Cladribina-Vista: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CLADRIBINA-VISTA (CLADRIBINE-VISTA)

Composición:

Principio activo: cladrabina;

1 tableta contiene 10 mg de cladrabina;

Excipientes: hidroxipropilbetadex, agua purificada, sorbitol (E 420), estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Características físicas y químicas principales: tabletas redondas, biconvexas, de color blanco o casi blanco, con el grabado «751» en un lado y lisas en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Inmunosupresores selectivos. Cladribina. Código ATC L04A A40.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

El cladribina es un análogo nucleósido de la desoxiadenosina. La sustitución por un átomo de cloro en el anillo de purina protege al cladribina de la degradación por la adenosina desaminasa, aumentando el tiempo intracelular de permanencia de los profármacos del cladribina. La posterior fosforilación del cladribina, que conduce a la formación de su forma activa, el trifosfato de 2-clorodesoxiadenosina (Cd-ATP), se logra especialmente de forma eficaz en los linfocitos debido a que estos poseen niveles intrínsecamente altos de desoxicitidina quinasa (DCK) y niveles relativamente bajos de 5'-nucleotidasa (5'-NTasa). La elevada relación DCK/5'-NTasa favorece la acumulación de Cd-ATP, lo que hace que los linfocitos sean particularmente sensibles a la muerte celular. Debido a una relación DCK/5'-NTasa más baja, otras células de origen medular se ven afectadas en menor grado que los linfocitos. La DCK es la enzima limitante en la conversión del cladribina a su forma trifosfato activa, lo que conduce a la depleción selectiva de linfocitos T y B, tanto en división como en reposo.

El mecanismo principal de acción del Cd-ATP que induce apoptosis ejerce un efecto directo e indirecto sobre la síntesis del ADN y la función mitocondrial. En células en división, el Cd-ATP interfiere con la síntesis del ADN mediante la inhibición de la ribonucleótido reductasa y compite con el desoxiadenosina trifosfato por su incorporación al ADN mediante las ADN polimerasas. En células en reposo, el cladribina induce roturas de cadena sencilla en el ADN, un rápido agotamiento del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD), la escisión del ATP y la muerte celular. Existen evidencias de que el cladribina también puede inducir apoptosis directa, dependiente e independiente de caspasas, mediante la liberación de citocromo C y del factor inductor de apoptosis al citosol de células no en división.

La patogénesis de la esclerosis múltiple (EM) implica una cascada compleja de eventos en los que intervienen diversos tipos de células inmunitarias, incluyendo linfocitos T y B autorreactivos. El mecanismo terapéutico del cladribina en la EM aún no se ha comprendido completamente, pero se considera que su efecto principal sobre los linfocitos T y B interrumpe la cascada inmunitaria fundamental en la EM.

Diferentes niveles de expresión de DCK y 5'-NTasa en los subtipos de células inmunitarias podrían explicar la diferencia en la sensibilidad de estas células al cladribina. Debido a estos niveles de expresión, las células del sistema inmunitario innato se ven menos afectadas que las del sistema inmunitario adaptativo.

Efectos farmacodinámicos

Se ha demostrado que el cladribina ejerce un efecto prolongado, afectando principalmente a los linfocitos y a los procesos autoinmunes implicados en la patofisiología de la EM.

En los estudios, la mayor proporción de pacientes con linfopenia grado 3 o 4 (entre < 500 y 200 células/mm³ o < 200 células/mm³) se observó a los 2 meses tras la primera dosis de cladribina cada año, lo que indica un intervalo de tiempo entre la presencia de cladribina en plasma y el efecto hematológico máximo.

Los datos procedentes de ensayos clínicos con la dosis acumulada propuesta de 3,5 mg/kg de peso corporal indican una recuperación gradual de la mediana del recuento de linfocitos hasta el rango normal a la semana 84 tras la primera dosis de cladribina (aproximadamente 30 semanas tras la última dosis). El recuento de linfocitos volvió al rango normal en más del 75 % de los pacientes antes de la semana 144 tras la primera dosis (aproximadamente 90 semanas tras la última dosis).

El tratamiento con cladribina por vía oral provoca una rápida reducción en sangre de los linfocitos T CD4+ y CD8+. La reducción es menos pronunciada y la recuperación más rápida en los linfocitos T CD8+ que en los CD4+, lo que conduce a una disminución temporal de la relación CD4/CD8. El cladribina reduce también el número de linfocitos B CD19+ y de células asesinas naturales CD16+/CD56+, cuyo recuento se recupera más rápidamente que el de los linfocitos T CD4+.

Eficacia y seguridad clínicas

Esclerosis múltiple recidivante-remitente

La eficacia y seguridad del cladribina por vía oral se evaluaron en un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (CLARITY), con participación de 1326 pacientes con esclerosis múltiple recidivante-remitente. El objetivo del estudio fue evaluar la eficacia del cladribina frente a placebo en la reducción de la tasa anualizada de recaídas (ARR) (punto final primario), la ralentización de la progresión de la discapacidad y la reducción de lesiones activas en resonancia magnética (RM).

Los pacientes recibieron placebo (n = 437) o una dosis acumulada de cladribina de 3,5 mg/kg (n = 433) o 5,25 mg/kg (n = 456) durante un período de estudio de 96 semanas (2 años), compuesto por dos ciclos de tratamiento. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir una dosis acumulada de 3,5 mg/kg durante el primer ciclo de tratamiento en las semanas 1 y 5 del primer año y durante el segundo ciclo de tratamiento en las semanas 1 y 5 del segundo año. Otros pacientes fueron aleatorizados para recibir una dosis acumulada de 5,25 mg/kg durante un período adicional de tratamiento en las semanas 9 y 13 del primer año. La mayoría de los pacientes en el grupo placebo (87 %) y en los grupos tratados con cladribina a dosis de 3,5 mg/kg (91,9 %) y 5,25 mg/kg (89 %) completaron el período completo de 96 semanas del estudio.

Los pacientes debían haber tenido al menos una recaída en los 12 meses previos. En la población total estudiada, la mediana de edad fue de 39 años (rango de 18 a 65 años), con una proporción mujer/hombre de aproximadamente 2:1. La duración media de la enfermedad de EM antes de la inclusión fue de 8,7 años, y la mediana del grado de discapacidad neurológica basal, evaluada mediante la Escala Ampliada de Estado de Discapacidad de Kurtzke (EDSS) en todos los grupos de tratamiento, fue de 3 puntos (rango de 0 a 6 puntos). Más de 2/3 de los pacientes no habían recibido previamente tratamientos modificadores del curso de la EM antes del estudio. El resto de los pacientes habían sido tratados previamente con interferón beta-1a, interferón beta-1b, acetato de glatiramero o natalizumab.

En pacientes con EM recidivante-remitente que recibieron cladribina a una dosis de 3,5 mg/kg, se observó una mejora estadísticamente significativa en comparación con los pacientes que recibieron placebo, respecto a la tasa anualizada de recaídas, la proporción de pacientes sin recaídas durante 96 semanas, la proporción de pacientes sin discapacidad sostenida durante 96 semanas y el tiempo hasta la progresión de la EDSS durante 3 meses (ver tabla 1).

Tabla 1

Resultados clínicos del estudio CLARITY (96 semanas)

Parámetro	Placebo (n = 437)	Dosis acumulada de cladribina
Parámetro	Placebo (n = 437)	3,5 mg/kg (n = 433)	5,25 mg/kg (n = 456)
Frecuencia anualizada de recaídas (IC del 95 %)	0,33 (0,29; 0,38)	0,14* (0,12; 0,17)	0,15* (0,12; 0,17)
Reducción relativa (cladribina frente a placebo)		57,6 %	54,5 %
Proporción de pacientes sin recaídas durante 96 semanas	60,9 %	79,7 %	78,9 %
Tiempo hasta progresión del EDSS de 3 meses, percentil 10 (meses)	10,8	13,6	13,6
Relación de riesgo (IC del 95 %)		0,67 (0,48; 0,93), p = 0,018	0,69 (0,49; 0,96), p = 0,026
IC – intervalo de confianza. *p < 0,001 frente a placebo.

Los resultados del tratamiento con cladribina a una dosis de 3,5 mg/kg fueron estadísticamente superiores al placebo en cuanto al número y reducción relativa de lesiones activas en T1 con contraste Gd+, lesiones activas en T2 y lesiones únicas combinadas en la resonancia magnética cerebral durante los 96 semanas completas del estudio. Los pacientes que recibieron cladribina mostraron, en comparación con el grupo placebo, una reducción relativa del 86 % en el número medio de lesiones en T1 con contraste Gd+ (la media ajustada para el grupo de cladribina 3,5 mg/kg y el grupo placebo fue de 0,12 y 0,91, respectivamente), una reducción relativa del 73 % en el número medio de lesiones activas en T2 (la media ajustada para el grupo de cladribina 3,5 mg/kg y el grupo placebo fue de 0,38 y 1,43, respectivamente) y una reducción relativa del 74 % en el número medio de lesiones únicas combinadas por escáner cerebral del paciente (la media ajustada para el grupo de cladribina 3,5 mg/kg y el grupo placebo fue de 0,43 y 1,72, respectivamente) (p < 0,001 en los tres resultados de RMN). Un análisis retrospectivo del tiempo hasta la progresión confirmada del 6 meses según la EDSS mostró una reducción del 47 % en el riesgo de discapacidad en el grupo de pacientes que recibieron cladribina a una dosis de 3,5 mg/kg en comparación con el grupo placebo (riesgo relativo 0,53; IC del 95 % [0,36; 0,79], p < 0,05). En el grupo placebo, el percentil 10 para la progresión de la discapacidad se alcanzó a los 245 días, mientras que en el grupo de cladribina 3,5 mg/kg no se alcanzó durante todo el período del estudio.

Como se muestra en la Tabla 1, las dosis acumuladas más altas de cladribina no proporcionaron ventajas clínicamente significativas, pero se asociaron con una mayor frecuencia de linfopenia grado ≥ 3 (44,9 % en el grupo de 5,25 mg/kg frente al 25,6 % en el grupo de 3,5 mg/kg).

Los pacientes que finalizaron su participación en el estudio CLARITY pudieron ser incluidos en el estudio CLARITY Extension, cuyo objetivo principal fue evaluar la seguridad. En este estudio de extensión, 806 pacientes recibieron placebo o una dosis acumulada de cladribina de 3,5 mg/kg (con un régimen similar al utilizado en CLARITY) durante 96 semanas.

El efecto sobre la reducción de la frecuencia de recaídas y la desaceleración de la progresión de la discapacidad en pacientes que recibieron la dosis de 3,5 mg/kg durante 2 años se mantuvo durante los años 3 y 4.

Eficacia del tratamiento en pacientes con alta actividad de la enfermedad

Se realizó retrospectivamente un análisis de eficacia en subgrupos de pacientes con alta actividad de la enfermedad que recibieron cladribina por vía oral en la dosis acumulada recomendada de 3,5 mg/kg. Estos subgrupos incluyeron:

pacientes con un episodio de recaída en el año previo y al menos una lesión en T1 con contraste Gd+, o con nueve o más lesiones en T2 durante el tratamiento con otros medicamentos modificadores de la enfermedad;
pacientes con dos o más recaídas en el año previo, independientemente de si estaban o no en tratamiento con medicamentos modificadores de la enfermedad.

El análisis de los datos del estudio CLARITY mostró un impacto similar del tratamiento sobre la frecuencia de recaídas, con una tasa anualizada de recaídas entre 0,16 y 0,18 en los grupos de cladribina y entre 0,47 y 0,5 en el grupo placebo (p < 0,0001). En comparación con la población general, se observó un mayor impacto del tratamiento sobre el tiempo hasta la discapacidad establecida durante 6 meses, con una reducción del 82 % en el riesgo de progresión de la discapacidad con cladribina (riesgo relativo 0,18; IC del 95 % [0,07; 0,47]). En el grupo placebo, el percentil 10 para la progresión de la discapacidad se alcanzó entre las semanas 16 y 23, mientras que en los grupos de cladribina no se alcanzó durante todo el período del estudio.

EM secundario progresivo con recaídas

Un estudio adicional evaluó el uso de cladribina en combinación con interferón beta frente a placebo más interferón beta, e incluyó también un número limitado de pacientes con esclerosis múltiple secundariamente progresiva (26 pacientes). En estos pacientes, el tratamiento con cladribina a una dosis de 3,5 mg/kg redujo la tasa anualizada de recaídas en comparación con el placebo (0,03 frente a 0,3; razón de riesgos: 0,11; p < 0,05). No se observaron diferencias en la tasa anualizada de recaídas entre pacientes con EM recidivante-remitente y pacientes con EM secundariamente progresiva con recaídas. No se demostró el impacto de cladribina sobre la progresión de la discapacidad en ninguno de estos subgrupos. Los pacientes con EM secundariamente progresiva fueron excluidos del estudio CLARITY. Sin embargo, un análisis retrospectivo de grupos mixtos de pacientes de los estudios CLARITY y ONWARD, definidos por una puntuación basal en la escala EDSS ≥ 3,5 como indicador de EM secundariamente progresiva, mostró una reducción similar en la tasa anualizada de recaídas en comparación con pacientes con puntuación EDSS < 3.

Farmacocinética

La cladribina pertenece a los profármacos y debe fosforilarse intracelularmente para alcanzar su actividad biológica. La farmacocinética de la cladribina se ha estudiado tras administración oral e intravenosa en pacientes con EM y en pacientes con neoplasias malignas, así como en sistemas in vitro.

Absorción

Tras la administración oral, la cladribina se absorbe rápidamente. La ingesta de 10 mg de cladribina produce una Cmáx media de cladribina en plasma en el rango de 22 a 29 ng/ml y un valor medio de AUC correspondiente entre 80 y 101 ng ∙ h/ml.

Tras la administración oral en ayunas, el valor mediano de Tmax fue de 0,5 horas (rango de 0,5 a 1,5 horas). Cuando se administra con alimentos grasos, la absorción de cladribina se retrasa (el valor mediano de Tmax fue de 1,5 horas, rango de 1 a 3 horas) y la Cmáx se reduce en un 29 %, mientras que el valor de AUC permanece sin cambios. La biodisponibilidad de la dosis oral de 10 mg de cladribina es aproximadamente del 40 %.

Distribución

La cladribina tiene un gran volumen de distribución, lo que indica una distribución extensa en los tejidos y una captación intracelular. En estudios realizados, se ha observado que el volumen medio de distribución de cladribina se encuentra en el rango de 480 a 490 l. La unión a proteínas plasmáticas es del 20 % y no depende de la concentración de cladribina en plasma. La distribución de cladribina a través de membranas biológicas se realiza mediante distintas proteínas de transporte, incluyendo ENT1, CNT3 y BCRP.

En estudios in vitro, se ha demostrado que el ef lujo de cladribina está mínimamente relacionado con la glucoproteína P (P-gp), por lo que no se esperan interacciones clínicamente relevantes con inhibidores de P-gp. Estudios in vitro mostraron una entrada insignificante de cladribina mediada por transportadores en hepatocitos humanos.

La cladribina tiene potencial para atravesar la barrera hematoencefálica. Un pequeño estudio en pacientes con cáncer mostró que la relación de concentraciones en líquido cefalorraquídeo/plasma es aproximadamente de 0,25.

La cladribina y/o sus metabolitos fosforilados se acumulan y retienen significativamente en los linfocitos humanos. En condiciones in vitro, se ha observado que la relación de acumulación intracelular/extracelular es aproximadamente de 30 a 40 ya a la hora después del inicio de la exposición.

Biotransformación

El metabolismo de la cladribina se ha estudiado en pacientes con EM tras la administración de una tableta de 10 mg y una dosis única intravenosa de 3 mg. Tras la administración oral e intravenosa, el componente principal detectado en plasma y orina fue el compuesto original de cladribina. El contenido de su metabolito 2-cloroadenina en plasma y orina fue insignificante. Solo se detectaron trazas de otros metabolitos de cladribina en plasma y orina.

En sistemas hepáticos in vitro, el metabolismo de cladribina fue insignificante (al menos el 90 % fue cladribina sin cambios).

La cladribina no es un sustrato significativo de las enzimas del citocromo P450 y no muestra un potencial significativo como inhibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4. No se espera que la inhibición de estas enzimas o el polimorfismo genético (por ejemplo, CYP2D6, CYP2C9 o CYP2C19) produzca un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética o exposición a cladribina. La cladribina no tiene un efecto inductivo clínicamente significativo sobre las enzimas CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4.

Una vez dentro de las células diana, la cladribina se fosforila mediante DCK (y también mediante desoxiguanosina quinasa en mitocondrias) a monofosfato de cladribina (Cd-AMP), y posteriormente a difosfato (Cd-ADP) y trifosfato de cladribina (Cd-ATP). La defosforilación y desactivación de Cd-AMP es catalizada por la 5'-NTasa citoplasmática. En un estudio de farmacocinética intracelular de Cd-AMP y Cd-ATP en pacientes con leucemia mieloide crónica, el nivel de Cd-ATP fue aproximadamente la mitad del nivel de Cd-AMP.

El período de semivida intracelular fue de 15 horas para Cd-AMP y 10 horas para Cd-ATP.

Eliminación

Basado en datos farmacocinéticos poblacionales combinados recopilados en varios estudios, los valores medianos de eliminación fueron de 22,2 l/h para el aclaramiento renal y 23,4 l/h para el aclaramiento no renal. El aclaramiento renal superó la tasa de filtración glomerular, lo que indica una secreción tubular renal activa de cladribina. La fracción no renal de eliminación de cladribina (aproximadamente el 50 %) incluye un metabolismo hepático insignificante y una distribución intracelular extensa, así como la captación del derivado activo de cladribina (Cd-ATP) en el compartimento intracelular diana (es decir, linfocitos), seguida de la eliminación de Cd-ATP intracelular según el ciclo vital y las vías de eliminación de estas células. Según estimaciones, el período de semivida terminal en un paciente típico de la población evaluada para parámetros farmacocinéticos es de aproximadamente 1 día. Sin embargo, esto no conduce a ninguna acumulación del fármaco tras la administración diaria, ya que este período de semivida se refiere únicamente a una pequeña fracción del AUC.

Dependencia de la dosis y del tiempo

Tras la administración oral de cladribina en dosis de 3 a 20 mg, la Cmáx y el AUC aumentaron de forma dependiente de la dosis, lo que sugiere que para dosis orales hasta 20 mg no existen procesos que limiten la velocidad o capacidad de absorción.

Tras la administración de dosis repetidas, no se observó acumulación significativa de cladribina en plasma. No hay indicios de que la farmacocinética de cladribina tras la administración repetida cambie con el tiempo.

Grupos de pacientes específicos

No se ha evaluado la farmacocinética de cladribina en pacientes con EM de edad pediátrica o avanzada, ni en pacientes con alteración de la función renal o hepática.

El análisis poblacional de la cinética no mostró ningún efecto de la edad (rango de 18 a 65 años) o del sexo del paciente sobre la farmacocinética de cladribina.

Alteración de la función renal

Se ha demostrado que el aclaramiento renal de cladribina depende del aclaramiento de creatinina. Basado en un análisis de farmacocinética poblacional que incluyó datos de pacientes con función renal normal y con afectación renal leve, se espera que el aclaramiento total de cladribina en pacientes con afectación renal leve (CLCR = 60 ml/min) se reduzca moderadamente, lo que provocaría un aumento del 25 % en la exposición.

Alteración de la función hepática

Se considera que el papel de la función hepática en la eliminación de cladribina es insignificante.

Interacciones farmacocinéticas

Los estudios de interacciones medicamentosas en pacientes con EM mostraron que la biodisponibilidad de 10 mg de cladribina por vía oral no se modifica al administrarse simultáneamente con pantoprazol.

Características clínicas

Indicaciones

El medicamento está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con formas recidivantes de esclerosis múltiple (EM) con alta actividad de la enfermedad, confirmada mediante evaluaciones clínicas o de imagen.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
Infecciones crónicas activas (tuberculosis o hepatitis);
Inicio del tratamiento con cladribina en pacientes con inmunodeficiencia, incluyendo pacientes que reciben terapia inmunosupresora o mielosupresora;
Neoplasias malignas activas;
Afectación renal moderada o grave (depuración de creatinina < 60 ml/min);
Periodo de embarazo y lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El medicamento contiene hidroxipropilbetadex, que puede formar complejos con otros medicamentos, lo que potencialmente podría aumentar la biodisponibilidad de estos últimos (especialmente medicamentos con baja solubilidad). Por lo tanto, durante el breve periodo de administración de cladribina, se recomienda tomar cualquier medicamento por vía oral con un intervalo mínimo de 3 horas antes o después de la toma del medicamento.

Medicamentos inmunosupresores

Está contraindicado iniciar el tratamiento con cladribina en pacientes con inmunodeficiencia, incluyendo pacientes que reciben terapia inmunosupresora o mielosupresora, por ejemplo metotrexato, ciclofosfamida, ciclosporina o azatioprina, o en aquellos que utilizan corticosteroides de forma continuada, debido al riesgo de efectos adicionales sobre el sistema inmunitario. Durante el tratamiento con cladribina, puede administrarse terapia con corticosteroides sistémicos de forma intensiva y a corto plazo.

Otros medicamentos modificadores del curso de la enfermedad

La administración conjunta de cladribina e interferón beta aumenta el riesgo de linfopenia. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso de cladribina en combinación con otros medicamentos modificadores del curso de la EM, por lo que no se recomienda este tratamiento simultáneo.

Medicamentos hematotóxicos

Dado que la cladribina induce una disminución del número de linfocitos, podría esperarse el desarrollo de reacciones adversas hematológicas adicionales cuando se administra cladribina antes o simultáneamente con otras sustancias que afectan al perfil hematológico (como la carbamazepina). En tales casos, se recomienda un control riguroso de los parámetros hematológicos.

Vacunas vivas o vivas atenuadas

No debe iniciarse el tratamiento con cladribina dentro de las 4-6 semanas posteriores a la vacunación con vacunas vivas o vivas atenuadas, debido al riesgo de infección aguda por la vacuna. Durante y tras el tratamiento con cladribina, debe evitarse la vacunación con vacunas vivas o vivas atenuadas hasta que el recuento de linfocitos del paciente regrese a valores normales. Inhibidores potentes de los transportadores ENT1, CNT3 y BCRP

A nivel de absorción de cladribina, la única fuente potencial de interacciones con relevancia clínica es la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP o ABCG2). La inhibición de BCRP en el tracto gastrointestinal puede aumentar la biodisponibilidad oral y la acción sistémica de la cladribina. Entre los inhibidores conocidos de BCRP que in vivo pueden alterar la farmacocinética de los sustratos de BCRP en un 20 % se incluye el eltrombopag.

Estudios in vitro indican que la cladribina es sustrato de los transportadores nucleosídicos equilibradores (ENT1) y concentradores nucleosídicos (CNT3). Por lo tanto, teóricamente, la biodisponibilidad, la distribución intracelular y la excreción renal de la cladribina podrían verse afectadas por inhibidores potentes de los transportadores ENT1, CNT3 y BCRP, como dilazep, nifedipino, nimodipino, cilostazol, sulindaco y reserpina. Sin embargo, es difícil predecir el efecto final en términos de cambios en la actividad potencial de la cladribina. Aunque la relevancia clínica de estas interacciones no se conoce, durante los 4 o 5 días de tratamiento con cladribina se recomienda evitar la administración concomitante de inhibidores potentes de ENT1, CNT3 y BCRP. Si esto no es posible, se debe considerar la selección de medicamentos alternativos para uso concomitante que carezcan de propiedades inhibitorias o que tengan propiedades inhibitorias mínimas sobre los transportadores ENT1, CNT3 y BCRP. Si tampoco es posible, se recomienda reducir la dosis de los medicamentos que contengan tales compuestos a la dosis mínima necesaria, separar temporalmente la administración de los medicamentos y controlar cuidadosamente el estado del paciente.

Inductores potentes de los transportadores BCRP y P-gp

El efecto de los inductores potentes de los transportadores de eflujo BCRP y P-gp sobre la biodisponibilidad y distribución de la cladribina no se ha estudiado en ensayos especiales. Al administrar conjuntamente inductores potentes de los transportadores BCRP (por ejemplo, corticosteroides) o P-gp (por ejemplo, rifampicina, hipérico perforado), debe considerarse la posibilidad de una disminución del efecto de la cladribina.

Anticonceptivos hormonales

No se ha detectado interacción farmacocinética clínicamente relevante entre la cladribina y los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel) cuando se administran conjuntamente. Por lo tanto, no se espera que la administración concomitante con cladribina provoque una reducción de la eficacia de los anticonceptivos hormonales (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Características de uso

Monitorización hematológica

El mecanismo de acción de la cladribina está estrechamente relacionado con la reducción del número de linfocitos. El efecto sobre el número de linfocitos es dependiente de la dosis. En estudios clínicos también se observó una disminución del número de neutrófilos, número de eritrocitos, hematocrito, hemoglobina y número de plaquetas en comparación con los valores basales, aunque estos parámetros generalmente permanecieron dentro de los límites normales.

Cuando se administra cladribina junto con otras sustancias que afectan el perfil hematológico, puede esperarse el desarrollo de reacciones adversas adicionales.

El número de linfocitos debe determinarse:

antes del inicio del tratamiento en el año 1;
antes del inicio del tratamiento en el año 2;
a los 2 y 6 meses tras el inicio del tratamiento en cada año de tratamiento; si el número de linfocitos es inferior a 500 células/mm³, este parámetro debe monitorizarse activamente hasta que los valores vuelvan a aumentar.

Para información sobre la toma de decisiones terapéuticas basada en el número de linfocitos, véase la sección «Posología y forma de administración» y el subapartado «Infecciones» a continuación.

Infecciones

La cladribina puede debilitar la defensa inmunitaria del organismo, aumentando así la probabilidad de infecciones. Durante el tratamiento con cladribina se han observado infecciones graves, severas y oportunistas, incluyendo casos con desenlace letal. La infección por VIH, la tuberculosis activa y la hepatitis activa deben descartarse antes de iniciar el tratamiento con cladribina (véase la sección «Contraindicaciones»). Durante el tratamiento pueden reactivarse infecciones latentes, incluyendo tuberculosis o hepatitis. Por lo tanto, antes del inicio de la terapia en el año 1 y año 2 debe realizarse una evaluación para detectar infecciones latentes, particularmente tuberculosis y hepatitis B y C. El inicio del tratamiento con cladribina debe retrasarse hasta que las infecciones hayan sido adecuadamente tratadas. En pacientes con infecciones agudas también debe considerarse posponer el inicio del tratamiento con cladribina hasta que las infecciones estén completamente controladas. Se recomienda especial atención en pacientes sin antecedentes de exposición al virus de la varicela. Antes de iniciar la terapia con cladribina se recomienda vacunar a los pacientes que carezcan de anticuerpos frente a la varicela. En tal caso, el inicio del tratamiento con cladribina debe retrasarse entre 4 y 6 semanas para lograr el efecto completo de la vacunación. En pacientes que han recibido cladribina se ha observado un aumento en la frecuencia de casos de herpes zóster. Si el número de linfocitos desciende por debajo de 200 células/mm³, durante la linfopenia grado 4 debe considerarse la profilaxis contra el herpes según los protocolos locales establecidos. En pacientes con número de linfocitos inferior a 500 células/mm³ debe realizarse un monitorización activa de signos y síntomas que sugieran infección, particularmente herpes zóster. Si se observan tales signos y síntomas, debe iniciarse el tratamiento de la infección según indicaciones clínicas. Puede considerarse la conveniencia de interrumpir o posponer la administración de cladribina hasta la adecuada resolución de la infección. Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) con la administración parenteral de cladribina en pacientes tratados por leucemia de células pilosas mediante otro régimen terapéutico. Aunque no se han notificado casos de LMP con la administración oral de cladribina, antes de iniciar el tratamiento con comprimidos de cladribina (generalmente dentro de los 3 meses previos) debe realizarse una resonancia magnética (RM) basal.

Neoplasias malignas

En estudios clínicos, los casos de neoplasias malignas se observaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron cladribina en comparación con aquellos que recibieron placebo. El medicamento está contraindicado en pacientes con EM que presenten neoplasias malignas activas (véase la sección «Contraindicaciones»). En pacientes con antecedentes de neoplasias malignas, debe realizarse una evaluación individual de los beneficios y riesgos antes de iniciar el tratamiento. A los pacientes que toman cladribina se les debe recomendar seguir las recomendaciones estándar para la detección del cáncer.

Función hepática

Rara vez se han notificado casos de afectación hepática, incluyendo casos graves, en pacientes tratados con cladribina.

Antes de prescribir el medicamento debe considerarse el historial completo del paciente, teniendo en cuenta episodios previos de afectación hepática por otros medicamentos y trastornos hepáticos existentes. Antes del inicio del tratamiento en el año 1 y año 2 debe determinarse el nivel de aminotransferasas, fosfatasa alcalina y bilirrubina total en el suero del paciente. Durante el tratamiento debe monitorizarse los enzimas hepáticos y la bilirrubina según los signos y síntomas clínicos. Si el paciente desarrolla signos clínicos, aumento de enzimas hepáticos de origen desconocido o síntomas que sugieran disfunción hepática (por ejemplo, náuseas, vómitos, dolor abdominal, debilidad, anorexia de origen desconocido o ictericia y/o oscurecimiento de la orina), debe determinarse inmediatamente el nivel de transaminasas séricas y bilirrubina total. Si es necesario, el tratamiento con cladribina debe interrumpirse o suspenderse.

Anticoncepción

Antes del inicio del tratamiento en el año 1 y año 2, las mujeres en edad fértil y los hombres que potencialmente puedan ser padres deben informarse sobre el riesgo potencialmente grave para el feto y la necesidad de adoptar medidas anticonceptivas eficaces. Las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo mediante el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con cladribina y al menos durante 6 meses después de la última dosis. Los pacientes hombres deben adoptar medidas para evitar el embarazo de su pareja durante el tratamiento con cladribina y al menos durante 6 meses después de la última dosis.

Transfusión sanguínea

En pacientes que requieran transfusión sanguínea, se recomienda irradiar los componentes celulares de la sangre antes de su administración para prevenir enfermedades de transfusión relacionadas con el fenómeno de «injerto contra huésped». Se recomienda consultar con un hematólogo.

Cambio a o desde el tratamiento con cladribina

Antes de iniciar el tratamiento en pacientes que previamente hayan recibido agentes inmunomoduladores o inmunosupresores, debe considerarse el mecanismo de acción y la duración del efecto de estos medicamentos. También debe tenerse en cuenta el posible efecto adicional sobre el sistema inmunitario si tales medicamentos se administran tras el tratamiento con cladribina. Al cambiar desde otro medicamento para el tratamiento de la EM, se recomienda realizar una RM basal (véase el subapartado «Infecciones» anterior).

Alteración de la función hepática

No se recomienda el uso de cladribina en pacientes con alteración hepática moderada o grave (> 6 puntos según la clasificación de Child-Pugh).

Información importante sobre excipientes

Sorbitol. El medicamento contiene sorbitol. En caso de intolerancia a ciertos azúcares, debe consultarse con el médico antes de iniciar el tratamiento con este medicamento. Debe considerarse el efecto adicional de otros medicamentos que contengan sorbitol (o fructosa) y que se administren simultáneamente, así como la ingesta alimentaria de sorbitol (o fructosa). La presencia de sorbitol en medicamentos orales puede afectar la biodisponibilidad de otros medicamentos orales administrados simultáneamente.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Anticoncepción en hombres y mujeres

En mujeres en edad fértil, antes del inicio del tratamiento con cladribina en los años 1 y 2 debe descartarse el embarazo, y debe evitarse el embarazo mediante el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con cladribina y al menos durante 6 meses después de la última dosis. Las mujeres que queden embarazadas durante el tratamiento con cladribina deben interrumpir la terapia. Dado que la cladribina afecta la síntesis del ADN, puede esperarse un efecto negativo sobre la gametogénesis humana. Por lo tanto, los pacientes hombres deben adoptar medidas para evitar el embarazo de su pareja durante el tratamiento con cladribina y al menos durante 6 meses después de la última dosis.

Embarazo

Debido a la experiencia con otros fármacos que inhiben la síntesis del ADN en humanos, la cladribina puede provocar malformaciones congénitas fetales si se administra durante el embarazo. En estudios en animales se ha demostrado toxicidad reproductiva de la cladribina. El medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas (véase la sección «Contraindicaciones»).

Lactancia

Datos limitados de casos notificados indican que la cladribina se excreta en la leche materna tras la administración oral. Debido a las posibles reacciones adversas graves en lactantes amamantados, la lactancia está contraindicada durante el tratamiento con cladribina y durante una semana después de la última dosis (véase la sección «Contraindicaciones»).

Fertilidad

En ratones no se observó efecto de la cladribina sobre la fertilidad o la función reproductiva de la descendencia, aunque en ratones y monos se observó efecto sobre la función testicular. Dado que la cladribina afecta la síntesis del ADN, puede esperarse un efecto negativo sobre la gametogénesis humana. Por lo tanto, los pacientes hombres deben adoptar medidas para evitar el embarazo de su pareja durante el tratamiento con cladribina y al menos durante 6 meses después de la última dosis.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas

El medicamento no afecta o afecta de forma insignificante la capacidad del paciente para conducir automóviles o utilizar maquinaria.

Vía de administración y dosis

El tratamiento debe iniciarse y administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la EM.

Dosis

La dosis acumulada recomendada del medicamento es de 3,5 mg/kg de peso corporal durante 2 años, administrada en un solo curso de tratamiento anual de 1,75 mg/kg. Cada curso de tratamiento consta de dos semanas de tratamiento: una al comienzo del primer mes y otra al comienzo del segundo mes del año correspondiente de tratamiento. Si existen motivos médicos (por ejemplo, para permitir la recuperación del recuento de linfocitos), el curso de tratamiento en el año 2 puede posponerse hasta un máximo de 6 meses. Cada semana de tratamiento consta de 4 o 5 días, durante los cuales el paciente toma 10 o 20 mg (una o dos tabletas) como dosis única diaria, según el peso corporal. Más información detallada se proporciona en las tablas 2 y 3. Tras completar dos cursos de tratamiento, no se requiere tratamiento adicional con cladribina en los años 3 y 4. No se ha estudiado la reiniciación del tratamiento tras 4 años.

Criterios para el inicio y la continuación de la terapia

El recuento de linfocitos debe ser:

normal antes del inicio del tratamiento en el año 1;
al menos 800 células/mm³ antes del inicio del tratamiento en el año 2.

Si es necesario, para permitir la recuperación del recuento de linfocitos, el curso de tratamiento en el año 2 puede posponerse hasta 6 meses. Si se requiere más de 6 meses para dicha recuperación, el paciente no podrá volver a recibir cladribina.

Reparto de la dosis

El reparto de la dosis total durante los 2 años de tratamiento se muestra en la tabla 2. En algunos pacientes, según el peso corporal, el número de tabletas puede diferir entre la primera y la segunda semana de tratamiento. No se ha estudiado la administración de formas orales de cladribina en pacientes con un peso inferior a 40 kg.

Tabla 2

Dosis de cladribina según el peso corporal del paciente durante la semana de tratamiento de cada año de tratamiento

Rango de peso corporal, kg	Dosis en miligramos (número de comprimidos de 10 mg) durante la semana de tratamiento
Rango de peso corporal, kg	Semana 1 de tratamiento	Semana 2 de tratamiento
de 40 a < 50	40 mg (4 comprimidos)	40 mg (4 comprimidos)
de 50 a < 60	50 mg (5 comprimidos)	50 mg (5 comprimidos)
de 60 a < 70	60 mg (6 comprimidos)	60 mg (6 comprimidos)
de 70 a < 80	70 mg (7 comprimidos)	70 mg (7 comprimidos)
de 80 a < 90	80 mg (8 comprimidos)	70 mg (7 comprimidos)
de 90 a < 100	90 mg (9 comprimidos)	80 mg (8 comprimidos)
de 100 a < 110	100 mg (10 comprimidos)	90 mg (9 comprimidos)
de 110 en adelante	100 mg (10 comprimidos)	100 mg (10 comprimidos)

En la tabla 3 se muestra cómo distribuir la cantidad total de comprimidos por semana de tratamiento en los días específicos. Se recomienda tomar la dosis diaria total de cladribina en cada semana de tratamiento con intervalos de 24 horas, aproximadamente a la misma hora del día. Si la dosis diaria es de dos comprimidos, ambos comprimidos deben tomarse juntos como una sola dosis.

Tabla 3

Distribución de los comprimidos por días de la semana

Número total de comprimidos por semana	Día 1	Día 2	Día 3	Día 4	Día 5
4	1	1	1	1	0
5	1	1	1	1	1
6	2	1	1	1	1
7	2	2	1	1	1
8	2	2	2	1	1
9	2	2	2	2	1
10	2	2	2	2	2

La dosis olvidada debe administrarse tan pronto como sea posible después de darse cuenta del olvido, el mismo día, de acuerdo con el régimen de tratamiento.

No se debe administrar la dosis olvidada junto con la siguiente dosis según el esquema de tratamiento del día siguiente. Si se omite una dosis, el paciente debe tomarla al día siguiente y aumentar el número de días de tratamiento en esa semana terapéutica. Si se omiten dos dosis consecutivas, se aplica el mismo enfoque y el número de días de tratamiento en la semana terapéutica se incrementa en dos días.

Uso concomitante con otros medicamentos orales

Durante el número limitado de días de administración de cladribina, se recomienda separar la administración de cualquier otro medicamento oral de la administración de este medicamento por al menos 3 horas.

Grupos de pacientes específicos

Pacientes con disfunción renal

No se han realizado estudios específicos sobre el tratamiento de pacientes con disfunción renal. Para pacientes con disfunción renal leve (CLCR = 60–89 ml/min), no se requiere ajuste de dosis.

La seguridad y eficacia del uso de cladribina en pacientes con disfunción renal moderada o grave no han sido estudiadas. Por lo tanto, la cladribina está contraindicada en estos pacientes (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con disfunción hepática

No se han realizado estudios sobre el tratamiento de pacientes con disfunción hepática. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática leve, ya que se considera que la función hepática tiene poca importancia en la eliminación de la cladribina. Debido a la falta de datos, el uso de cladribina no se recomienda en pacientes con disfunción hepática moderada o grave (> 6 puntos según la clasificación de Child-Pugh).

Pacientes de edad avanzada

Se recomienda tener precaución al administrar cladribina a pacientes de edad avanzada, considerando la frecuencia potencialmente mayor de disfunción hepática o renal, enfermedades concomitantes y otros tratamientos que se estén realizando.

Vía de administración

Este medicamento está indicado para administración oral. Las tabletas deben tomarse con agua y tragarse enteras, sin masticar. Las tabletas pueden administrarse independientemente de la ingestión de alimentos. Dado que las tabletas no están recubiertas, deben tragarse inmediatamente después de extraerlas del blíster, sin dejarlas sobre ninguna superficie ni manipularlas más tiempo del necesario para su administración. Si una tableta ha estado expuesta sobre una superficie o si se ha partido o desmenuzado una tableta al extraerla del blíster, la superficie de contacto debe lavarse cuidadosamente con agua. El paciente debe manipular las tabletas con las manos secas y, tras su administración, debe lavarse cuidadosamente las manos.

Instrucciones para la autoadministración de las tabletas por el paciente

Prepare un vaso con agua y asegúrese de que sus manos estén secas y limpias.
Tome la caja del medicamento y colóquela frente a usted con el lado que contiene las instrucciones hacia arriba.
(1) Abra la solapa del lado izquierdo de la caja.

(2) Simultáneamente, presione los ganchos de ambos lados de la caja con el dedo índice y el pulgar y manténgalos en esa posición.

(3) Tire suavemente del envase blíster hasta que comience a salir.

ADVERTENCIA: no extraiga completamente el envase blíster de la caja.

Saque el prospecto del envase. Asegúrese de haber leído detenidamente su contenido, incluyendo las instrucciones para la autoadministración de las tabletas.
Levante ligeramente el blíster presionando con los dedos sobre la abertura del envase blíster. Coloque la mano debajo del blíster y presione hacia fuera 1 o 2 tabletas, según la dosis indicada por su médico.
Trague las tabletas con agua. Las tabletas deben tragarse enteras, sin masticar ni permitir que se disuelvan en la boca. El contacto de las tabletas con la piel debe limitarse. Durante la administración, evite tocarse la nariz, los ojos y otras partes del cuerpo con las manos.
Después de tomar las tabletas, lávese cuidadosamente las manos con agua y jabón.
Vuelva a colocar el envase blíster dentro de la caja. Guárdelo en su envase original para protegerlo de la humedad.

Hasta el momento de la siguiente dosis, conserve las tabletas en el blíster. No extraiga las tabletas del blíster ni las guarde en otro recipiente.

Niños

La seguridad y eficacia del medicamento no han sido establecidas en niños (menores de 18 años). No existen datos adecuados disponibles.

Sobredosis

Síntomas.

Existe una experiencia limitada sobre la sobredosis de cladribina por vía oral. Se sabe que la linfopenia que se desarrolla como consecuencia es dependiente de la dosis.

Tratamiento.

En pacientes con sobredosis de cladribina, se recomienda un monitoreo hematológico especialmente cuidadoso. No se conoce un antídoto específico para la cladribina. El tratamiento consiste en una observación cuidadosa del paciente y en la realización de las medidas de apoyo adecuadas. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el medicamento. Debido a la rápida y extensa distribución intracelular y tisular, es poco probable que la hemodiálisis elimine significativamente la cladribina.

Reacciones adversas

Resumen breve del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más clínicamente relevantes son la linfofopenia (25,6 %) y el herpes zóster (3 %). La frecuencia de casos de herpes zóster fue mayor durante el período en que se observó linfofopenia de grado 3 o 4 (desde < 500 hasta 200 células/mm³ o < 200 células/mm³) en comparación con el período en que los pacientes no presentaron linfofopenia de grado 3 o 4.

Lista de reacciones adversas

La información sobre las reacciones adversas descritas a continuación se obtuvo a partir de datos combinados de estudios clínicos sobre el tratamiento de la EM con cladribina oral administrada como monoterapia en dosis acumulada de 3,5 mg/kg. La base de datos de seguridad de estos estudios incluye información de 923 pacientes. Las reacciones adversas identificadas durante el período poscomercialización se indican con un símbolo de nota al pie (*).

Para determinar la frecuencia de las reacciones adversas se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones

Frecuentes: herpes oral, herpes zóster cutáneo.

Raras: tuberculosis.

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes: linfofopenia.

Frecuentes: disminución del número de neutrófilos.

Alteraciones del sistema inmunitario

Frecuentes: reacciones de hipersensibilidad*, incluyendo prurito, urticaria, erupción cutánea y casos aislados de angioedema.

Alteraciones hepatobiliares

Poco frecuentes: alteraciones hepáticas*.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: erupción cutánea, alopecia.

Descripción de reacciones adversas específicas

Linfofopenia

En estudios clínicos, la linfofopenia transitoria de grado 3 o 4 se desarrolló en un 20–25 % de los pacientes que recibieron una dosis acumulada de cladribina de 3,5 mg/kg durante 2 años como monoterapia. La linfofopenia de grado 4 se observó en menos del 1 % de los pacientes. La mayor proporción de pacientes con linfofopenia de grado 3 o 4 se detectó a los 2 meses después de la primera dosis de cladribina cada año (4 % y 11,3 % de pacientes con linfofopenia de grado 3 en el año 1 y año 2, respectivamente, y 0,4 % de pacientes con linfofopenia de grado 4 en el año 1 y año 2). Se espera que en la mayoría de los pacientes el recuento de linfocitos se recupere a niveles normales o a linfofopenia de grado 1 dentro de los 9 meses.

Para reducir el riesgo de linfofopenia grave, se debe determinar el recuento de linfocitos antes, durante y después del tratamiento con cladribina, y se deben seguir estrictos criterios para iniciar y continuar el tratamiento con cladribina.

Neoplasias malignas

En estudios clínicos y durante el período prolongado de seguimiento posterior, los eventos de neoplasias malignas se observaron con mayor frecuencia en pacientes tratados con cladribina oral en dosis acumulada de 3,5 mg/kg (10 casos por 3414 pacientes-año [0,29 casos por 100 pacientes-año]) en comparación con pacientes que recibieron placebo (3 casos por 2022 pacientes-año [0,15 casos por 100 pacientes-año]).

Hipersensibilidad

En estudios clínicos, los eventos de hipersensibilidad se observaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron una dosis acumulada oral de 3,5 mg/kg de cladribina (11,8 %) en comparación con pacientes que recibieron placebo (8,4 %). Los eventos graves de hipersensibilidad se observaron en el 0,3 % de los pacientes que recibieron cladribina y no se observaron en los pacientes que recibieron placebo. Los eventos de hipersensibilidad llevaron a la interrupción del tratamiento en el 0,4 % de los pacientes que recibieron cladribina y en el 0,3 % de los pacientes que recibieron placebo.

Alteraciones hepáticas

Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado casos poco frecuentes de alteraciones hepáticas, incluyendo casos graves y casos que llevaron a la interrupción del tratamiento, temporalmente relacionados con la administración del medicamento. Se observó un aumento transitorio de las transaminasas séricas, generalmente superior a 5 veces el límite superior normal (LSN). Se han observado casos aislados de aumento transitorio de las transaminasas séricas hasta 40 veces el LSN y/o hepatitis sintomática con aumento transitorio de bilirrubina y ictericia. Estos eventos ocurrieron en diferentes momentos tras el inicio del tratamiento, pero la mayoría de los casos se observaron dentro de las 8 semanas posteriores al primer ciclo de tratamiento (ver sección «Instrucciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase

1 comprimido en blíster, 1 blíster en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Haupt Pharma Amareg GmbH.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Donaustraße 378, Schwabelweis, Regensburg, Baviera, 93055, Alemania.