzenia samochodów i pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie powinno być rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu postaci rzutowo-remisyjnej SM.

Dawki

Zalecana dawka kumulacyjna leku wynosi 3,5 mg/kg masy ciała w ciągu 2 lat i jest stosowana w formie jednego cyklu leczenia o dawce 1,75 mg/kg rocznie. Każdy cykl leczenia obejmuje dwa tygodnie leczenia: pierwszy – na początku pierwszego miesiąca, a drugi – na początku drugiego miesiąca odpowiedniego roku leczenia. W przypadku wskazań medycznych (np. w celu przywrócenia liczby limfocytów) cykl leczenia w roku 2 może zostać odłożony o okres do 6 miesięcy. Każdy tydzień leczenia obejmuje 4 lub 5 dni, w których pacjent przyjmuje 10 lub 20 mg (jedną lub dwie tabletki) w postaci pojedynczej dawki dobowej, w zależności od masy ciała. Szczegółowe informacje podano w tabelach 2 i 3. Po zakończeniu dwóch cykli leczenia dalsze leczenie kladrybiną w latach 3 i 4 nie jest wymagane. Powtórnego rozpoczęcia leczenia po 4 latach nie badano.

Kryteria rozpoczęcia i kontynuacji terapii

Liczba limfocytów musi być:

• w normie przed rozpoczęciem leczenia w roku 1;
• co najmniej 800 komórek/mm³ przed rozpoczęciem leczenia w roku 2.

W razie potrzeby, w celu przywrócenia liczby limfocytów, cykl leczenia w roku 2 może zostać odłożony do 6 miesięcy. Jeśli przywrócenie to wymaga więcej niż 6 miesięcy, pacjent nie może już więcej przyjmować kladrybiny.

Rozkład dawki

Rozkład całkowitej dawki w ciągu 2 lat leczenia przedstawiono w tabeli 2. U niektórych pacjentów, ze względu na masę ciała, liczba tabletek może się różnić w pierwszym i drugim tygodniu leczenia. Stosowanie doustnych form kladrybiny u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg nie było badane.

Tabela 2

Dawka kladrybiny w zależności od masy ciała pacjenta w tygodniu leczenia w każdym roku leczenia

W tabeli 3 pokazano, jak ogólną liczbę tabletek na tydzień leczenia rozłożyć na poszczególne dni. Zaleca się, aby całkowitą dawkę kladrybiny w każdym tygodniu leczenia przyjmować w odstępach 24 godzin, mniej więcej o tej samej porze dnia. Jeśli dawka dobowa wynosi dwie tabletki, obie tabletki należy przyjmować razem jako jedną dawkę.

Tabela 3

Rozkład tabletek na dni tygodnia

Pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej po zauważeniu pominięcia tego samego dnia zgodnie z harmonogramem leczenia.

Nie należy przyjmować pominiętej dawki razem z kolejną dawką według harmonogramu leczenia następnego dnia. W przypadku pominiętej dawki pacjent powinien przyjąć ją następnego dnia i wydłużyć liczbę dni leczenia w tym tygodniu leczenia. Jeśli pominięto dwie kolejne dawki, stosuje się takie samo podejście i liczbę dni w tygodniu leczenia wydłuża się o dwa dni.

Stosowanie jednocześnie innych leków doustnych

W ciągu ograniczonej liczby dni przyjmowania kladyrybiny zaleca się oddzielenie przyjmowania jakichkolwiek innych leków doustnych od przyjmowania leku o co najmniej 3 godziny.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Nie przeprowadzono specjalnych badań leczenia pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. U pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (CLCR = 60–89 ml/min) nie jest wymagana korekta dawki.

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania kladyrybiny u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek. Dlatego kladyrybina jest przeciwwskazana tym pacjentom (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Nie przeprowadzono badań leczenia pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki, ponieważ znaczenie funkcji wątroby w wydalaniu kladyrybiny uważa się za niewielkie. Ze względu na brak danych stosowanie kladyrybiny nie jest zalecane pacjentom z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (> 6 punktów według klasyfikacji Childa-Pugha). Pacjenci w wieku podeszłym

Pacjentom w wieku podeszłym kladyrybinę należy stosować ostrożnie, biorąc pod uwagę potencjalnie większą częstość przypadków obniżenia funkcji wątroby lub nerek, choroby współistniejące oraz inne prowadzone terapie.

Sposób stosowania

Lek jest przeznaczony do doustnego stosowania. Tabletki należy przyjmować z wodą i połykać, nie żując. Tabletki można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu. Ponieważ tabletki nie są pokryte powłoką, należy je połykać natychmiast po wyjęciu z blistrów, nie pozostawiać na powierzchni i nie trzymać w rękach dłużej niż to konieczne do przyjęcia dawki. Jeśli tabletka została pozostawiona na powierzchni lub jeśli pękniętą lub rozkruszona tabletę wyjęto z blistera, należy dokładnie wypłukać wodą powierzchnię kontaktu z tabletką. Pacjent powinien brać tabletki suchymi rękami, a następnie dokładnie umyć ręce. Instrukcja samodzielnego przyjmowania tabletek przez pacjenta

1. Przygotuj szklankę z wodą i upewnij się, że masz suche i czyste ręce.

2. Weź pudełko z lekiem, obracając je stroną z wydrukowanymi instrukcjami w swoją stronę.

3. (1) Otwórz klapkę z lewej strony pudełka.

(2) Jednocześnie naciśnij haczyki na pudełku z obu stron palcem wskazującym i kciukiem i trzymaj je w tej pozycji.

(3) Wyciągnij opakowanie foliowe, aż się poruszy.

OSTRZEŻENIE: nie wyciągaj opakowania foliowego z pudełka.

1. Wyjmij ulotkę do stosowania medycznego. Upewnij się, że dokładnie zapoznałeś się z jej treścią, w tym z instrukcją samodzielnego przyjmowania tabletek.

2. Podnieś blister, naciskając palcami na otwór w opakowaniu foliowym. Umieść rękę pod blisterem i wyciśnij do ręki 1 lub 2 tabletki, zgodnie z zaleceniem lekarza.

3. Przyjmij tabletki, popijając je wodą. Tabletki należy połykać całe, nie żując i nie pozwalając im się rozpuszczać w ustach. Kontakt tabletek z skórą powinien być ograniczony. Podczas przyjmowania tabletek nie dotykaj rękami nosa, oczu i innych części ciała.

4. Po przyjęciu tabletek dokładnie umyj ręce wodą z mydłem.

5. Włóż opakowanie foliowe z powrotem do pudełka. Przechowuj je w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Do przyjęcia następnej dawki przechowuj tabletki w blisterze. Nie wyciskaj tabletek z blistera i nie przechowuj ich w innym pojemniku.

Dzieci

U dzieci (do 18 roku życia) bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku nie zostały ustalone. Brakuje odpowiednich danych.

Przedawkowanie

Objawy.

Istnieje ograniczone doświadczenie z przedawkowaniem kladyrybiny przy doustnym przyjmowaniu. Wiadomo, że rozwijająca się w wyniku tego limfopenia jest zależna od dawki.

Leczenie.

U pacjentów z przedawkowaniem kladyrybiny zaleca się szczególnie staranne monitorowanie parametrów hematologicznych. Nie znano specyficznego antydota do kladyrybiny. Leczenie polega na starannym obserwowaniu stanu pacjenta i podejmowaniu odpowiednich działań wspomagających. Należy rozważyć możliwość konieczności odstawienia leku. Ze względu na szybki i rozległy rozkład wewnątrzkomórkowy i tkankowy mało prawdopodobne jest, że kladyrybina będzie znacząco wydalana podczas dializy hemodializacyjnej.

Działania niepożądane

Skrócony opis profilu bezpieczeństwa

Najważniejsze klinicznie działania niepożądane to limfopenia (25,6 %) oraz opryszczka pęcherzykowata (3 %). Częstość występowania opryszczki pęcherzykowatej była wyższa w okresie, w którym obserwowano limfopenię stopnia 3 lub 4 (od < 500 do 200 komórek/mm³ lub < 200 komórek/mm³) w porównaniu z okresem, w którym pacjenci nie mieli limfopenii stopnia 3 lub 4.

Lista działań niepożądanych

Informacje o poniżej opisanych działaniach niepożądanych pochodzą ze zintegrowanych danych z badań klinicznych leczenia SM kladrybiną doustną stosowaną w monoterapii w dawce skumulowanej 3,5 mg/kg. Baza danych bezpieczeństwa z tych badań obejmuje dane 923 pacjentów. Działania niepożądane ustalone w okresie po rejestracji oznaczono symbolem przypisu (*).

Do określenia częstości działań niepożądanych stosowana jest następująca klasyfikacja: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), pojedyncze przypadki (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje

Często: opryszczka ustna, opryszczka pęcherzykowata skóry.

Bardzo rzadko: gruźlica.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego

Bardzo często: limfopenia.

Często: zmniejszenie liczby neutrofili.

Zaburzenia układu odpornościowego

Często: reakcje nadwrażliwości*, w tym świąd, pokrzywkę, wysypkę oraz pojedyncze przypadki obrzęku naczynioruchowego.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe

Rzadko: uszkodzenie wątroby*.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: wysypka, trichorzeja.

Opis wybranych działań niepożądanych

Limfopenia

W badaniach klinicznych tymczasowa limfopenia stopnia 3 lub 4 rozwinęła się u 20–25 % pacjentów przyjmujących skumulowaną dawkę kladrybiny 3,5 mg/kg przez 2 lata w monoterapii. Limfopenia stopnia 4 występowała u mniej niż 1 % pacjentów. Największa liczba pacjentów z limfopenią stopnia 3 lub 4 była stwierdzana po 2 miesiącach od przyjęcia pierwszej dawki kladrybiny w każdym roku (4 % i 11,3 % pacjentów z limfopenią stopnia 3 w roku 1 i roku 2 oraz 0,4 % pacjentów z limfopenią stopnia 4 w roku 1 i roku 2). U większości pacjentów oczekuje się przywrócenia liczby limfocytów do normy lub do limfopenii stopnia 1 w ciągu 9 miesięcy.

W celu zmniejszenia ryzyka rozwoju ciężkiej limfopenii należy oznaczać liczbę limfocytów przed, w trakcie oraz po leczeniu kladrybiną oraz należy przestrzegać rygorystycznych kryteriów rozpoczęcia i kontynuacji leczenia kladrybiną.

Nowotwory złośliwe

W badaniach klinicznych oraz w długim okresie dalszej obserwacji pacjentów przyjmujących skumulowaną dawkę kladrybiny 3,5 mg/kg doustnie, u pacjentów leczonych kladrybiną obserwowano częstsze występowanie nowotworów złośliwych (10 przypadków na 3414 pacjentolat [0,29 przypadku na 100 pacjentolat]) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (3 przypadki na 2022 pacjentolat [0,15 przypadku na 100 pacjentolat]).

Nadwrażliwość

W badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących skumulowaną dawkę 3,5 mg/kg kladrybiny doustnie częściej obserwowano zjawiska nadwrażliwości (11,8 %) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (8,4 %). Ciężkie zjawiska nadwrażliwości wystąpiły u 0,3 % pacjentów przyjmujących kladrybinę i nie wystąpiły u pacjentów przyjmujących placebo. Zjawiska nadwrażliwości prowadziły do przerwania leczenia u 0,4 % pacjentów przyjmujących kladrybinę oraz u 0,3 % pacjentów przyjmujących placebo.

Uszkodzenie wątroby

W okresie po rejestracji zgłaszano rzadkie przypadki uszkodzenia wątroby, w tym przypadki ciężkie oraz przypadki prowadzące do przerwania leczenia, które w czasie były związane z zastosowaniem leku. Obserwowano tymczasowy wzrost stężenia transaminaz surowiczych, zazwyczaj przekraczający górny limit normy (GLN) ponad 5-krotnie. Zgłaszano pojedyncze przypadki tymczasowego wzrostu stężenia transaminaz surowiczych nawet do 40-krotności GLN i/lub zapalenia wątroby z objawami, wraz z tymczasowym wzrostem stężenia bilirubiny i żółtaczką. Zdarzało się to w różnym czasie od rozpoczęcia leczenia, jednak większość przypadków obserwowano w ciągu 8 tygodni po pierwszym cyklu leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowo upoważnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

1 tabletka w blisterze, 1 blister w pudełku tekturowym.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

Haupt Pharma Amareg GmbH.

Siedziba producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności

Donaustraße 378, Schwabelweis, Regensburg, Bawaria, 93055, Niemcy.