Cladribina-Vista

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE CLADRIBINA-VISTA (CLADRIBINE-VISTA)

Composizione:

principio attivo: cladribina;

1 compressa contiene 10 mg di cladribina;

eccipienti: idrossipropilbetadestrina, acqua purificata, sorbitolo (E 420), magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: compresse rotonde, biconvesse, di colore bianco o quasi bianco, con impresso «751» su un lato e lisce sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Immunosoppressori selettivi. Cladribina. Codice ATC L04A A40.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

La cladribina è un analogo nucleosidico della desossiadenosina. La sostituzione con un atomo di cloro nell'anello purinico protegge la cladribina dalla degradazione da parte dell'adenosina deaminasi, aumentando il tempo di permanenza intracellulare dei suoi metaboliti attivi. Una successiva fosforilazione della cladribina porta alla formazione della sua forma attiva, il trifosfato – 2-clorodesossiadenosina trifosfato (Cd-ATP) – che avviene in modo particolarmente efficace nei linfociti grazie all'elevato livello costitutivo della deossicitidina chinasi (DCK) e al relativamente basso livello della 5'-nucleotidasi (5'-NTasi). L'elevato rapporto DCK/5'-NTasi favorisce l'accumulo di Cd-ATP, rendendo i linfociti particolarmente sensibili alla morte cellulare. A causa del più basso rapporto DCK/5'-NTasi, altre cellule di origine midollare sono meno colpite rispetto ai linfociti. La DCK è l'enzima limitante nella conversione della cladribina nella sua forma trifosfato attiva, determinando un'esaurimento selettivo delle cellule T e B, sia in divisione che non in divisione.

Il principale meccanismo d'azione del Cd-ATP, che induce l'apoptosi, ha effetti diretti e indiretti sulla sintesi del DNA e sulla funzione mitocondriale. Nelle cellule in divisione, il Cd-ATP interferisce con la sintesi del DNA inibendo la ribonucleotide riduttasi e competendo con la desossiadenosina trifosfato per l'incorporazione nel DNA tramite le DNA polimerasi. Nelle cellule in stato di quiescenza, la cladribina induce rotture a singolo filamento del DNA, un rapido esaurimento del nicotinamide adenina dinucleotide, la scissione dell'ATP e la morte cellulare. Esistono evidenze che la cladribina possa indurre anche un apoptosi diretta, dipendente e indipendente dalle caspasi, mediante il rilascio del citocromo C e del fattore induttore dell'apoptosi nel citosol delle cellule non in divisione.

La patogenesi della sclerosi multipla (SM) coinvolge un complesso cascata di eventi in cui diversi tipi di cellule immunitarie, inclusi linfociti T e B autorreattivi, svolgono un ruolo importante. Il meccanismo terapeutico della cladribina nella SM non è ancora completamente chiarito, ma si ritiene che il suo effetto principale sui linfociti B e T interrompa la cascata immunitaria cruciale nella SM.

Diversi livelli di espressione di DCK e 5'-NTasi nei sottotipi di cellule immunitarie possono spiegare la differenza di sensibilità delle cellule immunitarie alla cladribina. Grazie a questi livelli di espressione, le cellule del sistema immunitario innato sono meno colpite rispetto a quelle del sistema immunitario adattativo.

Effetti farmacodinamici

È stato dimostrato che la cladribina esercita un effetto prolungato, influenzando principalmente i linfociti e i processi autoimmuni coinvolti nella patofisiologia della SM.

Negli studi, la massima incidenza di linfopenia di grado 3 o 4 (da < 500 a 200 cellule/mm³ o < 200 cellule/mm³) si è verificata a 2 mesi dall'assunzione della prima dose di cladribina ogni anno, indicando un intervallo di tempo tra la presenza plasmatica della cladribina e l'effetto ematologico massimo.

I dati degli studi clinici con la dose cumulativa proposta di 3,5 mg/kg di peso corporeo indicano un recupero graduale della mediana del conteggio dei linfociti entro il range normale alla settimana 84 dopo la prima dose di cladribina (circa 30 settimane dopo l'ultima dose). Il numero di linfociti è tornato al range normale in oltre il 75% dei pazienti entro la settimana 144 dopo la prima dose (circa 90 settimane dopo l'ultima dose).

Il trattamento con cladribina orale determina una rapida riduzione nel sangue dei linfociti T CD4+ e CD8+. Per i linfociti CD8+ la riduzione è meno marcata e il recupero più rapido rispetto ai CD4+, portando a una riduzione temporanea del rapporto CD4/CD8. La cladribina riduce anche il numero di linfociti B CD19+ e delle cellule natural killer CD16+/CD56+, il cui recupero è più rapido rispetto ai linfociti T CD4+.

Efficacia e sicurezza clinica

SM recidivante-remittente

L'efficacia e la sicurezza della cladribina orale sono state valutate in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (CLARITY), condotto su 1326 pazienti con SM recidivante-remittente. L'obiettivo dello studio era valutare l'efficacia della cladribina rispetto al placebo nel ridurre il tasso annuo di recidive (ARR) (endpoint primario), nel rallentare la progressione dell'invalidità e nel ridurre le lesioni attive alla risonanza magnetica (RM).

I pazienti hanno ricevuto o placebo (n = 437), o una dose cumulativa di cladribina di 3,5 mg/kg (n = 433) o 5,25 mg/kg di peso corporeo (n = 456) durante un periodo di studio di 96 settimane (2 anni), composto da due cicli di trattamento. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere una dose cumulativa di 3,5 mg/kg durante il primo ciclo alle settimane 1 e 5 del primo anno e durante il secondo ciclo alle settimane 1 e 5 del secondo anno. Altri pazienti sono stati randomizzati per ricevere una dose cumulativa di 5,25 mg/kg in un periodo di trattamento aggiuntivo alle settimane 9 e 13 del primo anno. La maggior parte dei pazienti nel gruppo placebo (87%) e nei gruppi trattati con cladribina alle dosi di 3,5 mg/kg (91,9%) e 5,25 mg/kg (89%) ha completato l'intero periodo di studio di 96 settimane.

I pazienti dovevano aver avuto almeno una recidiva nei 12 mesi precedenti. Nella popolazione complessiva dello studio, l'età mediana era di 39 anni (range da 18 a 65 anni), con un rapporto femmine:maschi di circa 2:1. La durata media della SM prima dell'inclusione nello studio era di 8,7 anni e il punteggio mediano iniziale di disabilità neurologica, misurato con la scala di valutazione della disabilità ampliata di Kurtzke (EDSS), era di 3 punti (range da 0 a 6 punti) in tutti i gruppi di trattamento. Oltre i 2/3 dei pazienti non avevano assunto farmaci modificanti la malattia prima dello studio. I restanti pazienti erano stati precedentemente trattati con interferone beta-1a, interferone beta-1b, acetato di glatiramer o natalizumab.

Nei pazienti con SM recidivante-remittente che assumevano cladribina alla dose di 3,5 mg/kg, si è osservato un miglioramento statisticamente significativo rispetto ai pazienti che assumevano placebo per quanto riguarda il tasso annuo di recidive, la proporzione di pazienti senza recidive entro 96 settimane, la proporzione di pazienti senza invalidità stabile entro 96 settimane e il tempo fino alla progressione dell'EDSS di 3 mesi (vedi tabella 1).

Tabella 1

Risultati clinici dello studio CLARITY (96 settimane)

I risultati del trattamento con cladribina alla dose di 3,5 mg/kg sono risultati statisticamente superiori al placebo per quanto riguarda il numero e la riduzione relativa delle lesioni T1 Gd+ attive, delle lesioni T2 attive e delle lesioni uniche combinate all'imaging cerebrale durante i 96 settimane complete dello studio. I pazienti trattati con cladribina, rispetto al gruppo placebo, hanno mostrato una riduzione relativa dell'86% del numero medio di lesioni T1 Gd+ (la media aggiustata per il gruppo cladribina 3,5 mg/kg e per il gruppo placebo è stata rispettivamente di 0,12 e 0,91), una riduzione relativa del 73% del numero medio di lesioni T2 attive (la media aggiustata per il gruppo cladribina 3,5 mg/kg e per il gruppo placebo è stata rispettivamente di 0,38 e 1,43) e una riduzione relativa del 74% del numero medio di lesioni uniche combinate per paziente all'imaging (la media aggiustata per il gruppo cladribina 3,5 mg/kg e per il gruppo placebo è stata rispettivamente di 0,43 e 1,72) (p < 0,001 per tutti e tre i risultati della risonanza magnetica). Un'analisi retrospettiva del tempo fino alla conferma di progressione invalidante a 6 mesi misurata con EDSS ha rivelato una riduzione del 47% del rischio di progressione invalidante nel gruppo dei pazienti trattati con cladribina alla dose di 3,5 mg/kg rispetto al gruppo placebo (hazard ratio 0,53; IC 95% [0,36; 0,79], p < 0,05). Nel gruppo placebo, il 10° percentile per la progressione invalidante è stato raggiunto entro 245 giorni, mentre nel gruppo cladribina 3,5 mg/kg non è stato raggiunto durante l'intero periodo dello studio.

Come mostrato nella tabella 1, dosi cumulative più elevate di cladribina non hanno fornito vantaggi clinicamente rilevanti, ma sono state associate a una maggiore frequenza di linfopenia di grado ≥ 3 (44,9% nel gruppo 5,25 mg/kg rispetto al 25,6% nel gruppo 3,5 mg/kg).

I pazienti che hanno completato la partecipazione allo studio CLARITY hanno potuto essere inclusi nello studio CLARITY Extension, il cui obiettivo primario era la valutazione della sicurezza. In questo studio esteso, 806 pazienti hanno ricevuto placebo o una dose cumulativa di cladribina di 3,5 mg/kg (con uno schema simile a quello utilizzato nello studio CLARITY) per 96 settimane.

L'effetto nel ridurre la frequenza delle ricadute e rallentare la progressione invalidante nei pazienti che hanno ricevuto la dose di 3,5 mg/kg per 2 anni è stato mantenuto anche durante il 3° e il 4° anno.

Efficacia del trattamento nei pazienti con elevata attività della malattia

È stata condotta un'analisi retrospettiva dell'efficacia nei sottogruppi di pazienti con elevata attività della malattia trattati con cladribina orale alla dose cumulativa raccomandata di 3,5 mg/kg. Questi sottogruppi includevano:

• pazienti con un episodio ricadente nell'anno precedente e almeno una lesione T1 Gd+ o nove o più lesioni T2 durante il trattamento con altri farmaci modificanti la malattia;
• pazienti con due o più ricadute nell'anno precedente, indipendentemente dal fatto che fossero in trattamento con farmaci modificanti la malattia o meno.

L'analisi dei dati ottenuti nello studio CLARITY ha mostrato un effetto simile del trattamento sulla frequenza delle ricadute, con un tasso annuo di ricadute compreso tra 0,16 e 0,18 nei gruppi trattati con cladribina e tra 0,47 e 0,5 nel gruppo placebo (p < 0,0001). Rispetto alla popolazione generale, si è osservato un effetto maggiore del trattamento sulla durata del tempo fino alla disabilità stabile a 6 mesi, con una riduzione del rischio di progressione invalidante del 82% con cladribina (hazard ratio 0,18; IC 95% [0,07; 0,47]). Nel gruppo placebo, il 10° percentile per la progressione invalidante è stato raggiunto tra la 16a e la 23a settimana, mentre nei gruppi trattati con cladribina non è stato raggiunto durante l'intero periodo dello studio.

Sclerosi multipla secondariamente progressiva con ricadute

Uno studio aggiuntivo che valutava l'assunzione di cladribina in aggiunta all'interferone beta, confrontato con placebo più interferone beta, ha incluso un numero limitato di pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva (26 pazienti). In questi pazienti, il trattamento con cladribina alla dose di 3,5 mg/kg ha determinato una riduzione del tasso annuo di ricadute rispetto al placebo (0,03 vs 0,3; rapporto di rischio: 0,11; p < 0,05). Non è stata osservata alcuna differenza nel tasso annuo di ricadute tra pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente e pazienti con forma secondariamente progressiva con ricadute. In nessuno di questi sottogruppi è stato dimostrato un effetto della cladribina sulla progressione invalidante. I pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva sono stati esclusi dallo studio CLARITY. Tuttavia, un'analisi retrospettiva di gruppi misti di pazienti dagli studi CLARITY e ONWARD, identificati in base a un punteggio EDSS iniziale ≥ 3,5 come indicatore di sclerosi multipla secondariamente progressiva, ha mostrato una riduzione simile del tasso annuo di ricadute rispetto ai pazienti con punteggio EDSS inferiore a 3.

Farmacocinetica

La cladribina appartiene ai pro-farmaci e deve essere fosforilata all'interno della cellula per esercitare la propria attività biologica. La farmacocinetica della cladribina è stata studiata dopo somministrazione orale e endovenosa in pazienti con sclerosi multipla e in pazienti con neoplasie, nonché in sistemi in vitro.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la cladribina viene rapidamente assorbita. L'assunzione di 10 mg di cladribina determina una Cmax media compresa tra 22 e 29 ng/ml e un valore medio di AUC corrispondente compreso tra 80 e 101 ng ∙ h/ml.

Dopo somministrazione orale a digiuno, il valore mediano di Tmax è di 0,5 ore (intervallo da 0,5 a 1,5 ore). Quando assunta con un pasto ricco di grassi, l'assorbimento della cladribina è ritardato (valore mediano di Tmax pari a 1,5 ore, intervallo da 1 a 3 ore) e la Cmax è ridotta del 29%, mentre l'AUC rimane invariata. La biodisponibilità della dose orale di 10 mg di cladribina è di circa il 40%.

Distribuzione

La cladribina ha un ampio volume di distribuzione, indicativo di una diffusa distribuzione nei tessuti e di un'intensa captazione intracellulare. Negli studi condotti, il volume medio di distribuzione della cladribina è risultato compreso tra 480 e 490 l. Il legame con le proteine plasmatiche è del 20% e non dipende dalla concentrazione plasmatica di cladribina. La distribuzione della cladribina attraverso le membrane biologiche avviene tramite diversi trasportatori, tra cui ENT1, CNT3 e BCRP.

Studi in vitro hanno mostrato che l'efflusso della cladribina è solo minimamente associato alla glicoproteina-P (P-gp); pertanto, interazioni clinicamente rilevanti con inibitori della P-gp non sono attese. Studi in vitro hanno mostrato un trasporto trascurabile della cladribina nei epatociti umani mediato da trasportatori.

La cladribina ha la capacità di attraversare la barriera emato-encefalica. Uno studio di piccole dimensioni su pazienti oncologici ha mostrato che il rapporto tra le concentrazioni nel liquido cerebrospinale e nel plasma è di circa 0,25.

La cladribina e/o i suoi metaboliti fosforilati si accumulano e vengono trattenuti in misura significativa nei linfociti umani. In condizioni in vitro, è stato osservato che il rapporto tra accumulo intracellulare ed extracellulare è di circa 30-40 già un'ora dopo l'esposizione.

Biotrasformazione

Il metabolismo della cladribina è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla dopo assunzione di una singola compressa da 10 mg e dopo somministrazione endovenosa singola di 3 mg. Dopo somministrazione sia orale che endovenosa, il componente principale rilevato nel plasma e nelle urine è risultato essere la molecola originaria di cladribina. La concentrazione del suo metabolita 2-cloroadenina, sia nel plasma che nelle urine, è risultata trascurabile. Nel plasma e nelle urine sono stati rilevati solo tracce di altri metaboliti della cladribina.

In sistemi epatici in vitro, il metabolismo della cladribina è risultato trascurabile (almeno il 90% della molecola rimane invariata).

La cladribina non è un substrato significativo degli enzimi del citocromo P450 e non mostra un potenziale clinicamente rilevante come inibitore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4. Non si prevede che l'inibizione di questi enzimi o il polimorfismo genetico (ad esempio CYP2D6, CYP2C9 o CYP2C19) determini un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica o sull'esposizione alla cladribina. La cladribina non ha un effetto induttivo clinicamente rilevante sugli enzimi CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4.

Dopo l'ingresso nelle cellule bersaglio, la cladribina viene fosforilata tramite DCK (e anche tramite la deossiguanosina chinasi nei mitocondri) a cladribina monofosfato (Cd-AMP), quindi a cladribina difosfato (Cd-ADP) e a cladribina trifosfato (Cd-ATP). La defosforilazione e la disattivazione di Cd-AMP sono catalizzate dalla 5'-NTasi citoplasmatica. In uno studio sulla farmacocinetica intracellulare di Cd-AMP e Cd-ATP in pazienti con leucemia mieloide cronica, il livello di Cd-ATP era circa la metà di quello di Cd-AMP.

Il tempo di dimezzamento intracellulare era di 15 ore per Cd-AMP e di 10 ore per Cd-AT ATP.

Eliminazione

Sulla base di dati farmacocinetici popolazionali combinati raccolti in diversi studi, i valori mediani di eliminazione erano di 22,2 l/ora per la clearance renale e di 23,4 l/ora per la clearance non renale. La clearance renale superava la velocità di filtrazione glomerulare, indicando una secrezione tubulare renale attiva della cladribina. La componente non renale dell'eliminazione della cladribina (circa il 50%) include un metabolismo epatico trascurabile e una diffusa distribuzione intracellulare e accumulo del derivato attivo (Cd-ATP) nel compartimento intracellulare bersaglio (cioè nei linfociti), con successiva eliminazione di Cd-ATP intracellulare in base al ciclo vitale e ai percorsi di eliminazione di queste cellule. Secondo le stime, il tempo di dimezzamento finale in un paziente tipo della popolazione studiata è di circa 1 giorno. Tuttavia, ciò non determina alcuna cumulazione del farmaco dopo somministrazione giornaliera, poiché questo tempo di dimezzamento riguarda solo una piccola frazione dell'AUC.

Dipendenza dalla dose e dal tempo

Dopo somministrazione orale di cladribina in dosi da 3 a 20 mg, Cmax e AUC sono aumentati in modo proporzionale alla dose, suggerendo che per dosi orali fino a 20 mg non ci sono processi limitanti la velocità o la capacità di assorbimento.

Dopo somministrazione ripetuta, non è stata osservata una significativa cumulazione plasmatica di cladribina. Non ci sono indicazioni che la farmacocinetica della cladribina dopo somministrazione ripetuta possa variare nel tempo.

Gruppi specifici di pazienti

La valutazione della farmacocinetica della cladribina non è stata effettuata in pazienti con sclerosi multipla di età pediatrica o avanzata, né in pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica.

L'analisi farmacocinetica popolazionale non ha evidenziato alcun effetto dell'età (intervallo da 18 a 65 anni) o del sesso del paziente sulla farmacocinetica della cladribina.

Compromissione della funzionalità renale

È stato dimostrato che la clearance renale della cladribina dipende dalla clearance della creatinina. Sulla base di un'analisi di farmacocinetica popolazionale che includeva dati di pazienti con funzionalità renale normale e lieve compromissione renale, si prevede che la clearance totale della cladribina in pazienti con lieve compromissione renale (CLCR = 60 ml/min) sarà moderatamente ridotta, determinando un aumento dell'esposizione del 25%.

Compromissione della funzionalità epatica

Si ritiene che il ruolo della funzionalità epatica nell'eliminazione della cladribina sia trascurabile.

Interazioni farmacocinetiche

Studi sulle interazioni farmacologiche in pazienti con sclerosi multipla hanno mostrato che la biodisponibilità di 10 mg di cladribina per via orale non cambia quando somministrata contemporaneamente a pantoprazolo.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Il medicinale è indicato per il trattamento di pazienti adulti con forme ricorrenti di sclerosi multipla (SM) con elevata attività della malattia, documentata sulla base di esami clinici o di imaging.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
• Infezioni croniche attive (tubercolosi o epatite);
• Inizio del trattamento con cladribina in pazienti con immunosoppressione, inclusi pazienti in terapia immunosoppressiva o mielosoppressiva;
• Neoplasie maligne attive;
• Danno renale moderato o grave (clearance della creatinina < 60 ml/min);
• Periodo di gravidanza e allattamento.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Il medicinale contiene idrossipropilbetadestrina, che può formare complessi con altri medicinali, potenzialmente portando ad un aumento della biodisponibilità di tali farmaci (in particolare medicinali con bassa solubilità). Pertanto, durante i giorni limitati di assunzione della cladribina, si raccomanda di assumere qualsiasi medicinale per via orale con un intervallo di almeno 3 ore prima o dopo l’assunzione del medicinale.

Medicinali immunosoppressori

Ai pazienti con immunosoppressione, inclusi quelli in terapia immunosoppressiva o mielosoppressiva (ad esempio metotrexato, ciclofosfamide, ciclosporina o azatioprina) o che assumono corticosteroidi in modo cronico, è controindicato l’inizio del trattamento con cladribina a causa del rischio di effetto additivo sul sistema immunitario. Durante il trattamento con cladribina, è possibile somministrare una terapia intensiva a breve termine con corticosteroidi sistemici.

Altri medicinali modificanti l’andamento della malattia

L’associazione di cladribina con interferone beta determina un aumento del rischio di linfopenia. Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia dell’uso di cladribina in combinazione con altri medicinali modificanti l’andamento della SM; pertanto, tale trattamento concomitante non è raccomandato.

Medicinali ematotossici

Poiché la cladribina induce una riduzione del numero di linfociti, si può prevedere lo sviluppo di ulteriori reazioni avverse ematologiche quando la cladribina viene assunta prima o contemporaneamente ad altre sostanze che influenzano il profilo ematologico (come ad esempio la carbamazepina). In tali casi, si raccomanda un attento monitoraggio dei parametri ematologici.

Vaccini vivi o vivi attenuati

L’inizio del trattamento con cladribina non deve avvenire entro 4-6 settimane dalla vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati, a causa del rischio di infezione acuta indotta dal vaccino. Durante e dopo il trattamento con cladribina, si deve evitare la vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati fino a quando il conteggio dei linfociti del paziente non sia tornato entro i limiti normali.

Inibitori forti dei trasportatori ENT1, CNT3 e BCRP

A livello di assorbimento della cladribina, l’unico probabile fattore di interazione clinicamente rilevante è la proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP o ABCG2). L’inibizione di BCRP a livello del tratto gastrointestinale può aumentare la biodisponibilità orale e l’effetto sistemico della cladribina. Gli inibitori noti di BCRP che in vivo possono alterare la farmacocinetica dei substrati BCRP del 20% includono eltrombopag.

Studi in vitro indicano che la cladribina è substrato del trasportatore nucleosidico equilibrativo (ENT1) e del trasportatore nucleosidico concentrativo (CNT3). Di conseguenza, la biodisponibilità, la distribuzione intracellulare e l’eliminazione renale della cladribina potrebbero teoricamente essere influenzate da inibitori forti dei trasportatori ENT1, CNT3 e BCRP, come diltiazem, nifedipina, nimodipina, cilostazolo, sulindac e reserpina. Tuttavia, l’effetto finale espresso come variazione dell’attività potenziale della cladribina è difficile da prevedere. Sebbene il significato clinico di tali interazioni non sia noto, durante i 4 o 5 giorni di trattamento con cladribina si raccomanda di evitare l’assunzione concomitante di inibitori forti di ENT1, CNT3 e BCRP. Se ciò non è possibile, si dovrebbe considerare la scelta di medicinali alternativi da assumere in concomitanza che non abbiano o abbiano proprietà inibitorie minime nei confronti dei trasportatori ENT1, CNT3 e BCRP. Se anche questo non è possibile, si raccomanda di ridurre il dosaggio dei medicinali contenenti tali composti alla dose minima necessaria, di separare nel tempo l’assunzione dei medicinali e di monitorare attentamente il paziente.

Induttori forti dei trasportatori BCRP e P-gp

L’effetto degli induttori forti dei trasportatori efflussivi BCRP e P-gp sulla biodisponibilità e distribuzione della cladribina non è stato studiato in studi specifici. Nell’assunzione concomitante di induttori forti dei trasportatori BCRP (ad esempio corticosteroidi) o P-gp (ad esempio rifampicina, erba di San Giovanni) si deve considerare la possibile riduzione dell’efficacia della cladribina.

Contraccettivi ormonali

Nell’assunzione concomitante di cladribina con contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), non è stata osservata un’interazione farmacocinetica clinicamente rilevante con la cladribina. Pertanto, non si prevede che l’uso concomitante con cladribina porti a una riduzione dell’efficacia dei contraccettivi ormonali (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o allattamento»).

Caratteristiche particolari di utilizzo

Monitoraggio ematologico

Il meccanismo d'azione della cladribina è strettamente legato alla riduzione del numero di linfociti. L'effetto sul numero di linfociti è dose-dipendente. Negli studi clinici si è osservata anche una riduzione del numero di neutrofili, del numero di eritrociti, dell'emocrito, dell'emoglobina e del numero di piastrine rispetto ai valori basali, anche se questi parametri sono generalmente rimasti entro i limiti della norma.

Quando la cladribina viene assunta contemporaneamente o prima di altre sostanze che influenzano il profilo ematologico, si può prevedere lo sviluppo di effetti collaterali aggiuntivi.

Il numero di linfociti deve essere determinato:

• prima dell'inizio del trattamento nell'anno 1;
• prima dell'inizio del trattamento nell'anno 2;
• a 2 e 6 mesi dall'inizio del trattamento in ciascun anno di trattamento; se il numero di linfociti è inferiore a 500 cellule/mm³, questo parametro deve essere monitorato attivamente finché i valori non tornano a salire.

Per informazioni sulle decisioni terapeutiche basate sul numero di linfociti, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio» e il paragrafo «Infezioni» riportato di seguito.

Infezioni

La cladribina può indebolire le difese immunitarie dell'organismo, aumentando così la probabilità di infezioni. Durante l'uso della cladribina sono state osservate infezioni gravi, severe e opportunistiche, inclusi casi con esito fatale. L'infezione da HIV, la tubercolosi attiva e l'epatite attiva devono essere escluse prima dell'inizio del trattamento con cladribina (vedere la sezione «Controindicazioni»). Durante il trattamento possono verificarsi riattivazioni di infezioni latenti, inclusi tubercolosi ed epatite. Pertanto, prima dell'inizio della terapia nell'anno 1 e nell'anno 2, è necessario effettuare un controllo per escludere la presenza di infezioni latenti, in particolare tubercolosi ed epatiti B e C. L'inizio del trattamento con cladribina deve essere rinviato fino al completamento di un trattamento adeguato delle infezioni. Nei pazienti con infezioni acute si deve considerare la possibilità di posticipare l'inizio del trattamento con cladribina finché le infezioni non siano completamente controllate. Si raccomanda particolare attenzione nei pazienti senza storia di esposizione al virus della varicella. Prima dell'inizio della terapia con cladribina si raccomanda la vaccinazione dei pazienti sieronegativi alla varicella. In tal caso, l'inizio della somministrazione di cladribina deve essere rinviato di 4-6 settimane per consentire il pieno effetto della vaccinazione. Nei pazienti trattati con cladribina si è osservato un aumento della frequenza di herpes zoster. Se il numero di linfociti scende al di sotto di 200 cellule/mm³, durante la linfopenia di grado 4 si deve considerare la profilassi antivirale contro l'herpes in conformità ai protocolli standard locali. Nei pazienti con numero di linfociti inferiore a 500 cellule/mm³ si deve effettuare un monitoraggio attivo di segni e sintomi suggeribili di infezione, in particolare di herpes zoster. Se tali segni e sintomi si manifestano, è necessario iniziare il trattamento dell'infezione secondo le indicazioni cliniche. Si può considerare l'opportunità di interrompere o posticipare la somministrazione di cladribina fino al completo trattamento dell'infezione. Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) con l'uso parenterale di cladribina in pazienti trattati per la leucemia a cellule capellute con un diverso regime terapeutico. Sebbene non siano stati riportati casi di PML con l'uso di compresse di cladribina, prima dell'inizio della terapia orale (generalmente entro 3 mesi) si raccomanda di effettuare una risonanza magnetica (RM) di base.

Neoplasie maligne

Negli studi clinici, i casi di neoplasie maligne sono stati osservati più frequentemente nei pazienti trattati con cladribina rispetto a quelli trattati con placebo. Il medicinale è controindicato nei pazienti con SM che presentano neoplasie maligne attive (vedere la sezione «Controindicazioni»). Nei pazienti con pregresse neoplasie maligne, prima dell'inizio del trattamento deve essere effettuata una valutazione individuale dei benefici e dei rischi dell'uso del medicinale. Ai pazienti in trattamento con cladribina si raccomanda di seguire le raccomandazioni standard per gli screening oncologici.

Funzione epatica

Sono stati riportati raramente casi di epatotossicità, inclusi casi gravi, in pazienti trattati con cladribina.

Prima della prescrizione del medicinale, si deve considerare l'anamnesi completa del paziente, tenendo conto di precedenti episodi di danno epatico indotti da altri farmaci e della presenza di disturbi epatici. Prima dell'inizio del trattamento nell'anno 1 e nell'anno 2, si devono determinare i livelli di aminotransferasi, fosfatasi alcalina e bilirubina totale nel siero del paziente. Durante il trattamento, il monitoraggio degli enzimi epatici e della bilirubina deve essere effettuato sulla base dei segni e sintomi clinici. Se il paziente sviluppa segni clinici, un aumento degli enzimi epatici di origine sconosciuta o sintomi suggeribili di disfunzione epatica (ad esempio nausea, vomito, dolore addominale, debolezza, anoressia di origine sconosciuta o ittero e/o urine scure), si devono determinare immediatamente i livelli sierici delle transaminasi e della bilirubina totale. Se necessario, il trattamento con cladribina deve essere interrotto o sospeso.

Contraccezione

Prima dell'inizio del trattamento nell'anno 1 e nell'anno 2, le donne in età fertile e gli uomini potenzialmente in grado di procreare devono essere informati del potenziale rischio serio per il feto e della necessità di adottare misure contraccettive efficaci. Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza utilizzando metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con cladribina e per almeno 6 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose. I pazienti di sesso maschile devono adottare misure per prevenire la gravidanza della propria partner durante il trattamento con cladribina e per almeno 6 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Trasfusione di sangue

Nei pazienti che richiedono trasfusioni di sangue, si raccomanda l'irradiazione dei componenti cellulari del sangue prima dell'infusione per prevenire malattie da trapianto contro l'ospite correlate alla trasfusione. Si raccomanda di consultare un ematologo.

Passaggio al trattamento con cladribina e da questo

Prima di iniziare il trattamento nei pazienti precedentemente trattati con agenti immunomodulanti o immunosoppressivi, si devono considerare il meccanismo d'azione e la durata dell'effetto di tali farmaci. Si deve considerare anche il potenziale effetto additivo sul sistema immunitario se tali farmaci vengono utilizzati dopo il trattamento con cladribina. Nel passaggio da un altro farmaco per il trattamento della SM, si raccomanda di effettuare una risonanza magnetica (RM) di base (vedere il paragrafo «Infezioni» sopra).

Disfunzione epatica

L'uso di cladribina non è raccomandato nei pazienti con disfunzione epatica moderata o grave (> 6 punti secondo la classificazione Child-Pugh).

Informazioni importanti sugli eccipienti

Sorbitolo. Il medicinale contiene sorbitolo. In caso di intolleranza accertata a certi zuccheri, è necessario consultare il medico prima di iniziare l'assunzione di questo medicinale. Si deve considerare l'effetto aggiuntivo di farmaci concomitanti contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l'assunzione alimentare di sorbitolo (o fruttosio). La presenza di sorbitolo nei farmaci per uso orale può influenzare la biodisponibilità di altri farmaci per uso orale assunti contemporaneamente.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Prima dell'inizio del trattamento nell'anno 1 e nell'anno 2, le donne in età fertile e gli uomini potenzialmente in grado di procreare devono essere informati del potenziale rischio serio per il feto e della necessità di adottare misure contraccettive efficaci.

Nelle donne in età fertile, prima dell'inizio del trattamento con cladribina negli anni 1 e 2, si deve escludere la gravidanza e si deve evitare la gravidanza utilizzando metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con cladribina e per almeno 6 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose. Le donne che rimangono incinte durante il trattamento con cladribina devono interrompere la terapia. Poiché la cladribina influenza la sintesi del DNA, si deve prevedere un effetto negativo sulla gametogenesi umana. Pertanto, i pazienti di sesso maschile devono adottare misure per prevenire la gravidanza della propria partner durante il trattamento con cladribina e per almeno 6 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza

Alla luce dell'esperienza con altre sostanze che inibiscono la sintesi del DNA nell'uomo, la cladribina può causare malformazioni congenite fetali se assunta durante la gravidanza. Negli studi sugli animali è stata dimostrata la tossicità riproduttiva della cladribina. Il medicinale è controindicato nelle donne in gravidanza (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Allattamento

Dati limitati da segnalazioni di casi hanno mostrato che la cladribina viene escreta nel latte materno dopo somministrazione orale. A causa dei potenziali effetti collaterali seri nei neonati allattati al seno, l'allattamento è controindicato durante il trattamento con cladribina e per una settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Fertilità

Negli studi sui topi non è stato osservato alcun effetto della cladribina sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva della prole, tuttavia negli studi sui topi e sulle scimmie è stato osservato un effetto sulla funzione testicolare. Poiché la cladribina influenza la sintesi del DNA, si deve prevedere un effetto negativo sulla gametogenesi umana. Pertanto, i pazienti di sesso maschile devono adottare misure per prevenire la gravidanza della propria partner durante il trattamento con cladribina e per almeno 6 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Il medicinale non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità dei pazienti di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e posologia

Il trattamento deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della SM.

Dosi

La dose cumulativa raccomandata del medicinale è di 3,5 mg/kg di peso corporeo nell’arco di 2 anni ed è somministrata come un singolo ciclo di trattamento da 1,75 mg/kg all’anno. Ogni ciclo di trattamento comprende due settimane di terapia: una all’inizio del primo mese e un’altra all’inizio del secondo mese dell’anno di trattamento corrispondente. In presenza di motivi clinici (ad esempio, per consentire il recupero del conteggio dei linfociti), il ciclo di trattamento nel secondo anno può essere rinviato fino a un massimo di 6 mesi. Ogni settimana di trattamento comprende 4 o 5 giorni durante i quali il paziente assume 10 o 20 mg (una o due compresse) come dose giornaliera singola, in base al peso corporeo. Ulteriori informazioni dettagliate sono riportate nelle tabelle 2 e 3. Dopo il completamento di due cicli di trattamento, non è necessario un ulteriore trattamento con cladribina nei terzo e quarto anno. La ripresa del trattamento dopo 4 anni non è stata studiata.

Criteri per l’inizio e il proseguimento della terapia

Il conteggio dei linfociti deve essere:

• normale prima dell’inizio del trattamento nel primo anno;
• almeno pari a 800 cellule/mm³ prima dell’inizio del trattamento nel secondo anno.

Se necessario, per consentire il recupero del conteggio dei linfociti, il ciclo di trattamento nel secondo anno può essere rinviato fino a 6 mesi. Se il recupero richiede più di 6 mesi, il paziente non dovrà più assumere cladribina.

Ripartizione della dose

La ripartizione della dose totale nell’arco di 2 anni di trattamento è riportata nella tabella 2. Per alcuni pazienti, in base al peso corporeo, il numero di compresse può variare tra la prima e la seconda settimana di trattamento. L’uso di forme orali di cladribina in pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg non è stato studiato.

Tabella 2

Dose di cladribina in base al peso corporeo del paziente durante la settimana di trattamento di ciascun anno di terapia

Nella Tabella 3 viene indicata la suddivisione giornaliera della dose totale settimanale di compresse. Si raccomanda di assumere ogni dose giornaliera di cladribina in ciascuna settimana di trattamento a intervalli di 24 ore, approssimativamente alla stessa ora del giorno. Se la dose giornaliera corrisponde a due compresse, entrambe le compresse devono essere assunte contemporaneamente come un'unica dose.

Tabella 3

Suddivisione delle compresse nei giorni della settimana

La dose dimenticata deve essere assunta il prima possibile dopo averne constatato l’omissione, lo stesso giorno, secondo lo schema di trattamento.

Non si deve assumere la dose dimenticata insieme alla dose successiva prevista dallo schema terapeutico del giorno successivo. In caso di dose dimenticata, il paziente deve assumerla il giorno successivo e aumentare di un giorno la durata del trattamento in quella settimana terapeutica. Se vengono dimenticate due dosi consecutive, si applica lo stesso approccio e la durata del trattamento nella settimana terapeutica aumenta di due giorni.

Uso concomitante di altri medicinali orali

Durante il limitato numero di giorni di assunzione della cladribina, si raccomanda di separare l’assunzione di qualsiasi altro medicinale orale dall’assunzione del medicinale di almeno 3 ore.

Gruppi specifici di pazienti

Pazienti con compromissione renale

Non sono stati condotti studi specifici sul trattamento di pazienti con compromissione renale. Nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina CLCR = 60–89 ml/min) non è necessaria alcuna correzione della dose.

La sicurezza ed efficacia dell’uso della cladribina nei pazienti con compromissione renale moderata o grave non sono state studiate. Pertanto, la cladribina è controindicata in questi pazienti (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione epatica

Non sono stati condotti studi sul trattamento di pazienti con compromissione epatica. Nei pazienti con lieve compromissione epatica non è necessaria alcuna correzione della dose, poiché si ritiene che il ruolo del fegato nell’eliminazione della cladribina sia trascurabile. A causa della mancanza di dati, l’uso della cladribina non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (> 6 punti secondo la classificazione Child-Pugh).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani, la cladribina deve essere usata con cautela, considerando la maggiore frequenza potenziale di riduzione della funzionalità epatica o renale, le malattie concomitanti e le altre terapie in atto.

Modalità di somministrazione

Il medicinale è destinato all’uso orale. Le compresse devono essere assunte con acqua e deglutite intere, senza masticarle. Le compresse possono essere assunte indipendentemente dall’assunzione di cibo. Poiché le compresse non sono rivestite, devono essere deglutite immediatamente dopo l’estrazione dalla confezione blister, senza lasciarle esposte all’aria né tenerle in mano più del necessario per l’assunzione della dose. Se una compressa è stata lasciata esposta o se una compressa rotta o frantumata è stata estratta dalla confezione blister, la superficie di contatto con la compressa deve essere accuratamente lavata con acqua. Il paziente deve prendere le compresse con le mani asciutte e successivamente lavarsi accuratamente le mani.

Istruzioni per l’assunzione autonoma delle compresse da parte del paziente

1. Prepari un bicchiere d’acqua e si assicuri di avere le mani asciutte e pulite.

2. Prenda la confezione del medicinale, rivolgendone verso di sé il lato su cui sono stampate le istruzioni.

3. (1) Apra il coperchio sul lato sinistro della confezione.

(2) Premere contemporaneamente con il pollice e l’indice sui ganci situati su entrambi i lati della confezione e mantenga questa posizione.

(3) Estragga la confezione blister finché si muove.

ATTENZIONE: non rimuova la confezione blister dalla scatola.

1. Estragga il foglietto illustrativo dalla confezione. Si assicuri di aver letto attentamente il contenuto, comprese le istruzioni per l’assunzione autonoma delle compresse.

2. Sollevi il blister premendo con le dita sul foro presente nella confezione blister. Posizioni la mano sotto il blister ed estragga 1 o 2 compresse, come prescritto dal medico.

3. Assuma le compresse con un po’ d’acqua. Le compresse devono essere deglutite intere, senza masticarle né farle sciogliere in bocca. Il contatto delle compresse con la pelle deve essere limitato. Durante l’assunzione, eviti di toccarsi naso, occhi e altre parti del corpo con le mani.

4. Dopo aver assunto le compresse, si lavi accuratamente le mani con acqua e sapone.

5. Riponga la confezione blister all’interno della scatola. Conservi il medicinale nell’imballaggio originale per proteggerlo dall’umidità.

Conservi le compresse nel blister fino al momento dell’assunzione della dose successiva. Non estragga le compresse dal blister né le conservi in altri contenitori.

Bambini

Per i bambini (sotto i 18 anni) la sicurezza ed efficacia del medicinale non sono state stabilite. Non sono disponibili dati adeguati.

Sovradosaggio

Sintomi.

L’esperienza di sovradosaggio con cladribina per via orale è limitata. È noto che la linfopenia che si sviluppa in seguito è dose-dipendente.

Trattamento.

Nei pazienti con sovradosaggio da cladribina si raccomanda un monitoraggio ematologico particolarmente accurato. Non esiste un antidoto specifico per la cladribina. Il trattamento consiste nel monitoraggio attento del paziente e nell’adozione di misure di supporto appropriate. Si deve considerare la possibile necessità di interrompere il trattamento. A causa della rapida ed estesa distribuzione intracellulare e tissutale, è poco probabile che l’emodialisi elimini in modo significativo la cladribina.

Effetti indesiderati

Profilo di sicurezza in sintesi

Gli effetti indesiderati clinicamente più rilevanti sono la linfopenia (25,6%) e l'herpes zoster (3%). L'incidenza di herpes zoster è risultata maggiore durante il periodo in cui si osservava linfopenia di grado 3 o 4 (da < 500 a 200 cellule/mm³ o < 200 cellule/mm³) rispetto al periodo in cui i pazienti non presentavano linfopenia di grado 3 o 4.

Elenco degli effetti indesiderati

Le informazioni sugli effetti indesiderati descritti di seguito sono state ottenute dai dati combinati degli studi clinici sul trattamento della SM con cladribina orale, utilizzata come monoterapia a dose cumulativa di 3,5 mg/kg. Il database sulla sicurezza di questi studi include dati di 923 pazienti. Gli effetti indesiderati osservati durante il periodo post-commercializzazione sono indicati con un asterisco (*).

Per la classificazione della frequenza degli effetti indesiderati si utilizza la seguente scala: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Comune: herpes orale, herpes zoster cutaneo.

Raro: tubercolosi.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico

Molto comune: linfopenia.

Comune: riduzione del numero di neutrofili.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni di ipersensibilità*, comprese prurito, orticaria, eruzioni cutanee e casi isolati di angioedema.

Disturbi epatobiliari

Non comune: epatopatia*.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzioni cutanee, alopecia.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Linfopenia

Negli studi clinici, una linfopenia temporanea di grado 3 o 4 si è sviluppata nel 20–25% dei pazienti trattati con una dose cumulativa di cladribina di 3,5 mg/kg per 2 anni come monoterapia. La linfopenia di grado 4 è stata osservata in meno dell'1% dei pazienti. La percentuale maggiore di pazienti con linfopenia di grado 3 o 4 è stata rilevata a 2 mesi dall'assunzione della prima dose di cladribina ogni anno (4% e 11,3% di pazienti con linfopenia di grado 3 nell'anno 1 e nell'anno 2, e 0,4% di pazienti con linfopenia di grado 4 nell'anno 1 e nell'anno 2). Si prevede che nei pazienti la conta dei linfociti si normalizzi o raggiunga il livello di linfopenia di grado 1 entro 9 mesi nella maggior parte dei casi.

Per ridurre il rischio di linfopenia grave, è necessario monitorare il numero di linfociti prima, durante e dopo il trattamento con cladribina, rispettando rigorosi criteri per l'inizio e la prosecuzione della terapia con Cladribina-Vista.

Neoplasie maligne

Negli studi clinici e durante il lungo periodo di osservazione successiva, nei pazienti trattati con una dose cumulativa orale di 3,5 mg/kg di cladribina, si sono verificati eventi di neoplasie maligne con maggiore frequenza (10 casi su 3414 paziente-anni [0,29 casi per 100 paziente-anni]) rispetto ai pazienti trattati con placebo (3 casi su 2022 paziente-anni [0,15 casi per 100 paziente-anni]).

Ipersensibilità

Negli studi clinici, nei pazienti trattati con una dose cumulativa orale di 3,5 mg/kg di cladribina, si sono verificati eventi di ipersensibilità con maggiore frequenza (11,8%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (8,4%). Eventi gravi di ipersensibilità sono stati osservati nello 0,3% dei pazienti trattati con cladribina e non sono stati osservati nei pazienti trattati con placebo. Gli eventi di ipersensibilità hanno portato all'interruzione del trattamento nello 0,4% dei pazienti trattati con cladribina e nello 0,3% di quelli trattati con placebo.

Epatopatia

Durante il periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi non comuni di epatopatia, inclusi casi gravi e casi che hanno portato all'interruzione del trattamento, temporalmente associati all'uso del medicinale. Si è osservato un aumento transitorio dei livelli sierici delle transaminasi, generalmente superiore a 5 volte il limite superiore della norma (LSN). Sono stati osservati singoli casi di aumento transitorio dei livelli sierici delle transaminasi fino a 40 volte il LSN e/o epatite sintomatica con aumento transitorio della bilirubina e ittero. Tali eventi si sono verificati in tempi variabili dall'inizio del trattamento, ma la maggior parte dei casi si è verificata entro 8 settimane dal primo ciclo di trattamento (vedere sezione «Informazioni importanti di utilizzo»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare nell'imballaggio originale per proteggere dall'umidità. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento

1 compressa in blister, 1 blister in confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Haupt Pharma Amareg GmbH.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività

Donaustraße 378, Schwabelweis, Regensburg, Baviera, 93055, Germania.