ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КИТРУДА® (KEYTRUDA®)

Состав:

действующее вещество: pembrolizumab;

1 мл концентрата содержит 25 мг пембролизумаба;

1 флакон (4 мл) концентрата содержит 100 мг пембролизумаба.

Вспомогательные вещества: L-гистидин, L-гистидин моногидрохлорид моногидрат, полисорбат 80, сахароза, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: от прозрачного до слегка опалесцирующего, от бесцветного до светло-желтого раствора. Жидкость практически свободна от видимых частиц, рН 5,2–5,8.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Моноклональные антитела. Ингибиторы PD-1/PDL-1 (протеин программируемой гибели клеток 1/лиганд гибели 1). Пембролизумаб. Код АТХ L01FF02.

Фармакологические свойства.

Пембролизумаб представляет собой антитело, блокирующее рецептор запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1). Пембролизумаб является гуманизированным моноклональным антителом IgG4 каппа с приблизительной молекулярной массой 149 кДа. Пембролизумаб производится в рекомбинантных клетках яичника китайского хомяка.

Фармакодинамика

На основании соотношения эффективности дозы/экспозиции и безопасности не наблюдалось клинически значимых различий в эффективности и безопасности при применении пембролизумаба в дозе 200 мг или 2 мг/кг каждые 3 недели независимо от типа рака. По результатам наблюдения за взрослыми пациентами с меланомой при применении пембролизумаба в дозах 200 мг или 2 мг/кг каждые 3 недели и 400 мг каждые 6 недель у пациентов с солидными опухолями не выявлено различий в эффективности и безопасности на основании соотношения эффективности дозы/экспозиции. Соотношение эффективности дозы/экспозиции в отношении эффективности и безопасности при применении пембролизумаба в дозе 400 мг каждые 6 недель у пациентов с классической лимфомой Ходжкина или медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой недостаточно охарактеризовано.

Механизм действия

Связывание лиганда PD-1 (PD-L1 и PD-L2) с рецептором PD-1, присутствующим на Т-клетках, ингибирует пролиферацию Т-клеток и продукцию цитокинов. Активация сигнала через PD-1 происходит в некоторых опухолях, и передача сигнала по этому пути может способствовать подавлению активного Т-лимфоцитарного контроля опухолей. Пембролизумаб является моноклональным антителом, которое связывает рецепторы PD-1 и блокирует их взаимодействие с PD-L1 и PD-L2, запуская ингибирование иммунного ответа, опосредованного PD-1, включая противоопухолевый иммунный ответ. В моделях опухолей у сингенных мышей блокирование активности PD-1 приводило к уменьшению роста опухолей.

Фармакокинетика

Фармакокинетику (ФК) пембролизумаба анализировали с использованием популяционного ФК-анализа по данным концентраций, собранным у 2993 пациентов с различными злокачественными опухолями, которые получали пембролизумаб в дозах от 1 до 10 мг/кг 1 раз в 2 недели или от 2 до 10 мг/кг 1 раз в 3 недели, либо 200 мг 1 раз в 3 недели.

Равновесные концентрации пембролизумаба достигаются к 16 неделе при повторном применении каждые 3 недели, а системная кумуляция увеличивается в 2,1 раза. Максимальная концентрация (Cmax), минимальная концентрация (Cmin) и площадь под кривой «концентрация в плазме крови – время», по сравнению с кривой зависимости от времени в равновесном состоянии (AUCss) пембролизумаба, увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне от 2 до 10 мг/кг 1 раз в 3 недели.

Распределение

Среднее геометрическое значение (CV %) объема распределения в равновесном состоянии составляет 6,0 л (20 %).

Элиминация

Клиренс пембролизумаба (CV %) приблизительно на 23 % ниже [среднее геометрическое, 195 мл/сут (40 %)] в равновесном состоянии, чем после введения первой дозы [252 мл/сут (37 %)]; такое снижение клиренса со временем не рассматривается как клинически значимое. Конечный период полувыведения (t1/2) составляет 22 дня (32 %).

Отдельные группы пациентов

Такие факторы, как возраст (диапазон: от 15 до 94 лет), пол, раса (89 % представителей европеоидной расы), нарушение функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 15 мл/мин/1,73 м²), нарушение функции печени от легкой до умеренной степени тяжести (общий билирубин ≤ в 3 раза от верхней границы нормы (ВГН) и любого уровня АСТ, или опухолевая нагрузка), не оказывают клинически значимого влияния на клиренс пембролизумаба. Влияние тяжелого нарушения функции печени (общий билирубин > в 3 раза от ВГН или любого уровня АСТ) на фармакокинетику пембролизумаба неизвестно.

Дети: концентрации пембролизумаба при дозе, рассчитанной по массе тела, 2 мг/кг 1 раз в 3 недели у детей (от 10 месяцев до 17 лет) сопоставимы с таковыми у взрослых при применении такой же дозы.

Иммуногенность

Наблюдаемая частота образования антител к лекарственному препарату (anti-drug antibodies (ADA)) в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Различия в методах анализа делают невозможным информативное сравнение частоты ADA в исследованиях, описанных в этом разделе, с частотой возникновения ADA в других исследованиях, включая исследования препарата Кейтруда® или других препаратов пембролизумаба.

Минимальные уровни пембролизумаба влияют на результаты электрохемилюминесцентного (ЭХЛ) анализа, поэтому при проведении анализа на ADA был проведен анализ подгруппы пациентов, получавших лечение препаратом Кейтруда® и у которых концентрация пембролизумаба была ниже уровня толерантности к препарату.

В клинических исследованиях применения препарата Кейтруда® в дозе 2 мг/кг 1 раз в 3 недели, 200 мг 1 раз в 3 недели или 10 мг/кг 1 раз в 2 или 3 недели у 27 (2,1 %) из 1289 оцениваемых пациентов были выявлены положительные результаты на антитела к пембролизумабу, образовавшиеся в результате лечения, из которых у 6 (0,5 %) пациентов были обнаружены нейтрализующие антитела к пембролизумабу. Не было выявлено клинически значимого влияния ADA на фармакокинетику пембролизумаба или на риск возникновения реакций, связанных с инфузией. Из-за низкой частоты образования ADA их влияние на эффективность препарата Кейтруда® неизвестно.

Данные доклинических исследований.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Исследования возможной канцерогенности или генотоксичности пембролизумаба не проводились.

Исследования влияния пембролизумаба на фертильность не проводились. В 1-месячном и 6-месячном исследованиях токсичности повторных доз, проводившихся на обезьянах, не наблюдалось выраженного влияния на репродуктивные органы у самок и самцов; однако большинство животных в этих исследованиях не были половозрелыми.

Данные токсикологических и/или фармакологических исследований на животных

В исследованиях на животных ингибирование сигнального пути PD-1/PD-L1 приводило к усилению тяжести некоторых инфекций и воспалительных реакций.

У мышей, инфицированных Mycobacterium tuberculosis, с блокированным PD-1 наблюдалось выраженное снижение показателя выживаемости по сравнению с контрольной группой мышей дикого типа, что коррелировало с повышением бактериальной пролиферации и воспалительной реакции у этих животных.

Также было показано, что блокада PD-1 с помощью антител anti-PD-1 у приматов усугубляет инфекцию M. tuberculosis у макак-резусов.

У мышей с блокированными PD-1 и PD-L1, а также у мышей, получавших PD-L1-блокирующее антитело, также наблюдалось снижение показателя выживаемости при заражении вирусом лимфоцитарного хориоменингита.

Применение пембролизумаба у шимпанзе с естественной инфекцией гепатита В у двух из четырех животных привело к значительному повышению уровней АЛТ, АСТ и ГГТ в сыворотке крови, которые сохранялись как минимум 1 месяц после отмены пембролизумаба.

Клинические характеристики.

Показания.

Меланома

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой.

Препарат Китруда® показан для адъювантной терапии взрослых и детей (в возрасте от 12 лет) с меланомой стадий IIB, IIC или III после полной резекции.

Немелкоклеточный рак легкого

Препарат Китруда® в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратом платины показан в качестве препарата первой линии для пациентов с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого (non-small cell lung cancer, NSCLC) при отсутствии мутаций в гене эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK).

Препарат Китруда® в комбинации с карбоплатином и паклитакселом или паклитакселом, связанным с белком, показан в качестве препарата первой линии для пациентов с метастатическим плоскоклеточным NSCLC.

Препарат Китруда® в виде монотерапии показан в качестве препарата первой линии для пациентов с NSCLC, при условии, что опухоли экспрессируют PD-L1 [Tumor Proportion Score (TPS) ≥ 1 %], подтверждено валидированным тестом, при отсутствии мутаций в гене EGFR или ALK и в случае:

• III стадии, если пациентам не показана хирургическая резекция или окончательная химиолучевая терапия, или
• метастатического заболевания.

Препарат Китруда® в виде монотерапии показан для лечения пациентов с метастатическим NSCLC в случае, если опухоли экспрессируют PD-L1 (TPS ≥ 1 %), подтверждено валидированным тестом, при прогрессировании заболевания во время или после платинсодержащей химиотерапии. Для пациентов с геномными аберрациями EGFR или ALK Китруда® может назначаться после прогрессирования на таргетной терапии в соответствии со стандартами терапии указанных аберраций.

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с операбельным NSCLC (опухоли ≥ 4 см или положительный статус поражения лимфатических узлов) в комбинации с платинсодержащей химиотерапией в качестве неоадъювантного лечения и с последующим продолжением в виде монотерапии для адъювантного лечения после хирургического вмешательства.

Препарат Китруда® в виде монотерапии показан для адъювантного лечения после резекции и платинсодержащей химиотерапии взрослым пациентам с NSCLC стадии IB (T2a ≥ 4 см), II или IIIA.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

Препарат Китруда® в комбинации с платиной и фторурацилом (ФУ) показан в качестве терапии первой линии для пациентов с метастатическим или неоперабельным, рецидивирующим плоскоклеточным раком головы и шеи (head and neck squamous cell cancer, HNSCC).

Препарат Китруда® в виде монотерапии показан в качестве препарата первой линии для пациентов с метастатическим или неоперабельным, рецидивирующим HNSCC, если опухоли экспрессируют PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) ≥ 1], подтверждено валидированным тестом.

Препарат Китруда® показан в виде монотерапии для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим HNSCC, прогрессирующим на фоне или после химиотерапии препаратами платины.

Классическая лимфома Ходжкина

Препарат Китруда® показан для лечения взрослых с рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомой Ходжкина (classical Hodgkin lymphoma, cHL).

Препарат Китруда® предназначен для лечения детей с рефрактерной cHL или с рецидивом cHL после 2 или более линий терапии.

Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома

Препарат Китруда® показан для лечения взрослых и детей с рефрактерной первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой (primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL) или при её рецидиве после проведения 2 или более линий предыдущей терапии.

Ограничение применения: препарат Китруда® не рекомендуется для лечения пациентов с PMBCL, которым требуется срочная циторедуктивная терапия.

Уротелиальный рак

Препарат Китруда® в комбинации с энфортумабом ведотином показан для лечения взрослых пациентов с местно-распространенным или метастатическим уротелиальным раком.

Препарат Китруда® в виде монотерапии показан для лечения пациентов с местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномой:

• которым не показана какая-либо платинсодержащая химиотерапия, или
• у которых наблюдается прогрессирование заболевания во время или после завершения платинсодержащей химиотерапии или в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной платинсодержащей химиотерапии.

Препарат Китруда® в виде монотерапии показан для лечения пациентов с раком мочевого пузыря высокого риска без инвазии в мышечный слой при неэффективности терапии БЦЖ (бациллой Кальметта – Герена), с карциномой in situ с папиллярными опухолями или без них, которые не подлежат (или отказываются от) проведения цистэктомии.

Рак с высокой микросателлитной нестабильностью или дефицитом механизмов репарации

Препарат Китруда® показан для лечения взрослых и детей с неоперабельными или метастатическими солидными опухолями с высокой микросателлитной нестабильностью (microsatellite instability-high cancer, MSI-H) или дефицитом механизмов репарации (mismatch repair deficient, dMMR), подтверждено валидированным тестом, прогрессирующими после предыдущего лечения, а также при отсутствии альтернативных вариантов лечения.

Высокая микросателлитная нестабильность или дефицит механизмов репарации у пациентов с колоректальным раком

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с неоперабельным или метастатическим колоректальным раком (colorectal cancer, CRC) с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефицитом механизмов репарации (dMMR), подтверждено валидированным тестом.

Рак желудка

Препарат Китруда® в комбинации с трастузумабом, фторпиримидин- и платинсодержащей химиотерапией показан в качестве первой линии лечения взрослых с местно-распространенной неоперабельной или метастатической HER2-позитивной аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения (gastroesophageal junction, GEJ), если опухоли экспрессируют PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) ≥ 1], подтверждено валидированным тестом.

Препарат Китруда® в комбинации с фторпиримидин- и платинсодержащей химиотерапией показан в качестве первой линии лечения взрослых с местно-распространенной неоперабельной или метастатической HER2-негативной аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения (GEJ).

Рак пищевода

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с местно-распространенной или метастатической карциномой пищевода или гастроэзофагеального соединения (GEJ) (центр опухоли расположен на 1–5 см выше GEJ), не поддающейся хирургической резекции или окончательному химиолучевому лечению:

• в комбинации с химиотерапией на основе платины или фторпиримидина, или
• в виде монотерапии после одной или нескольких предыдущих линий системной терапии для пациентов с плоскоклеточной гистологией опухоли, если опухоли экспрессируют PD-L1 (CPS ≥ 10), подтверждено валидированным тестом.

Рак шейки матки

Препарат Китруда® в комбинации с химиолучевой терапией показан для лечения пациентов с раком шейки матки стадии III–IVA по FIGO 2014.

Препарат Китруда® в комбинации с химиотерапией, с бевацизумабом или без него, показан для лечения пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, если опухоли экспрессируют PD-L1 (CPS ≥ 1), подтверждено валидированным тестом.

Препарат Китруда® в виде монотерапии показан для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки при прогрессировании этого заболевания во время или после химиотерапии, если опухоли экспрессируют PD-L1 (CPS ≥ 1), подтверждено валидированным тестом.

Гепатоцеллюлярная карцинома

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (hepatocellular carcinoma, HCC), вторичной по отношению к гепатиту В, получавших предыдущую системную терапию, отличную от схемы, содержащей PD-1/PD-L1.

Рак желчевыводящих путей

Препарат Китруда® в комбинации с гемцитабином и цисплатином показан для лечения пациентов с местно-распространенным неоперабельным или метастатическим раком желчевыводящих путей (biliary tract cancer, ВТС).

Карцинома клеток Меркеля

Препарат Китруда® показан для лечения взрослых и детей с рецидивирующей местно-распространенной или метастатической карциномой клеток Меркеля (Merkel cell carcinoma, MCC).

Почечно-клеточный рак

Препарат Китруда® в комбинации с акситинибом показан в качестве препарата первой линии для лечения взрослых с распространенным почечно-клеточным раком (renal cell carcinoma, RCC).

Препарат Китруда® показан для адъювантной терапии пациентов с RCC со средним или высоким риском рецидива после нефрэктомии или после нефрэктомии и резекции метастатических поражений.

Карцинома эндометрия

Препарат Китруда® в комбинации с карбоплатином и паклитакселом, с последующим применением препарата Китруда® в виде монотерапии, показан для лечения взрослых пациентов с первично-распространенной или рецидивирующей карциномой эндометрия.

Препарат Китруда® в виде монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с распространенной карциномой эндометрия, которая является MSI-H или dMMR, подтверждено валидированным тестом, при прогрессировании заболевания после предыдущей системной терапии в любых условиях и у которых не показано хирургическое лечение или лучевая терапия (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Рак с высокой мутационной нагрузкой опухоли

Препарат Китруда® показан для лечения взрослых и детей с неоперабельными или метастатическими солидными опухолями с высокой мутационной нагрузкой (tumor mutational burden-high, TMB-H) [≥ 10 мутаций на 1 мегабазу (мут/Мб)], подтверждено валидированным тестом (см. раздел «Способ применения и дозы»), при прогрессировании после предыдущего лечения и при отсутствии удовлетворительных альтернативных вариантов лечения.

Ограничение применения: безопасность и эффективность применения препарата Китруда® детям с раком центральной нервной системы TMB-H не установлены.

Плоскоклеточная карцинома кожи

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномой кожи (cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC) или местно прогрессирующей cSCC, не поддающейся хирургическому или лучевому лечению.

Тройной негативный рак молочной железы

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с тройным негативным раком молочной железы (triple-negative breast cancer, TNBC) ранних стадий высокого риска в сочетании с химиотерапией в качестве неоадъювантной терапии и с последующим применением в качестве адъювантной монотерапии после хирургического вмешательства.

Препарат Китруда® в сочетании с химиотерапией показан для лечения пациентов с местно рецидивирующим неоперабельным или метастатическим TNBC, если опухоли экспрессируют PD-L1 (CPS ≥ 10), подтверждено валидированным тестом (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Классическая лимфома Ходжкина у взрослых и первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома у взрослых: дополнительная схема дозирования 400 мг каждые 6 недель

Препарат Китруда® показан для применения в дополнительной рекомендованной дозе 400 мг каждые 6 недель при классической лимфоме Ходжкина и первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфоме у взрослых (см. разделы «Показания», «Способ применения и дозы»). Это показание утверждено по процедуре ускоренного одобрения на основании фармакокинетических данных, соотношения экспозиции/эффективности и соотношения экспозиции/безопасности (см. раздел «Фармакологические свойства»). Дальнейшее одобрение этой дозировки может зависеть от подтверждения и описания клинической пользы в подтверждающих исследованиях.

Противопоказания.

Тяжелая гиперчувствительность к действующему веществу (пембролизумаб) или любому вспомогательному веществу препарата (см. раздел «Состав»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Официальные исследования фармакокинетического взаимодействия других лекарственных средств с пембролизумабом не проводились. Поскольку пембролизумаб выводится из системы кровообращения путем катаболизма, метаболические взаимодействия с другими препаратами не ожидаются.

Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммуносупрессоров перед началом лечения пембролизумабом из-за потенциального влияния на фармакодинамическую активность и эффективность пембролизумаба. Однако системные кортикостероиды или другие иммуносупрессоры могут назначаться после начала применения пембролизумаба для лечения иммунозависимых побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Кортикостероиды также могут использоваться в качестве премедикации, когда препарат Китруда® применяется в комбинации с химиотерапией, для профилактики рвоты и/или облегчения побочных реакций, связанных с химиотерапией.

Особенности применения.

Тяжелые и летальные иммуноопосредованные побочные реакции

Кітруда® — это моноклональное антитело, относящееся к классу препаратов, которые связываются либо с запрограммированным рецептором смерти 1 (PD-1), либо с лигандом PD-1 (PD-L1), блокируя путь PD-1/PD-L1, тем самым устраняя подавление иммунного ответа, потенциально нарушая периферическую толерантность и вызывая иммуноопосредованные побочные реакции. Важные иммуноопосредованные побочные реакции, перечисленные в разделе «Особенности применения», могут не включать все возможные тяжелые и летальные иммуноопосредованные побочные реакции.

Иммуноопосредованные побочные реакции, которые могут быть тяжелыми или летальными, могут возникать в любой органной системе или тканях и поражать более одной системы организма одновременно. Иммуноопосредованные побочные реакции могут возникать в любое время после начала лечения антителами, блокирующими PD-1/PD-L1. Хотя иммуноопосредованные побочные реакции обычно проявляются во время лечения антителами, блокирующими PD-1/PD-L1, они также могут проявляться после прекращения приема таких антител.

Раннее выявление и лечение иммуноопосредованных побочных реакций имеют важное значение для обеспечения безопасного применения антител, блокирующих PD-1/PD-L1. Необходимо внимательно наблюдать за пациентами на предмет симптомов и признаков, которые могут быть клиническими проявлениями основных иммуноопосредованных побочных реакций. Следует оценивать ферменты печени, креатинин и функцию щитовидной железы до начала и периодически во время лечения. У пациентов с ТНРК, получавших препарат Кітруда® в качестве неоадъювантной терапии, следует контролировать уровень кортизола в крови до начала лечения, перед хирургическим вмешательством и по клиническим показаниям.

При подозрении на иммуноопосредованные побочные реакции необходимо провести соответствующее обследование для исключения альтернативной этиологии, включая инфекцию. Следует немедленно обеспечить медицинское наблюдение, включая консультацию специалистов, если это необходимо.

Применение препарата Кітруда® приостанавливают или окончательно прекращают в зависимости от тяжести (см. раздел «Способ применения и дозы»). При необходимости прерывания или прекращения применения Кітруда® назначают системную терапию кортикостероидами (1–2 мг/кг/сут преднизона или эквивалента) до улучшения побочных реакций до степени 1 или ниже. После улучшения до степени 1 или ниже начинают постепенное снижение дозы кортикостероидов, которое продолжают не менее 1 месяца. Следует рассмотреть возможность применения других системных иммуносупрессантов у пациентов, у которых иммуноопосредованные побочные реакции не контролируются кортикостероидами.

Рекомендации по контролю токсичности побочных реакций, которые не обязательно требуют системных стероидов (например, эндокринопатии и дерматологические реакции), обсуждаются ниже.

Иммуноопосредованный пневмонит

Препарат Кітруда® может вызывать иммуноопосредованный пневмонит. Частота пневмонита выше у пациентов, ранее получавших лучевую терапию грудной клетки. Иммуноопосредованный пневмонит наблюдался у 3,4 % (94/2799) пациентов, получавших Кітруда®, включая летальные случаи (0,1 %), побочные реакции степени 4 (0,3 %), степени 3 (0,9 %) и степени 2 (1,3 %). Системные кортикостероиды потребовались 67 % (63/94) пациентов с пневмонитом. Пневмонит привел к полному прекращению применения Кітруда® у 1,3 % (36) пациентов и к приостановке приема препарата у 0,9 % (26) пациентов. Все пациенты, у которых применение было приостановлено, возобновили лечение Кітруда® после облегчения симптомов; у 23 % из них наблюдался рецидив пневмонита. Пневмонит был вылечен у 59 % из 94 пациентов.

В клинических исследованиях с участием 389 взрослых пациентов с cHL, получавших Кітруда® в качестве монотерапии, пневмонит возник у 31 (8 %) пациента, включая пневмонит степени 3–4 у 2,3 % пациентов. Пациенты получали высокие дозы кортикостероидов в среднем в течение 10 дней (диапазон: от 2 дней до 53 месяцев). Частота пневмонита была схожей у пациентов с предшествующим облучением грудной клетки и без него. Пневмонит привел к прекращению применения Кітруда® у 21 (5,4 %) пациента. Из пациентов, у которых развился пневмонит, 42 % прервали лечение Кітруда®, 68 % прекратили лечение Кітруда®, а 77 % были вылечены.

Иммуноопосредованный колит

Препарат Кітруда® может вызывать иммуноопосредованный колит, который может сопровождаться диареей. Сообщалось о цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции/реактивации у пациентов с иммуноопосредованным колитом, резистентным к кортикостероидам. При колите, резистентном к кортикостероидам, следует рассмотреть возможность повторного инфекционного обследования для исключения альтернативной этиологии. Иммуноопосредованный колит наблюдался у 1,7 % (48/2799) пациентов, получавших Кітруда®, включая побочные реакции степени 4 (< 0,1 %), степени 3 (1,1 %) и степени 2 (0,4 %). Системные кортикостероиды потребовались 69 % (33/48) пациентов с колитом. Дополнительная иммуносупрессивная терапия потребовалась 4,2 % пациентов. Колит привел к полному прекращению применения Кітруда® у 0,5 % (15) пациентов и к приостановке приема препарата у 0,5 % (13) пациентов. Все пациенты, у которых применение было приостановлено, возобновили лечение Кітруда® после облегчения симптомов; у 23 % из них наблюдался рецидив колита. Колит был вылечен у 85 % из 48 пациентов.

Гепатотоксичность и иммуноопосредованный гепатит

Кітруда® в качестве монотерапии

Препарат Кітруда® может вызывать иммуноопосредованный гепатит. Иммуноопосредованный гепатит наблюдался у 0,7 % (19/2799) пациентов, получавших Кітруда®, включая побочные реакции степени 4 (< 0,1 %), степени 3 (0,4 %) и степени 2 (0,1 %). Системные кортикостероиды потребовались 68 % (13/19) пациентов с гепатитом. 11 % этих пациентов потребовали дополнительной иммуносупрессивной терапии. Гепатит привел к полному прекращению применения Кітруда® у 0,2 % (6) пациентов и к приостановке приема препарата у 0,3 % (9) пациентов. Все пациенты, у которых применение было приостановлено, возобновили лечение препаратом после облегчения симптомов; ни у одного из них не было рецидива гепатита. Гепатит был вылечен у 79 % из 19 пациентов.

Кітруда® в комбинации с акситинибом

Применение Кітруда® в комбинации с акситинибом может вызывать печеночную токсичность с более высокой, чем ожидалось, частотой повышения уровней АЛТ и АСТ степени 3 и 4 по сравнению с применением Кітруда® в качестве монотерапии. Необходимо контролировать уровень печеночных ферментов до начала и периодически в течение всего периода лечения. Требуется более частый мониторинг уровня печеночных ферментов по сравнению с монотерапией этими препаратами. При повышении печеночных ферментов следует прекратить применение Кітруда® и акситиниба и рассмотреть вопрос о назначении кортикостероидов, если это необходимо (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При применении Кітруда® в комбинации с акситинибом наблюдалось повышение уровней АЛТ (20 %) и АСТ (13 %) степени 3 и 4. Системные кортикостероиды получали 59 % пациентов с повышенным уровнем АЛТ. У 94 % пациентов с АЛТ ≥ 3-кратного ВГН (степени 2–4, n=116) этот показатель снизился до степени 0–1. Из 92 пациентов, которым повторно был назначен Кітруда® (n = 3), акситиниб (n = 34) в качестве монотерапии или комбинации этих препаратов (n = 55), рецидив АЛТ ≥ 3-кратного ВГН наблюдался у 1 пациента, получавшего Кітруда®, у 16 пациентов, получавших акситиниб, и у 24 пациентов, получавших как Кітруда®, так и акситиниб. Все пациенты с рецидивом АЛТ ≥ 3-кратного ВГН впоследствии выздоровели.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Недостаточность надпочечников

Кітруда® может вызывать первичную или вторичную недостаточность надпочечников. При недостаточности надпочечников степени 2 или выше необходимо начать симптоматическую терапию, включая заместительную гормональную терапию по клиническим показаниям. Применение Кітруда® прекращают в зависимости от тяжести (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Недостаточность надпочечников наблюдалась у 0,8 % (22/2799) пациентов, получавших Кітруда®, включая побочные реакции степени 4 (< 0,1 %), степени 3 (0,3 %) и степени 2 (0,3 %). Системные кортикостероиды потребовались 77 % (17/22) пациентов с недостаточностью надпочечников; большинство из них оставались на системных кортикостероидах. Недостаточность надпочечников привела к полному прекращению применения Кітруда® у < 0,1 % (1) пациента и к отказу от дальнейшего применения Кітруда® у 0,3 % (8) пациентов. Все пациенты, которым было прекращено лечение Кітруда®, возобновили его после облегчения симптомов.

Гипофизит

Кітруда® может вызывать иммуноопосредованный гипофизит. Гипофизит может проявляться острыми симптомами системного характера, такими как головная боль, фотофобия или дефекты поля зрения. Гипофизит может привести к гипопитуитаризму. Начать заместительную гормональную терапию по показаниям. Применение Кітруда® приостанавливают или окончательно прекращают в зависимости от тяжести (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гипофизит наблюдался у 0,6 % (17/2799) пациентов, получавших Кітруда®, включая побочные реакции степени 4 (< 0,1 %), степени 3 (0,3 %) и степени 2 (0,2 %). Системные кортикостероиды потребовались 94 % (16/17) пациентов с гипофизитом; большинство из них оставались на системных кортикостероидах. Гипофизит привел к полному прекращению применения Кітруда® у 0,1 % (4) пациентов и к приостановке применения Кітруда® у 0,3 % (7) пациентов. Все пациенты, которым было прекращено лечение Кітруда®, возобновили его после облегчения симптомов.

Нарушения функции щитовидной железы

Кітруда® может вызывать иммуноопосредованные нарушения щитовидной железы. Тиреоидит может протекать с эндокринопатией или без нее. Гипотиреоз может развиваться после гипертиреоза. Необходимо начать гормональную терапию при гипотиреозе или начать медикаментозное лечение гипертиреоза по клиническим показаниям. Применение Кітруда® прекращают или окончательно отменяют в зависимости от тяжести (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тиреоидит наблюдался у 0,6 % (16/2799) пациентов, получавших Кітруда®, включая случаи степени 2 (0,3 %). Ни один пациент не прекратил применение Кітруда® из-за тиреоидита. Применение Кітруда® было приостановлено у < 0,1 % (1) пациента.

Гипертиреоз наблюдался у 3,4 % (96/2799) пациентов, получавших Кітруда®, включая степени 3 (0,1 %) и 2 (0,8 %). Гипертиреоз привел к полному прекращению применения Кітруда® у < 0,1 % (2) пациентов и к приостановке применения Кітруда® у 0,3 % (7) пациентов. Все пациенты, у которых лечение было приостановлено, возобновили его после облегчения симптомов.

Гипотиреоз наблюдался у 8 % (237/2799) пациентов, получавших Кітруда®, включая случаи степени 3 (0,1 %) и степени 2 (6,2 %). Гипотиреоз привел к полному прекращению применения Кітруда® у < 0,1 % (1) пациента и к приостановке приема Кітруда® у 0,5 % (14) пациентов. Все пациенты, у которых лечение было приостановлено, возобновили его после облегчения симптомов. Большинство пациентов с гипотиреозом нуждались в длительной заместительной гормональной терапии щитовидной железы.

Частота новых случаев или ухудшения гипотиреоза была выше у 1185 пациентов с HNSCC — 16 % пациентов, получавших Кітруда® в качестве монотерапии или в комбинации с платиной и ФУ, включая гипотиреоз степени 3 (0,3 %). Частота новых случаев или ухудшения гипотиреоза была выше у 389 пациентов с cHL (17 %), получавших Кітруда® в качестве монотерапии, включая гипотиреоз степени 1 (6,2 %) и степени 2 (10,8 %).

Сахарный диабет 1 типа, который может проявляться диабетическим кетоацидозом

Следует наблюдать за пациентами на предмет появления гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. Начать лечение инсулином по клиническим показаниям. Применение Кітруда® прекращают в зависимости от тяжести (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сахарный диабет 1 типа наблюдался у 0,2 % (6/2799) пациентов, получавших Кітруда®. Сахарный диабет 1 типа привел к полному прекращению у < 0,1 % (1) пациента и к приостановке применения Кітруда® у < 0,1 % (1) пациента. Все пациенты, у которых лечение было приостановлено, возобновили его после облегчения симптомов. Все пациенты с сахарным диабетом 1 типа нуждались в длительной инсулинотерапии.

Иммуноопосредованный нефрит и нарушения функции почек

Кітруда® может вызывать иммуноопосредованный нефрит. Иммуноопосредованный нефрит наблюдался у 0,3 % (9/2799) пациентов, получавших Кітруда®, включая побочные реакции степени 4 (< 0,1 %), степени 3 (0,1 %) и степени 2 (0,1 %). Системные кортикостероиды потребовались 89 % (8/9) пациентов с нефритом. Нефрит привел к полному прекращению приема Кітруда® у 0,1 % (3) пациентов и к приостановке применения Кітруда® у 0,1 % (3) пациентов. Все пациенты, у которых лечение было приостановлено, возобновили его после облегчения симптомов; ни у одного из них не было рецидива нефрита. Нефрит был вылечен у 56 % из 9 пациентов.

Иммуноопосредованные дерматологические побочные реакции

Кітруда® может вызывать иммуноопосредованные высыпания или дерматит. Эксфолиативный дерматит, включая синдром Стивенса – Джонсона, DRESS (лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями) и токсический эпидермальный некролиз (TEN), возникал при применении антител, блокирующих PD-1/PD-L1. Местные смягчающие средства и/или местные кортикостероиды могут быть достаточными для лечения легких и умеренных неэксфолиативных высыпаний. Применение Кітруда® приостанавливают или отменяют в зависимости от тяжести (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Иммуноопосредованные дерматологические побочные реакции наблюдались у 1,4 % (38/2799) пациентов, получавших Кітруда®, включая побочные реакции степени 3 (1 %) и степени 2 (0,1 %). Системные кортикостероиды потребовались 40 % (15/38) пациентов с иммуноопосредованными дерматологическими побочными реакциями. Иммуноопосредованные дерматологические побочные реакции привели к полному прекращению применения Кітруда® у 0,1 % (2) пациентов и к приостановке применения Кітруда® у 0,6 % (16) пациентов. Все пациенты, у которых лечение было приостановлено, возобновили его после облегчения симптомов; у 6 % из них наблюдался рецидив иммуноопосредованных дерматологических побочных реакций. Иммуноопосредованные дерматологические побочные реакции исчезли у 79 % из 38 пациентов.

Другие иммуноопосредованные побочные реакции

Ниже приведены клинически значимые иммуноопосредованные побочные реакции, наблюдавшиеся с частотой < 1 % (если не указано иное) у пациентов, получавших Кітруда®, или о которых сообщалось при применении других антител, блокирующих PD-1/PD-L1. Сообщалось, что некоторые из этих побочных реакций были тяжелыми или летальными.

Сердечно-сосудистая система: миокардит, перикардит, васкулит.

Нервная система: менингит, энцефалит, миелит и демиелинизация, миастенический синдром/миастения gravis (включая обострение), синдром Гийена – Барре, парез нерва, аутоиммунная нейропатия.

Органы зрения: могут возникать увеит, ирит и другие воспалительные токсические поражения глаз. Некоторые случаи могут быть связаны с отслоением сетчатки. Могут наблюдаться различные степени нарушения зрения, включая слепоту. Если увеит возникает в сочетании с другими иммуноопосредованными побочными реакциями, следует рассмотреть возможность синдрома, подобного синдрому Фогта – Коянаги – Харады, поскольку это может потребовать лечения системными стероидами для снижения риска постоянной потери зрения.

Желудочно-кишечный тракт: панкреатит, включая повышение уровня амилазы и липазы в сыворотке крови, гастрит, дуоденит, экзокринная панкреатическая недостаточность.

Гепатобилиарная система: склерозирующий холангит.

Костно-мышечная система и соединительная ткань: миозит/полимиозит, рабдомиолиз (и связанные с ним последствия, включая почечную недостаточность), артрит (1,5 %), ревматическая полимиалгия.

Эндокринная система: гипопаратиреоз.

Гематологические/иммунные нарушения: гемолитическая анемия, апластическая анемия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, синдром системного воспалительного ответа, гистиоцитарно-некротизирующий лимфаденит (лимфаденит Кикути), саркоидоз, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, отторжение трансплантата твердого органа, отторжение других трансплантатов (включая трансплантат роговицы).

Осложнения аллогенной ТГСК

Летальные и другие серьезные осложнения могут возникнуть у пациентов, которым проведена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) до или после лечения антителами, блокирующими PD-1/PD-L1. Осложнения, связанные с трансплантацией, включают гиперострую реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ), острую РТПХ, хроническую РТПХ, печеночную веноокклюзионную болезнь (ПВОБ) после кондиционирования сниженной интенсивности и фебрильный синдром, требующий применения стероидов (без установленной инфекционной причины). Эти осложнения могут возникнуть независимо от терапии между блокадой PD-1/PD-L1 и аллогенной ТГСК.

Следует внимательно наблюдать за пациентами на предмет осложнений, связанных с трансплантацией, и немедленно вмешиваться. Необходимо рассмотреть соотношение пользы и рисков лечения антителами, блокирующими PD-1/PD-L1, до или после аллогенной ТГСК.

Побочные реакции, связанные с инфузией

Препарат Кітруда® может вызывать тяжелые или угрожающие жизни побочные реакции, связанные с инфузией, включая гиперчувствительность и анафилаксию, о которых сообщалось у 0,2 % из 2799 пациентов, получавших этот препарат. Следует наблюдать за пациентами на предмет появления признаков и симптомов побочных реакций, связанных с инфузией, таких как озноб, свистящее дыхание, зуд, гиперемия, высыпания, гипотензия, гипоксемия и лихорадка. При легких (степень 1) или умеренных (степень 2) реакциях, связанных с инфузией, необходимо приостановить или замедлить скорость инфузии. При развитии тяжелых (степень 3) или угрожающих жизни (степень 4) побочных реакций, связанных с инфузией, инфузию следует прекратить и окончательно отменить Кітруда® (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Повышенная смертность у пациентов с множественной миеломой при добавлении Кітруда® к аналогу талидомида и дексаметазону

В двух рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой добавление Кітруда® к аналогу талидомида и дексаметазону, при которых применение антител, блокирующих PD-1 или PD-L1, не показано, привело к повышению смертности. Лечение пациентов с множественной миеломой с применением антител, блокирующих PD-1 или PD-L1, в сочетании с аналогом талидомида и дексаметазоном не рекомендуется за пределами контролируемых клинических исследований.

Эмбриофетальная токсичность

С учетом механизма действия Кітруда® может оказывать неблагоприятное воздействие на плод при применении у беременных женщин. В моделях на животных была установлена связь между сигнальными путями PD-1/PD-L1 и сохранением беременности посредством индукции материнской иммунной толерантности к тканям плода.

Необходимо проконсультировать женщину относительно потенциального риска для плода. Следует проконсультировать женщин репродуктивного возраста относительно применения высокоэффективных средств контрацепции во время лечения Кітруда® и в течение 4 месяцев после введения последней дозы.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Резюме рисков

С учетом механизма действия Кітруда® может оказывать неблагоприятное воздействие на плод при применении у беременных женщин. Нет доступных данных у человека относительно риска эмбриофетальной токсичности. В моделях на животных сигнальный путь PD-1/PD-L1 был важен для сохранения беременности посредством индукции материнской иммунной толерантности к тканям плода. Известно, что иммуноглобулин человека IgG4 (иммуноглобулины) проникают через плаценту; поэтому возможна передача пембролизумаба от матери к развивающемуся плоду. Необходимо консультировать беременных женщин относительно потенциального риска для плода.

В общей популяции США оцененный исходный риск развития серьезных врожденных пороков и самопроизвольных выкидышей при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно.

Данные

Данные исследований на животных

Исследования репродуктивной токсичности на животных с Кітруда® для оценки его влияния на размножение клеток и развитие плода не проводились. Оценка влияния пути PD-1 на репродуктивную функцию на основе опубликованных данных показала, что центральной функцией пути PD-1/PD-L1 является сохранение беременности путем поддержания иммунной толерантности матери к плоду. На модели беременности у мышей было показано, что блокада сигнального пути PD-L1 нарушает толерантность к плоду и приводит к увеличению случаев потери плода; следовательно, потенциальные риски применения Кітруда® во время беременности включают повышенную частоту абортов или мертворождений. Как сообщалось в публикациях, в потомстве этих животных не наблюдалось пороков развития, связанных с блокадой сигнального пути PD-1; однако иммуноопосредованные расстройства наблюдались у мышей с нокаутом PD-1. С учетом механизма действия влияние пембролизумаба на плод может увеличить риск развития иммуноопосредованных расстройств или изменения нормального иммунного ответа.

Лактация

Нет данных о присутствии пембролизумаба в грудном молоке ни у животных, ни у человека, а также информации о его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, и на выработку молока. IgG матери, как известно, присутствует в грудном молоке. Последствия местного воздействия на желудочно-кишечный тракт и ограниченного системного воздействия Кітруда® на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, неизвестны. В связи с возможностью возникновения серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщинам рекомендуется не кормить грудью во время лечения Кітруда® и в течение 4 месяцев после введения последней дозы.

Репродуктивный потенциал женщин и мужчин

Тест на беременность

Женщинам репродуктивного возраста следует провести тест на беременность перед началом лечения Кітруда® (см. подраздел «Беременность»).

Контрацепция

Кітруда® может нанести вред плоду при введении беременной женщине (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Беременность»). Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во время лечения Кітруда® и в течение 4 месяцев после введения последней дозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пембролизумаб может минимально влиять на способность управлять транспортным средством и пользоваться другими механизмами. После применения пембролизумаба сообщалось об утомлении.

Способ применения и дозы.

Назначать и контролировать лечение должны только квалифицированные врачи, имеющие опыт лечения рака.

Отбор пациентов для монотерапии

Отбор пациентов для применения препарата Кітруда® в качестве монотерапии основан на наличии положительной экспрессии PD-L1 в:

• III стадии НМРЛ, если пациенты не являются кандидатами на хирургическую резекцию или окончательную химиолучевую терапию;
• метастатической НМРЛ;
• первой линии терапии метастатического или нерезектабельного рецидивирующего HNSCC;
• метастатической уротелиальной карциноме;
• ранее леченном рецидивирующем местно-распространенном или метастатическом раке пищевода;
• рецидивирующем или метастатическом раке шейки матки с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии.

Статус опухоли по MSI или MMR следует оценивать с помощью валидированного теста.

При показаниях MSI-H/dMMR отбирать пациентов для лечения препаратом Кітруда® в качестве монотерапии на основании статуса MSI-H/dMMR в образцах опухоли.

При показании TMB-H отбирать пациентов для лечения препаратом Кітруда® в качестве монотерапии на основании статуса TMB-H в образцах опухоли.

Поскольку субклоновые мутации dMMR и микросателлитная нестабильность могут возникать при высоко злокачественных глиомах в ходе терапии темозоломидом, рекомендуется проводить тестирование на TMB-H, MSI-H и dMMR в первичных образцах опухоли, полученных до начала химиотерапии темозоломидом у пациентов с высоко злокачественными глиомами.

Отбор пациентов для комбинированной терапии

Для применения препарата Кітруда® в комбинации с химиотерапией и трастузумабом отбирают пациентов на основании наличия положительной экспрессии PD-L1 (CPS ≥1) при местно-распространенной нерезектабельной или метастатической HER2-позитивной аденокарциноме желудка или гастроэзофагеального соединения (GEJ).

Для применения препарата Кітруда® в комбинации с химиотерапией, с бевацизумабом или без него, отбирают пациентов на основании наличия положительной экспрессии PD-L1 при персистирующем, рецидивирующем или метастатическом раке шейки матки.

Отбор пациентов для применения препарата Кітруда® в сочетании с химиотерапией основан на наличии положительной экспрессии PD-L1 при:

• местно-рецидивирующем нерезектабельном или метастатическом тройном негативном раке молочной железы (TNBC).

Рекомендуемые дозы

Таблица 1. Рекомендуемые дозы

Показания	Рекомендуемые дозы препарата Кітруда®	Продолжительность/срок лечения
Монотерапия
Взрослые пациенты с нерезектабельной или метастатической меланомой	200 мг каждые 3 недели* или 400 мг каждые 6 недель*	До прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности
Адъювантная терапия взрослых пациентов с меланомой, НМРЛ, РСС	200 мг каждые 3 недели* или 400 мг каждые 6 недель*	До рецидива заболевания, неприемлемой токсичности или до 12 месяцев
Взрослые пациенты с НМРЛ, HNSCC, cHL, PMBCL, местно распространенным или метастатическим уротелиальным раком, раком с MSI-H или dMMR, MSI-H или dMMR колоректальным раком, MSI-H или dMMR карциномой эндометрия, раком пищевода, раком шейки матки, ГЦК, MCC, раком с TMB-H, cSCC	200 мг каждые 3 недели* или 400 мг каждые 6 недель*	До прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев
Взрослые пациенты с раком мочевого пузыря высокого риска без инвазии в мышечный слой при неэффективности терапии БЦЖ	200 мг каждые 3 недели* или 400 мг каждые 6 недель*	До персистирующей или рецидивирующей формы рака мочевого пузыря высокого риска без инвазии в мышечный слой, прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев
Дети с cHL, PMBCL, раком с MSI-H, MCC или раком с TMB-H	2 мг/кг каждые 3 недели (максимум до 200 мг)*	До прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев
Дети (от 12 лет) для адъювантной терапии меланомы	2 мг/кг каждые 3 недели (максимум до 200 мг)*	До рецидива заболевания, неприемлемой токсичности или до 12 месяцев
Комбинированная терапия†
Взрослые пациенты с резектабельным НМРЛ	200 мг каждые 3 недели* или 400 мг каждые 6 недель* Применяют препарат Кітруда® до химиотерапии, если она проводится в тот же день.	Неоадъювантная терапия в комбинации с химиотерапией в течение 12 недель или до прогрессирования заболевания, исключающего радикальное хирургическое вмешательство, или неприемлемой токсичности с последующей адъювантной монотерапией препаратом Кітруда® после операции в течение 39 недель или до рецидива заболевания, или неприемлемой токсичности
Взрослые пациенты с НМРЛ, HNSCC, HER2-негативным раком желудка, раком пищевода или метастатическим раком желчевыводящих путей (BTC)	200 мг каждые 3 недели* или 400 мг каждые 6 недель* Применяют препарат Кітруда® до химиотерапии, если она проводится в тот же день.	До прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев
Взрослые пациенты с местно распространенным или метастатическим уротелиальным раком	200 мг каждые 3 недели* или 400 мг каждые 6 недель* Применяют препарат Кітруда® после энфортумаба ведотина, если он применяется в тот же день.	До прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев
Взрослые пациенты с HER2-позитивным раком желудка	200 мг каждые 3 недели* или 400 мг каждые 6 недель* Применяют препарат Кітруда® перед трастузумабом и химиотерапией, если они проводятся в тот же день.	До прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев
Взрослые пациенты с раком шейки матки	200 мг каждые 3 недели* или 400 мг каждые 6 недель* Применяют препарат Кітруда® перед химиолучевой терапией или перед химиотерапией с бевацизумабом или без него, если она проводится в тот же день.	До прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев применения препарата Кітруда®
Взрослые пациенты с РСС	200 мг каждые 3 недели* или 400 мг каждые 6 недель* Применяют препарат Кітруда® в комбинации с 5 мг акситиниба перорально два раза в день.‡	До прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев применения препарата Кітруда®
Взрослые пациенты с карциномой эндометрия	200 мг каждые 3 недели* или 400 мг каждые 6 недель* Применяют препарат Кітруда® перед карбоплатином и паклитакселом, если указанные препараты применяются в тот же день.	До прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев применения препарата Кітруда®
Взрослые пациенты с TNBC высокого риска на ранней стадии	200 мг каждые 3 недели* или 400 мг каждые 6 недель Применяют препарат Кітруда® перед химиотерапией, если она проводится в тот же день.	Неоадъювантная терапия в комбинации с химиотерапией в течение 24 недель (8 доз по 200 мг каждые 3 недели или 4 дозы по 400 мг каждые 6 недель) или до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности с последующей адъювантной монотерапией препаратом Кітруда® до 27 недель (9 доз по 200 мг каждые 3 недели или 5 доз по 400 мг каждые 6 недель), или до рецидива заболевания, или до неприемлемой токсичности§
Взрослые пациенты с местно рецидивирующим нерезектабельным или метастатическим ТНРМ	200 мг каждые 3 недели* или 400 мг каждые 6 недель* Применяют препарат Кітруда® до химиотерапии, если она проводится в тот же день.	До прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев

* 30-минутная внутривенная инфузия

† Обратитесь к инструкциям по применению препаратов, используемых в комбинации с препаратом Китруда®, для получения информации о рекомендованной дозировке при необходимости.

‡ При применении акситиниба в комбинации с препаратом Китруда® можно рассматривать повышение дозы акситиниба выше начальной дозы 5 мг с интервалом шесть недель или более.

§ Пациенты, у которых отмечается прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность, связанная с препаратом Китруда®, во время неоадъювантной терапии в сочетании с химиотерапией, не должны получать адъювантную монотерапию препаратом Китруда®.

Коррекция дозы

Снижать дозу препарата Китруда® не рекомендуется. В целом следует воздержаться от применения препарата Китруда® при тяжелых (3-й степени) иммуноопосредованных побочных реакциях. Полностью прекратить применение препарата Китруда® при иммуноопосредованных побочных реакциях, угрожающих жизни (4-й степени), рецидивирующих тяжелых (3-й степени) иммуноопосредованных реакциях, требующих системного иммуносупрессивного лечения, или при невозможности снизить дозу кортикостероидов до 10 мг или менее преднизона или его эквивалента в сутки в течение 12 недель после начала приема стероидов.

Изменения дозировки препарата Китруда® при развитии побочных реакций, требующих лечения, отличного от этих общих рекомендаций, приведены в таблице 2.

Таблица 2. Рекомендуемые изменения дозы при возникновении побочных реакций

Побочная реакция	Степень тяжести*	Модификация дозы
Иммунозависимые побочные реакции (см. раздел «Особенности применения»)
Пневмонит	2-я степень	Прекращение†
	3-я или 4-я степень	Полное прекращение
Колит	2-я или 3-я степень	Прекращение†
	4-я степень	Полное прекращение
Гепатит без опухолевого поражения печени При повышении уровня ферментов печени у пациентов, получавших комбинированную терапию с акситинибом, см. таблицу 3	АСТ или АЛТ повышаются более чем в 3 и до 8 раз от ВГН или общий билирубин повышается более чем в 1,5 и до 3 раз от ВГН	Прекращение‡
	АСТ или АЛТ повышаются более чем в 8 раз от ВГН или общий билирубин повышается более чем в 3 раза от ВГН	Полное прекращение
Гепатит с поражением опухоли печени‡	Базовый уровень АСТ или АЛТ более 1 и до 3 раз от ВГН и увеличивается более чем в 5 и до 10 раз от ВГН или Базовый уровень АСТ или АЛТ более 3 и до 5 раз от ВГН и увеличивается более чем в 8 и до 10 раз от ВГН	Прекращение†
	АЛТ или АСТ повышаются более чем в 10 раз от ВГН или Общий билирубин повышается более чем в 3 раза от ВГН	Полное прекращение
Эндокринопатии	3-я или 4-я степень	Прекратить до клинической стабильности или окончательно прекратить в зависимости от тяжести
Нефрит с нарушением функции почек	Повышенный уровень креатинина в крови 2 или 3 степени	Прекращение†
	4-я степень повышения креатинина в крови	Полное прекращение
Экзфолиативные дерматологические состояния	Подозрение на синдром Стивенса – Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) или DRESS	Прекращение†
	Подтвержденный SJS, TEN или DRESS	Полное прекращение
Миокардит	2-я, 3-я или 4-я степень	Полное прекращение
Неврологическая токсичность	2-я степень	Прекращение†
	3-я или 4-я степень	Полное прекращение
Гематологическая токсичность у пациентов с классической лимфомой Ходжкина (cHL) или первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой (PMBCL)	4-я степень	Прекращение до достижения 0 или 1 степени
Другие побочные реакции
Реакции, связанные с проведением инфузии (см. раздел «Особенности применения»)	1-я или 2-я степень	Прерывание или уменьшение скорости инфузии
	3-я или 4-я степень	Полное прекращение

* На основе общих терминологических критериев для побочных реакций (CTCAE), версия 4.0

† Возобновление введения препарата пациентам с полной или частичной нормализацией состояния (степень от 0 до 1) после снижения уровня кортикостероидов. Полностью прекратить терапию, если в течение 12 недель после начала приёма стероидов не произошло полного или частичного исчезновения явления или невозможности снизить дозу преднизона до 10 мг в сутки или меньше (или эквивалент) в течение 12 недель после начала приёма стероидов.

‡ Если АСТ и АЛТ ниже или равны ВГН на исходном уровне, прекратить или полностью прекратить применение препарата Китруда® на основании рекомендаций по гепатиту без поражения печени.

АЛТ – аланинаминотрансфераза, АСТ – аспартатаминотрансфераза, DRESS – лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями, SJS – синдром Стивенса – Джонсона, TEN – токсический эпидермальный некролиз, ВГН – верхняя граница нормы

В таблице 3 представлены изменения дозирования, которые отличаются от описанных выше для препарата Китруда® или в предоставленной информации о назначении препарата, вводимого в комбинации.

Таблица 3. Рекомендации по модификации дозирования в случае возникновения побочных реакций, вызванных применением комбинации с препаратом Китруда®

Лечение	Побочная реакция	Тяжесть	Модификация дозирования
Кітруда® в комбинации с акситинибом	Повышение уровня ферментов печени*	АЛТ или АСТ повышаются по меньшей мере в 3 раза, но менее чем в 10 раз от ВГН без одновременного увеличения общего билирубина по меньшей мере в 2 раза от ВГН	Приостановить применение как препарата Кітруда®, так и акситиниба до достижения 0 или 1 степени†
		АЛТ или АСТ повышаются более чем в 3 раза от ВГН с одновременным увеличением общего билирубина по меньшей мере в 2 раза от ВГН или АЛТ или АСТ ≥10 раз от ВГН	Полностью прекратить применение как препарата Кітруда®, так и акситиниба

* Рассмотреть терапию кортикостероидами

† Основано на Общих критериях терминологии для побочных реакций (CTCAE), версия 4.0.

Рассмотреть возможность повторного применения одного препарата или последовательного повторного

применения обоих препаратов после выздоровления. В случае повторного лечения акситинибом следует рассмотреть возможность снижения дозы в соответствии с информацией о применении акситиниба.

АЛТ — аланинаминотрансфераза, АСТ — аспартатаминотрансфераза, ВМН — верхняя граница нормы

Подготовка к внутривенной инфузии

• Визуально осмотрите концентрат для раствора для инфузий на наличие твёрдых частиц и изменение цвета. Раствор должен быть от прозрачного до слегка опалесцирующего, от бесцветного до светло-жёлтого цвета. Утилизируйте флакон, если наблюдаются видимые частицы.
• Разведите концентрат для раствора препарата Китруда® перед внутривенным введением.
• Наберите необходимый объём (см. раздел «Способ применения и дозы») препарата Китруда® из флакона и перенесите в пакет/или флакон для внутривенных инфузий, содержащий 0,9 % раствор хлорида натрия для инъекций или 5 % раствор глюкозы (декстрозы) для инъекций. Разведённый раствор тщательно перемешайте осторожным вращением пакета (или флакона). Не встряхивайте. Конечная концентрация разведённого раствора должна составлять от 1 мг/мл до 10 мг/мл.
• Уничтожьте любую неиспользованную часть препарата, оставшуюся во флаконе.

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Хранение разведённого раствора

Препарат не содержит консервантов.

Хранение разведённого раствора препарата Китруда® 100 мг/4 мл во флаконе:

• При комнатной температуре не более 6 часов с момента разведения. Это время включает хранение разведённого раствора при комнатной температуре и продолжительность инфузии.
• В холодильнике при температуре от 2 до 8 °C не более 96 часов с момента разведения.

Если раствор охлаждён, доведите его до комнатной температуры перед введением. Не встряхивайте.

Уничтожьте после 6 часов хранения при комнатной температуре или после охлаждения в течение 96 часов. Не замораживать.

Способ применения

• Вводить разведённый раствор внутривенно в течение 30 минут с использованием инфузионной системы, содержащей стерильный, апирогенный, с низким уровнем связывания белков, проходной или расширенный фильтр от 0,2 до 5 микрон.
• Не вводить одновременно через одну и ту же инфузионную систему другие лекарственные средства.

Пациенты пожилого возраста.

Среди 3781 пациента с меланомой, немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ), раком головы и шеи (РГШ) или уротелиальным раком, получавших препарат Китруда® в клинических исследованиях, 48 % были в возрасте 65 лет и старше, а 17 % — в возрасте 75 лет и старше. В целом не наблюдалось различий в безопасности или эффективности применения препарата между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами.

Среди 389 взрослых пациентов с классическим вариантом лимфомы Ходжкина (cHL), получавших препарат Китруда® в клинических исследованиях, 46 (12 %) были в возрасте 65 лет и старше. У пациентов в возрасте 65 лет и старше частота серьёзных побочных реакций была выше (50 %), чем у пациентов моложе 65 лет (24 %). Клинические исследования препарата Китруда® при cHL не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли эффективность препарата от таковой у более молодых пациентов.

Среди 506 взрослых пациентов с НМРЛ стадии IB (T2a ≥ 4 см), II или IIIА после полной резекции и платин-содержащей химиотерапии, получавших лечение препаратом Китруда® в исследовании KEYNOTE-091, 242 (48 %) были в возрасте 65 лет и старше. В целом не наблюдалось различий по показателям безопасности или эффективности лечения между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами.

Среди 596 взрослых пациентов с тройным негативным раком молочной железы (ТНРМЖ), получавших препарат Китруда® в комбинации с паклитакселом, паклитакселом, связанного с белком, или гемцитабином и карбоплатином в исследовании KEYNOTE-355, 137 (23 %) были в возрасте 65 лет и старше. В целом не наблюдалось различий в безопасности или эффективности применения препарата между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами.

Среди 564 пациентов с местно-распространённым или метастатическим уротелиальным раком, получавших лечение препаратом Китруда® в комбинации с энфортумабом ведотином, 44 % (n = 247) были в возрасте 65–74 лет и 26 % (n = 144) — в возрасте 75 лет и старше. Общих различий в безопасности или эффективности между пациентами в возрасте 65 лет и старше и более молодыми пациентами не наблюдалось. У пациентов в возрасте 75 лет и старше, получавших лечение препаратом Китруда® в комбинации с энфортумабом ведотином, наблюдалась более высокая частота летальных побочных реакций по сравнению с более молодыми пациентами. Частота летальных побочных реакций составила 4 % у пациентов моложе 75 лет и 7 % у пациентов в возрасте 75 лет и старше.

Среди 432 пациентов, рандомизированных для лечения препаратом Китруда® в комбинации с акситинибом в исследовании KEYNOTE-426, 40 % были в возрасте 65 лет и старше. Не сообщалось о существенной разнице в безопасности или эффективности применения этого лекарственного средства между пациентами в возрасте ≥ 65 лет и более молодыми пациентами.

Среди 292 взрослых пациентов с раком шейки матки стадии III–IVA по FIGO 2014, получавших лечение препаратом Китруда® в комбинации с химиолучевой терапией (ХЛТ) в рамках исследования KEYNOTE-A18, 42 (14 %) были в возрасте 65 лет и старше. Общих различий в безопасности и эффективности между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами не наблюдалось.

Дети.

Безопасность и эффективность препарата Китруда® в качестве монотерапии установлена у детей с меланомой, cHL, PMBCL, MCC, опухолью с MSI-H или dMMR и раком с высоким уровнем TMB-H. Применение препарата Китруда® детям по этим показаниям подтверждено доказательствами надлежащего уровня и хорошо контролируемыми исследованиями применения препарата Китруда® взрослым с дополнительными данными фармакокинетики и безопасности у детей (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»).

В исследовании KEYNOTE-051 173 ребёнка (65 детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет и 108 детей в возрасте от 12 до 17 лет) с распространённой меланомой, лимфомой или PD-L1-позитивными солидными опухолями получали препарат Китруда® в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели. Медиана продолжительности лечения составила 2,1 месяца (диапазон: от 1 дня до 25 месяцев). Побочные реакции, наблюдавшиеся у детей с частотой, на ≥ 10 % выше, чем у взрослых, включали лихорадку (33 %), рвоту (29 %), головную боль (25 %), боль в животе (23 %), снижение числа лимфоцитов (13 %) и снижение числа лейкоцитов (11 %). Отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся у детей с частотой, на ≥ 10 % выше, чем у взрослых, включали лейкопению (31 %), нейтропению (28 %), тромбоцитопению (22 %) и анемию 3 степени (17 %).

Безопасность и эффективность применения препарата Китруда® детям при других зарегистрированных показаниях не установлены (см. раздел «Показания»).

Передозировка.

Нет информации о передозировке пембролизумаба.

В случае передозировки следует тщательно наблюдать за состоянием пациента на предмет возникновения признаков или симптомов побочных реакций и начать соответствующее симптоматическое лечение.

Побочные реакции

Поскольку клинические исследования проводились в различных условиях, частоту побочных реакций в клинических исследованиях нельзя напрямую сравнивать с частотой в исследованиях других препаратов, а также она может не отражать частоту реакций при применении препарата.

Данные раздела «Особенности применения» включают информацию о воздействии препарата Китруда®, который применяли как монотерапию 2799 пациентам в трёх рандомизированных, открытых клинических исследованиях с активным контролем (KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 и KEYNOTE-010), из которых 912 пациентов имели меланому и 682 пациента — НМРЛ, а также в одном исследовании с одной группой (KEYNOTE-001), в котором 655 пациентов были с меланомой и 550 пациентов — с НМРЛ.

Дополнительно к этим данным по 2799 пациентам в определённых подразделах раздела «Особенности применения» описываются побочные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата Китруда® как монотерапии в нерандомизированном, открытом, многоцентровом исследовании (KEYNOTE-012), в нерандомизированном, открытом исследовании с одной когортой (KEYNOTE-055) и в двух рандомизированных, открытых, с активным контролем исследованиях (группы применения препарата как монотерапии в KEYNOTE-040 и KEYNOTE-048), которые включали 909 пациентов с HNSCC; в двух нерандомизированных, открытых исследованиях (KEYNOTE-013 и KEYNOTE-087) и одном рандомизированном, открытом, с активным контролем клиническом исследовании (KEYNOTE-204) с участием 389 пациентов с cHL; в рандомизированном, открытом, с активным контролем исследовании (группа комбинированной терапии KEYNOTE-048) с участием 276 пациентов с HNSCC; в комбинации с акситинибом в рандомизированном, с активным контролем исследовании (KEYNOTE-426) с участием 429 пациентов с RCC и во время постмаркетингового применения.

Во всех исследованиях препарат Китруда® назначали в дозах 2 мг/кг внутривенно 1 раз в 3 недели, 10 мг/кг внутривенно 1 раз в 2 недели, 10 мг/кг внутривенно 1 раз в 3 недели или 200 мг внутривенно 1 раз в 3 недели. 41 % из 2799 пациентов применяли препарат в течение 6 месяцев и дольше, а 21 % — в течение 12 месяцев и дольше.

Меланома

Меланома, при которой не проводилось лечение ипилимумабом

Безопасность применения препарата Китруда® пациентам с нерезектабельной или метастатической меланомой, которые ранее не получали лечение ипилимумабом и которые получали не более одного курса предыдущей системной терапии, исследовали в KEYNOTE-006. KEYNOTE-006 — многоцентровое, открытое исследование с активным контролем, в котором пациенты были рандомизированы (1:1:1) и получали препарат Китруда® в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели (n = 278) или в дозе 10 мг/кг 1 раз в 3 недели (n = 277) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности, либо получали ипилимумаб в дозе 3 мг/кг 1 раз в 3 недели до 4 доз, если препарат не был отменён ранее из-за прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности (n = 256). В исследования не включали пациентов с аутоиммунным заболеванием, состояниями, требующими применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессантов; интерстициальным заболеванием лёгких в анамнезе; активной инфекцией, требующей лечения, включая ВИЧ или гепатит В или С.

Средняя продолжительность воздействия препарата Китруда® составила 5,6 месяца (диапазон: от 1 дня до 11,0 месяца) и была одинаковой в обеих группах лечения. 51 % и 46 % пациентов получали препарат Китруда® в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 или 3 недели соответственно в течение ≥ 6 месяцев. Ни один из пациентов не получал лечение дольше 1 года.

Участники исследования имели следующие характеристики: средний возраст — 62 года (диапазон: от 18 до 89); 60 % — мужчины; 98 % — представители европеоидной расы; у 32 % — повышенный исходный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ); 65 % — со стадией заболевания M1c; 9 % — с метастазами в головной мозг в анамнезе; примерно у 36 % пациентов ранее проводилась системная терапия, включавшая ингибитор BRAF (15 %), химиотерапию (13 %) и иммунотерапию (6 %).

В исследовании KEYNOTE-006 профиль побочных реакций был схожим при применении каждые 2 недели и каждые 3 недели, поэтому выводы по безопасности представлены в объединённом анализе (n = 555) обеих групп применения препарата Китруда®. Побочные реакции, приводившие к полному прекращению применения препарата Китруда®, возникали у 9 % пациентов. Побочными реакциями, приводившими к полному прекращению применения препарата Китруда® у более чем 1 пациента, были: колит (1,4 %), аутоиммунный гепатит (0,7 %), аллергическая реакция (0,4 %), полинейропатия (0,4 %) и сердечная недостаточность (0,4 %). Побочные реакции, приводившие к прерыванию применения препарата Китруда®, наблюдались у 21 % пациентов; наиболее частой реакцией (≥ 1 %) была диарея (2,5 %).

В таблицах 4 и 5 обобщены отдельные побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно, наблюдавшиеся у пациентов при применении препарата Китруда® в KEYNOTE-006.

Таблица 4. Отдельные* побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов при применении препарата Китруда® в KEYNOTE-006

Побочная реакция	Китруда® 10 мг/кг 1 раз в 2 или 3 недели n = 555		Ипилимумаб n = 256
	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени (%)	Степени 3–4 (%)
Общие
Утомление	28	0,9	28	3,1
Кожа и подкожные ткани
Сыпь‡	24	0,2	23	1,2
Витилиго§	13	0	2	0
Опорно-двигательная система и соединительные ткани
Артралгия	18	0,4	10	1,2
Боль в спине	12	0,9	7	0,8
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
Кашель	17	0	7	0,4
Одышка	11	0,9	7	0,8
Обмен веществ и питание
Снижение аппетита	16	0,5	14	0,8
Нервная система
Головная боль	14	0,2	14	0,8

* Побочные реакции, которые возникали с одинаковой или более высокой частотой по сравнению с группой ипилимумаба

† Степени по NCI CTCAE v4.0

‡ Включает сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, эксфолиативную сыпь

§ Включает гипопигментацию кожи

Другие клинически значимые побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов, получавших препарат Кейтруда®: диарея (26 %), тошнота (21 %) и зуд (17 %).

Таблица 5. Отдельные* лабораторные отклонения по сравнению с исходными значениями, возникавшие у ≥ 20 % пациентов с меланомой при применении препарата Кейтруда® в исследовании KEYNOTE-006

Лабораторный показатель†	Кітруда® 10 мг/кг 1 раз в 2 или 3 недели		Ипилимумаб
	Все степени‡ (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени (%)	Степени 3–4 (%)
Биохимический анализ крови
Гипергликемия	45	4,2	45	3,8
Гипертриглицеридемия	43	2,6	31	1,1
Гипонатриемия	28	4,6	26	7
Повышение АСТ	27	2,6	25	2,5
Гиперхолестеринемия	20	1,2	13	0
Общий анализ крови
Анемия	35	3,8	33	4,0
Лимфопения	33	7	25	6

*Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или более высокой частотой по сравнению с группой ипилимумаба

† Частота основана на количестве пациентов, у которых были исходные результаты теста и как минимум 1 результат в ходе исследования: Китруда® (диапазон: от 520 до 546 пациентов) и ипилимумаб (диапазон: от 237 до 247 пациентов); гипертриглицеридемия: Китруда® n = 429 и ипилимумаб n = 183; гиперхолестеринемия: Китруда® n = 484 и ипилимумаб n = 205.

‡ Степени по NCI CTCAE v4.0

Другие патологические отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся у ≥ 20 % пациентов при лечении препаратом Китруда®: усиление гипоальбуминемии (27 % всех степеней; 2,4 % степеней 3–4), повышение уровня АЛТ (23 % всех степеней; 3,1 % степеней 3–4) и повышение уровня щелочной фосфатазы (21 % всех степеней; 2 % степеней 3–4).

Меланома с резистентностью к ипилимумабу

Безопасность применения препарата Китруда® у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой и прогрессированием заболевания после лечения ипилимумабом и, если мутация BRAF V600 положительная, ингибитором BRAF изучали в исследовании KEYNOTE-002. KEYNOTE-002 — это многоцентровое, частично «слепое» (по дозе препарата Китруда®), рандомизированное (1:1:1) исследование с активным контролем с участием 528 пациентов, которые получали препарат Китруда® в дозе 2 мг/кг (n = 178) или 10 мг/кг (n = 179) 1 раз в 3 недели или химиотерапию по выбору исследователя (n = 171), включавшую дакарбазин (26 %), темозоломид (25 %), паклитаксел и карбоплатин (25 %), паклитаксел (16 %), карбоплатин (8 %). Пациенты с аутоиммунными заболеваниями, тяжелой иммуноопосредованной токсичностью, связанной с применением ипилимумаба, определенной как токсичность 4 степени или токсичность 3 степени, требующая применения кортикостероидов (более 10 мг/сут преднизона или эквивалентная доза) в течение более 12 недель; с медицинскими состояниями, требующими применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессоров; интерстициальными заболеваниями легких в анамнезе или активной инфекцией, требующей лечения, включая ВИЧ или гепатит В или С, не соответствовали критериям включения в исследование.

Средняя продолжительность действия препарата Китруда® в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели составляла 3,7 месяца (диапазон: от 1 до 16,6 месяца), а в дозе 10 мг/кг каждые 3 недели — 4,8 месяца (диапазон: от 1 до 16,8 месяца). Препарат Китруда® в дозе 2 мг/кг получали 36 % пациентов в течение ≥ 6 месяцев и 4 % получали препарат в течение ≥ 12 месяцев. В группе применения препарата Китруда® в дозе 10 мг/кг 41 % пациентов получали этот лекарственный препарат в течение ≥ 6 месяцев и 6 % пациентов — в течение ≥ 12 месяцев.

Участники исследования имели следующие характеристики: средний возраст — 62 года (диапазон: от 15 до 89); 61 % — мужчины; 98 % — представители европеоидной расы; у 41 % — повышенный исходный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ); 83 % — со стадией заболевания M1c; примерно 73 % пациентов ранее получали 2 или более курса системной терапии в связи с прогрессированием заболевания или метастазами (100 % получали ипилимумаб и 25 % — ингибитор BRAF) и 15 % имели в анамнезе метастазы в головной мозг.

В исследовании KEYNOTE-002 профиль побочных реакций был схожим при применении доз 2 мг/кг и 10 мг/кг, поэтому выводы по безопасности представлены в объединённом анализе (n = 357) обеих групп применения препарата Китруда®.

Побочные реакции, приведшие к полному прекращению применения препарата Китруда®, возникли у 12 % пациентов. Наиболее частыми реакциями (≥ 1 %) были ухудшение общего состояния здоровья (1 %), астения (1 %), одышка (1 %), пневмонит (1 %) и генерализованный отек (1 %). Побочные реакции, приводившие к прерыванию лечения, наблюдались у 14 % пациентов; наиболее частыми (≥ 1 %) были одышка (1 %), диарея (1 %) и макулопапулезная сыпь (1 %).

В таблицах 6 и 7 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно, наблюдавшиеся у пациентов при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-002.

Таблица 6. Отдельные* побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов, получавших препарат Китруда® в исследовании KEYNOTE-002

Побочная реакция	Китруда® 2 мг/кг или 10 мг/кг 1 раз в 3 недели n = 357			Химиотерапия† n = 171
	Все степени‡ (%)		Степени 3–4 (%)	Все степени (%)	Степени 3–4 (%)
Кожа и подкожные ткани
Зуд	28		0	8	0
Сыпь§	24		0,6	8	0
Желудочно-кишечный тракт
Запор	22		0,3	20	2,3
Диарея	20		0,8	20	2,3
Боль в животе	13		1,7	8	1,2
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
Кашель	18	0		16	0
Общее состояние
Пирексия	14	0,3		9	0,6
Астения	10	2,0		9	1,8
Опорно-двигательный аппарат и соединительные ткани
Артралгия	14	0,6		10	1,2

* Побочные реакции, которые возникали с одинаковой или более высокой частотой по сравнению с группой применения химиотерапии

† Химиотерапия: дакарбазин, темозоломид, карбоплатин плюс паклитаксел или карбоплатин

‡ Степени по NCI CTCAE v4.0

§ Включает сыпь, эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь

Другие клинически значимые побочные реакции, возникавшие у пациентов при применении препарата Китруда®: утомление (43 %), тошнота (22 %), снижение аппетита (20 %), рвота (13 %) и периферическая нейропатия (1,7 %).

Таблица 7. Отдельные* лабораторные отклонения по сравнению с исходными значениями, возникавшие у ≥ 20 % пациентов с меланомой при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-002

Лабораторный показатель†	Кітруда® 2 мг/кг или 10 мг/кг 1 раз в 3 недели		Химиотерапия
	Все степени‡ (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени (%)	Степени 3–4 (%)
Биохимический анализ крови
Гипергликемия	49	6	44	6
Гиперальбуминемия	37	1,9	33	0,6
Гипонатриемия	37	7	24	3,8
Гипертриглицеридемия	33	0	32	0,9
Повышение уровня щелочной фосфатазы	26	3,1	18	1,9
Повышение АСТ	24	2,2	16	0,6
Снижение уровня бикарбонатов	22	0,4	13	0
Гипокальциемия	21	0,3	18	1,9
Повышение АЛТ	21	1,8	16	0,6

* Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или большей частотой по сравнению с группой химиотерапии

† Частота основана на количестве пациентов, у которых были исходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Кейтруда® (диапазон: от 320 до 325 пациентов) и химиотерапия (диапазон: от 154 до 161 пациентов); гипертриглицеридемия: Кейтруда® n = 247 и химиотерапия n = 116; снижение уровня бикарбоната: Кейтруда® n = 263 и химиотерапия n = 123.

‡ Степени по NCI CTCAE v4.0

Другие патологические отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся у ≥ 20 % пациентов при лечении препаратом Кейтруда®: анемия (44 % всех степеней; 10 % степеней 3–4), лимфопения (40 % всех степеней; 9 % степеней 3–4).

Адъювантная терапия меланомы стадий IIB или IIC после резекции

У 969 пациентов с меланомой стадий IIB или IIC, включённых в исследование KEYNOTE-716, получавших препарат Кейтруда®, средняя продолжительность экспозиции составила 9,9 месяца (диапазон: от 0 до 15,4 месяца). Пациенты с аутоиммунными заболеваниями или медицинским состоянием, требующим иммуносупрессии, а также с меланомой слизистой оболочки или глаза не включались. Побочные реакции, возникавшие у пациентов с меланомой стадий IIB или IIC, были схожи с теми, что наблюдались у 1011 пациентов с меланомой стадии III в исследовании KEYNOTE-054 или у 2799 пациентов с меланомой или НМРЛ, получавших препарат Кейтруда® в качестве монотерапии.

Адъювантная терапия меланомы стадии III после резекции

Безопасность применения препарата Кейтруда® в качестве монотерапии изучали в рандомизированном (1:1), двойном слепом исследовании KEYNOTE-054, в котором 1019 пациентов с полностью резецированной меланомой стадии IIIA (метастазы лимфатических узлов > 1 мм), IIIB или IIIC получали 200 мг препарата Кейтруда® внутривенно капельно 1 раз в 3 недели (n = 509) или плацебо (n = 502) в течение одного года. Пациенты с активными аутоиммунными заболеваниями или медицинским состоянием, требующим иммуносупрессии, а также с мукозальной или окулярной меланомой не включались в исследование. Семьдесят шесть процентов пациентов получали препарат Кейтруда® в течение 6 месяцев или дольше.

Участники исследования имели следующие характеристики: средний возраст — 54 года (диапазон: от 19 до 88); 25 % — в возрасте 65 лет и старше; 62 % — мужчины; 94 % — ECOG PS 0 и 6 % — ECOG PS 1. Шестнадцать процентов имели стадию IIIA, 46 % — стадию IIIB, 18 % — стадию IIIC (поражение 1–3 лимфатических узлов), и 20 % — стадию IIIC (поражение ≥ 4 лимфатических узлов).

Два пациента, получавших препарат Кейтруда®, умерли от других причин, кроме прогрессирования заболевания; причинами смерти были реакция на применение препарата с эозинофилией и системными симптомами, а также аутоиммунный миозит с дыхательной недостаточностью. Серьёзные побочные реакции наблюдались у 25 % пациентов, получавших препарат Кейтруда®. Побочные реакции, приведшие к полному прекращению лечения, наблюдались у 14 % пациентов, получавших препарат Кейтруда®; наиболее частыми (≥ 1 %) были: пневмонит (1,4 %), колит (1,2 %) и диарея (1 %). Побочные реакции, приведшие к прерыванию применения препарата Кейтруда®, наблюдались у 19 % пациентов; наиболее частыми реакциями (≥ 1 %) были: диарея (2,4 %), пневмонит (2 %), повышение АЛТ (1,4 %), артралгия (1,4 %), повышение АСТ (1,4 %), одышка (1 %) и утомляемость (1 %).

В таблицах 8 и 9 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно, наблюдавшиеся у пациентов при применении препарата Кейтруда® в исследовании KEYNOTE-054.

Таблица 8. Отдельные* побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов при применении препарата Кейтруда® в исследовании KEYNOTE-054

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели n = 509		Плацебо n = 502
	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени (%)	Степени 3–4 (%)
Желудочно-кишечный тракт
Диарея	28	1,2	26	1,2
Тошнота	17	0,2	15	0
Кожа и подкожная ткань
Зуд	19	0	12	0
Сыпь	13	0,2	9	0
Опорно-двигательная система и соединительные ткани
Артралгия	16	1,2	14	0
Эндокринная система
Гипотиреоз	15	0	2,8	0
Гипертиреоз	10	0,2	1,2	0
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
Кашель	14	0	11	0
Общие
Астения	11	0,2	8	0
Гриппоподобное заболевание	11	0	8	0
Лабораторные исследования
Потеря массы тела	11	0	8	0

* Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или более высокой частотой по сравнению с группой плацебо

† Степени по NCI CTCAE v4.03

Таблица 9. Отдельные* отклонения лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникавшие у ≥ 20 % пациентов с меланомой при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-054

Лабораторный показатель†	Кітруда® 200 мг 1 раз в 3 недели		Плацебо
	Все степени‡ (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени (%)	Степени 3–4 (%)
Биохимический анализ крови
Повышение АЛТ	27	2,4	16	0,2
Повышение АСТ	24	1,8	15	0,4
Общий анализ крови
Лимфопения	24	1	16	1,2

* Отклонения лабораторных показателей, возникавшие с одинаковой или более высокой частотой по сравнению с группой плацебо

† Частота основана на количестве пациентов, у которых были исходные результаты теста и как минимум 1 результат в ходе исследования: Ключтуда® (диапазон: от 503 до 507 пациентов) и плацебо (диапазон: от 492 до 498 пациентов).

‡ Степени по NCI CTCAE v4.03

NSCLC

Первая линия терапии метастатического неплоскоклеточного НМРЛ в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратом платины

Безопасность применения препарата Ключтуда® в комбинации с пеметрекседом и препаратом платины, выбранным исследователем (либо карбоплатин, либо цисплатин), изучали в исследовании KEYNOTE-189 — многоцентровом, двойном слепом, рандомизированном (в соотношении 2:1), контролируемом активным препаратом исследовании с участием пациентов с ранее не леченным метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ, у опухолей которых отсутствовали геномные аберации EGFR или ALK. Всего 607 пациентов получали препарат Ключтуда® в дозе 200 мг, пеметрексед и препарат платины каждые 3 недели в течение 4 циклов, а затем — препарат Ключтуда® и пеметрексед (n = 405), или пациенты получали плацебо, пеметрексед и препарат платины каждые 3 недели в течение 4 циклов, а затем — плацебо и пеметрексед (n = 202). В исследование не включали пациентов с аутоиммунными заболеваниями, требующими системной терапии в течение 2 лет до начала лечения в этом исследовании; пациентов с патологическим состоянием, требующим иммуносупрессивной терапии; или пациентов, получавших более 30 Гр облучения органов грудной клетки в течение предыдущих 26 недель.

Средняя продолжительность применения препарата Ключтуда® в дозе 200 мг каждые 3 недели составила 7,2 месяца (диапазон: от 1 дня до 20,1 месяца). В группе применения препарата Ключтуда® 60 % пациентов получали препарат Ключтуда® в течение ≥ 6 месяцев. Карбоплатин получали 72 % пациентов.

Участники исследования имели следующие характеристики: средний возраст — 64 года (диапазон: от 34 до 84); 49 % — в возрасте 65 лет и старше; 59 % — мужчины; 94 % — представители европеоидной расы, 3 % пациентов были азиатами, у 18 % пациентов в анамнезе были метастазы в головной мозг.

Лечение препаратом Ключтуда® было прекращено из-за побочных реакций у 20 % пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к полному прекращению применения препарата Ключтуда®, были пневмонит (3 %) и острое поражение почек (2 %). Побочные реакции, приведшие к прерыванию применения препарата Ключтуда®, возникали у 53 % пациентов; наиболее частыми побочными реакциями или отклонениями лабораторных показателей, приведшими к прерыванию применения препарата Ключтуда® (≥ 2 % пациентов), были нейтропения (13 %), астения/утомление (7 %), анемия (7 %), тромбоцитопения (5 %), диарея (4 %), пневмония (4 %), повышение концентрации креатинина в крови (3 %), одышка (2 %), фебрильная нейтропения (2 %), инфекция верхних дыхательных путей (2 %), повышение концентрации аланинаминотрансферазы (АЛТ) (2 %) и пириксия (2 %).

В таблицах 10 и 11 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно, наблюдавшиеся у пациентов при применении препарата Ключтуда® в исследовании KEYNOTE-189.

Таблица 10. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 20 % пациентов в исследовании KEYNOTE-189

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели Химиотерапия пеметрекседом и препаратом платины n = 405		Плацебо Химиотерапия пеметрекседом и препаратом платины n = 202
	Все степени* (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени (%)	Степени 3–4 (%)
Желудочно-кишечный тракт
Тошнота	56	3,5	52	3,5
Запор	35	1,0	32	0,5
Диарея	31	5	21	3,0
Рвота	24	3,7	23	3,0
Общие
Утомление†	56	12	58	6
Пирексия	20	0,2	15	0
Обмен веществ и питание
Снижение аппетита	28	1,5	30	0,5
Кожа и подкожная ткань
Сыпь‡	25	2,0	17	2,5
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
Кашель	21	0	28	0
Одышка	21	3,7	26	5

* Определение степени тяжести по критериям NCI CTCAE, v4.03

† Включает астению и утомление

‡ Включает сыпь на половых органах, сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, сыпь со зудом и пустулезную сыпь

Таблица 11. Отклонения лабораторных показателей по сравнению с исходными значениями, возникавшие у ≥ 20 % пациентов в исследовании KEYNOTE-189

Лабораторный показатель*	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели Химиотерапия пеметрекседом и платиной		Плацебо Химиотерапия пеметрекседом и платиной
	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени (%)	Степени 3–4 (%)
Общий анализ крови
Анемия	85	17	81	18
Лимфопения	64	22	64	25
Нейтропения	48	20	41	19
Тромбоцитопения	30	12	29	8
Биохимический анализ крови
Гипергликемия	63	9	60	7
Повышение АЛТ	47	3,8	42	2,6
Повышение АСТ	47	2,8	40	1,0
Гипоальбуминемия	39	2,8	39	1,1
Повышение креатинина	37	4,2	25	1,0
Гипонатриемия	32	7	23	6
Гипофосфатемия	30	10	28	14
Повышение уровня щелочной фосфатазы	26	1,8	29	2,1
Гипокальциемия	24	2,8	17	0,5
Гиперкалиемия	24	2,8	19	3,1
Гипокалиемия	21	5	20	5

* Частота основана на количестве пациентов, у которых были исходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда®/химиотерапия пеметрекседом/препаратом платины (диапазон: от 381 до 401 пациента) и плацебо/химиотерапия пеметрекседом/препаратом платины (диапазон: от 184 до 197 пациентов).

† Степени по NCI CTCAE v4.03

Первая линия лечения метастатического плоскоклеточного НМРЛ с применением химиотерапии с использованием карбоплатина и паклитаксела или паклитаксела, связанного с белком

Безопасность применения препарата Китруда® в комбинации с карбоплатином и паклитакселом или паклитакселом, связанным с белком, по выбору исследователя, изучали в исследовании KEYNOTE-407 — многоцентровом, двойном слепом, рандомизированном (1:1), плацебо-контролируемом исследовании с участием 558 пациентов с ранее не леченным метастатическим плоскоклеточным НМРЛ. Данные о безопасности были получены для первых 203 пациентов, получавших препарат Китруда® и химиотерапию (n = 101) или плацебо и химиотерапию (n = 102).

В исследовании не допускались пациенты с аутоиммунным заболеванием, требующим системной терапии, если прошло менее 2 лет после такого лечения; пациенты с патологическим состоянием, требующим иммуносупрессивного лечения; или пациенты, которым проводили лучевую терапию органов грудной клетки в дозе более 30 Гр в течение предыдущих 26 недель.

Средняя продолжительность лечения препаратом Китруда® составляла 7 месяцев (диапазон: от 1 дня до 12 месяцев). В группе применения препарата Китруда® у 61 % пациентов продолжительность лечения препаратом Китруда® составляла ≥ 6 месяцев. В общей сложности 139 из 203 пациентов (68 %) получали паклитаксел, а 64 пациента (32 %) — паклитаксел, связанный с белком, в комбинации с карбоплатином.

Участники исследования имели следующие характеристики: средний возраст — 65 лет (диапазон: от 40 до 83 лет); 52 % — в возрасте 65 лет и старше; 78 % — мужчины; 83 % — представители европеоидной расы и 9 % пациентов имели в анамнезе метастазы в головной мозг.

Применение препарата Китруда® было прекращено из-за побочных реакций у 15 % пациентов, при этом ни один тип побочной реакции не отмечался у большинства пациентов. Побочные реакции, приведшие к прерыванию применения препарата Китруда®, возникали у 43 % пациентов; при этом наиболее частыми (≥ 2 %) реакциями были тромбоцитопения (20 %), нейтропения (11 %), анемия (6 %), астения (2 %) и диарея (2 %). Наиболее частыми (≥ 2 %) серьезными побочными реакциями были фебрильная нейтропения (6 %), пневмония (6 %) и инфекция мочевыводящих путей (3 %).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследовании KEYNOTE-407, были схожи с реакциями, задокументированными в исследовании KEYNOTE-189, за исключением того, что в исследовании KEYNOTE-407 в группе применения препарата Китруда® и химиотерапии отмечалось больше случаев алопеции (47 % по сравнению с 36 %) и периферической нейропатии (31 % по сравнению с 25 %) по сравнению с группой применения плацебо и химиотерапии.

Ранее не леченый НМРЛ

Безопасность применения препарата Китруда® изучали в исследовании KEYNOTE-042. Это многоцентровое, открытое, рандомизированное (1:1), с активным контролем исследование с участием 1251 пациента с экспрессией PD-L1, ранее не леченным НМРЛ III стадии, если пациенты не являются кандидатами для хирургической резекции или радикальной химио- и лучевой терапии, или с метастатическим НМРЛ. Пациенты получали 200 мг препарата Китруда® каждые 3 недели (n = 636) или химиотерапию по выбору исследователя (n = 615), состоящую из пеметрекседа и карбоплатина с последующим необязательным пеметрекседом (n = 312) или паклитакселом и карбоплатином с последующим необязательным пеметрекседом (n = 303) 1 раз в 3 недели. Пациентов с мутациями в гене EGFR или ALK; пациентов с аутоиммунным заболеванием, требующим системной терапии в течение 2 лет лечения; пациентов, медицинское состояние которых требует иммуносупрессии, или пациентов, получивших более 30 Гр при облучении грудной клетки в течение предыдущих 26 недель, не включали в исследование.

Средняя продолжительность экспозиции препарата Китруда® составляла 5,6 месяца (диапазон: от 1 дня до 27,3 месяца). Сорок восемь процентов пациентов в группе применения препарата Китруда® 200 мг получали этот препарат в течение ≥ 6 месяцев.

Участники исследования имели следующие характеристики: средний возраст — 63 года (диапазон: от 25 до 90); 45 % — в возрасте 65 лет и старше; 71 % — мужчины; 64 % — представители европеоидной расы; 30 % — представители азиатской расы и 2 % — представители негроидной расы. Девятнадцать процентов были испанского или латиноамериканского происхождения.

Восемьдесят семь процентов имели метастазы (IV стадия), 13 % имели заболевание III стадии (2 % стадии IIIA и 11 % стадии IIIB), а 5 % получали лечение метастазов головного мозга на начало исследования.

Применение препарата Китруда® было прекращено в связи с возникновением побочных реакций у 19 % пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к полному прекращению применения препарата Китруда®, были пневмонит (3,0 %), смерть по неизвестным причинам (1,6 %), пневмония (1,4 %). Побочные реакции, приводившие к прерыванию применения препарата Китруда®, наблюдались у 33 % пациентов; наиболее распространенными побочными реакциями или лабораторными отклонениями, приведшими к прерыванию применения препарата Китруда® (≥ 2 %), были пневмонит (3,1 %), пневмония (3,0 %), гипотиреоз (2,2 %) и повышение АЛТ (2,0 %). Наиболее распространенными (≥ 2 %) серьезными побочными реакциями были пневмония (7 %), пневмонит (3,9 %), легочная эмболия (2,4 %) и плевральный выпот (2,2 %).

В таблицах 12 и 13 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно, наблюдавшиеся у пациентов при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-042.

Таблица 12. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов в исследовании KEYNOTE-042

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели n = 636		Химиотерапия n = 615
	Все степени* (%)	Степени 3–5 (%)	Все степени (%)	Степени 3–5 (%)
Общие
Утомление†	25	3,1	33	3,9
Лихорадка	10	0,3	8	0
Обмен веществ и питание
Снижение аппетита	17	1,7	21	1,5
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
Одышка	17	2,0	11	0,8
Кашель	16	0,2	11	0,3
Кожа и подкожная клетчатка
Сыпь‡	15	1,3	8	0,2
Желудочно-кишечный тракт
Запор	12	0	21	0,2
Диарея	12	0,8	12	0,5
Тошнота	12	0,5	32	1,1
Эндокринная система
Гипотиреоз	12	0,2	1,5	0
Инфекции
Пневмония	12	7	9	6
Лабораторные исследования
Потеря массы тела	10	0,9	7	0,2

* Степени по NCI CTCAE v4.03

† Включает утомление и астению

‡ Включает сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь и пустулезную сыпь

Таблица 13. Отклонения лабораторных показателей по сравнению с исходными значениями, возникавшие у ≥ 20 % пациентов в исследовании KEYNOTE-042

Лабораторный показатель*	Кітруда® 200 мг 1 раз в 3 недели		Химиотерапия
	Все степени† %	Степени 3–4 %	Все степени %	Степени 3–4 %
Биохимический анализ крови
Гипергликемия	52	4,7	51	5
Повышение АЛТ	33	4,8	34	2,9
Гипоальбуминемия	33	2,2	29	1,0
Повышение АСТ	31	3,6	32	1,7
Гипонатриемия	31	9	32	8
Повышение уровня щелочной фосфатазы	29	2,3	29	0,3
Гипокальциемия	25	2,5	19	0,7
Гиперкалиемия	23	3,0	20	2,2
Повышенное значение МНО протромбина	21	2,0	15	2,9
Общий анализ крови
Анемия	43	4,4	79	19
Лимфопения	30	7	41	13

* Частота основана на количестве пациентов, у которых были исходные результаты теста и как минимум 1 результат в ходе исследования: Китруда® (диапазон: от 598 до 610 пациентов) и химиотерапия (диапазон: от 588 до 597 пациентов); повышенное значение МНО протромбина: Китруда® n = 203 и химиотерапия n = 173.

† Степени по NCI CTCAE v4.03

Пациенты, ранее получавшие лечение при НМЛРК

Безопасность применения препарата Китруда® изучали в исследовании KEYNOTE-010 (многоцентровое, открытое, рандомизированное (1:1:1) исследование с открытым контролем) с участием пациентов с распространённым НМЛРК, у которых подтвердилось прогрессирование заболевания после химиотерапии с препаратом на основе платины и, при наличии позитивной генетической аберрации EGFR или ALK, пациенты получали соответствующую терапию при таких аберрациях. Всего 991 пациент получал препарат Китруда® в дозе 2 мг/кг (n = 339) или 10 мг/кг (n = 343) 1 раз в 3 недели или доцетаксел (n = 309) в дозе 75 мг/м² 1 раз в 3 недели.

Пациенты с аутоиммунными заболеваниями, медицинскими состояниями, требующими применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессантов, а также пациенты, получавшие более 30 Гр облучения грудной клетки в течение последних 26 недель, в исследование не включались.

Средняя продолжительность применения препарата Китруда® в дозе 2 мг/кг 1 раз в 3 недели составляла 3,5 месяца (диапазон: от 1 дня до 22,4 месяца), а в дозе 10 мг/кг 1 раз в 3 недели — 3,5 месяца (диапазон: от 1 дня до 20,8 месяца).

Ниже приведённые данные отражают экспозицию препарата Китруда® в дозе 2 мг/кг у 31 % пациентов, получавших препарат в течение ≥ 6 месяцев. В группе применения препарата Китруда® в дозе 10 мг/кг 34 % пациентов получали препарат в течение ≥ 6 месяцев.

Участники исследования имели следующие характеристики: средний возраст — 63 года (диапазон: от 20 до 88 лет); 42 % — в возрасте 65 лет и старше; 61 % — мужчины; 72 % — представители европеоидной расы; 21 % — монголоидной расы; 8 % — с местно-распространённым заболеванием; 91 % — с метастазами и 15 % — с метастазами в головной мозг в анамнезе. Двадцать девять процентов получали две или более предыдущих схем лечения распространённого или метастатического заболевания.

В исследовании KEYNOTE-010 профиль побочных реакций был схожим при применении доз 2 мг/кг и 10 мг/кг, поэтому выводы по результатам безопасности представлены в объединённом анализе (n = 682). У 8 % пациентов лечение было прекращено из-за развития побочных реакций. Наиболее частой реакцией, приведшей к полному прекращению применения препарата Китруда®, был пневмонит (1,8 %). Побочные реакции, приведшие к прерыванию применения препарата Китруда®, наблюдались у 23 % пациентов; наиболее частыми (≥ 1 %) побочными реакциями были: диарея (1 %), утомление (1,3 %), пневмония (1 %), повышение уровней ферментов печени (1,2 %), снижение аппетита (1,3 %) и пневмонит (1 %).

В таблицах 14 и 15 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно, наблюдавшиеся у пациентов при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-010.

Таблица 14. Отдельные* побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов, получавших препарат Китруда® в исследовании KEYNOTE-010

Побочная реакция	Китруда® 2 или 10 мг/кг 1 раз в 3 недели n = 682		Доцетаксел 75 мг/м² 1 раз в 3 недели n = 309
	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)
Обмен веществ и питание
Снижение аппетита	25	1,5	23	2,6
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
Одышка	23	3,7	20	2,6
Кашель	19	0,6	14	0
Желудочно-кишечный тракт
Тошнота	20	1,3	18	0,6
Запор	15	0,6	12	0,6
Рвота	13	0,9	10	0,6
Кожа и подкожные ткани
Сыпь‡	17	0,4	8	0
Зуд	11	0	3	0,3
Опорно-двигательная система и соединительные ткани
Артралгия	11	1,0	9	0,3
Боль в спине	11	1,5	8	0,3

* Побочные реакции, которые возникали с одинаковой или большей частотой по сравнению с группой доцетаксела

† Степени по NCI CTCAE v4.0

‡ Включает сыпь, эритематозную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь

Другие клинически значимые побочные реакции, возникающие у пациентов при применении препарата Китруда®: утомление (25 %), диарея (14 %), астения (11 %) и пириксия (11 %).

Таблица 15. Отдельные* отклонения лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникающие у ≥ 20 % пациентов с НМРЛ при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-010

Лабораторный показатель †	Кітруда® 2 или 10 мг/кг 1 раз в 3 недели		Доцетаксел 75 мг/м2 1 раз в 3 недели
	Все степени‡ (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени ‡ (%)	Степени 3–4 (%)
Биохимический анализ крови
Гипонатриемия	32	8	27	2,9
Повышение уровня щелочной фосфатазы	28	3,0	16	0,7
Повышение АСТ	26	1,6	12	0,7
Повышение АЛТ	22	2,7	9	0,4

*Побочные реакции, которые возникали с одинаковой или большей частотой по сравнению с группой доцетаксела.

† Частота основана на количестве пациентов, у которых были исходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда® (диапазон: от 631 до 638 пациентов) и доцетаксел (диапазон: от 274 до 277 пациентов).

‡ Степени по NCI CTCAE v4.0

Другие патологические отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся у ≥ 20 % пациентов при лечении препаратом Китруда®: гипергликемия (44 % всех степеней; 4,1 % степеней 3–4), анемия (37 % всех степеней; 3,8 % степеней 3–4), гипертриглицеридемия (36 % всех степеней; 1,8 % степеней 3–4), лимфопения (35 % всех степеней; 9 % степеней 3–4), гипоальбуминемия (34 % всех степеней; 1,6 % степеней 3–4) и гиперхолестеринемия (20 % всех степеней; 0,7 % степеней 3–4).

Неоадъювантная и адъювантная терапия при резектабельном НМРЛ

Безопасность применения препарата Китруда® в комбинации с неоадъювантной химиотерапией с препаратом платины с последующим хирургическим вмешательством и продолжением адъювантной терапии препаратом Китруда® в виде монотерапии после хирургического вмешательства изучали в многоцентровом, рандомизированном (1:1), двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании KEYNOTE-671 с участием пациентов с ранее не леченным и резектабельным НМРЛ стадии II, IIIA или IIIB (N2) по классификации AJCC 8-го издания. Пациенты с аутоиммунным заболеванием, требовавшим системной терапии в течение 2 лет лечения, или с медицинским состоянием, требовавшим иммуносупрессии, не участвовали в исследовании.

Медиана продолжительности экспозиции препарата Китруда® 200 мг каждые 3 недели составила 10,9 месяца (диапазон: от 1 дня до 18,6 месяца). Характеристики исследуемой популяции: средний возраст 64 года (диапазон: от 26 до 83 лет), 45 % — в возрасте 65 лет и старше, 7 % — в возрасте 75 лет и старше, 71 % — мужчины, 61 % — представители европеоидной расы, 31 % — представители азиатской расы, 2 % — представители негроидной расы, 4 % — раса не указана, 9 % — пациенты испанского или латиноамериканского происхождения.

Побочные реакции, возникавшие у пациентов с резектабельным НМРЛ, получавших препарат Китруда® в комбинации с платинсодержащей химиотерапией в качестве неоадъювантной терапии и продолжения применения препарата Китруда® в качестве адъювантной монотерапии, были в целом схожи с теми, что возникали в других клинических исследованиях у пациентов с различными типами опухолей при применении препарата Китруда® в комбинации с химиотерапией.

Неоадъювантная фаза исследования KEYNOTE‑671

В общей сложности 396 пациентов получили по меньшей мере 1 дозу препарата Китруда® в комбинации с платинсодержащей химиотерапией в качестве неоадъювантной терапии и 399 пациентов получили по меньшей мере 1 дозу плацебо в комбинации с платинсодержащей химиотерапией в качестве неоадъювантной терапии.

Серьезные побочные реакции наблюдались у 34 % пациентов, получавших препарат Китруда® в комбинации с платинсодержащей химиотерапией в качестве неоадъювантной терапии; наиболее частыми (≥ 2 %) серьезными побочными реакциями были пневмония (4,8 %), венозная тромбоэмболия (3,3 %) и анемия (2 %). Летальные побочные реакции наблюдались у 1,3 % пациентов, включая смерть от неизвестной причины (0,8 %), сепсис (0,3 %) и иммуноопосредованное заболевание легких (0,3 %).

Полное прекращение применения любого исследуемого препарата из-за побочной реакции зарегистрировано у 18 % пациентов, получавших препарат Китруда® в комбинации с платинсодержащей химиотерапией в качестве неоадъювантной терапии; наиболее частыми (≥ 1 %) побочными реакциями, приведшими к полному прекращению применения любого исследуемого препарата, были острое поражение почек (1,8 %), интерстициальное заболевание легких (1,8 %), анемия (1,5 %), нейтропения (1,5 %) и пневмония (1,3 %).

Из 396 пациентов, получавших неоадъювантную терапию препаратом Китруда®, и из 399 пациентов, получавших плацебо, у 6 % (n = 25) и 4,3 % (n = 17) соответственно не проводилось хирургическое вмешательство из-за побочных реакций. Наиболее частой (≥ 1 %) побочной реакцией, приведшей к отказу от оперативного вмешательства в группе Китруда®, было интерстициальное заболевание легких (1 %).

Из 325 пациентов, получавших лечение препаратом Китруда® и оперированных, у 3,1 % (n = 10) операция была отложена (хирургическое лечение более чем через 8 недель после последнего цикла неоадъювантной терапии, если пациент получил менее 4 циклов неоадъювантной терапии, или более чем через 20 недель после первой дозы неоадъювантной терапии, если пациент получил 4 цикла неоадъювантной терапии) из-за побочных реакций. Из 317 пациентов, получавших плацебо и оперированных, у 2,5 % (n = 8) операция была отложена из-за побочных реакций.

Из 325 пациентов, получавших лечение препаратом Китруда® и которым была проведена операция, 7 % (n = 22) не получили адъювантную терапию из-за побочных реакций. Из 317 пациентов, получавших плацебо, 3,2 % (n = 10) не получили адъювантную терапию из-за побочных реакций.

Адъювантная фаза исследования KEYNOTE‑671

В общей сложности 290 пациентов в группе препарата Китруда® и 267 пациентов в группе плацебо получили по меньшей мере 1 дозу адъювантной терапии.

У 14 % пациентов, получавших монотерапию препаратом Китруда® в качестве адъювантной терапии, возникли серьезные побочные реакции; наиболее частой серьезной побочной реакцией была пневмония (3,4 %). Возникла одна летальная побочная реакция в виде легочного кровотечения. Из-за побочной реакции полностью прекращена адъювантная терапия препаратом Китруда® у 12 % пациентов; наиболее частыми (≥ 1 %) побочными реакциями, приведшими к полному прекращению адъювантной терапии препаратом Китруда®, были диарея (1,7 %), интерстициальное заболевание легких (1,4 %), повышение уровня АСТ (1 %) и скелетно-мышечная боль (1 %).

Адъювантная терапия при резектабельном НМРЛ

Безопасность применения препарата Китруда® в виде монотерапии изучали в исследовании KEYNOTE-091. Это многоцентровое, рандомизированное (1:1), тройное слепое, плацебо-контролируемое исследование с участием пациентов, которым выполнена полная резекция НМРЛ стадии IB (T2a ≥ 4 см), II или IIIА; адъювантная химиотерапия до 4 циклов была опциональной. В общей сложности 1161 пациент получал препарат Китруда® 200 мг (n = 580) или плацебо (n = 581) каждые 3 недели. Пациенты не включались в исследование, если у них было активное аутоиммунное заболевание, постоянно принимали иммунодепрессанты или имели в анамнезе интерстициальное заболевание легких или пневмонит.

Средняя продолжительность применения препарата Китруда® составила 11,7 месяца (диапазон: от 1 дня до 18,9 месяца). Шестьдесят восемь процентов пациентов в группе применения препарата Китруда® принимали Китруда® в течение ≥ 6 месяцев.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследовании KEYNOTE-091, были в целом схожи с теми, что возникали у других пациентов с НМРЛ, получавших препарат Китруда® в виде монотерапии, за исключением гипотиреоза (21 %), гипертиреоза (11 %). Возникли две летальные побочные реакции в виде миокардита.

РСОЛ

Первая линия терапии метастатического или нерезектабельного, рецидивирующего РСОЛ

Безопасность применения препарата Китруда® в виде монотерапии и в комбинации с платиной (цисплатин или карбоплатин) и химиотерапией фторурацилом изучали в исследовании KEYNOTE-048. Это многоцентровое, открытое, рандомизированное (1:1:1) исследование с активным контролем с участием пациентов с ранее не леченным, рецидивирующим или метастатическим РСОЛ. Пациенты с аутоиммунным заболеванием, медицинскими состояниями, требовавшими применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессантов, не включались в исследование. В общей сложности 576 пациентов получали препарат Китруда® по 200 мг 1 раз в 3 недели в виде монотерапии (n = 300) или в комбинации с платиной и ФУ (n = 276) 1 раз в 3 недели в течение 6 циклов с последующим применением препарата Китруда® по сравнению с 287 пациентами, которые получали цетуксимаб еженедельно в комбинации с платиной и ФУ 1 раз в 3 недели в течение 6 циклов с последующим применением цетуксимаба.

Средняя продолжительность экспозиции препарата Китруда® составила 3,5 месяца (диапазон: от 1 дня до 24,2 месяца) в группе применения препарата Китруда® в виде монотерапии и 5,8 месяца (диапазон: от 3 дней до 24,2 месяца) в группе комбинированной терапии. Семнадцать процентов пациентов в группе применения препарата Китруда® в виде монотерапии и 18 % пациентов в группе комбинированной терапии получали этот препарат в течение ≥ 12 месяцев. Пятьдесят семь процентов пациентов, получавших препарат Китруда® в комбинации с химиотерапией, начали лечение карбоплатином.

Применение препарата Китруда® было прекращено из-за возникновения побочных реакций у 12 % пациентов в группе применения препарата Китруда® в виде монотерапии. Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к полному прекращению применения препарата Китруда®, были сепсис (1,7 %) и пневмония (1,3 %). Побочные реакции, приводившие к прерыванию применения препарата Китруда®, наблюдались у 31 % пациентов; наиболее распространенными побочными реакциями, приведшими к прерыванию применения препарата Китруда® (≥ 2 %), были пневмония (2,3 %), пневмонит (2,3 %) и гипонатриемия (2 %).

Применение препарата Китруда® было прекращено из-за возникновения побочных реакций у 16 % пациентов в группе комбинированного лечения. Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к полному прекращению применения препарата Китруда®, были пневмония (2,5 %), пневмонит (1,8 %), септический шок (1,4 %). Побочные реакции, приводившие к прерыванию применения препарата Китруда®, наблюдались у 45 % пациентов; наиболее распространенными побочными реакциями, приведшими к прерыванию применения препарата Китруда®, были нейтропения (14 %), тромбоцитопения (10 %), анемия (6 %), пневмония (4,7 %) и фебрильная нейтропения (2,9 %).

В таблицах 16 и 17 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно, наблюдавшиеся у пациентов при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-048.

Таблица 16. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-048

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели n = 300		Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели Платина ФУ n=276		Цетуксимаб Платина ФУ n = 287
	Все степени* (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени* (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени* (%)	Степени 3–4 (%)
Общие
Утомление†	33	4	49	11	48	8
Лихорадка	13	0,7	16	0,7	12	0
Воспаление слизистой оболочки	4,3	1,3	31	10	28	5
Желудочно-кишечный тракт
Запор	20	0,3	37	0	33	1,4
Тошнота	17	0	51	6	51	6
Диарея‡	16	0,7	29	3,3	35	3,1
Рвота	11	0,3	32	3,6	28	2,8
Дисфагия	8	2,3	12	2,9	10	2,1
Стоматит	3	0	26	8	28	3,5
Кожа
Высыпания §	20	2,3	17	0,7	70	8
Зуд	11	0	8	0	10	0,3
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
Кашель¶	18	0,3	22	0	15	0
Одышка#	14	2,0	10	1,8	8	1,0
Эндокринная система
Гипотиреоз	18	0	15	0	6	0
Обмен веществ и питание
Снижение аппетита	15	1,0	29	4,7	30	3,5
Потеря массы тела	15	2	16	2,9	21	1,4
Инфекции
ПневмонияϷ	12	7	19	11	13	6
Нервная система
Головная боль	12	0,3	11	0,7	8	0,3
Головокружение	5	0,3	10	0,4	13	0,3
Периферическая сенсорная нейропатия β	1	0	14	1,1	7	1
Опорно-двигательный аппарат
Миалгияα	12	1,0	13	0,4	11	0,3
Боль в шее	6	0,7	10	1,1	7	0,7
Психические расстройства
Бессонница	7	0,7	10	0	8	0

* Степени по NCI CTCAE v4.0

† Включает усталость, астению

‡ Включает диарею, колит, геморрагическую диарею, микроскопический колит

§ Включает дерматит, акнеформный дерматит, аллергический дерматит, буллезный дерматит, контактный дерматит, эксфолиативный дерматит, сыпь, вызванную лекарственным препаратом, эритему, мультиформную эритему, высыпания, эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, зудящую сыпь, себорейный дерматит

¶ Включает кашель, продуктивный кашель

Включает одышку, одышку при физической нагрузке

Ϸ Включает пневмонию, атипичную пневмонию, бактериальную пневмонию, стафилококковую пневмонию, аспирационную пневмонию, инфекцию нижних дыхательных путей, легочную инфекцию, псевдомонадную легочную инфекцию

β Включает периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, гипестезию, дизестезию

α Включает боль в спине, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, скелетно-мышечную боль, миалгию

Таблица 17. Отклонения лабораторных показателей по сравнению с исходным уровнем, возникавшие у ≥ 20 % пациентов, получавших препарат Кейтруда® в исследовании KEYNOTE-048

Лабораторный показатель*	Кітруда® 200 мг 1 раз в 3 недели		Кітруда® 200 мг 1 раз в 3 недели Платина ФУ		Цетуксимаб Платина ФУ
	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)
Общий анализ крови
Лимфопения	54	25	69	35	74	45
Анемия	52	7	89	28	78	19
Тромбоцитопения	12	3,8	73	18	76	18
Нейтропения	7	1,4	67	35	71	42
Биохимический анализ крови
Гипергликемия	47	3,8	55	6	66	4,7
Гипонатриемия	46	17	56	20	59	20
Гипоальбуминемия	44	3,2	47	4,0	49	1,1
Повышение АСТ	28	3,1	24	2,0	37	3,6
Повышение АЛТ	25	2,1	22	1,6	38	1,8
Повышение уровня щелочной фосфатазы	25	2,1	27	1,2	33	1,1
Гиперкальциемия	22	4,6	16	4,3	13	2,6
Гипокальциемия	22	1,1	32	4	58	7
Гиперкалиемия	21	2,8	27	4,3	29	4,3
Гипофосфатемия	20	5	35	12	48	19
Гипокалиемия	19	5	34	12	47	15
Повышение креатинина	18	1,1	36	2,3	27	2,2
Гипомагниемия	16	0,4	42	1,7	76	6

* Частота основана на количестве пациентов, у которых были исходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Кейтруда®/химиотерапия (диапазон: от 235 до 266 пациентов), Кейтруда® (диапазон: от 241 до 288 пациентов), цетуксимаб/химиотерапия (диапазон: от 249 до 282 пациентов).

† Степени по NCI CTCAE v4.0

Ранее леченый рецидивирующий или метастатический HNSCC

Среди 192 пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, участвовавших в исследовании KEYNOTE-012, средняя продолжительность применения препарата Кейтруда® составила 3,3 месяца (диапазон: от 1 дня до 27,9 месяца). Пациенты с аутоиммунными заболеваниями или медицинскими состояниями, требующими применения иммуносупрессоров, в исследование KEYNOTE-012 не включались.

Характеристики участников исследования следующие: средний возраст — 60 лет (диапазон: от 20 до 84); 35 % — в возрасте 65 лет и старше; 83 % — мужчины; 77 % — представители европеоидной расы; 15 % — монголоидной расы; 5 % — афроамериканцы. 61 % пациентов получали 2 или более видов лечения по поводу рецидива или метастазов, 95 % ранее получали лучевую терапию. Исходный показатель ECOG PS составлял 0 (30 %) или 1 (70 %), у 86 % — стадия заболевания M1.

Препарат Кейтруда® был отменён у 17 % пациентов из-за побочных реакций. Серьёзные побочные реакции наблюдались у 45 % пациентов, получавших препарат Кейтруда®. Наиболее частыми побочными реакциями, возникавшими как минимум у 2 % пациентов, были: пневмония, одышка, спутанность сознания, рвота, плевральный выпот и дыхательная недостаточность. Частота побочных реакций, включая серьёзные побочные реакции, была схожей в группах дозирования (10 мг/кг 1 раз в 2 недели или 200 мг 1 раз в 3 недели); таким образом, обобщённые данные о безопасности представлены в объединённом анализе. Наиболее частыми побочными реакциями (наблюдались у ≥ 20 % пациентов) были утомление, снижение аппетита и одышка.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с HNSCC, были, как правило, схожи с реакциями у 2799 пациентов с меланомой или немелкоклеточным раком лёгкого (NSCLC), получавших препарат Кейтруда® в качестве монотерапии. За исключением повышенной частоты отёка лица (10 % всех степеней; 2,1 % степеней 3–4) и развития гипертиреоза или ухудшения состояния при гипотиреозе (см. раздел «Особенности применения»).

Рецидивирующая или рефрактерная cHL

KEYNOTE-204

Безопасность применения препарата Кейтруда® оценивали в исследовании KEYNOTE-204. Взрослые пациенты с рецидивирующей или рефрактерной cHL получали препарат Кейтруда® в дозе 200 мг внутривенно каждые 3 недели (n = 148) или брентуксимаб ведотин (BV) в дозе 1,8 мг/кг внутривенно каждые 3 недели (n = 152). В исследовании требовались следующие показатели: АКН (абсолютное количество нейтрофилов) ≥ 1000/мкл, количество тромбоцитов ≥ 75000/мкл, печеночные трансаминазы не более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), билирубин не более чем в 1,5 раза выше ВГН и общее состояние по шкале ECOG 0 или 1. Из исследования были исключены пациенты с активным неинфекционным пневмонитом, предшествующим пневмонитом, требующим терапии стероидами, активным аутоиммунным заболеванием, медицинским состоянием, требующим иммуносупрессии, или аллогенной ТГСК в течение последних 5 лет. Медиана продолжительности терапии препаратом Кейтруда® составила 10 месяцев (диапазон: от 1 дня до 2,2 лет), при этом 68 % пациентов получали терапию не менее 6 месяцев и 48 % — не менее 1 года.

Серьёзные побочные реакции наблюдались у 30 % пациентов, получавших препарат Кейтруда®. Серьёзные побочные реакции у ≥ 1 % пациентов включали пневмонит, пневмонию, лихорадку, миокардит, острое поражение почек, фебрильную нейтропению и сепсис. Трое пациентов (2 %) умерли от других причин, кроме прогрессирования заболевания: двое — от осложнений после аллогенной ТГСК и один — от неизвестной причины.

Полное прекращение применения препарата Кейтруда® из-за побочной реакции было зафиксировано у 14 % пациентов; 7 % пациентов прекратили лечение из-за пневмонита. Применение препарата Кейтруда® было прервано у 30 % пациентов из-за побочной реакции. Побочные реакции, требовавшие прерывания терапии, у ≥ 3 % пациентов включали инфекцию верхних дыхательных путей, пневмонит, повышение уровня трансаминаз и пневмонию.

У 38 % пациентов наблюдалась побочная реакция, требовавшая системной терапии кортикостероидами.

В таблице 18 приведены обобщённые данные о побочных реакциях в исследовании KEYNOTE-204.

Таблица 18. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов с cHL, получавших препарат Кейтруда® в исследовании KEYNOTE-204

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели n = 148		Брентуксимаб ведотин 1,8 мг/кг 1 раз в 3 недели n = 152
	Все степени* (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени* (%)	Степени 3–4† (%)
Инфекции
Инфекция верхних дыхательных путей‡	41	1,4	24	0
Инфекции мочевыводящих путей	11	0	3	0,7
Опорно-двигательный аппарат и соединительные ткани
Боль в опорно-двигательном аппарате§	32	0	29	1,3
Желудочно-кишечный тракт
Диарея¶	22	2,7	17	1,3
Тошнота	14	0	24	0,7
Рвота	14	1,4	20	0
Боль в животе#	11	0,7	13	1,3
Общие
Лихорадка	20	0,7	13	0,7
УтомлениеÞ	20	0	22	0,7
Кожа и подкожные ткани
Высыпанияβ	20	0	19	0,7
Зуд	18	0	12	0
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
Кашельà	20	0,7	14	0,7
Пневмонитè	11	5	3	1,3
Одышкаð	11	0,7	7	0,7
Эндокринная система
Гипотиреоз	19	0	3	0
Нервная система
Периферическая нейропатияø	11	0,7	43	7
Головная больý	11	0	11	0

* Степени по NCI CTCAE v4.0

† Побочные реакции в группе BV были только 3 степени

‡ Включает острый синусит, назофарингит, фарингит, фаринготонзиллит, ринит, синусит, бактериальный синусит, тонзиллит, инфекцию верхних дыхательных путей, вирусную инфекцию верхних дыхательных путей

§ Включает артралгию, боль в спине, боль в костях, скелетно-мышечный дискомфорт, скелетно-мышечную боль в груди, скелетно-мышечную боль, миалгию, боль в шее, боль в груди некардиального происхождения, боль в конечностях

¶ Включает диарею, гастроэнтерит, колит, энтероколит

Включает дискомфорт в животе, боль в животе, боль в верхней и в нижней области живота

Þ Включает утомление, астению

β Включает угревую сыпь, атопический дерматит, аллергический дерматит, контактный дерматит, эксфолиативный дерматит, псориазоподобный дерматит, экзему, сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, токсическую кожную сыпь

à Включает кашель, продуктивный кашель

è Включает пневмонит, интерстициальное заболевание лёгких

ð Включает одышку, одышку при физической нагрузке, хрипы

ø Включает дизестезию, гипестезию, периферическую нейропатию, парестезию, периферическую двигательную нейропатию, периферическую сенсомоторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, полинейропатию

ý Включает головную боль, мигрень, головную боль напряжения

Клинически значимые побочные реакции у < 10 % пациентов, получавших препарат Китруда®, включали герпетическую инфекцию (9 %), пневмонию (8 %), боль в ротоглотке (8 %), гипертиреоз (5 %), повышенную чувствительность (4,1 %), реакции во время инфузии (3,4 %), спутанность сознания (2,7 %), а также такие побочные реакции, как увеит, миокардит, тиреоидит, фебрильную нейтропению, сепсис и ухудшение клинических проявлений опухоли (каждая из которых составляет 1,4 %).

В таблице 19 обобщены отклонения лабораторных показателей в исследовании KEYNOTE-204.

Таблица 19. Отклонения лабораторных показателей (≥ 15 %), по сравнению с исходным значением, возникавшие у пациентов с cHL в исследовании KEYNOTE-204

Лабораторный показатель*	Кітруда® 200 мг 1 раз в 3 недели		Брентуксимаб ведотин 1,8 мг/кг 1 раз в 3 недели
	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)
Биохимический анализ
Гипергликемия	46	4,1	36	2,0
Повышение ACT	39	5	41	3,9
Повышение АЛТ	34	6	45	5
Гипофосфатемия	31	5	18	2,7
Повышенный уровень креатинина	28	3,4	14	2,6
Гипомагниемия	25	0	12	0
Гипонатриемия	24	4,1	20	3,3
Гипокальциемия	22	2,0	16	0
Повышение щелочной фосфатазы	21	2,1	22	2,6
Гипербилирубинемия	16	2,0	9	1,3
Гипоальбуминемия	16	0,7	19	0,7
Гиперкалиемия	15	1,4	8	0
Общий анализ крови
Лимфопения	35	9	32	13
Тромбоцитопения	34	10	26	5
Нейтропения	28	8	43	17
Анемия	24	5	33	8

* Частота каждого теста основана на количестве пациентов, у которых были доступны как исходные, так и по крайней мере одно лабораторное измерение в исследовании Кітруда® (диапазон: от 143 до 148 пациентов) и BV (диапазон: от 146 до 152 пациентов); гипомагниемия: Кітруда® n = 53 и BV n = 50.

† Степени по NCI CTCAE v4.0

KEYNOTE-087

В исследовании KEYNOTE-087 медиана продолжительности терапии препаратом Кітруда®, которую получали в общей сложности 210 пациентов, составила 8,4 месяца (диапазон: от 1 дня до 15,2 месяца). Серьезные нежелательные реакции наблюдались у 16 % пациентов, получавших препарат Кітруда®. Серьезные нежелательные реакции, наблюдавшиеся у ≥ 1 % пациентов, включали пневмонию, пневмонит, лихорадку, одышку, реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и опоясывающий герпес. Два пациента умерли от других причин, кроме прогрессирования заболевания; один — в результате РТПХ после последующей аллогенной ТГСК, а второй — от септического шока.

Полное прекращение применения препарата Кітруда® из-за нежелательной реакции было у 5 % пациентов, а временная приостановка из-за нежелательной реакции — у 26 %. У 15 % пациентов возникла нежелательная реакция, требовавшая системной терапии кортикостероидами. В таблицах 20 и 21 обобщены нежелательные реакции и отклонения лабораторных показателей в исследовании KEYNOTE-087 соответственно.

Таблица 20. Нежелательные реакции (≥ 10 %), возникавшие у пациентов с cHL, получавших препарат Кітруда® в исследовании KEYNOTE-087

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели N = 210
	Все степени* (%)	Степень 3 (%)
Общие
Утомление†	26	1,0
Лихорадка	24	1,0
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
Кашель‡	24	0,5
Одышка§	11	1,0
Опорно-двигательная система и соединительные ткани
Боль в мышцах и костях¶	21	1,0
Артралгия	10	0,5
Желудочно-кишечный тракт
Диарея#	20	1,4
Рвота	15	0
Тошнота	13	0
Кожа и подкожные ткани
СыпьÞ	20	0,5
Зуд	11	0
Эндокринная система
Гипотиреоз	14	0,5
Инфекции и инвазии
Инфекции	13	0
Нервная система
Головная боль	11	0,5
Периферическая нейропатияβ	10	0

* Степени по NCI CTCAE v4.0

† Включает усталость, астению

‡ Включает кашель, продуктивный кашель

§ Включает одышку, одышку при нагрузке, свистящее дыхание

¶ Включает боль в спине, миалгию, боль в костях, скелетно-мышечную боль, боль в конечностях, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, скелетно-мышечный дискомфорт, боль в шее

Включает диарею, гастроэнтерит, колит, энтероколит

Þ Включает сыпь, макулопапулёзную сыпь, медикаментозную сыпь, экзему, астеатозную экзему, дерматит, акнеформный дерматит, контактный дерматит, эритематозную сыпь, макулярную сыпь, папулёзную сыпь, зудящую сыпь, себорейный дерматит, псориазоподобный дерматит

β Включает периферическую нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, гипестезию, парестезию, дизестезию, полинейропатию

Клинически значимые побочные реакции у < 10 % пациентов, получавших препарат Китруда®: реакции на инфузию (9 %), гипертиреоз (3 %), пневмонит (3 %), увеит и миозит (каждый — 1 %), а также миелит и миокардит (каждый — 0,5 %).

Таблица 21. Отдельные отклонения лабораторных показателей (≥ 15 %) по сравнению с исходными значениями, возникавшие у пациентов с cHL при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-087

Лабораторный показатель*	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели
	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)
Биохимический анализ крови
Гипертрансаминаземия‡	34	2
Повышение уровня щелочной фосфатазы	17	0
Повышение уровня креатинина	15	0,5
Общий анализ крови
Анемия	30	6
Тромбоцитопения	27	4
Нейтропения	24	7

* Частота основана на количестве пациентов, у которых были исходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда® (диапазон: от 208 до 209 пациентов).

† Степени по NCI CTCAE v4.0

‡ Включает повышение уровней АЛТ или АСТ

Гипербилирубинемия наблюдалась менее чем у 15 % пациентов, участвовавших в исследовании KEYNOTE-087 (10 % всех степеней, 2,4 % степеней 3–4).

PMBCL

В исследовании KEYNOTE-170 с участием 53 пациентов с PMBCL средняя продолжительность лечения препаратом Китруда® составляла 3,5 месяца (диапазон: от 1 дня до 22,8 месяцев). Серьезные побочные реакции возникли у 26 % пациентов. Серьезные побочные реакции, наблюдавшиеся у 2 % пациентов, включали: аритмию (4 %), тампонаду сердца (2 %), инфаркт миокарда (2 %), экссудативный перикардиальный выпот (2 %) и перикардит (2 %). У шести (11 %) пациентов наступила смерть в течение 30 дней после начала лечения.

Полное прекращение применения препарата Китруда® из-за побочной реакции отмечалось у 8 % пациентов, а временная отмена — у 15 %. У 25 % пациентов наблюдались побочные реакции, требовавшие системной терапии кортикостероидами.

В таблицах 22 и 23 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно, возникавшие у пациентов при лечении препаратом Китруда® в исследовании KEYNOTE-170.

Таблица 22. Побочные реакции (≥ 10 %), возникавшие у пациентов с PMBCL, получавших препарат Китруда® в исследовании KEYNOTE-170

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели N = 53
	Все степени* (%)	Степени 3–4 (%)
Скелетно-мышечная система и соединительные ткани
Боль в скелетно-мышечной системе†	30	0
Инфекции
Инфекция верхних дыхательных путей‡	28	0
Общие
Пирексия	28	0
Утомление§	23	2
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
Кашель¶	26	2
Одышка	21	11
Желудочно-кишечный тракт
Диарея#	13	2
Боль в животеÞ	13	0
Тошнота	11	0
Кардиология
Аритмияβ	11	4
Нервная система
Головная боль	11	0

* Степени по NCI CTCAE v4.0

† Включает артралгию, боль в спине, миалгию, боль в мышечно-скелетной системе, боль в конечностях, мышечно-скелетную боль в грудной клетке, боль в костях, боль в шее, некардиологическую боль в груди

‡ Включает назофарингит, фарингит, ринорею, ринит, синусит, инфекцию верхних дыхательных путей

§ Включает утомление, астению

¶ Включает аллергический кашель, кашель, продуктивный кашель

Включает диарею, гастроэнтерит

Þ Включает боль в животе, боль в верхней части живота

βВключает фибрилляцию предсердий, синусовую тахикардию, наджелудочковую тахикардию, тахикардию

Клинически значимые побочные реакции у < 10 % пациентов, получавших препарат Китруда® в исследовании KEYNOTE-170, включали гипотиреоз (8 %), гипертиреоз и перикардит (каждый из которых наблюдался у 4 %), а также тиреоидит, перикардиальный выпот, пневмонит, артрит и острое поражение почек (каждое из которых наблюдалось у 2 %).

Таблица 23. Отклонения лабораторных показателей (≥ 15 %) по сравнению с исходным уровнем, возникавшие у пациентов с PMBCL при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-170

Лабораторный показатель*	Кітруда® 200 мг 1 раз в 3 недели
	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)
Общий анализ крови
Анемия	47	0
Лейкопения	35	0
Лимфопения	32	18
Нейтропения	30	11
Биохимический анализ крови
Гипергликемия	38	4
Гипофосфатемия	29	10
Гипертрансаминаземия‡	27	4
Гипогликемия	19	0
Повышение уровня щелочной фосфатазы	17	0
Повышение уровня креатинина	17	0
Гипокальциемия	15	4
Гипокалиемия	15	4

* Частоту нарушения каждого показателя рассчитывали на основе количества пациентов, которым проводили соответствующий лабораторный анализ как в начале исследования, так и по крайней мере один раз во время исследования: группа применения препарата Кейтруда® (диапазон: от 44 до 48 пациентов).

† Степени по NCI CTCAE v4.0

‡ Включает повышение концентрации АСТ или АЛТ

Уротелиальный рак

Пациенты с уротелиальным раком в комбинации с энфортумабом ведотином

Безопасность применения препарата Кейтруда® в комбинации с энфортумабом ведотином исследовали в исследовании KEYNOTE-A39 у пациентов с местнораспространённым или метастатическим уротелиальным раком. Всего 440 пациентов получали 200 мг препарата Кейтруда® в 1-й день и 1,25 мг/кг энфортумаба ведотина в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла по сравнению с 433 пациентами, которые получали гемцитабин в 1-й и 8-й день и цисплатин или карбоплатин по выбору исследователя в 1-й день каждого 21-дневного цикла. У пациентов, получавших препарат Кейтруда® и энфортумаб ведотин, медиана продолжительности экспозиции препарата Кейтруда® составила 8,5 месяца (диапазон: от 9 дней до 28,5 месяца).

У 3,9 % пациентов, получавших препарат Кейтруда® в комбинации с энфортумабом ведотином, возникли летальные побочные реакции, включая острую дыхательную недостаточность (0,7 %), пневмонию (0,5 %) и пневмонит/ИЛХ (0,2 %).

Серьёзные побочные реакции возникали у 50 % пациентов, получавших препарат Кейтруда® в комбинации с энфортумабом ведотином. Серьёзными побочными реакциями у ≥ 2 % пациентов, получавших препарат Кейтруда® в комбинации с энфортумабом ведотином, были сыпь (6 %), острое поражение почек (5 %), пневмонит/ИЛХ (4,5 %), инфекция мочевыводящих путей (3,6 %), диарея (3,2 %), пневмония (2,3 %), пирексия (2 %) и гипергликемия (2 %).

Применение препарата Кейтруда® было полностью прекращено у 27 % пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 2 %), приведшими к полному прекращению применения препарата Кейтруда®, были пневмонит/ИЛХ (4,8 %) и сыпь (3,4 %).

Применение препарата Кейтруда® было прервано у 61 % пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 2 %), приведшими к перерыву в приёме препарата Кейтруда®, были сыпь (17 %), периферическая нейропатия (7 %), COVID-19 (5 %), диарея (4,3 %), пневмонит/ИЛХ (3,6 %), нейтропения (3,4 %), утомляемость (3 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (2,7 %), гипергликемия (2,5 %), пневмония (2 %) и зуд (2 %).

В таблицах 24 и 25 обобщены побочные реакции и изменения лабораторных показателей соответственно, возникавшие у пациентов при применении препарата Кейтруда® в комбинации с энфортумабом ведотином в исследовании KEYNOTE‑A39.

Таблица 24. Побочные реакции (≥ 20 %, все степени), возникавшие у пациентов, получавших препарат Кейтруда® в комбинации с энфортумабом ведотином в исследовании KEYNOTE-A39

Побочная реакция	Китруда® в комбинации с энфортумабом ведотином n = 440		Химиотерапия n = 433
	Все степени* %	Степени 3–4 %	Все степени* %	Степени 3–4 %
Кожа и подкожная ткань
Сыпь†	68	15	15	0
Зуд	41	1,1	7	0
Алопеция	35	0,5	8	0,2
Нарушения общего состояния
Утомление†	51	6	57	7
Нервная система
Периферическая нейропатия†	67	8	14	0
Дисгевзия	21	0	9	0
Обмен веществ и питание
Снижение аппетита	33	1,8	26	1,8
Желудочно-кишечный тракт
Диарея	38	4,5	16	1,4
Тошнота	26	1,6	41	2,8
Запор	26	0	34	0,7
Лабораторные показатели
Потеря массы тела	33	3,6	9	0,2
Органы зрения
Сухость глаз†	24	0	2,1	0
Инфекции и инвазии
Инфекция мочевыводящих путей	21	5	19	8

* Степени по NCI CTCAE v4.03

† Включает несколько терминов

Клинически значимые побочные реакции (< 20 %) включают лихорадку (18 %), сухость кожи (17 %), рвоту (12 %), пневмонит/ИЛХ (10 %), гипотиреоз (10 %), нечеткость зрения (6 %), экстравазацию в месте инфузии (2 %) и миозит (0,5 %).

Таблица 25. Отдельные изменения лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникавшие у ≥ 20 % пациентов в исследовании KEYNOTE-A39

Лабораторный показатель *	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели и энфорумаб ведотин		Химиотерапия
	Все степени † %	Степени 3–4 %	Все степени † %	Степени 3–4 %
Биохимический анализ крови
Повышение уровня аспартатаминотрансферазы	75	4,6	39	3,3
Повышение уровня креатинина	71	3,2	68	2,6
Гипергликемия	66	14	54	4,7
Повышение уровня аланинаминотрансферазы	59	5	49	3,3
Гипонатриемия	46	13	47	13
Гипофосфатемия	44	9	36	9
Гипоальбуминемия	39	1,8	35	0,5
Гипокалиемия	26	5	16	3,1
Гиперкалиемия	24	1,4	36	4,0
Гиперкальциемия	21	1,2	14	0,2
Общий анализ крови
Лимфопения	58	15	59	17
Анемия	53	7	89	33
Нейтропения	30	9	80	50

* Частота возникновения изменений каждого показателя основана на количестве пациентов, по которым были доступны как исходные результаты теста, так и минимум 1 результат в ходе исследования препарата Китруда® (диапазон: от 407 до 439 пациентов)

† Степени по NCI CTCAE v4.03

Пациенты с уротелиальным раком, которым не показано лечение цисплатином, в комбинации с энфортумабом ведотином

Безопасность применения препарата Китруда® в комбинации с энфортумабом ведотином изучали в исследовании KEYNOTE-869 у пациентов с местнораспространённым или метастатическим уротелиальным раком, которым не проводилась химиотерапия на основе цисплатина. Всего 121 пациент получал 200 мг препарата Китруда® в 1-й день и 1,25 мг/кг энфортумаба ведотина в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Средняя продолжительность экспозиции препарата Китруда® составила 6,9 месяца (диапазон: от 1 дня до 29,6 месяца). У 5 % пациентов, получавших препарат Китруда® в комбинации с энфортумабом ведотином, возникли летальные побочные реакции, включая сепсис (1,6 %), буллёзный дерматит (0,8 %), миастению gravis (0,8 %) и пневмонит (0,8 %). Серьёзные побочные реакции возникали у 50 % пациентов, получавших препарат Китруда® и энфортумаб ведотин. Серьёзные побочные реакции у ≥ 2 % пациентов, получавших препарат Китруда® в комбинации с энфортумабом ведотином, включали острое поражение почек (7 %), инфекцию мочевыводящих путей (7 %), уросепсис (5 %), гематурию (3,3 %), пневмонию (3,3 %), пневмонит (3,3 %), сепсис (3,3 %), анемию (2,5 %), диарею (2,5 %), гипотензию (2,5 %), миастению gravis (2,5 %), миозит (2,5 %) и задержку мочи (2,5 %). У 32 % пациентов применение препарата Китруда® было полностью прекращено. Наиболее частые побочные реакции (≥ 2 %), приведшие к полному прекращению применения препарата Китруда®, включали пневмонит (5 %), периферическую нейропатию (5 %), сыпь (3,3 %) и миастению gravis (2,5 %). Применение препарата Китруда® было прервано у 69 % пациентов. Наиболее частые побочные реакции (≥ 2 %), приведшие к прерыванию применения препарата Китруда®, включали периферическую нейропатию (22 %), сыпь (17 %), нейтропению (7 %), утомление (6 %), диарею (5 %), повышение уровня липазы (5 %), острое поражение почек (3,3 %), повышение уровня АЛТ (2,5 %) и COVID-19 (2,5 %).

В таблицах 26 и 27 обобщены соответственно побочные реакции и изменения лабораторных показателей, возникавшие у пациентов при применении препарата Китруда® в комбинации с энфортумабом ведотином в исследовании KEYNOTE-869.

Таблица 26. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 20 % пациентов при применении препарата Китруда® в комбинации с энфортумабом ведотином в исследовании KEYNOTE-869

Побочная реакция	Китруда® в комбинации с энфортумабом ведотином n =121
	Все степени* %	Степени 3–4 %
Кожа и подкожная ткань
Высыпание†	71	21
Алопеция	52	0
Зуд	40	3,3
Сухость кожи	21	0,8
Нервная система
Периферическая нейропатия‡	65	3,3
Дизгевзия	35	0
Головокружение	23	0
Нарушения общего состояния
Утомление	60	11
Периферические отеки	26	0
Лабораторные исследования
Потеря массы тела	48	5
Желудочно-кишечный тракт
Диарея	45	7
Тошнота	36	0,8
Запор	27	0
Обмен веществ и питание
Снижение аппетита	38	0,8
Инфекции и инвазии
Инфекция мочевыводящих путей	30	12
Органы зрения
Сухость глаз	25	0
Опорно-двигательный аппарат и соединительные ткани
Артралгия	23	1,7

* Степени по NCI CTCAE v4.03

† Включает пузыри, конъюнктивит, дерматит, буллезный дерматит, генерализованный эксфолиативный дерматит, эритему, мультиформную эритему, эксфолиативную сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, пемфигоид, сыпь, эритематозную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, сыпь со зудом, буллезную сыпь, шелушение кожи и стоматит

‡ Включает дизестезию, гипестезию, мышечную слабость, парестезию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсомоторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и нарушение походки

Клинически значимые побочные реакции (< 20 %) включают рвоту (19,8 %), лихорадку (18 %), гипотиреоз (11 %), пневмонит/ИЛГ (10 %), миозит (3,3 %), миастению гравис (2,5 %) и экстравазацию в месте инфузии (0,8 %).

Таблица 27. Отдельные изменения лабораторных показателей по сравнению с исходным уровнем, возникавшие у ≥ 20 % пациентов в исследовании KEYNOTE-869

Лабораторный показатель*	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели и енфортуmаб ведотин
	Все степени† %	Степени 3–4 %
Биохимический анализ крови
Гипергликемия	74	13
Повышение уровня аминотрансфераз	73	9
Повышение уровня креатинина	69	3,3
Гипонатриемия	60	19
Повышение уровня аланинаминотрансферазы	60	7
Повышение уровня липазы	59	32
Гипоальбуминемия	59	4,2
Гипофосфатемия	51	15
Гипокалиемия	35	8
Повышение уровня калия	27	1,7
Повышение уровня кальция	27	4,2
Общий анализ крови
Анемия	69	15
Лимфопения	64	17
Нейтропения	32	12

* Частота возникновения изменений каждого показателя исследования основана на количестве пациентов, по которым были доступны как исходный показатель, так и по крайней мере один результат лабораторного измерения во время исследования препарата Китруда® (диапазон: от 114 до 121 пациента)

† Степени по NCI CTCAE v4.03

Пациенты с уротелиальным раком, которым не показан цисплатин

Безопасность применения препарата Китруда® изучали в исследовании KEYNOTE-052 с одной группой, в которую вошли 370 пациентов с местнораспространённым или метастатическим уротелиальным раком, которым не показана химиотерапия на основе цисплатина. Пациенты с аутоиммунными заболеваниями или состояниями, требующими применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессоров, в исследование не включались.

Пациенты получали препарат Китруда® в дозе 200 мг один раз в 3 недели до тех пор, пока не развивалась непереносимая токсичность или прогрессирование заболевания (клинически или по данным визуализации).

Средняя продолжительность применения препарата Китруда® составила 2,8 месяца (диапазон: от 1 дня до 15,8 месяца).

Препарат Китруда® был отменён у 11 % пациентов из-за развития побочных реакций. У 18 пациентов (5 %) наступила смерть от причин, не связанных с прогрессированием заболевания. У пяти пациентов (1,4 %), получавших лечение препаратом Китруда®, развился сепсис, приведший к смерти; у трёх пациентов (0,8 %) развилась пневмония, приведшая к смерти. Побочные реакции, приведшие к прерыванию применения препарата Китруда®, возникли у 22 % пациентов; наиболее частыми (≥ 1 %) были: повышение уровней печеночных ферментов, диарея, инфекция мочевыводящих путей, острое заболевание почек, утомление, боль в суставах и пневмония. Серьёзные побочные реакции наблюдались у 42 % пациентов. Наиболее частыми серьёзными побочными реакциями (≥ 2 %) были: инфекция мочевыводящих путей, гематурия, острое заболевание почек, пневмония и уросепсис.

Иммуноопосредованные побочные реакции, требовавшие применения системных глюкокортикостероидов, наблюдались у 8 % пациентов; 8 % пациентов получали гормональные препараты из-за иммуноопосредованных побочных реакций, а 5 % пациентов нуждались как минимум в одной дозе ≥ 40 мг стероидного препарата (пероральный эквивалент преднизона).

В таблице 28 приведены побочные реакции, возникавшие у пациентов при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-052.

Таблица 28. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов, получавших препарат Китруда® в исследовании KEYNOTE-052

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели n = 370
	Все степени* (%)	Степени 3–4 (%)
Общие
Утомление†	38	6
Лихорадка	11	0,5
Снижение массы тела	10	0
Опорно-двигательный аппарат и соединительные ткани
Боль в мышцах и костях‡	24	4,9
Артралгия	10	1,1
Обмен веществ и питание
Снижение аппетита	22	1,6
Гипонатриемия	10	4,1
Желудочно-кишечный тракт
Запор	21	1,1
Диарея§	20	2,4
Тошнота	18	1,1
Боль в животе¶	18	2,7
Повышение уровней функциональных проб печени#	13	3,5
Рвота	12	0
Кожа и подкожная клетчатка
ВысыпанияÞ	21	0,5
Зуд	19	0,3
Периферические отеки β	14	1,1
Инфекции
Инфекция мочевыводящих путей	19	9
Кровь и лимфатическая система
Анемия	17	7
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
Кашель	14	0
Одышка	11	0,5
Почки и мочевыводящая система
Повышение уровня креатинина в крови	11	1,1
Гематурия	13	3,0

* Степени по NCI CTCAE v4.0

† Включает усталость, астению

‡ Включает боль в спине, боль в костях, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, скелетно-мышечную боль, миалгию, боль в шее, боль в конечностях, спинальную боль

§ Включает диарею, колит, энтероколит, гастроэнтерит, частые позывы к дефекации

¶ Включает абдоминальную боль, боль в области таза, боль в боку, боль в нижней части живота, боль в опухоли, боль в мочевом пузыре, боль в печени, боль в надлобковой области, дискомфорт в животе, боль в верхней части живота

Включает аутоиммунный гепатит, гепатит, токсический гепатит, поражение печени, повышение уровней трансаминаз, гипербилирубинемию, повышение уровня билирубина в плазме крови, повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ, повышение уровня ферментов печени, повышение показателей функциональных проб печени

Þ Включает дерматит, буллезный дерматит, экзему, эритему, сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь, реакцию кожи, акнеформный дерматит, себорейный дерматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, генерализованную сыпь

β Включает периферический отек, периферическую припухлость

Уротелиальный рак, ранее получавший лечение

Безопасность применения препарата Кітруда® изучали в исследовании KEYNOTE-045 с участием пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, ранее получавших химиотерапию с препаратом на основе платины. Исследование KEYNOTE-045 было многоцентровым, открытым, рандомизированным (1:1), с активным контролем, в котором приняли участие 266 пациентов, получавших Кітруда® в дозе 200 мг один раз в 3 недели, или химиотерапию по выбору исследователя (n = 255), включавшую паклитаксел (n = 84), доцетаксел (n = 84) или винфлунин (n = 87). Пациенты с аутоиммунными заболеваниями или состояниями, требующими применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессоров, в исследование не включались. Средняя продолжительность экспозиции составляла 3,5 месяца (диапазон: от 1 дня до 20 месяцев) у пациентов, получавших Кітруда®, и 1,5 месяца (диапазон: от 1 дня до 14 месяцев) у пациентов, получавших химиотерапию.

Препарат Кітруда® был отменён у 8 % пациентов из-за побочных реакций. Наиболее частой побочной реакцией, приведшей к полной отмене Кітруда®, был пневмонит (1,9 %). Побочные реакции, приведшие к временной отмене Кітруда®, наблюдались у 20 % пациентов; наиболее частыми (≥ 1 %) были: инфекция мочевыводящих путей (1,5 %), диарея (1,5 %) и колит (1,1 %).

Серьёзные побочные реакции наблюдались у 39 % пациентов, получавших Кітруда®. Наиболее частыми серьёзными побочными реакциями (≥ 2 %) у пациентов, получавших Кітруда®, были: инфекция мочевыводящих путей, пневмония, анемия и пневмонит.

В таблицах 29 и 30 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно, возникавшие у пациентов при применении Кітруда® в исследовании KEYNOTE-045.

Таблица 29. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов, получавших Кітруда® в исследовании KEYNOTE-045

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели n = 266		Химиотерапия* n = 255
	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)
Общие
Утомление‡	38	4,5	56	11
Лихорадка	14	0,8	13	1,2
Опорно-двигательная система и соединительные ткани
Боль в костно-мышечной системе§	32	3,0	27	2,0
Кожа и подкожные ткани
Зуд	23	0	6	0,4
Сыпь¶	20	0,4	13	0,4
Желудочно-кишечный тракт
Тошнота	21	1,1	29	1,6
Запор	19	1,1	32	3,1
Диарея#	18	2,3	19	1,6
Рвота	15	0,4	13	0,4
Боль в животе	13	1,1	13	2,7
Обмен веществ и питание
Снижение аппетита	21	3,8	21	1,2
Инфекции
Инфекция мочевыводящих путей	15	4,9	14	4,3
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
КашельÞ	15	0,4	9	0
Одышкаß	14	1,9	12	1,2
Почки и мочевыводящая система
Гематурия à	12	2,3	8	1,6

* Химиотерапия: паклитаксел, доцетаксел или винфлунин

† Степени по NCI CTCAE v4.0

‡ Включает астению, утомление, недомогание, вялость

§ Включает боль в спине, миалгию, боль в костях, скелетно-мышечную боль, боль в конечностях, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, скелетно-мышечный дискомфорт, боль в шее

¶ Включает макулопапулезную сыпь, сыпь в генитальной области, эритематозную сыпь, папулезную сыпь, пустулезную сыпь, эритему, лекарственную сыпь, экзему, астеатозную экзему, контактный дерматит, акнеформный дерматит, дерматит, себорейный кератоз, лихоидный кератоз

Включает диарею, гастроэнтерит, колит, энтероколит

Þ Включает кашель, продуктивный кашель

ß Включает диспноэ, диспноэ при нагрузке, свистящее дыхание

à Включает наличие крови в моче, гематурию, хроматурию

Таблица 30. Отклонения лабораторных показателей по сравнению с исходными значениями, возникавшие у ≥ 20 % пациентов с уротелиальным раком при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-045

Лабораторный показатель*	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели		Химиотерапия
	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)
Биохимический анализ крови
Повышение уровня глюкозы	52	8	60	7
Снижение уровня гемоглобина	52	13	68	18
Снижение количества лимфоцитов	45	15	53	25
Снижение уровня альбумина	43	1,7	50	3,8
Снижение уровня натрия	37	9	47	13
Повышение уровня щелочной фосфатазы	37	7	33	4,9
Повышение уровня креатинина	35	4,4	28	2,9
Снижение уровня фосфатов	29	8	34	14
Повышение АСТ	28	4,1	20	2,5
Повышение уровня калия	28	0,8	27	6
Снижение уровня кальция	26	1,6	34	2,1

* Частота основана на количестве пациентов, у которых были исходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда® (диапазон: от 240 до 248 пациентов) и химиотерапия (диапазон: от 238 до 244 пациентов); снижение уровня фосфатов: Китруда® n = 232 и химиотерапия n = 222.

† Степени по NCI CTCAE v4.0

Рак мочевого пузыря высокого риска без инвазии в мышечную стенку при неэффективности терапии БЦЖ

Безопасность применения препарата Китруда® изучали в многоцентровом, открытом, одногрупповом исследовании KEYNOTE-057 с участием 148 пациентов с раком мочевого пузыря высокого риска без инвазии в мышечную стенку, из них 96 пациентов с карциномой in situ с папиллярными опухолями или без них, у которых не было ответа на терапию БЦЖ. Пациенты получали препарат Китруда® в дозе 200 мг 1 раз в 3 недели до развития неприемлемой токсичности, персистирующей или рецидивирующей формы рака мочевого пузыря высокого риска без инвазии в мышечную стенку, до прогрессирования заболевания или до 24 месяцев без прогрессирования заболевания.

Средняя продолжительность экспозиции препарата Китруда® составляла 4,3 месяца (диапазон: от 1 дня до 25,6 месяца).

Применение препарата Китруда® было прекращено у 11 % пациентов из-за развития побочных реакций. Наиболее частой (> 1 %) побочной реакцией, приведшей к полному прекращению применения препарата, был пневмонит (1,4 %). Побочные реакции, приводившие к временному прекращению применения препарата Китруда®, наблюдались у 22 % пациентов; наиболее частыми (≥ 2 %) были диарея (4 %) и инфекция мочевыводящих путей (2 %). Серьезные побочные реакции возникали у 28 % пациентов, получавших лечение препаратом Китруда®. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥ 2 %) у пациентов, получавших лечение препаратом Китруда®, были пневмония (3 %), ишемическая болезнь сердца (2 %), колит (2 %), легочная эмболия (2 %), сепсис (2 %) и инфекция мочевыводящих путей (2 %).

В таблицах 31 и 32 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей у пациентов соответственно, получавших препарат Китруда® в исследовании KEYNOTE-057.

Таблица 31. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов, получавших препарат Китруда® в исследовании KEYNOTE-057

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели N = 148
	Все степени * (%)	Степени 3–4 (%)
Общие
Повышенная утомляемость†	29	0,7
Периферические отеки‡	11	0
Желудочно-кишечный тракт
Диарея§	24	2,0
Тошнота	13	0
Запор	12	0
Кожа и подкожная ткань
Сыпь¶	24	0,7
Зуд	19	0,7
Опорно-двигательная система и соединительные ткани
Боль в мышцах и костях#	19	0
Артралгия	14	1,4
Почечная и мочевыводящая системы
Гематурия	19	1,4
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
КашельÞ	19	0
Инфекции
Инфекция мочевыводящих путей	12	2,0
Назофарингит	10	0
Эндокринная система
Гипотиреоз	11	0

* Степени по NCI CTCAE v4.03

† Включает астению, повышенную утомляемость, недомогание

‡ Включает периферический отек, периферическую отечность

§ Включает диарею, гастроэнтерит, колит

¶ Включает макулопапулезную сыпь, сыпь, эритематозную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь, эритему, экзему, астеатотическую экзему, лихеноидный кератоз, крапивницу, дерматит

Включает боль в спине, миалгию, скелетно-мышечную боль, боль в конечностях, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, боль в шее

Þ Включает кашель, продуктивный кашель

Таблица 32. Отклонения лабораторных показателей по сравнению с исходными значениями, возникавшие у ≥ 20 % пациентов с высокорисковым раком мочевого пузыря без инвазии в мышечную стенку, у которых не было ответа на терапию БЦЖ и которые получали препарат Китруда® в исследовании KEYNOTE-057

Лабораторный показатель *	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели
	Все степени † (%)	Степени 3–4 (%)
Биохимический анализ крови
Гипергликемия	59	8
Повышение АЛТ	25	3,4
Гипонатриемия	24	7
Гипофосфатемия	24	6
Гипоальбуминемия	24	2,1
Гиперкалиемия	23	1,4
Гипокальциемия	22	0,7
Повышение АСТ	20	3,4
Повышение уровня креатинина	20	0,7
Общий анализ крови
Анемия	35	1,4
Лимфопения	29	1,6

* Частота каждого теста установлена по количеству пациентов, у которых было проведено исходное лабораторное тестирование и как минимум одно тестирование в ходе исследования: Кейтруда® (диапазон: от 124 до 147 пациентов).

† Степени по NCI CTCAE v4.03

Рак с высокой микросателлитной нестабильностью или дефектом механизмов репарации

Безопасность применения препарата Кейтруда® изучали у 504 пациентов с раком MSI-H или dMMR, включённых в исследования KEYNOTE-158, KEYNOTE-164 и KEYNOTE-051. Медиана продолжительности экспозиции препарата Кейтруда® составила 6,2 месяца (диапазон: от 1 дня до 53,5 месяцев). Побочные реакции, возникавшие у пациентов с раком MSI-H или dMMR, были схожи с таковыми у пациентов с другими солидными опухолями, получавших препарат Кейтруда® в качестве монотерапии.

Высокая микросателлитная нестабильность или дефект механизмов репарации у пациентов с колоректальным раком

Среди 153 пациентов с MSI-H или dMMR CRC, включённых в исследование KEYNOTE-177, получавших препарат Кейтруда®, средняя продолжительность применения Кейтруда® составила 11,1 месяца (диапазон: от 1 дня до 30,6 месяцев). Пациенты с аутоиммунными заболеваниями или медицинскими состояниями, требовавшими иммуносупрессии, не допускались к участию в исследовании. Побочные реакции, возникавшие у пациентов с MSI-H или dMMR CRC, были схожи с таковыми у 2799 пациентов с меланомой или немелкоклеточным раком лёгкого (NSCLC), получавших препарат Кейтруда® в качестве монотерапии.

Рак желудка

Терапия первой линии местнораспространённой нерезектабельной или метастатической HER2-позитивной аденокарциномы желудка или гастроэзофагеального соединения

Безопасность применения препарата Кейтруда® оценивали у 433 пациентов с HER2-позитивным раком желудка или гастроэзофагеального соединения (GEJ), участвовавших в исследовании KEYNOTE-811, включавшем 217 пациентов, получавших препарат Кейтруда® в дозе 200 мг, трастузумаб и CAPOX (n = 189) или FP (n = 28) каждые 3 недели, по сравнению с 216 пациентами, получавшими плацебо, трастузумаб и CAPOX (n = 187) или FP (n = 29) каждые 3 недели. Медиана продолжительности экспозиции препарата Кейтруда® составила 5,8 месяца (диапазон: от 1 дня до 17,7 месяцев). Характеристики исследуемой популяции: медиана возраста — 63 года (диапазон: от 19 до 84 лет), 43 % пациентов были в возрасте 65 лет и старше; 81 % — мужчины; 58 % — представители европеоидной расы, 35 % — азиаты и 0,9 % — представители негроидной расы; 44 % пациентов имели общий статус по шкале ECOG 0 и 56 % — по шкале ECOG 1. Применение препарата Кейтруда® и плацебо было прекращено из-за побочных реакций у 6 % пациентов в каждой группе. Наиболее распространённой побочной реакцией, приведшей к полному прекращению применения Кейтруда®, был пневмонит (1,4 %). Побочные реакции, приведшие к перерыву в применении Кейтруда®, наблюдались у 58 % пациентов; наиболее распространёнными побочными реакциями или изменениями лабораторных показателей, приведшими к перерыву в применении Кейтруда® (≥ 2 %), были нейтропения (18 %), тромбоцитопения (12 %), диарея (6 %), анемия (3,7 %), гипокалиемия (3,7 %), утомление/астения (3,2 %), снижение аппетита (3,2 %), повышение АСТ (2,8 %), повышение билирубина в крови (2,8 %), пневмония (2,8 %), повышение АЛТ (2,3 %) и рвота (2,3 %). В группе Кейтруда® по сравнению с плацебо наблюдалась разница ≥ 5 % в частоте диареи (53 % против 44 %) и тошноты (49 % против 44 %) у пациентов, получавших Кейтруда®, по сравнению с теми, кто получал только стандартные методы лечения. Между группами не было клинически значимых различий в частоте развития токсичности 3–4 степени. Наблюдалась разница ≥ 5 % в частоте повышения уровня АЛТ (34 % против 29 %) и повышения уровня креатинина (20 % против 10 %) у пациентов, получавших Кейтруда®, по сравнению с пациентами, получавшими стандартное лечение. Между группами не было клинически значимых различий в частоте развития токсичности 3–4 степени.

Терапия первой линии местнораспространённой нерезектабельной или метастатической HER2-негативной аденокарциномы желудка или гастроэзофагеального соединения

Безопасность применения препарата Кейтруда® оценивали у 1572 пациентов с HER2-негативным раком желудка или гастроэзофагеального соединения (GEJ), участвовавших в исследовании KEYNOTE-859, включавшем 785 пациентов, получавших препарат Кейтруда® в дозе 200 мг и FP (n = 106) или CAPOX (n = 674) каждые 3 недели, по сравнению с 787 пациентами, получавшими плацебо и FP (n = 107) или CAPOX (n = 679) каждые 3 недели.

Медиана продолжительности экспозиции препарата Кейтруда® составила 6,2 месяца (диапазон: от 1 дня до 33,7 месяцев).

Серьёзные побочные реакции наблюдались у 45 % пациентов, получавших Кейтруда®. Серьёзные побочные реакции у > 2 % пациентов включали пневмонию (4,1 %), диарею (3,9 %), кровотечения (3,9 %) и рвоту (2,4 %). У 8 % пациентов, получавших Кейтруда®, наблюдались летальные побочные реакции, включая инфекцию (2,3 %) и тромбоэмболию (1,3 %).

У 15 % пациентов применение Кейтруда® было полностью прекращено из-за побочных реакций. Побочные реакции, приведшие к полному прекращению применения Кейтруда® у ≥ 1 % пациентов, включали инфекции (1,8 %) и диарею (1,0 %).

У 65 % пациентов применение Кейтруда® было прервано из-за побочной реакции. Побочные реакции или изменения лабораторных показателей, приведшие к перерыву в применении Кейтруда® (≥ 2 %), включали нейтропению (21 %), тромбоцитопению (13 %), диарею (5,5 %), утомление (4,8 %), инфекцию (4,8 %), анемию (4,5 %), повышение АСТ (4,3 %), повышение АЛТ (3,8 %), повышение уровня билирубина в крови (3,3 %), снижение уровня лейкоцитов (2,2 %), тошноту (2 %), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (2 %) и рвоту (2 %).

В таблицах 33 и 34 обобщены побочные реакции и изменения лабораторных показателей соответственно, возникавшие у пациентов при применении препарата Кейтруда® в исследовании KEYNOTE-859.

Таблица 33. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 20 % пациентов при применении препарата Кейтруда® в исследовании KEYNOTE-859

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели и FP или CAPOX n = 785		Плацебо и FP или CAPOX n = 787
	Все степени* (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени* (%)	Степени 3–4 (%)
Нервная система
Периферическая нейропатия†	47	5	48	6
Желудочно-кишечный тракт
Тошнота	46	3,7	46	4,4
Диарея	36	6	32	5
Рвота	34	5	27	5
Боль в животе‡	26	2,8	24	2,9
Запор	22	0,5	21	0,8
Нарушения общего состояния
Утомление§	40	8	39	9
Обмен веществ и питание
Снижение аппетита	29	3,3	29	2,5
Кожа и подкожная ткань
Синдром ладонно- подошвенной эритродизестезии	25	3,1	22	1,8
Лабораторные исследования
Потеря массы тела	20	2,8	19	2,7
* Степени по NCI CTCAE v4.03 † Включает дизестезию, гиперестезию, гипестезию, невралгию, периферическую нейропатию, парестезию, периферическую сенсорную нейропатию, периферическую моторную нейропатию, полинейропатию ‡ Включает дискомфорт в животе, боль в животе, боль в нижней части живота, болезненность в животе, боль в верхней части живота, эпигастральный дискомфорт, желудочно-кишечную боль § Включает астению, утомление

Таблица 34. Изменения лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникающие у ≥ 20 % пациентов при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-859

Лабораторный показатель*	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели и FP или CAPOX		Плацебо и FP или CAPOX
	Все степени† %	Степени 3–4 %	Все степени † %	Степени 3–4 %
Общий анализ крови
Анемия	65	15	69	13
Тромбоцитопения	64	12	62	10
Нейтропения	63	25	58	20
Лейкопения	59	7	56	6
Лимфопения	57	20	51	16
Биохимический анализ крови
Повышение АСТ	57	4,7	48	3,6
Гипоальбуминемия	55	4,1	52	2,9
Гипергликемия	53	6	52	4,6
Гипокальциемия	49	3,6	45	3,3
Повышение щелочной фосфатазы	48	6	41	5
Гипонатриемия	40	13	40	12
Повышение АЛТ	40	4,2	29	2,9
Гипокалиемия	35	10	27	9
Повышенный билирубин	32	5	30	5
Гипофосфатемия	30	10	27	8
Гипомагниемия	29	0,3	22	0,7
Повышение креатинина	21	3,5	18	1,7
Гиперкалиемия	20	3,7	18	2,9
Повышение МНВ	20	1,4	22	0
* Частота возникновения изменений каждого показателя основана на количестве пациентов, по которым были доступны как исходный показатель, так и как минимум один результат лабораторного измерения в ходе исследования препарата Китруда®/FP или CAPOX (диапазон: от 210 до 766 пациентов) и плацебо/FP или CAPOX (диапазон: от 190 до 762 пациентов) † Степени по NCI CTCAE v4.03

Рак пищевода

Терапия первой линии для лечения местнораспространенного нерезектабельного или метастатического рака пищевода/гастроэзофагеального соединения

Безопасность применения препарата Кейтруда® в комбинации с цисплатином и химиотерапией фторурацилом (ФУ) изучали в исследовании KEYNOTE-590. Это многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное (1:1), плацебо-контролируемое исследование терапии первой линии у пациентов с метастатическим или местнораспространенным раком пищевода или гастроэзофагеального соединения (центр опухоли расположен на 1–5 см выше гастроэзофагеального соединения), которые не являлись кандидатами для хирургической резекции или окончательной химиолучевой терапии. В общей сложности 740 пациентов получали препарат Кейтруда® в дозе 200 мг (n = 370) или плацебо (n = 370) каждые 3 недели в течение периода до 35 циклов как в комбинации с цисплатином — до 6 циклов, так и с ФУ — до 35 циклов.

Средняя продолжительность экспозиции препарата Кейтруда® составляла 5,7 месяца (диапазон: от 1 дня до 26 месяцев) в группе комбинированного применения Кейтруда® и 5,1 месяца (диапазон: от 3 дней до 27 месяцев) в группе химиотерапии.

Полное прекращение применения препарата Кейтруда® из-за побочных реакций отмечалось у 15 % пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к полному прекращению применения препарата Кейтруда® (≥ 1 %), были пневмонит (1,6 %), острое поражение почек (1,1 %) и пневмония (1,1 %). Побочные реакции, приводившие к прерыванию применения препарата Кейтруда®, возникали у 67 % пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к отмене препарата Кейтруда® (≥ 2 %), были нейтропения (19 %), утомление/астения (8 %), снижение количества лейкоцитов (5 %), пневмония (5 %), снижение аппетита (4,3 %), анемия (3,2 %), повышение уровня креатинина в крови (3,2 %), стоматит (3,2 %), недомогание (3,0 %), тромбоцитопения (3 %), пневмонит (2,7 %), диарея (2,4 %), дисфагия (2,2 %) и тошнота (2,2 %).

В таблицах 35 и 36 обобщены побочные реакции и изменения лабораторных показателей соответственно, наблюдавшиеся у пациентов при применении препарата Кейтруда® в исследовании KEYNOTE-590.

Таблица 35. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 20 % пациентов при применении препарата Кейтруда® в исследовании KEYNOTE-590

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели с цисплатином ФУ n = 370		Плацебо Цисплатин ФУ n = 370
	Все степени* (%)	Степени 3–4† (%)	Все степени* (%)	Степени 3–4† (%)
Желудочно-кишечный тракт
Тошнота	67	7	63	7
Запор	40	0	40	0
Диарея	36	4,1	33	3
Рвота	34	7	32	5
Стоматит	27	6	26	3,8
Общие
Утомление‡	57	12	46	9
Обмен веществ и питание
Снижение аппетита	44	4,1	38	5
Лабораторные исследования
Снижение массы тела	24	3,0	24	5

* Степени по NCI CTCAE v4.03

† Сообщался один случай диареи с летальным исходом в каждой группе.

‡ Включает астению, утомление

Таблица 36. Отклонения лабораторных показателей по сравнению с исходными значениями, возникавшие у ≥ 20 % пациентов с раком пищевода, получавших препарат Китруда® в исследовании KEYNOTE-590

Лабораторный показатель*	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели цисплатин 5-ФУ		Химиотерапия (цисплатин и 5-ФУ)
	Все степени† %	Степени 3–4 %	Все степени† %	Степени 3–4 %
Общий анализ крови
Анемия	83	21	86	24
Нейтропения	74	43	71	41
Лейкопения	72	21	73	17
Лимфопения	55	22	53	18
Тромбоцитопения	43	5	46	8
Биохимический анализ крови
Гипергликемия	56	7	55	6
Гипонатриемия	53	19	54	19
Гипоальбуминемия	52	2,8	52	2,3
Повышение креатинина	45	2,5	42	2,5
Гипокальциемия	44	3,9	38	2
Гипофосфатемия	37	9	31	10
Гипокалиемия	30	12	34	15
Повышение щелочной фосфатазы	29	1,9	29	1,7
Гиперкалиемия	28	3,6	27	2,6
Повышение АСТ	25	4,4	22	2,8
Повышение АЛТ	23	3,6	18	1,7

* Частота основана на количестве пациентов, у которых были исходные результаты лабораторных анализов и как минимум 1 результат в ходе исследования: Китруда®/цисплатин/5-ФУ (диапазон: от 345 до 365 пациентов) и плацебо/цисплатин/5-ФУ (диапазон: от 330 до 358 пациентов).

† Степени по NCI CTCAE v4.03

Ранее леченый рецидивный местно-распространенный или метастатический рак пищевода

Среди 314 пациентов с раком пищевода, включенных в исследование KEYNOTE-181 и получавших Китруда®, средняя продолжительность экспозиции Китруда® составила 2,1 месяца (диапазон: от 1 дня до 24,4 месяца). Пациенты с аутоиммунными заболеваниями или состояниями, требующими иммуносупрессии, в исследование не включались. Побочные реакции, возникавшие у пациентов с раком пищевода, были схожи с таковыми у 2799 пациентов с меланомой или немелкоклеточным раком легкого (NSCLC), получавших Китруда® в виде монотерапии.

Рак шейки матки

Рак шейки матки стадии III–IVA по FIGO 2014 в комбинации с химиолучевой терапией

Безопасность применения Китруда® в комбинации с ХЛТ (цисплатин плюс дистанционная лучевая терапия [EBRT] с последующей брахитерапией [БТ]) изучали в исследовании KEYNOTE-A18 — плацебо-контролируемом, рандомизированном (1:1), многоцентровом, двойном слепом исследовании с участием 594 пациенток с раком шейки матки стадии III–IVA по FIGO 2014. Двести девяносто две пациентки получали Китруда® в комбинации с химиолучевой терапией, а 302 пациентки — плацебо в комбинации с химиолучевой терапией.

Медиана продолжительности экспозиции Китруда® составила 12,1 месяца (диапазон: от 1 дня до 27 месяцев).

У 1,4 % пациенток, получавших Китруда® в комбинации с химиолучевой терапией, наблюдались летальные побочные реакции, включая по одному случаю (0,3 %) перфорации толстой кишки, уросепсиса, сепсиса и вагинального кровотечения.

Серьезные побочные реакции наблюдались у 30 % пациенток, получавших Китруда® в комбинации с химиолучевой терапией. Серьезные побочные реакции, возникавшие у ≥ 1 % пациенток, включали инфекцию мочевыводящих путей (2,7 %), уросепсис (1,4 %) и сепсис (1 %).

Применение Китруда® было прекращено из-за побочных реакций у 7 % пациенток. Наиболее частой побочной реакцией (≥ 1 %), приведшей к полной отмене препарата, была диарея (1 %).

Побочные реакции, приведшие к прерыванию применения Китруда®, наблюдались у 43 % пациенток; наиболее распространенные побочные реакции, приведшие к прерыванию применения Китруда® (≥ 2 %), включали анемию (8 %), COVID-19 (6 %), положительный результат теста на SARS-CoV-2 (3,1 %), нейтропению (2,7 %), диарею (2,7 %), инфекцию мочевыводящих путей (2,7 %) и повышение уровня АЛТ (2,4 %).

В таблицах 37 и 38 приведены сводные данные о побочных реакциях и изменениях лабораторных показателей соответственно, наблюдавшихся у пациенток при применении Китруда® в исследовании KEYNOTE-A18.

Таблица 37. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациенток с раком шейки матки стадии III–IVA по FIGO 2014 при применении Китруда® в исследовании KEYNOTE‑A18

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели и 400 мг каждые 6 недель с химиолучевой терапией n = 292		Плацебо с химиолучевой терапией n = 302
	Все степени* (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени* (%)	Степени 3–4 (%)
Желудочно-кишечный тракт
Тошнота	56	0	61	2,3
Диарея	50	3,8	50	4,3
Рвота	33	1	34	1,7
Запор	18	0	18	0,7
Боль в животе	12	0,7	12	1,7
Инфекции
Инфекция мочевыводящих путей†	32	4,1	31	4,6
Нарушения общего состояния
Утомление‡	26	1	27	1,3
Пирексия	12	0,3	13	0
Эндокринная система
Гипотиреоз§	20	0,7	5	0
Гипертиреоз	11	0,3	2,6	0
Обмен веществ и питание
Снижение аппетита	17	0,7	17	0,3
Лабораторные исследования
Потеря массы тела	17	1,4	18	1
Почки и мочевыводящая система
Дизурия	11	0,3	12	0
Кожа и подкожные ткани
Высыпания¶	11	0,7	7	0,3
Репродуктивная система
Тазовая боль	10	1	13	1,3

* Степени по NCI CTCAE v5.0

† Включает инфекцию мочевыводящих путей, псевдомонадную инфекцию мочевыводящих путей, острый пиелонефрит, цистит, эшерихиозную инфекцию мочевыводящих путей

‡ Включает усталость, астению

§ Включает гипотиреоз, аутоиммунный гипотиреоз

¶ Включает многоформную эритему, дерматит, лекарственную сыпь, экзему, сыпь, шелушение кожи, буллезный дерматит, макулопапулезную сыпь, красный плоский лишай, дисгидротическую экзему, акнеформный дерматит

Таблица 38. Лабораторные показатели, ухудшившиеся по сравнению с исходным уровнем у ≥ 20 % пациенток с раком шейки матки III–IVA стадии по FIGO 2014, получавших препарат Кейтруда® в исследовании KEYNOTE-A18

Лабораторный показатель*	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели и 400 мг каждые 6 недель с химиолучевой терапией		Плацебо с химиолучевой терапией
	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)
Общий анализ крови
Лимфопения	99	96	99	92
Лейкопения	96	46	94	49
Анемия	88	31	81	25
Нейтропения	75	32	74	33
Тромбоцитопения	65	8	61	6
Биохимический анализ крови
Гипомагниемия	59	4,2	63	3,4
Гипонатриемия	54	3,8	47	4
Повышение АСТ	45	1	39	1,7
Повышение АЛТ	44	2,1	44	1
Гипокальциемия	43	4,8	40	4,3
Гипокалиемия	42	14	38	10
Повышение креатинина	41	6	43	6
Гипоальбуминемия	37	0,7	35	1,7
Повышение щелочной фосфатазы	34	0,3	33	0,3

* Частота возникновения изменений лабораторных показателей основана на количестве пациентов, которые прошли как базовое, так и по крайней мере одно последующее лабораторное измерение каждого параметра: Китруда® + химиолучевая терапия (диапазон: от 286 до 291 пациента) и плацебо + химиолучевая терапия (диапазон: от 298 до 300 пациентов)

† Степени по NCI CTCAE v5.0

Рецидивирующий, персистирующий или метастатический рак шейки матки

Безопасность применения препарата Китруда® в комбинации с паклитакселом и цисплатином или паклитакселом и карбоплатином, с бевацизумабом или без него, изучали в исследовании KEYNOTE-826. Это многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное (1:1), плацебо-контролируемое исследование терапии первой линии у пациентов с рецидивирующим, персистирующим или метастатическим раком шейки матки, которые ранее не получали химиотерапию, за исключением случаев её одновременного применения в качестве радиосенсибилизатора. Всего 616 пациентов, независимо от экспрессии PD-L1 опухоли, получали препарат Китруда® 200 мг и химиотерапию с бевацизумабом или без него (n = 307) каждые 3 недели или плацебо и химиотерапию с бевацизумабом или без него (n = 309) каждые 3 недели. Средняя продолжительность экспозиции препарата Китруда® составила 9,9 месяца (диапазон: от 1 дня до 26 месяцев). Побочные реакции с летальным исходом возникли у 4,6 % пациентов, получавших препарат Китруда® в комбинации с химиотерапией с бевацизумабом или без него, включая 3 случая кровотечения, 2 случая сепсиса, 2 случая от неизвестной причины и по 1 случаю острого инфаркта миокарда, аутоиммунного энцефалита, остановки сердца, нарушения мозгового кровообращения, перелома бедренной кости с периоперационной лёгочной эмболией, перфорации кишечника и инфекции органов малого таза. Серьёзные побочные реакции наблюдались у 50 % пациентов, получавших препарат Китруда® и химиотерапию с бевацизумабом или без него. Серьёзные побочные реакции у ≥ 3 % пациентов включали фебрильную нейтропению (6,8 %), инфекцию мочевыводящих путей (5,2 %), анемию (4,6 %), острое поражение почек (3,3 %) и сепсис (3,3 %). Применение препарата Китруда® было прекращено из-за побочных реакций у 15 % пациентов. Наиболее частой побочной реакцией, приведшей к полному прекращению применения препарата Китруда® (≥ 1 %), был колит (1 %). Побочные реакции, приводившие к прерыванию применения препарата Китруда®, наблюдались у 66 % пациентов; наиболее частыми побочными реакциями или изменениями лабораторных показателей, приводившими к прерыванию применения препарата Китруда® (≥ 2 %), были тромбоцитопения (15 %), нейтропения (14 %), анемия (11 %), повышение уровня АЛТ (6 %), лейкопения (5 %), утомляемость/астения (4,2 %), инфекция мочевыводящих путей (3,6 %), повышение АСТ (3,3 %), пирексия (3,3 %), диарея (2,6 %), острое поражение почек (2,6 %), повышение креатинина в крови (2,6 %), колит (2,3 %), снижение аппетита (2 %) и кашель (2 %). У пациентов, получавших лечение препаратом Китруда®, химиотерапию и бевацизумаб (n = 196), наиболее частыми (≥ 20 %) побочными реакциями были периферическая нейропатия (62 %), алопеция (58 %), анемия (55 %), утомляемость/астения (53 %), тошнота (41 %), нейтропения (41 %), диарея (39 %), артериальная гипертензия (35 %), тромбоцитопения (35 %), запор (31 %), артралгия (31 %), рвота (30 %), инфекция мочевыводящих путей (27 %), сыпь (26 %), лейкопения (24 %), гипотиреоз (22 %) и снижение аппетита (21 %).

В таблицах 39 и 40 обобщены побочные реакции и изменения лабораторных показателей соответственно, наблюдавшиеся у пациентов при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-826.

Таблица 39. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 20 % пациентов при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-826

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели и химиотерапия* с бевацизумабом или без него n = 307		Плацебо и химиотерапия* с бевацизумабом или без него n = 309
	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)
Нервная система
Периферическая нейропатия‡	58	4,2	57	6
Кожа и подкожные ткани
Алопеция	56	0	58	0
Высыпания§	22	3,6	15	0,3
Общие
Утомление¶	47	7	46	6
Желудочно-кишечный тракт
Тошнота	40	2	44	1,6
Диарея	36	2	30	2,6
Запор	28	0,3	33	1
Рвота	26	2,6	27	1,9
Опорно-двигательная система и соединительные ткани
Артралгия	27	0,7	26	1,3
Сосудистые нарушения
Гипертензия	24	9	23	11
Инфекции
Инфекция мочевыводящих путей	24	9	26	8

* Химиотерапия (паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и карбоплатин)

† Степени по NCI CTCAE v4.0

‡ Включает периферическую нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсомоторную нейропатию, парестезию

§ Включает сыпь, макулопапулезную сыпь, эритематозную сыпь, макулярную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь

¶ Включает утомление, астению

Таблица 40. Отклонения лабораторных показателей по сравнению с исходным уровнем, возникавшие у ≥ 20 % пациентов, получавших препарат Китруда® в исследовании KEYNOTE-826

Лабораторный показатель*	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели и химиотерапия* с бевацизумабом или без него n = 307		Плацебо и химиотерапия† с бевацизумабом или без него n = 309
	Все степени‡ (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени‡ (%)	Степени 3–4 (%)
Общий анализ крови
Анемия	80	35	77	33
Лейкопения	76	27	69	19
Нейтропения	66	39	58	31
Лимфопения	61	33	56	33
Тромбоцитопения	57	19	53	15
Биохимический анализ крови
Гипергликемия	51	4,7	46	2,3
Гипоальбуминемия	46	1,3	38	5
Гипонатриемия	40	14	38	11
Повышение АЛТ	40	7	38	6
Повышение АСТ	40	6	36	3,0
Повышение щелочной фосфатазы	38	3,4	40	2,3
Гипокальциемия	37	4,0	31	5
Повышение креатинина	34	5	32	6
Гипокалиемия	29	7	26	7
Гиперкалиемия	23	3,7	27	4,7
Гиперкальциемия	21	1,0	20	1,3

* Частота основана на количестве пациентов, у которых были исходные результаты лабораторных анализов и как минимум 1 результат в ходе исследования: Китруда® плюс химиотерапия (диапазон: от 297 до 301 пациента) и плацебо плюс химиотерапия (диапазон: от 299 до 302 пациентов).

† Химиотерапия (паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и карбоплатин)

‡ Степени по NCI CTCAE v4.0

Ранее леченый рецидивирующий или метастатический рак шейки матки

Среди 98 пациентов с раком шейки матки, включённых в когорту Е исследования KEYNOTE-158, средняя продолжительность применения препарата Китруда® составила 2,9 месяца (диапазон: от 1 дня до 22,1 месяца). Пациенты с аутоиммунными заболеваниями или состояниями, требующими иммуносупрессии, в исследования не включались.

У 8 % пациентов лечение препаратом Китруда® было прекращено из-за побочных реакций. Серьёзные побочные реакции возникали у 39 % пациентов, получавших препарат Китруда®. Наиболее частыми зарегистрированными серьёзными побочными реакциями были анемия (7 %), свищ (4,1 %), кровотечение (4,1 %) и инфекции [исключая инфекции мочевыводящих путей (UTIs)] (4,1 %).

В таблицах 41 и 42 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно, возникавшие у пациентов при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-158.

Таблица 41. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов с раком шейки матки в исследовании KEYNOTE-158

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели N = 98
	Все степени* (%)	Степени 3–4 (%)
Общие
Утомление†	43	5
Боль‡	22	2,0
Лихорадка	19	1,0
Периферические отеки§	15	2,0
Костно-мышечная система и соединительные ткани
Боль в костно-мышечной системе¶	27	5
Желудочно-кишечный тракт
Диарея#	23	2,0
Боль в животе Þ	22	3,1
Тошнота	19	1,0
Запор	14	0
Обмен веществ и питание
Снижение аппетита	21	0
Сосудистые нарушения
Кровотечениеß	19	5
Инфекции
Инфекции мочевыводящих путейà	18	6
Инфекции (кроме инфекций мочевыводящих путей)è	16	4,1
Кожа и подкожная ткань
Сыпьð	17	2,0
Эндокринная система
Гипотиреоз	11	0
Нервная система
Головная боль	11	2,0
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
Одышка	10	1,0

* Степени по NCI CTCAE v4.0

† Включает астению, утомление, сонливость, недомогание

‡ Включает боль в груди, болевой синдром опухоли, дизестезию, дизурию, боль в ухе, боль в деснах, боль в паху, боль в лимфатическом узле, орофарингеальную боль, общую боль, боль в коже, боль в тазу, радикулярную боль, боль в области стомы, зубную боль

§ Включает периферический отек, периферическую отечность

¶ Включает артралгию, боль в спине, боль в костно-мышечной системе, боли в костно-мышечной системе, миалгию, миозит, боль в шее, некардиальную боль в груди, боль в конечностях

Включает колит, диарею, гастроэнтерит

Þ Включает дискомфорт в животе, вздутие живота, боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота

ß Включает носовое кровотечение, гематурию, кровохарканье, метроррагию, ректальное кровотечение, маточное кровотечение, вагинальное кровотечение

à Включает бактериальный пиелонефрит, острый пиелонефрит, инфекцию мочевыводящих путей, бактериальную инфекцию мочевыводящих путей, гнойную инфекцию мочевыводящих путей, уросепсис

è Включает флегмону, инфекцию, вызванную Clostridium difficile, инфекцию, связанную с применением устройства, эмпиему, фурункулез, инфекцию, вызванную вирусом герпеса, инфицирование новообразования, инфекцию, грипп, застой в нижних отделах дыхательных путей, инфекцию легких, кандидоз полости рта, грибковую инфекцию полости рта, остеомиелит, гнойную инфекцию, инфекцию дыхательных путей, абсцесс зуба, инфекцию верхних дыхательных путей, абсцесс матки, вульвовагинальный кандидоз

ð Включает дерматит, лекарственную сыпь, экзему, эритему, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь, генерализованную сыпь, макулопапулезную сыпь

Таблица 42. Отклонения лабораторных показателей по сравнению с исходным уровнем, возникавшие у ≥ 20 % пациентов с раком шейки матки в исследовании KEYNOTE-158

Лабораторный показатель*	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели
	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)
Общий анализ крови
Анемия	54	24
Снижение количества лимфоцитов	47	9
Биохимический анализ крови
Гипоальбуминемия	44	5
Повышение концентрации щелочной фосфатазы	42	2,6
Гипонатриемия	38	13
Гипергликемия	38	1,3
Повышение концентрации аспартатаминотрансферазы	34	3,9
Повышение уровня креатинина	32	5
Гипокальциемия	27	0
Повышение концентрации аланинаминотрансферазы	21	3,9
Гипокалиемия	20	6

* Частота нарушения каждого показателя рассчитывалась на основе количества пациентов, которым проводили соответствующий лабораторный анализ как в начале исследования, так и по крайней мере один раз во время исследования: группа применения препарата Ключтруда® (диапазон: от 76 до 79 пациентов).

† Степени по NCI CTCAE v4.0

Другие отклонения лабораторных показателей, возникавшие у ≥ 10 % пациентов при лечении препаратом Ключтруда®, включали гипофосфатемию (19 % всех степеней; 6 % степеней 3–4), повышение международного нормализованного отношения (МНО) (19 % всех степеней; 0 % степеней 3–4), гиперкальциемию (14 % всех степеней; 2,6 % степеней 3–4), снижение количества тромбоцитов (14 % всех степеней; 1,3 % степеней 3–4), удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (14 % всех степеней; 0 % степеней 3–4), гипогликемию (13 % всех степеней; 1,3 % степеней 3–4), снижение количества лейкоцитов (13 % всех степеней; 2,6 % степеней 3–4) и гиперкалиемию (13 % всех степеней; 1,3 % степеней 3–4).

Гепатоцеллюлярная карцинома (HCC)

Ранее леченная HCC

Безопасность применения препарата Ключтруда® изучали в многоцентровом, двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании KEYNOTE-394, в котором участвовали пациенты с ранее леченной HCC. Пациенты были рандомизированы (2:1) и получали препарат Ключтруда® в дозе 200 мг (n = 299) или плацебо (n = 153) внутривенно каждые 3 недели до 35 циклов.

Медиана продолжительности экспозиции составила 3,3 месяца (диапазон: от 1 дня до 27,3 месяца) в группе Ключтруда® и 2,2 месяца (диапазон: от 1 дня до 15,5 месяца) в группе плацебо. У 13 % пациентов применение препарата Ключтруда® было полностью прекращено из-за побочных реакций. Наиболее частой побочной реакцией, приведшей к полному прекращению применения препарата Ключтруда®, был асцит (2,3 %). Побочные реакции, приводившие к прерыванию лечения препаратом Ключтруда®, возникали у 26 % пациентов; наиболее частыми побочными реакциями или изменениями в лабораторных показателях, приведшими к прерыванию применения препарата Ключтруда® (≥ 2 %), были повышение уровня билирубина в крови (9 %), повышение АСТ (5 %) и повышение АЛТ (2 %).

В таблицах 43 и 44 обобщены побочные реакции и изменения лабораторных показателей соответственно, наблюдавшиеся у пациентов при применении препарата Ключтруда® в исследовании KEYNOTE-394.

Таблица 43. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов с HCC при применении препарата Ключтруда® в исследовании KEYNOTE‑394

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели n = 299		Плацебо n = 153
	Все степени* (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени* (%)	Степени 3–4 (%)
Нарушения общего состояния
Пирексия	18	0,7	14	0
Кожа и подкожные ткани
Высыпание†	18	0,7	7	0
Зуд	12	0	4	0
Желудочно-кишечный тракт
Диарея	16	1,7	9	0
Обмен веществ и питание
Снижение аппетита	15	0,3	9	0
Инфекции
Инфекция верхних дыхательных путей	11	1,0	7	0,7
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
Кашель	11	0	9	0
Эндокринная система
Гипотиреоз	10	0	7	0

* Степени по NCI CTCAE v4.03

† Включает дерматит, аллергический дерматит, буллезный дерматит, сыпь, эритематозную сыпь, макулопапулезную сыпь, пустулезную сыпь и пузыри.

Таблица 44. Изменения лабораторных показателей по сравнению с исходными значениями, возникавшие у ≥ 20 % пациентов с ГЦР при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-394

Лабораторный показатель*	Кітруда®		Плацебо
	Все степени† %	Степени 3–4 %	Все степени† %	Степени 3–4 %
Биохимический анализ крови
Повышение АСТ	54	14	44	12
Повышенный билирубин	47	11	36	7
Повышение АЛТ	47	7	32	4,6
Повышение гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)	40	20	39	15
Гипоальбуминемия	40	0,7	20	0,7
Повышение щелочной фосфатазы	39	4,1	34	4
Гипергликемия	36	3,3	26	1,4
Гипонатриемия	36	11	28	5
Гипофосфатемия	30	6	17	4
Гипокальциемия	24	1,4	15	0,7
Общий анализ крови
Лимфопения	44	11	34	4,6
Анемия	36	7	30	3,3
Снижение уровня тромбоцитов	32	4,7	29	2
Лейкопения	30	1,3	21	0,7
Нейтропения	25	4,4	21	2

* Частота возникновения изменений каждого показателя основана на количестве пациентов, по которым были доступны как исходный показатель, так и по крайней мере один результат лабораторного измерения во время исследования препарата Китруда® (диапазон: от 223 до 297 пациентов) и плацебо (диапазон: от 144 до 151 пациента).

† Степени по NCI CTCAE v4.03

Рак желчевыводящих путей (BTC)

Безопасность применения препарата Китруда® в комбинации с гемцитабином и цисплатином изучали в многоцентровом, двойном слепом, рандомизированном, контролируемом плацебо исследовании KEYNOTE-966 с участием пациентов с местно-распространённым нерезектабельным или метастатическим BTC, которые ранее не получали системную терапию на поздних стадиях заболевания. Всего 1063 пациента получали препарат Китруда® в дозе 200 мг плюс химиотерапию гемцитабином и цисплатином (n = 529) или плацебо плюс химиотерапию гемцитабином и цисплатином (n = 534) каждые 3 недели.

Медиана продолжительности экспозиции препарата Китруда® составила 6 месяцев (диапазон: от 1 дня до 28 месяцев).

У 15 % пациентов применение препарата Китруда® было прекращено из-за побочных реакций. Наиболее частой побочной реакцией, приведшей к полному прекращению применения препарата Китруда® (≥ 1 %), был пневмонит (1,3 %).

Побочные реакции, приведшие к прерыванию применения препарата Китруда®, наблюдались у 55 % пациентов. Наиболее распространенными побочными реакциями или изменениями лабораторных показателей, приведшими к прерыванию применения препарата Китруда® (≥ 2 %), были снижение количества нейтрофилов (18 %), снижение количества тромбоцитов (10 %), анемия (6 %), снижение количества лейкоцитов (4 %), пирексия (3,8 %), утомление (3,0 %), холангит (2,8 %), повышение уровня АЛТ (2,6 %), повышение уровня АСТ (2,5 %) и обструкция желчевыводящих путей (2,3 %).

В группе препарата Китруда® плюс химиотерапия по сравнению с группой плацебо плюс химиотерапия наблюдалась разница ≥ 5 % в частоте возникновения побочных реакций между пациентами, получавшими препарат Китруда®, и пациентами, получавшими плацебо, по следующим побочным реакциям: пирексия (26 % против 20 %), сыпь (21 % против 13 %), зуд (15 % против 10 %) и гипотиреоз (9 % против 2,6 %). Клинически значимых различий в частоте возникновения токсичности 3–4 степени между группами не наблюдалось.

Наблюдалась разница ≥ 5 % в частоте изменений лабораторных показателей между пациентами, получавшими препарат Китруда® плюс химиотерапия, и теми, кто получал плацебо плюс химиотерапия, по показателю снижения количества лимфоцитов (69 % против 61 %). Клинически значимых различий в частоте возникновения токсичности 3–4 степени между группами не наблюдалось.

Карцинома клеток Меркеля (MCC)

У 150 пациентов с MCC, включённых в исследования KEYNOTE-017 и KEYNOTE-913, средняя продолжительность лечения препаратом Китруда® составила 6,3 месяца (от 1 дня до 28 месяцев).

Пациенты с аутоиммунными заболеваниями или состояниями, требующими иммуносупрессии, не включались в исследования. Побочные реакции, возникавшие у пациентов с карциномой клеток Меркеля, были схожи с таковыми у 2799 пациентов с меланомой или немелкоклеточным раком лёгкого (NSCLC), получавших препарат Китруда® в виде монотерапии. Отклонения лабораторных показателей (3–4 степени тяжести), наблюдавшиеся с более высокой частотой, включали повышение липазы (17 %).

Рак почки (RCC)

Безопасность применения препарата Китруда® в комбинации с акситинибом изучали в исследовании KEYNOTE-426. Пациентов с заболеваниями, требующими системных кортикостероидов или других иммуносупрессоров, или с тяжёлыми аутоиммунными заболеваниями в анамнезе, за исключением сахарного диабета 1 типа, витилиго, синдрома Шегрена и гипотиреоза, стабильного на гормональной заместительной терапии, не включали в исследование. Пациенты получали препарат Китруда® по 200 мг внутривенно 1 раз в 3 недели и акситиниб 5 мг перорально дважды в день или сунитиниб 50 мг один раз в день в течение 4 недель, затем без лечения в течение 2 недель. Средняя продолжительность комбинированной терапии препаратом Китруда® и акситинибом составила 10,4 месяца (диапазон: от 1 дня до 21,2 месяца).

Участники исследования имели следующие характеристики: средний возраст — 62 года (диапазон: от 30 до 89); 40 % — в возрасте 65 лет и старше; 71 % — мужчины; 80 % — европеоидной расы и 80 % — с индексом Карновского (KPS) 90–100 и 20 % с KPS 70–80.

Побочные реакции со смертельным исходом наблюдались у 3,3 % пациентов, получавших препарат Китруда® в комбинации с акситинибом. К ним относятся 3 случая остановки сердца, 2 случая лёгочной эмболии и по 1 случаю сердечной недостаточности, смерти неизвестной этиологии, миастении gravis, миокардита, гангрены Фурнье, множественной миеломы, плеврального выпота, пневмонита и дыхательной недостаточности.

Серьёзные побочные реакции наблюдались у 40 % пациентов, получавших препарат Китруда® в комбинации с акситинибом. Серьёзные побочные реакции у ≥ 1 % пациентов, получавших препарат Китруда® в комбинации с акситинибом, включали гепатотоксичность (7 %), диарею (4,2 %), острое поражение почек (2,3 %), дегидратацию (1 %), пневмонит (1 %).

Из-за побочных реакций на препарат Китруда® или акситиниб окончательно прекратили лечение 31 % пациентов: 13 % пациентов, получавших только препарат Китруда®, 13 % пациентов, получавших только акситиниб, и 8 %, получавших оба препарата. Наиболее распространённые серьёзные побочные реакции (> 1 %), приведшие к полному прекращению применения препарата Китруда®, акситиниба или комбинации, включали гепатотоксичность (13 %), диарею/колит (1,9 %), острое поражение почек (1,6 %) и инсульт (1,2 %).

Побочные реакции, приведшие к временному прекращению применения или снижению дозы, за исключением временного прекращения применения препарата Китруда® из-за реакций, связанных с инфузией, наблюдались у 76 % пациентов, получавших препарат Китруда® в комбинации с акситинибом, включая прекращение применения препарата Китруда® у 50 % пациентов. Применение акситиниба было прекращено у 64 % пациентов, а доза снижена у 22 % пациентов. Наиболее распространённые побочные реакции (> 10 %), приведшие к прекращению применения препарата Китруда®, были гепатотоксичность (14 %) и диарея (11 %), а наиболее распространённые побочные реакции (> 10 %), приведшие к прекращению лечения или снижению дозы акситиниба, были гепатотоксичность (21 %), диарея (19 %) и гипертензия (18 %).

Наиболее распространённые побочные реакции (≥ 20 %) у пациентов, получавших препарат Китруда® и акситиниб, включали диарею, утомление/астению, артериальную гипертензию, гипотиреоз, снижение аппетита, гепатотоксичность, ладонно-подошвенную эритродизестезию, тошноту, стоматит/воспаление слизистой оболочки, дисфонию, сыпь, кашель, запор.

Двадцать семь процентов (27 %) пациентов, получавших препарат Китруда® в комбинации с акситинибом, получали дозы перорального преднизона, эквивалентные ≥ 40 мг в день, для лечения иммуноопосредованной побочной реакции.

В таблицах 45 и 46 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно как минимум у 20 % пациентов, получавших препарат Китруда® и акситиниб в исследовании KEYNOTE-426.

Таблица 45. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 20 % пациентов, получавших препарат Китруда® и акситиниб в исследовании KEYNOTE-426

Побочная реакция		Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели и акситиниб n = 429				Сунитиниб n = 425
		Все степени* (%)		Степени 3–4 (%)		Все степени (%)		Степени 3–4 (%)
Желудочно-кишечный тракт
Диарея†	56		11		45		5
Тошнота	28		0,9		32		0,9
Запор	21		0		15		0,2
Общие
Утомление/астения	52		5		51		10
Сосудистые нарушения
Гипертония‡	48		24		48		20
Гепатобилиарная система
Гепатотоксичность§	39		20		25		4,9
Эндокринная система
Гипотиреоз	35		0,2		32		4,9
Обмен веществ и питание
Снижение аппетита	30		2,8		29		0,7
Кожа и подкожная ткань
Ладонно-подошвенная эритродизестезия	28		5		40		3,8
Стоматит/воспаление слизистой оболочки	27		1,6		41		4
Высыпания¶	25		1,4		21		0,7
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
Дисфония	25		0,2		3,3		0
Кашель	21		0,2		14		0,5

* Степени по NCI CTCAE v4.03

† Включает диарею, колит, энтероколит, гастроэнтерит, энтерит, геморрагический энтероколит

‡ Включает гипертензию, повышенное артериальное давление, гипертонический криз, лабильную гипертензию

§ Включает повышение АЛТ, повышение АСТ, аутоиммунный гепатит, повышенный уровень билирубина в крови, лекарственное поражение печени, повышение уровней печеночных ферментов, нарушение функции печени, гепатит, фульминантный гепатит, гепатоцеллюлярное поражение, гепатотоксичность, гипербилирубинемию, иммуноопосредованный гепатит, повышение печеночных проб, поражение печени, повышение уровня трансаминаз

¶ Включает сыпь, сыпь в форме бабочки, дерматит, акнеформный дерматит, атопический дерматит, буллезный дерматит, контактный дерматит, экссудативную сыпь, генитальную сыпь, эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, себорейный дерматит, обесцвечивание кожи, шелушение кожи, перианальную сыпь

Таблица 46. Отклонения лабораторных показателей по сравнению с исходными значениями, возникавшие у ≥ 20 % пациентов при применении препарата Китруда® и акситиниба в исследовании KEYNOTE-426

Лабораторный показатель*	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели и акситиниб		Сунитиниб
	Все степени † (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени (%)	Степени 3–4 (%)
Биохимический анализ крови
Гипергликемия	62	9	54	3,2
Повышение АЛТ	60	20	44	5
Повышение АСТ	57	13	56	5
Повышение уровня креатинина	43	4,3	40	2,4
Гипонатриемия	35	8	29	8
Гиперкалиемия	34	6	22	8
Гипоальбуминемия	32	0,5	34	1,7
Гиперкальциемия	27	0,7	15	1,9
Гипофосфатемия	26	6	49	17
Повышение концентрации щелочной фосфатазы	26	1,7	30	2,7
Гипокальциемия‡	22	0,2	29	0,7
Повышенный уровень билирубина в крови	22	1,2	14	0
Увеличение активированного частичного тромбопластинового времени§	22	1,2	14	0
Общий анализ крови
Лимфопения	33	11	46	8
Анемия	29	2,1	65	8
Тромбоцитопения	27	1,4	78	14

* Частота основана на количестве пациентов, у которых были исходные результаты теста и как минимум 1 результат теста в исследовании: Китруда®/акситиниб (диапазон: от 342 до 425 пациентов) или сунитиниб (диапазон: от 345 до 422 пациентов).

† Степени по NCI CTCAE v4.03

‡ Скорректировано для альбумина

§ У двух пациентов со степенью тяжести 3 с повышенным активированным частичным тромбопластиновым временем (АЧТВ) также сообщалось о побочной реакции гепатотоксичности.

Адъювантная терапия РКЛ

Безопасность применения препарата Китруда® в качестве монотерапии изучали в исследовании KEYNOTE-564. Это рандомизированное (1:1), двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с участием 984 пациентов, перенесших нефрэктомию по поводу РКЛ, которые получали 200 мг препарата Китруда® внутривенно капельно каждые 3 недели (n = 488) или плацебо (n = 496) в течение периода до одного года. Средняя продолжительность применения препарата Китруда® составила 11,1 месяца (диапазон: от 1 дня до 14,3 месяцев). Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием или медицинским состоянием, требующим иммуносупрессии, не допускались к участию в исследовании. Серьезные побочные реакции наблюдались у 20 % пациентов, получавших препарат Китруда®. Серьезными побочными реакциями (≥ 1 %) были острое поражение почек, надпочечниковая недостаточность, пневмония, колит и диабетический кетоацидоз (по 1 %). Летальные побочные реакции возникали у 0,2 % пациентов, получавших лечение препаратом Китруда®, включая один случай пневмонии. Прекращение применения препарата Китруда® из-за побочных реакций наблюдалось у 21 % пациентов; наиболее частыми (≥ 1 %) были повышение АЛТ (1,6 %), колит (1 %) и надпочечниковая недостаточность (1 %). Прерывание приема препарата Китруда® из-за побочных реакций наблюдалось у 26 % пациентов; наиболее частыми (≥ 1 %) были повышение АСТ (2,3 %), артралгия (1,6 %), гипотиреоз (1,6 %), диарея (1,4 %), повышение АЛТ (1,4 %), утомление (1,4 %), сыпь, снижение аппетита и рвота (по 1 %).

В таблицах 47 и 48 указаны побочные реакции и изменения лабораторных показателей соответственно, наблюдавшиеся у пациентов при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-564.

Таблица 47. Отдельные* побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-564

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели n = 488		Плацебо n = 496
	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)
Опорно-двигательный аппарат и соединительные ткани
Боль в костно-мышечной системе‡	41	1,2	36	0,6
Общие
Утомление§	40	1,2	31	0,2
Кожа и подкожная ткань
Сыпь¶	30	1,4	15	0,4
Зуд	23	0,2	13	0
Желудочно-кишечный тракт
Диарея#	27	2,7	23	0,2
Тошнота	16	0,4	10	0
Боль в животеÞ	11	0,4	13	0,2
Эндокринная система
Гипотиреоз	21	0,2	3,6	0
Гипертиреоз	12	0,2	0,2	0
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
Кашельß	17	0	12	0
Нервная система
Головная больà	15	0,2	13	0
Печеночно-желчевыводящая система
Гепатотоксичностьè	14	3,7	7	0,6
Почечная и мочевыводящая системы
Острая почечная недостаточностьð	13	1,2	10	0,2

* Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или более высокой частотой по сравнению с группой плацебо

† Степени по NCI CTCAE v4.0

‡ Включает артралгию, боль в спине, миалгию, артрит, боль в конечностях, боль в шее, скелетно-мышечную боль, скелетно-мышечную скованность, боль в позвоночнике, скелетно-мышечную боль в груди, костную боль, скелетно-мышечный дискомфорт

§ Включает астению, утомление

¶ Включает сыпь, макулопапулёзную сыпь, папулёзную сыпь, экссудативные кожные заболевания, плоский лишай, эритематозную сыпь, экзему, макулярную сыпь, дерматит акнеформный, дерматит, зудящую сыпь, синдром Стивенса – Джонсона, экзему астеатотическую, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии

Включает диарею, колит, энтероколит, частое опорожнение кишечника, энтерит

Þ Включает боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, дискомфорт в животе, желудочно-кишечную боль

ß Включает синдром кашля верхних дыхательных путей, продуктивный кашель, кашель

à Включает головную боль напряжения, головную боль, синусовую головную боль, мигрень с аурой

è Включает повышенные уровни аланинаминотрансферазы, повышенные уровни аспартатаминотрансферазы, повышенные уровни билирубина в крови, медикаментозное поражение печени, повышенные печеночные ферменты, нарушение функции печени, гепатоцеллюлярное поражение, гепатотоксичность, гипербилирубинемию, иммунноопосредованный гепатит, повышенные показатели функции печени, повышенные уровни трансаминаз, повышенные уровни гамма-глутамилтрансферазы, повышенные уровни конъюгированного билирубина

ð Включает острое поражение почек, повышение уровня креатинина в крови, почечную недостаточность, нарушение функции почек, олигурию, снижение скорости клубочковой фильтрации, токсическую нефропатию

Таблица 48. Отклонения отдельных* лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникавшие у ≥ 20 % пациентов с меланомой при применении препарата Кітруда® в исследовании KEYNOTE-564

Лабораторный показатель †	Кітруда® 200 мг 1 раз в 3 недели		Плацебо
	Все степени‡ %	Степени 3–4 %	Все степени %	Степени 3–4 %
Биохимический анализ крови
Повышение уровня глюкозы	48	8	45	4,5
Повышение креатинина	40	1,1	28	0,2
Повышение МНВ	27	0,9	20	0,8
Гипонатриемия	21	3,3	13	1,9
Повышение АЛТ	20	3,8	11	0,2
Общий анализ крови
Анемия	28	0,5	20	0,4

* Изменения лабораторных показателей, возникавшие с одинаковой или более высокой частотой по сравнению с группой плацебо

† Частота основана на количестве пациентов, у которых были исходные результаты лабораторных анализов и как минимум 1 результат в ходе исследования: Ключтруда® (диапазон: от 440 до 449 пациентов) и плацебо (диапазон: от 461 до 469 пациентов); повышение МНВ: Ключтруда® n = 228 и плацебо n = 254.

‡ Степени по NCI CTCAE v4.03

Карцинома эндометрия

Первичная распространенная или рецидивирующая карцинома эндометрия

Безопасность применения препарата Ключтруда® в комбинации с химиотерапией (паклитакселом и карбоплатином) изучали в исследовании KEYNOTE-868 — рандомизированном (1:1), многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, в котором участвовали пациенты с распространенной или рецидивирующей карциномой эндометрия. Всего 759 пациентов получали препарат Ключтруда® по 200 мг один раз в 3 недели и химиотерапию в течение 6 циклов, а затем Ключтруда® по 400 мг каждые 6 недель в течение 14 циклов (n = 382) или плацебо и химиотерапию в течение 6 циклов, а затем плацебо в течение 14 циклов (n = 377). Медиана продолжительности экспозиции препаратом Ключтруда® составила 5,6 месяца (диапазон: от 1 дня до 24,0 месяцев).

Серьезные побочные реакции возникали у 35 % пациентов, получавших препарат Ключтруда® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 19 % пациентов, получавших плацебо в комбинации с химиотерапией.

У 1,6 % пациентов, получавших препарат Ключтруда® в комбинации с химиотерапией, возникали летальные побочные реакции, включая COVID-19 (0,5 %) и остановку сердца (0,3 %).

У 14 % пациентов применение препарата Ключтруда® было полностью прекращено из-за побочных реакций. Снижение дозы химиотерапии было необходимо 29 % пациентов, получавших препарат Ключтруда® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 23 % пациентов, получавших плацебо в комбинации с химиотерапией. Клинически значимых различий в прекращении или приостановке применения химиотерапии между исследуемыми группами не наблюдалось.

Побочные реакции, возникавшие у пациентов, получавших препарат Ключтруда® и химиотерапию, в целом были схожи с реакциями, наблюдавшимися при применении монотерапии препаратом Ключтруда® или только химиотерапии, за исключением кожной сыпи (33 % всех степеней; 2,9 % 3–4 степени).

В виде монопрепарата для лечения распространенной карциномы эндометрия при MSI-H или dMMR

Среди 90 пациентов с карциномой эндометрия с MSI-H или dMMR, включенных в исследование KEYNOTE-158, которые получали препарат Ключтруда® в виде монотерапии, средняя продолжительность применения препарата Ключтруда® составила 8,3 месяца (диапазон: от 1 дня до 26,9 месяцев). Побочные реакции, возникавшие у пациентов с карциномой эндометрия, были схожи с теми, что наблюдались у 2799 пациентов с меланомой или немелкоклеточным раком легкого (NSCLC), получавших препарат Ключтруда® в виде монотерапии.

Рак с высокой мутационной нагрузкой (TMB-H)

Безопасность применения препарата Ключтруда® оценивали у 105 пациентов с раком с высокой мутационной нагрузкой (TMB-H), включенных в исследование KEYNOTE-158. Средняя продолжительность применения препарата Ключтруда® составила 4,9 месяца (диапазон: от 0,03 до 35,2 месяцев). Побочные реакции, возникавшие у пациентов с раком TMB-H, были схожи с таковыми у пациентов с другими солидными опухолями, получавших препарат Ключтруда® в виде монотерапии.

Плоскоклеточный рак кожи (cSCC)

Среди 159 пациентов с распространенным cSCC (рецидивирующим, метастатическим или местно-распространенным заболеванием), включенных в исследование KEYNOTE-629, которые получали препарат Ключтруда®, средняя продолжительность применения препарата Ключтруда® составила 6,9 месяца (диапазон: от 1 дня до 28,9 месяцев). Пациенты с аутоиммунными заболеваниями или состояниями, требовавшими системного применения кортикостероидов или другой иммуносупрессивной терапии, в исследование не включались. Побочные реакции, возникавшие у пациентов с рецидивирующим или метастатическим cSCC или местно-распространенным cSCC, были схожи с таковыми у 2799 пациентов с меланомой или NSCLC, получавших препарат Ключтруда® в виде монотерапии. Патологические отклонения лабораторных показателей (степень 3–4), наблюдавшиеся с высокой частотой, включали лимфопению (10 %) и снижение уровня натрия (10 %).

Тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ)

Неоадъювантная и адъювантная терапия ранних стадий ТНРМЖ высокого риска

Безопасность применения препарата Ключтруда® в комбинации с неоадъювантной химиотерапией (карбоплатин и паклитаксел с последующим применением доксорубицина или эпирубицина и циклофосфамида) с последующим хирургическим вмешательством и продолжением адъювантной терапии препаратом Ключтруда® в качестве единственного средства монотерапии изучали в исследовании KEYNOTE-522. Это многоцентровое, рандомизированное (2:1), двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с участием пациентов с впервые диагностированным, ранее не леченным, ранним ТНРМЖ высокого риска.

Всего 778 пациентов в группе применения препарата Ключтруда® получали по меньшей мере одну дозу препарата Ключтруда® в комбинации с неоадъювантной химиотерапией с последующим применением Ключтруда® в качестве адъювантной терапии после хирургического вмешательства по сравнению с 389 пациентами, получавшими по меньшей мере одну дозу плацебо в комбинации с неоадъювантной химиотерапией с последующим применением плацебо в качестве адъювантной терапии после хирургического вмешательства.

Средняя продолжительность действия препарата Ключтруда® в дозе 200 мг каждые 3 недели составила 13,3 месяца (диапазон: от 1 дня до 21,9 месяцев).

Побочные реакции со смертельным исходом возникали у 0,9 % пациентов, получавших препарат Ключтруда®, включая по одному случаю острой надпочечниковой недостаточности, аутоиммунного энцефалита, гепатита, пневмонии, пневмонита, тромбоэмболии легочной артерии и сепсиса в сочетании с синдромом полиорганной дисфункции и инфарктом миокарда. Серьезные побочные реакции наблюдались у 44 % пациентов, получавших препарат Ключтруда®.

Серьезные побочные реакции у ≥ 2 % пациентов, получавших препарат Ключтруда®, включали фебрильную нейтропению (15 %), лихорадку (3,7 %), анемию (2,6 %) и нейтропению (2,2 %).

Применение препарата Ключтруда® было прекращено из-за побочных реакций у 20 % пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 1 %), приведшими к полному прекращению применения препарата Ключтруда®, были повышение АЛТ (2,7 %), повышение АСТ (1,5 %) и сыпь (1 %). Побочные реакции, приводившие к отмене препарата Ключтруда®, возникали у 57 % пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к прерыванию применения препарата Ключтруда® (≥ 2 %), были нейтропения (26 %), тромбоцитопения (6 %), повышение АЛТ (6 %), повышение АСТ (3,7 %), анемия (3,5 %), сыпь (3,2 %), фебрильная нейтропения (2,8 %), лейкопения (2,8 %), инфекция верхних дыхательных путей (2,6 %), лихорадка (2,2 %) и утомляемость (2,1 %).

В таблицах 49 и 50 обобщены побочные реакции и изменения лабораторных показателей соответственно, наблюдавшиеся у пациентов при применении препарата Ключтруда® в исследовании KEYNOTE-522.

Таблица 49. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 20 % пациентов при применении препарата Ключтруда® в исследовании KEYNOTE-522

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели с химиотерапией*/Китруда® n = 778		Плацебо с химиотерапией*/Плацебо n = 389
	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)
Общие
Утомление‡	70	8	66	3,9
Лихорадка	28	1,3	19	0,3
Желудочно-кишечный тракт
Тошнота	67	3,7	66	1,8
Запор	42	0	39	0,3
Диарея	41	3,2	34	1,8
Стоматит §	34	2,7	29	1
Рвота	31	2,7	28	1,5
Боль в животе¶	24	0,5	23	0,8
Кожа и подкожные ткани
Алопеция	61	0	58	0
Высыпания#	52	5	41	0,5
Нервная система
Периферическая нейропатияÞ	41	3,3	42	2,3
Головная боль	30	0,5	29	1
Опорно-двигательный аппарат и соединительные ткани
Артралгия	29	0,5	31	0,3
Миалгия	20	0,5	19	0
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
Кашельß	26	0,1	24	0
Обмен веществ и питание
Снижение аппетита	23	0,9	17	0,3
Психические расстройства
Бессонница	21	0,5	19	0

* Химиотерапия: карбоплатин и паклитаксел с последующим применением доксорубицина или эпирубицина и циклофосфамида

† Степени по NCI CTCAE v4.0

‡ Включает астению, утомление

§ Включает афтозную язву, хейлит, боль в губах, язву губ, язву полости рта, стоматит, эрозию слизистой оболочки, сыпь на слизистой оболочке полости рта, боль в полости рта, стоматит, волдыри на языке, язву языка

¶ Включает дискомфорт в животе, боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, болезненность в области живота

Включает дерматит, акнеформный дерматит, аллергический дерматит, буллезный дерматит, экссудативный дерматит генерализованный, сыпь, вызванную лекарственным препаратом, экзему, сыпь в месте разреза, сыпь в месте инъекции, сыпь, сыпь эритематозную, сыпь фолликулярную, сыпь макулярную, сыпь макулопапулезную, сыпь, напоминающую сыпь при кори, сыпь папулезную, сыпь зудящую, пустулезную сыпь, сыпь, напоминающую сыпь при краснухе, эксфолиативный дерматит, токсическое поражение кожи, токсическую кожную сыпь, крапивницу, васкулитную сыпь, вирусную сыпь

Þ Включает периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсомоторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию

ß Включает кашель, продуктивный кашель, синдром кашля в верхних дыхательных путях

Таблица 50. Отклонения лабораторных показателей по сравнению с исходными значениями, возникавшие у ≥ 20 % пациентов, получавших препарат Китруда® в исследовании KEYNOTE-522

Лабораторный показатель *	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели с химиотерапией†/Китруда®		Плацебо с химиотерапией†/ Плацебо
	Все степени† %	Степени 3–4 %	Все степени† %	Степени 3–4 %
Общий анализ крови
Анемия	97	22	96	19
Лейкопения	93	41	91	32
Нейтропения	88	62	89	62
Лимфопения	80	28	74	22
Тромбоцитопения	58	11	57	9
Биохимический анализ крови
Повышение АЛТ	71	9	69	4,6
Повышение АСТ	66	6	58	1,8
Гипергликемия	65	5	62	2,8
Повышение аланинаминотрансферазы	41	1	37	0,8
Гипонатриемия	38	9	28	6
Гипоальбуминемия	36	1,2	30	1,5
Гипокальциемия	32	3,2	29	4,4
Гипокалиемия	32	6	24	2,8
Гипофосфатемия	23	6	18	4,5
Гиперкальциемия	21	3	24	3,4

* Частота основана на количестве пациентов, у которых были исходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Ключурида® в комбинации с химиотерапией с последующим применением препарата Ключурида® в качестве монопрепарата (диапазон: от 759 до 777 пациентов) и плацебо в комбинации с химиотерапией с последующим применением плацебо (диапазон: от 378 до 389 пациентов).

† Химиотерапия: карбоплатин и паклитаксел с последующим применением доксорубицина или эпирубицина и циклофосфамида

† Степени по NCI CTCAE v4.0

Местно рецидивирующий нерезектабельный или метастатический ТНВР

Безопасность применения препарата Ключурида® в комбинации с паклитакселом, паклитакселом, связанным с белком, или гемцитабином и карбоплатином изучали в многоцентровом двойном слепом рандомизированном (2:1) плацебо-контролируемом исследовании KEYNOTE-355 с участием пациентов с местно рецидивирующим нерезектабельным или метастатическим ТНВР, ранее не получавших химиотерапию метастатического заболевания. Всего 596 пациентов (включая 34 пациентов из вступительного периода оценки безопасности) получали препарат Ключурида® в дозе 200 мг каждые 3 недели в комбинации с паклитакселом, паклитакселом, связанным с белком, или гемцитабином и карбоплатином.

Медиана продолжительности лечения препаратом Ключурида® составила 5,7 месяца (диапазон: от 1 дня до 33,0 месяцев).

У 2,5 % пациентов, получавших препарат Ключурида® в комбинации с химиотерапией, наблюдались летальные побочные реакции, включая остановку сердечной и дыхательной деятельности (0,7 %) и септический шок (0,3 %).

Серьезные побочные реакции наблюдались у 30 % пациентов, получавших препарат Ключурида® в комбинации с паклитакселом, паклитакселом, связанным с белком, или гемцитабином и карбоплатином. Серьезные побочные реакции у ≥ 2 % пациентов включали пневмонию (2,9 %), анемию (2,2 %) и тромбоцитопению (2 %).

Применение препарата Ключурида® было прекращено из-за побочных реакций у 11 % пациентов. Наиболее частые побочные реакции, приведшие к полному прекращению применения препарата Ключурида® (≥ 1 %), включали повышение уровня АЛТ (2,2 %), повышение уровня АСТ (1,5 %) и пневмонит (1,2 %). Побочные реакции, приведшие к прерыванию терапии препаратом Ключурида®, возникали у 50 % пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к прерыванию терапии препаратом Ключурида® (≥ 2 %), были нейтропения (22 %), тромбоцитопения (14 %), анемия (7 %), повышение уровня АЛТ (6 %), лейкопения (5 %), повышение уровня АСТ (5 %), снижение количества лейкоцитов (3,9 %) и диарея (2 %).

В таблицах 51 и 52 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей у пациентов, получавших препарат Ключурида® в исследовании KEYNOTE-355.

Таблица 51. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 20 % пациентов, получавших препарат Ключурида® с химиотерапией в исследовании KEYNOTE-355

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели с химиотерапией n = 596		Плацебо 1 раз в 3 недели с химиотерапией n = 281
	Все степени* (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени* (%)	Степени 3–4 (%)
Общие
Утомление†	48	5	49	4,3
Желудочно-кишечный тракт
Тошнота	44	1,7	47	1,8
Диарея	28	1,8	23	1,8
Запор	28	0,5	27	0,4
Рвота	26	2,7	22	3,2
Кожа и подкожные ткани
Алопеция	34	0,8	35	1,1
Высыпания‡	26	2	16	0
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
Кашель§	23	0	20	0,4
Обмен веществ и питание
Снижение аппетита	21	0,8	14	0,4
Нервная система
Головная боль¶	20	0,7	23	0,7

* Степени по NCI CTCAE v4.03

† Включает утомление и астению

‡ Включает сыпь, макулопапулёзную сыпь, зудящую сыпь, гнойничковую сыпь, макулярную сыпь, папулёзную сыпь, сыпь в виде бабочки, эритематозную сыпь, сыпь на веках

§ Включает кашель, продуктивный кашель, синдром кашля верхних дыхательных путей

¶ Включает головную боль, мигрень, головную боль напряжения

Таблица 52. Отклонения лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникавшие у ≥ 20 % пациентов при применении препарата Китруда® в сочетании с химиотерапией в исследовании KEYNOTE-355

Лабораторный показатель*	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели с химиотерапией		Плацебо 1 раз в 3 недели с химиотерапией
	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)
Общий анализ крови
Анемия	90	20	85	19
Лейкопения	85	39	86	39
Нейтропения	76	49	77	52
Лимфопения	70	26	70	19
Тромбоцитопения	54	19	53	21
Биохимический анализ крови
Повышение АЛТ	60	11	58	8
Повышение АСТ	57	9	55	6
Гипергликемия	52	4,4	51	2,2
Гипоальбуминемия	37	2,2	32	2,2
Повышение щелочной фосфатазы	35	3,9	39	2,2
Гипокальциемия	29	3,3	27	1,8
Гипонатриемия	28	5	26	6
Гипофосфатемия	21	7	18	4,8
Гипокалиемия	20	4,4	18	4,0

* Частота каждого теста основана на количестве пациентов, у которых были исходные результаты теста и как минимум 1 результат теста в исследовании Китруда® + химиотерапия (диапазон: от 566 до 592 пациентов) и плацебо + химиотерапия (диапазон: от 269 до 280 пациентов).

† Степени по NCI CTCAE v4.03

Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях или известные из послерегистрационного опыта

В клинических исследованиях или в послерегистрационный период сообщалось о следующих побочных реакциях: эозинофилия, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, гипофизит, недостаточность коры надпочечников, тиреоидит, сахарный диабет, эпилепсия, летаргия, синдром Гийена – Барре, миастенический синдром, менингит (асептический), ощущение сухости в глазах, гипертензия, сухость во рту, панкреатит, перфорация тонкой кишки, изменение цвета волос, сухость кожи, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, артрит, синдром Вогта – Коянаги – Харады, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, тендосиновит, гриппоподобное заболевание, озноб, повышение уровня амилазы, язва желудочно-кишечного тракта, гломерулонефрит, васкулит, склерозирующий холангиит, неинфекционный цистит, гастрит, неврит зрительного нерва и целиакия.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Несовместимость.

Поскольку исследования совместимости с другими препаратами не проводились, препарат Китруда® нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Срок годности.

Неоткрытый флакон

2 года.

Хранение разведенного раствора

Разведенный препарат следует использовать немедленно. Разведенный раствор нельзя замораживать.

Если не использовать немедленно, разведенные растворы препарата Китруда® можно хранить при комнатной температуре в течение общего времени до 6 часов.

Разведенные растворы препарата Китруда® также можно хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C; однако общее время от разведения препарата Китруда® до завершения инфузии не должно превышать 96 часов.

При хранении в холодильнике перед применением флаконы и/или пакеты для внутривенных инфузий следует выдержать до достижения препаратом комнатной температуры.

Не использовать препарат после даты, указанной на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 4 мл концентрата для раствора для инфузий в флаконе объемом 10 мл из бесцветного стекла типа I, содержащем 100 мг пембролизумаба.

По 1 флакону с препаратом в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Мерк Шарп энд Доум Б.В., Нидерланды/

Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды/

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

КИТРУДА®

(KEYTRUDA®)

Состав:

действующее вещество: pembrolizumab;

1 мл концентрата содержит 25 мг пембролизумаба;

1 флакон (4 мл) концентрата содержит 100 мг пембролизумаба.

Вспомогательные вещества: L-гистидин, L-гистидин монохлорид моногидрат, полисорбат 80, сахароза, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный до слегка опалесцирующего, от бесцветного до светло-желтого цвета раствор. Жидкость, практически свободная от видимых частиц, рН 5,2–5,8.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Моноклональные антитела. Ингибиторы PD-1/PDL-1 (белок программированной гибели клеток 1/лиганд гибели 1). Пембролизумаб. Код АТХ L01FF02.

Фармакологические свойства

Пембролизумаб представляет собой антитело, блокирующее рецептор запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1). Пембролизумаб — это гуманизированное моноклональное антитело IgG4 каппа с приблизительной молекулярной массой 149 кДа. Пембролизумаб производится в рекомбинантных клетках яичника китайского хомяка.

Фармакодинамика

На основании соотношения «доза/экспозиция — эффективность и безопасность» не выявлено клинически значимых различий в эффективности и безопасности при применении пембролизумаба в дозе 200 мг или 2 мг/кг каждые 3 недели независимо от типа рака. По данным наблюдения за взрослыми пациентами с меланомой при применении пембролизумаба в дозах 200 мг или 2 мг/кг каждые 3 недели и 400 мг каждые 6 недель у пациентов с солидными опухолями не было выявлено различий в эффективности и безопасности на основании соотношения «доза/экспозиция — эффективность и безопасность». Характеристика соотношения «доза/экспозиция — эффективность и безопасность» при применении пембролизумаба в дозе 400 мг каждые 6 недель у пациентов с классической лимфомой Ходжкина или медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой недостаточно изучена.

Механизм действия

Связывание лиганда PD-1 (PD-L1 и PD-L2) с рецептором PD-1, присутствующим на Т-клетках, ингибирует пролиферацию Т-клеток и продукцию цитокинов. Активация сигнала через PD-1 происходит в некоторых опухолях, и передача сигнала по этому пути может способствовать подавлению активного Т-лимфоцитарного контроля над опухолью. Пембролизумаб представляет собой моноклональное антитело, которое связывается с рецепторами PD-1 и блокирует их взаимодействие с PD-L1 и PD-L2, тем самым снимая ингибирование иммунного ответа, опосредованного PD-1, включая противоопухолевый иммунный ответ. В моделях опухолей у сингенных мышей блокирование активности PD-1 приводило к уменьшению роста опухолей.

Фармакокинетика

Фармакокинетику (ФК) пембролизумаба анализировали с использованием популяционного ФК-анализа на основе данных концентраций, собранных у 2993 пациентов с различными злокачественными опухолями, получавших пембролизумаб в дозах от 1 до 10 мг/кг один раз в 2 недели или от 2 до 10 мг/кг один раз в 3 недели, либо 200 мг один раз в 3 недели.

Равновесные концентрации пембролизумаба достигаются к 16-й неделе при повторном применении каждые 3 недели, а системная кумуляция увеличивается в 2,1 раза. Максимальная концентрация (C_max), минимальная концентрация (C_min) и площадь под кривой «концентрация в плазме крови — время», по сравнению с кривой зависимости от времени в равновесном состоянии (AUC_ss) пембролизумаба увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне от 2 до 10 мг/кг один раз в 3 недели.

Распределение

Среднее геометрическое значение (CV %) объема распределения в равновесном состоянии составляет 6,0 л (20 %).

Элиминация

Клиренс пембролизумаба (CV %) приблизительно на 23 % ниже [среднее геометрическое, 195 мл/сут (40 %)] в равновесном состоянии, чем после введения первой дозы [252 мл/сут (37 %)]; такое снижение клиренса со временем не считается клинически значимым. Конечный период полувыведения (t_1/2) составляет 22 дня (32 %).

Отдельные группы пациентов

На клиренс пембролизумаба не оказывают клинически значимого влияния следующие факторы: возраст (диапазон: от 15 до 94 лет), пол, раса (89 % европеоидной расы), нарушение функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 15 мл/мин/1,73 м²), нарушение функции печени легкой и умеренной степени тяжести (общий билирубин ≤ в 3 раза от верхней границы нормы (ВГН) и любого уровня АСТ), а также опухолевая нагрузка. Влияние тяжелого нарушения функции печени (общий билирубин > в 3 раза от ВГН или любого уровня АСТ) на фармакокинетику пембролизумаба неизвестно.

Дети: концентрации пембролизумаба при дозе, рассчитанной по массе тела, 2 мг/кг один раз в 3 недели у детей (от 10 месяцев до 17 лет) сопоставимы с таковыми у взрослых при применении такой же дозы.

Иммуногенность

Наблюдаемая частота образования антител к лекарственному препарату (anti-drug antibodies (ADA)) в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Различия в методах анализа делают невозможным информативное сравнение частоты ADA в исследованиях, описанных в этом разделе, с частотой возникновения ADA в других исследованиях, включая исследования препарата Китруда® или других препаратов пембролизумаба.

Низкие уровни пембролизумаба влияют на результаты электрохемилюминесцентного (ЭХЛ) анализа, поэтому при проведении анализа на ADA был проведен анализ подгруппы пациентов, получавших лечение препаратом Китруда® и у которых концентрация пембролизумаба была ниже уровня толерантности к препарату.

В клинических исследованиях применения препарата Китруда® в дозе 2 мг/кг один раз в 3 недели, 200 мг один раз в 3 недели или 10 мг/кг один раз в 2 или 3 недели у 27 (2,1 %) из 1289 оцениваемых пациентов были выявлены положительные результаты на антитела к пембролизумабу, индуцированные лечением, из которых у 6 (0,5 %) пациентов были обнаружены нейтрализующие антитела к пембролизумабу. Клинически значимого влияния ADA на фармакокинетику пембролизумаба или на риск возникновения реакций, связанных с инфузией, выявлено не было. Из-за низкой частоты образования ADA их влияние на эффективность препарата Китруда® неизвестно.

Данные доклинических исследований.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Исследования возможной канцерогенности или генотоксичности пембролизумаба не проводились.

Исследования влияния пембролизумаба на фертильность не проводились. В одно- и шестимесячных исследованиях токсичности при повторном введении доз на макаках не наблюдалось выраженного влияния на репродуктивные органы у самцов и самок; однако большинство животных в этих исследованиях не были половозрелыми.

Данные токсикологических и/или фармакологических исследований на животных

В исследованиях на животных ингибирование сигнального пути PD-1/PD-L1 приводило к усилению тяжести некоторых инфекций и воспалительных реакций.

У мышей, инфицированных Mycobacterium tuberculosis, с блокированным PD-1 наблюдалось выраженное снижение показателя выживаемости по сравнению с контрольной группой мышей дикого типа, что коррелировало с увеличением бактериальной пролиферации и воспалительной реакции у этих животных.

Также было показано, что блокада PD-1 с помощью анти-PD-1 антител у приматов усугубляет инфекцию M. tuberculosis у макак-резусов.

У мышей с блокированными PD-1 и PD-L1, а также у мышей, получавших PD-L1-блокирующее антитело, также наблюдалось снижение показателя выживаемости при заражении вирусом лимфоцитарного хориоменингита.

Применение пембролизумаба у шимпанзе с естественной инфекцией гепатита В у двух из четырех животных привело к значительному повышению уровней АЛТ, АСТ и ГГТ в сыворотке крови, которые сохранялись как минимум 1 месяц после отмены пембролизумаба.

Клинические характеристики.

Показания.

Меланома

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой.

Препарат Китруда® показан для адъювантной терапии взрослых и детей (в возрасте от 12 лет) с меланомой стадий IIB, IIC или III после полной резекции.

Немелкоклеточный рак легкого

Препарат Китруда® в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратом платины показан как препарат первой линии для пациентов с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого (non-small cell lung cancer, NSCLC) при отсутствии мутаций в гене эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK).

Препарат Китруда® в комбинации с карбоплатином и паклитакселом или паклитакселом, связанным с белком, показан как препарат первой линии для пациентов с метастатическим плоскоклеточным NSCLC.

Препарат Китруда® как монотерапия показан как препарат первой линии для пациентов с NSCLC, если опухоли экспрессируют PD-L1 [Tumor Proportion Score (TPS) ≥ 1 %], подтверждено валидированным тестом, при отсутствии мутаций в гене EGFR или ALK и в случае:

• III стадии, если пациентам не показана хирургическая резекция или окончательная химиолучевая терапия, или
• метастатического заболевания.

Препарат Китруда® как монотерапия показан для лечения пациентов с метастатическим NSCLC, если опухоли экспрессируют PD-L1 (TPS ≥ 1 %), подтверждено валидированным тестом, при прогрессировании заболевания во время или после платинсодержащей химиотерапии. Для пациентов с геномными аберрациями EGFR или ALK Китруда® может назначаться после прогрессирования на таргетной терапии в соответствии со стандартами лечения указанных аберраций.

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с резектабельным NSCLC (опухоли ≥ 4 см или положительный по статусу поражения лимфатических узлов) в комбинации с платинсодержащей химиотерапией как неоадъювантное лечение и с последующим продолжением как монотерапия для адъювантного лечения после хирургического вмешательства.

Препарат Китруда® как монотерапия показан для адъювантного лечения после резекции и платинсодержащей химиотерапии взрослым пациентам с NSCLC стадии IB (T2a ≥ 4 см), II или IIIA.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

Препарат Китруда® в комбинации с платиной и фторурацилом (ФУ) показан как терапия первой линии для пациентов с метастатическим или нерезектабельным, рецидивирующим плоскоклеточным раком головы и шеи (head and neck squamous cell cancer, HNSCC).

Препарат Китруда® как монотерапия показан как препарат первой линии для пациентов с метастатическим или нерезектабельным, рецидивирующим HNSCC, если опухоли экспрессируют PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) ≥ 1], подтверждено валидированным тестом.

Препарат Китруда® показан как монотерапия для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим HNSCC, прогрессирующим на фоне или после химиотерапии препаратами платины.

Классическая лимфома Ходжкина

Препарат Китруда® показан для лечения взрослых с рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомой Ходжкина (classical Hodgkin lymphoma, cHL).

Препарат Китруда® предназначен для лечения детей с рефрактерной cHL или с рецидивом cHL после 2 или более линий терапии.

Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома

Препарат Китруда® показан для лечения взрослых и детей с рефрактерной первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой (primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL) или при её рецидиве после проведения 2 или более линий предыдущей терапии.

Ограничение применения: препарат Китруда® не рекомендуется для лечения пациентов с PMBCL, которым требуется срочная циторедуктивная терапия.

Уротелиальный рак

Препарат Китруда® в комбинации с энфортумабом ведотином показан для лечения взрослых пациентов с местно распространенным или метастатическим уротелиальным раком.

Препарат Китруда® как монотерапия показан для лечения пациентов с местно распространенной или метастатической уротелиальной карциномой:

• которым не показана какая-либо платинсодержащая химиотерапия, или
• у которых наблюдается прогрессирование заболевания во время или после завершения платинсодержащей химиотерапии или в течение 12 месяцев неоадъювантной или адъювантной платинсодержащей химиотерапии.

Препарат Китруда® как монотерапия показан для лечения пациентов с раком мочевого пузыря высокого риска без инвазии в мышечный слой при неэффективности терапии БЦЖ (бациллой Кальметта – Герена), с карциномой in situ с папиллярными опухолями или без них, которые не подлежат (или отказываются от) проведения цистэктомии.

Рак с высокой микросателлитной нестабильностью или дефектом механизмов репарации

Препарат Китруда® показан для лечения взрослых и детей с нерезектабельными или метастатическими солидными опухолями с высокой микросателлитной нестабильностью (microsatellite instability-high cancer, MSI-H) или дефектом механизмов репарации (mismatch repair deficient, dMMR), подтверждено валидированным тестом, прогрессирующими после предыдущего лечения, а также при отсутствии альтернативных вариантов лечения.

Высокая микросателлитная нестабильность или дефект механизмов репарации у пациентов с колоректальным раком

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с нерезектабельным или метастатическим колоректальным раком (colorectal cancer, CRC) с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефектом механизмов репарации (dMMR), подтверждено валидированным тестом.

Рак желудка

Препарат Китруда® в комбинации с трастузумабом, фторпиримидин- и платинсодержащей химиотерапией показан как первая линия лечения взрослых с местно распространенной нерезектабельной или метастатической HER2-позитивной аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения (gastroesophageal junction, GEJ), если опухоли экспрессируют PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) ≥ 1], подтверждено валидированным тестом.

Препарат Китруда® в комбинации с фторпиримидин- и платинсодержащей химиотерапией показан как первая линия лечения взрослых с местно распространенной нерезектабельной или метастатической HER2-негативной аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения (GEJ).

Рак пищевода

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с местно распространенной или метастатической карциномой пищевода или гастроэзофагеального соединения (GEJ) (центр опухоли расположен на 1–5 см выше GEJ), не поддающейся хирургической резекции или окончательному химиолучевому лечению:

• в комбинации с химиотерапией на основе платины или фторпиримидина, или
• как монотерапия после одной или нескольких предыдущих линий системной терапии для пациентов с плоскоклеточной гистологией опухоли, если опухоли экспрессируют PD-L1 (CPS ≥ 10), подтверждено валидированным тестом.

Рак шейки матки

Препарат Китруда® в комбинации с химиолучевой терапией показан для лечения пациентов с раком шейки матки стадии III–IVA по FIGO 2014.

Препарат Китруда® в комбинации с химиотерапией, с бевацизумабом или без него, показан для лечения пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, у которых опухоли экспрессируют PD-L1 (CPS ≥ 1), подтверждено валидированным тестом.

Препарат Китруда® как монотерапия показан для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки при прогрессировании заболевания во время или после химиотерапии, если опухоли экспрессируют PD-L1 (CPS ≥ 1), подтверждено валидированным тестом.

Гепатоцеллюлярная карцинома

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (hepatocellular carcinoma, HCC), вторичной по отношению к гепатиту В, получавших предыдущую системную терапию, отличную от схемы, содержащей PD-1/PD-L1.

Рак желчевыводящих путей

Препарат Китруда® в комбинации с гемцитабином и цисплатином показан для лечения пациентов с местно распространенным нерезектабельным или метастатическим раком желчевыводящих путей (biliary tract cancer, BTC).

Карцинома клеток Меркеля

Препарат Китруда® показан для лечения взрослых и детей с рецидивирующей местно распространенной или метастатической карциномой клеток Меркеля (Merkel cell carcinoma, MCC).

Почечно-клеточный рак

Препарат Китруда® в комбинации с акситинибом показан как препарат первой линии для лечения взрослых с распространенным почечно-клеточным раком (renal cell carcinoma, RCC).

Препарат Китруда® показан для адъювантной терапии пациентов с RCC со средним или высоким риском рецидива после нефрэктомии или после нефрэктомии и резекции метастатических поражений.

Карцинома эндометрия

Препарат Китруда® в комбинации с карбоплатином и паклитакселом, с последующим применением препарата Китруда® как монотерапии, показан для лечения взрослых пациентов с первично распространенной или рецидивирующей карциномой эндометрия.

Препарат Китруда® как монотерапия показан для лечения взрослых пациентов с распространенной карциномой эндометрия, которая является MSI-H или dMMR, подтверждено валидированным тестом, при прогрессировании заболевания после предыдущей системной терапии в любых условиях и у которых не показано хирургическое лечение или облучение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Рак с высокой мутационной нагрузкой опухоли

Препарат Китруда® показан для лечения взрослых и детей с нерезектабельными или метастатическими солидными опухолями с высокой мутационной нагрузкой (tumor mutational burden-high, TMB-H) [≥ 10 мутаций на 1 мегабазу (мут/Мб)], подтверждено валидированным тестом (см. раздел «Способ применения и дозы»), при прогрессировании после предыдущего лечения и при отсутствии удовлетворительных альтернативных вариантов лечения.

Ограничение применения: безопасность и эффективность применения препарата Китруда® детям с раком центральной нервной системы TMB-H не установлены.

Плоскоклеточный рак кожи

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком кожи (cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC) или местно прогрессирующим cSCC, который не поддается хирургическому или лучевому лечению.

Тройной негативный рак молочной железы

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с тройным негативным раком молочной железы (triple-negative breast cancer, TNBC) ранних стадий высокого риска в сочетании с химиотерапией в качестве неоадъювантной терапии и с последующим применением в качестве адъювантной монотерапии после хирургического вмешательства.

Препарат Китруда® в сочетании с химиотерапией показан для лечения пациентов с местно рецидивирующим нерезектабельным или метастатическим TNBC, если опухоли экспрессируют PD-L1 (CPS ≥ 10), подтверждено валидированным тестом (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Классическая лимфома Ходжкина у взрослых и первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома у взрослых: дополнительная схема дозирования 400 мг каждые 6 недель

Препарат Китруда® показан для применения в дополнительной рекомендованной дозе 400 мг каждые 6 недель при классической лимфоме Ходжкина и первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфоме у взрослых (см. разделы «Показания», «Способ применения и дозы»). Это показание утверждено по процедуре ускоренного одобрения на основании фармакокинетических данных, соотношения экспозиции/эффективности и соотношения экспозиции/безопасности (см. раздел «Фармакологические свойства»). Дальнейшее одобрение данной дозировки может зависеть от подтверждения и описания клинической пользы в подтверждающих исследованиях.

Противопоказания.

Тяжелая гиперчувствительность к действующему веществу (пембролизумаб) или любому вспомогательному веществу препарата (см. раздел «Состав»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Официальные исследования фармакокинетического взаимодействия других лекарственных средств с пембролизумабом не проводились. Поскольку пембролизумаб выводится из системы кровообращения путем катаболизма, метаболические взаимодействия с другими препаратами не ожидаются.

Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммуносупрессоров перед началом лечения пембролизумабом из-за потенциального влияния на фармакодинамическую активность и эффективность пембролизумаба. Однако системные кортикостероиды или другие иммуносупрессоры могут быть назначены после начала применения пембролизумаба для лечения иммунозависимых побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Кортикостероиды также могут использоваться как премедикация, когда препарат Китруда® применяется в комбинации с химиотерапией, для профилактики рвоты и/или облегчения побочных реакций, связанных с химиотерапией.

Особенности применения.

Тяжелые и летальные иммуноопосредованные побочные реакции

Ключруда® — это моноклональное антитело, относящееся к классу препаратов, которые связываются либо с запрограммированным рецептором смерти 1 (PD-1), либо с лигандом PD-1 (PD-L1), блокируя путь PD-1/PD-L1, тем самым устраняя подавление иммунного ответа, потенциально нарушая периферическую толерантность и вызывая иммуноопосредованные побочные реакции. Важные иммуноопосредованные побочные реакции, перечисленные в разделе «Особенности применения», могут не включать все возможные тяжелые и летальные иммуноопосредованные побочные реакции.

Иммуноопосредованные побочные реакции, которые могут быть тяжелыми или летальными, могут возникать в любой системе органов или тканях и поражать более одной системы организма одновременно. Иммуноопосредованные побочные реакции могут возникать в любое время после начала лечения антителами, блокирующими PD-1/PD-L1. Хотя иммуноопосредованные побочные реакции обычно проявляются во время лечения антителами, блокирующими PD-1/PD-L1, они также могут проявляться после прекращения приема таких антител.

Раннее выявление и лечение иммуноопосредованных побочных реакций имеют важное значение для обеспечения безопасного применения антител, блокирующих PD-1/PD-L1. Необходимо внимательно наблюдать за состоянием пациентов на предмет симптомов и признаков, которые могут быть клиническими проявлениями основных иммуноопосредованных побочных реакций. Следует оценивать печеночные ферменты, креатинин и функцию щитовидной железы в начале и периодически во время лечения. У пациентов с ТПРМ, получавших препарат Ключруда® в качестве неоадъювантной терапии, следует контролировать уровень кортизола в крови в начале лечения, до хирургического вмешательства и по клиническим показаниям.

При подозрении на иммуноопосредованные побочные реакции необходимо провести соответствующее обследование, чтобы исключить альтернативную этиологию, включая инфекцию. Следует немедленно обеспечить медицинское наблюдение, включая консультацию специалистов, если это необходимо.

Применение препарата Ключруда® приостанавливают или окончательно прекращают в зависимости от тяжести (см. раздел «Способ применения и дозы»). При необходимости приостановки или прекращения применения препарата Ключруда® назначают системную терапию кортикостероидами (1–2 мг/кг/сут преднизона или эквивалент) до улучшения побочных реакций до степени 1 или ниже. После улучшения до степени 1 или ниже начинают снижение дозы кортикостероидов, которое продолжают в течение не менее 1 месяца. Следует рассмотреть возможность применения других системных иммуносупрессантов пациентам, у которых иммуноопосредованные побочные реакции не контролируются кортикостероидами.

Рекомендации по контролю токсичности побочных реакций, которые не обязательно требуют системных стероидов (например, эндокринопатии и дерматологические реакции), обсуждаются ниже.

Иммуноопосредованный пневмонит

Препарат Ключруда® может вызывать развитие иммуноопосредованного пневмонита. Частота пневмонита выше у пациентов, ранее получавших облучение грудной клетки. Иммуноопосредованный пневмонит наблюдался у 3,4 % (94/2799) пациентов, получавших препарат Ключруда®, включая летальные случаи (0,1 %), побочные реакции степени 4 (0,3 %), степени 3 (0,9 %) и степени 2 (1,3 %). Системные кортикостероиды потребовались 67 % (63/94) пациентов с пневмонитом. Пневмонит привел к полному прекращению применения препарата Ключруда® у 1,3 % (36) пациентов и приостановке приема препарата Ключруда® у 0,9 % (26) пациентов. Все пациенты, которым было приостановлено применение, возобновили лечение препаратом Ключруда® после облегчения симптомов; у 23 % из них наблюдался рецидив пневмонита. Пневмонит был вылечен у 59 % из 94 пациентов.

В клинических исследованиях с участием 389 взрослых пациентов с cHL, получавших препарат Ключруда® в качестве монотерапии, пневмонит возник у 31 (8 %) пациента, включая пневмонит степени 3–4 у 2,3 % пациентов. Пациенты получали высокие дозы кортикостероидов в среднем в течение 10 дней (диапазон: от 2 дней до 53 месяцев). Частота пневмонита была сопоставимой у пациентов с предшествующим облучением грудной клетки и без него. Пневмонит привел к прекращению применения препарата Ключруда® у 21 (5,4 %) пациента. Из пациентов, у которых развился пневмонит, 42 % приостановили лечение препаратом Ключруда®, 68 % прекратили лечение Ключрудой®, а 77 % были вылечены.

Иммуноопосредованный колит

Препарат Ключруда® может вызывать развитие иммуноопосредованного колита, который может сопровождаться диареей. Сообщалось о цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции/реактивации у пациентов с иммуноопосредованным колитом, резистентным к кортикостероидам. При кортикостероид-рефрактерном колите следует рассмотреть возможность повторного инфекционного обследования, чтобы исключить альтернативную этиологию. Иммуноопосредованный колит наблюдался у 1,7 % (48/2799) пациентов, получавших препарат Ключруда®, включая побочные реакции степени 4 (< 0,1 %), степени 3 (1,1 %) и степени 2 (0,4 %). Системные кортикостероиды потребовались 69 % (33/48) пациентов с колитом. Дополнительная иммуносупрессивная терапия была необходима 4,2 % пациентов. Колит привел к полному прекращению применения препарата Ключруда® у 0,5 % (15) пациентов и приостановке приема препарата Ключруда® у 0,5 % (13) пациентов. Все пациенты, которым было приостановлено применение, возобновили лечение препаратом Ключруда® после облегчения симптомов; у 23 % из них наблюдался рецидив колита. Колит был вылечен у 85 % из 48 пациентов.

Гепатотоксичность и иммуноопосредованный гепатит

Ключруда® в качестве монотерапии

Препарат Ключруда® может вызывать развитие иммуноопосредованного гепатита. Иммуноопосредованный гепатит наблюдался у 0,7 % (19/2799) пациентов, получавших препарат Ключруда®, включая побочные реакции степени 4 (< 0,1 %), степени 3 (0,4 %) и степени 2 (0,1 %). Системные кортикостероиды потребовались 68 % (13/19) пациентов с гепатитом. 11 % этих пациентов потребовали дополнительной иммуносупрессивной терапии. Гепатит привел к полному прекращению применения препарата Ключруда® у 0,2 % (6) пациентов и приостановке приема препарата Ключруда® у 0,3 % (9) пациентов. Все пациенты, которым было приостановлено применение препарата Ключруда®, возобновили лечение этим препаратом после облегчения симптомов; ни у одного из них не было рецидива гепатита. Гепатит был вылечен у 79 % из 19 пациентов.

Ключруда® в комбинации с акситинибом

Применение препарата Ключруда® в комбинации с акситинибом может вызвать печеночную токсичность с более высокой, чем ожидалось, частотой повышения уровней АЛТ и АСТ степени 3 и 4 по сравнению с применением препарата Ключруда® в качестве монотерапии. Следует контролировать уровень печеночных ферментов до начала и периодически в течение всего периода лечения. Требуется более частый мониторинг уровня печеночных ферментов по сравнению с монотерапией указанными препаратами. При повышении ферментов печени следует прекратить применение препарата Ключруда® и акситиниба и рассмотреть вопрос о назначении кортикостероидов, если это необходимо (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При применении препарата Ключруда® в комбинации с акситинибом наблюдалось повышение уровней АЛТ (20 %) и АСТ (13 %) степени 3 и 4. Системные кортикостероиды получали 59 % пациентов с повышенным уровнем АЛТ. У 94 % пациентов с АЛТ ≥ 3 раза ВГН (степень 2–4, n=116) этот показатель снизился до степени 0–1. Из 92 пациентов, которым повторно применяли препарат Ключруда® (n = 3), или акситиниб (n = 34) в качестве монотерапии или комбинации этих препаратов (n = 55), рецидив АЛТ ≥ 3 раза ВГН наблюдался у 1 пациента, получавшего Ключруду®, у 16 пациентов, получавших акситиниб, и у 24 пациентов, получавших как Ключруду®, так и акситиниб. Все пациенты с рецидивом АЛТ ≥ 3 ВГН впоследствии выздоровели.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Недостаточность надпочечников

Ключруда® может вызывать первичную или вторичную недостаточность надпочечников. При недостаточности надпочечников степени 2 или выше необходимо начать симптоматическое лечение, включая заместительную гормональную терапию по клиническим показаниям. Применение препарата Ключруда® прекращают в зависимости от тяжести (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Недостаточность надпочечников наблюдалась у 0,8 % (22/2799) пациентов, получавших препарат Ключруда®, включая побочные реакции степени 4 (< 0,1 %), степени 3 (0,3 %) и степени 2 (0,3 %). Системные кортикостероиды потребовались 77 % (17/22) пациентов с недостаточностью надпочечников; большинство из них оставались на системных кортикостероидах. Недостаточность надпочечников привела к полному прекращению применения препарата Ключруда® у < 0,1 % (1) пациента и отказу от дальнейшего применения Ключруды® у 0,3 % (8) пациентов. Все пациенты, которым было прекращено лечение препаратом Ключруда®, возобновили его после облегчения симптомов.

Гипофизит

Ключруда® может вызывать иммуноопосредованный гипофизит. Гипофизит может проявляться острыми симптомами, связанными с системным эффектом, такими как головная боль, светобоязнь или дефекты поля зрения. Гипофизит может вызывать гипопитуитаризм. Начать заместительную гормональную терапию по показаниям. Применение препарата Ключруда® приостанавливают или окончательно отменяют в зависимости от тяжести (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гипофизит наблюдался у 0,6 % (17/2799) пациентов, получавших препарат Ключруда®, включая побочные реакции степени 4 (< 0,1 %), степени 3 (0,3 %) и степени 2 (0,2 %). Системные кортикостероиды потребовались 94 % (16/17) пациентов с гипофизитом; большинство из них оставались на системных кортикостероидах. Гипофизит привел к полному прекращению применения препарата Ключруда® у 0,1 % (4) пациентов и приостановке применения препарата Ключруда® у 0,3 % (7) пациентов. Все пациенты, которым было прекращено лечение препаратом Ключруда®, возобновили его после облегчения симптомов.

Нарушения функции щитовидной железы

Ключруда® может вызывать иммуноопосредованные нарушения щитовидной железы. Тиреоидит может протекать с эндокринопатией или без нее. Гипотиреоз может следовать за гипертиреозом. Необходимо начать гормональную терапию при гипотиреозе или начать медикаментозное лечение гипертиреоза по клиническим показаниям. Применение препарата Ключруда® приостанавливают или окончательно отменяют в зависимости от тяжести (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тиреоидит наблюдался у 0,6 % (16/2799) пациентов, получавших препарат Ключруда®, включая случаи степени 2 (0,3 %). Ни один пациент не прекратил применение препарата Ключруда® из-за тиреоидита. Применение препарата Ключруда® было приостановлено у < 0,1 % (1) пациента.

Гипертиреоз наблюдался у 3,4 % (96/2799) пациентов, получавших препарат Ключруда®, включая случаи степени 3 (0,1 %) и степени 2 (0,8 %). Гипертиреоз привел к полному прекращению применения препарата Ключруда® у < 0,1 % (2) пациентов и приостановке применения препарата Ключруда® у 0,3 % (7) пациентов. Все пациенты, которым было приостановлено лечение препаратом Ключруда®, возобновили его после облегчения симптомов.

Гипотиреоз наблюдался у 8 % (237/2799) пациентов, получавших препарат Ключруда®, включая случаи степени 3 (0,1 %) и степени 2 (6,2 %). Гипотиреоз привел к полному прекращению применения препарата Ключруда® у < 0,1 % (1) пациента и приостановке приема препарата Ключруда® у 0,5 % (14) пациентов. Все пациенты, которым было приостановлено лечение препаратом Ключруда®, возобновили его после облегчения симптомов. Большинство пациентов с гипотиреозом нуждались в длительной заместительной гормональной терапии щитовидной железы.

Частота новых случаев или ухудшения состояния при гипотиреозе была выше у 1185 пациентов с HNSCC — у 16 % пациентов, получавших препарат Ключруда® в качестве монотерапии или в комбинации с платиной и ФУ, включая гипотиреоз степени 3 (0,3 %). Частота новых случаев или ухудшения состояния при гипотиреозе была выше у 389 пациентов с cHL (17 %), получавших препарат Ключруда® в качестве монотерапии, включая гипотиреоз степени 1 (6,2 %) и степени 2 (10,8 %).

Сахарный диабет 1 типа, который может проявляться диабетическим кетоацидозом

Следует наблюдать за состоянием пациентов на предмет появления гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. Начинают лечение инсулином по клиническим показаниям. Применение препарата Ключруда® прекращают в зависимости от тяжести (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сахарный диабет 1 типа наблюдался у 0,2 % (6/2799) пациентов, получавших препарат Ключруда®. Сахарный диабет 1 типа привел к полному прекращению у < 0,1 % (1) пациента и приостановке применения препарата Ключруда® у < 0,1 % (1) пациента. Все пациенты, которым было приостановлено лечение препаратом Ключруда®, возобновили его после облегчения симптомов. Все пациенты с сахарным диабетом 1 типа нуждались в длительной инсулинотерапии.

Иммуноопосредованный нефрит и нарушения функции почек

Ключруда® может вызывать иммуноопосредованный нефрит. Иммуноопосредованный нефрит наблюдался у 0,3 % (9/2799) пациентов, получавших препарат Ключруда®, включая побочные реакции степени 4 (< 0,1 %), степени 3 (0,1 %) и степени 2 (0,1 %). Системные кортикостероиды потребовались 89 % (8/9) пациентов с нефритом. Нефрит привел к полному прекращению приема препарата Ключруда® у 0,1 % (3) пациентов и приостановке применения препарата Ключруда® у 0,1 % (3) пациентов. Все пациенты, которым было приостановлено лечение препаратом Ключруда®, возобновили его после облегчения симптомов; ни у одного из них не было рецидива нефрита. Нефрит был вылечен у 56 % из 9 пациентов.

Иммуноопосредованные дерматологические побочные реакции

Ключруда® может вызывать иммуноопосредованный сыпь или дерматит. Эксфолиативный дерматит, включая синдром Стивенса – Джонсона, DRESS (лекарственная реакция на коже с эозинофилией и системными проявлениями) и токсический эпидермальный некролиз (TEN), возникал при применении антител, блокирующих PD-1/PD-L1. Местные смягчающие средства и/или местные кортикостероиды могут быть достаточными для лечения легкой и умеренной неэксфолиативной сыпи. Применение препарата Ключруда® приостанавливают или отменяют в зависимости от тяжести (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Иммуноопосредованные дерматологические побочные реакции наблюдались у 1,4 % (38/2799) пациентов, получавших препарат Ключруда®, включая побочные реакции степени 3 (1 %) и степени 2 (0,1 %). Системные кортикостероиды потребовались 40 % (15/38) пациентов с иммуноопосредованными дерматологическими побочными реакциями. Иммуноопосредованные дерматологические побочные реакции привели к полному прекращению применения препарата Ключруда® у 0,1 % (2) пациентов и приостановке применения препарата Ключруда® у 0,6 % (16) пациентов. Все пациенты, которым было приостановлено лечение препаратом Ключруда®, возобновили его после облегчения симптомов; у 6 % из них наблюдался рецидив иммуноопосредованных дерматологических побочных реакций. Иммуноопосредованные дерматологические побочные реакции исчезли у 79 % из 38 пациентов.

Другие иммуноопосредованные побочные реакции

Ниже приведены клинически значимые иммуноопосредованные побочные реакции, наблюдавшиеся с частотой < 1 % (если не указано иное) у пациентов, получавших препарат Ключруда®, или о которых сообщалось при применении других антител, блокирующих PD-1/PD-L1. Сообщалось, что некоторые из этих побочных реакций были тяжелыми или летальными.

Сердечно-сосудистая система: миокардит, перикардит, васкулит.

Нервная система: менингит, энцефалит, миелит и демиелинизация, миастенический синдром/миастения гравис (включая обострение), синдром Гийена – Барре, парез нерва, аутоиммунная нейропатия.

Органы зрения: могут возникать увеит, ирит и другие воспалительные токсические поражения глаз. Некоторые случаи могут быть связаны с отслойкой сетчатки. Могут наблюдаться различные степени нарушения зрения, включая слепоту. Если увеит возникает в сочетании с другими иммуноопосредованными побочными реакциями, следует рассмотреть синдром, подобный синдрому Фогта – Коянаги – Харады, поскольку это может потребовать лечения системными стероидами для снижения риска постоянной потери зрения.

Желудочно-кишечный тракт: панкреатит, включая повышение уровня амилазы и липазы в сыворотке крови, гастрит, дуоденит, экзокринная недостаточность поджелудочной железы.

Гепатобилиарная система: склерозирующий холангит.

Костно-мышечная система и соединительная ткань: миозит/полимиозит, рабдомиолиз (и связанные с ним последствия, включая почечную недостаточность), артрит (1,5 %), ревматическая полимиалгия.

Эндокринная система: гипопаратиреоз.

Гематологические/иммунные нарушения: гемолитическая анемия, апластическая анемия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, синдром системного воспалительного ответа, гистиоцитарно-некротизирующий лимфаденит (лимфаденит Кикучи), саркоидоз, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, отторжение трансплантата твердого органа, отторжение другого трансплантата (включая трансплантат роговицы).

Осложнения аллогенной ТГСК

Летальные и другие серьезные осложнения могут возникнуть у пациентов, которым проведена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) до или после лечения антителами, блокирующими PD-1/PD-L1. Осложнения, связанные с трансплантацией, включают гиперострую реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ), острую РТПХ, хроническую РТПХ, печеночную веноокклюзионную болезнь (ПВО) после кондиционирования с пониженной интенсивностью и фебрильный синдром, требующий применения стероидов (без установленной инфекционной причины). Эти осложнения могут возникнуть, несмотря на терапию между проведением блокады PD-1/PD-L1 и аллогенной ТГСК.

Следует внимательно наблюдать за пациентами на предмет осложнений, связанных с трансплантацией, и немедленно вмешиваться. Необходимо рассмотреть преимущества и риски лечения антителами, блокирующими PD-1/PD-L1, до или после аллогенной ТГСК.

Побочные реакции, связанные с проведением инфузии

Препарат Ключруда® может быть причиной развития тяжелых или угрожающих жизни побочных реакций, связанных с проведением инфузии, включая гиперчувствительность и анафилаксию, о которых сообщалось у 0,2 % из 2799 пациентов, получавших этот лекарственный препарат. Следует наблюдать за состоянием пациентов на предмет появления признаков и симптомов побочных реакций, связанных с инфузией, таких как озноб, свистящее дыхание, зуд, гиперемия, сыпь, гипотензия, гипоксемия и лихорадка. Необходимо прекратить или замедлить скорость инфузии при легких (степень 1) или умеренных (степень 2) реакциях, связанных с инфузией. При развитии тяжелых (степень 3) или угрожающих жизни (степень 4) побочных реакций, связанных с инфузией, инфузию следует прекратить и окончательно отменить препарат Ключруда® (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Повышенная смертность у пациентов с множественной миеломой при добавлении Ключруды® к аналогу талидомида и дексаметазону

В двух рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой добавление препарата Ключруда® к аналогу талидомида плюс дексаметазон, для которых применение антител, блокирующих PD-1 или PD-L1, не показано, привело к повышению смертности. Лечение пациентов с множественной миеломой с применением антител, блокирующих PD-1 или PD-L1, в сочетании с аналогом талидомида и дексаметазоном не рекомендуется за пределами контролируемых клинических исследований.

Эмбриофетальная токсичность

С учетом механизма действия препарат Ключруда® может негативно влиять на плод при применении у беременных женщин. В модели на животных была установлена связь между сигнальными путями PD-1/PD-L1 и сохранением беременности посредством индукции материнской иммунной толерантности к тканям плода.

Необходимо проконсультировать женщину о потенциальном риске для плода. Следует проконсультировать женщину репродуктивного возраста о применении высокоэффективных средств контрацепции в период лечения препаратом Ключруда® и в течение 4 месяцев после введения последней дозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Резюме рисков

С учетом механизма действия препарат Ключруда® может негативно влиять на плод при применении у беременных женщин. Нет доступных данных для человека относительно риска эмбриофетальной токсичности. В моделях на животных сигнальный путь PD-1/PD-L1 был важен для сохранения беременности посредством индукции материнской иммунной толерантности к тканям плода. Известно, что иммуноглобулин человека IgG4 (иммуноглобулины) проникает через плаценту; поэтому возможна передача пембролизумаба от матери к развивающемуся плоду. Необходимо консультировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.

В общей популяции США оцененный исходный риск развития серьезных врожденных пороков и самопроизвольного прерывания беременности при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно.

Данные

Данные исследований на животных

Исследования репродуктивной токсичности на животных не проводились с препаратом Ключруда® для оценки его влияния на размножение клеток и развитие плода. Оценка влияния пути PD-1 на репродуктивную функцию на основе опубликованных данных показала, что центральной функцией пути PD-1/PD-L1 является сохранение беременности путем поддержания иммунной толерантности матери к плоду. В модели беременности у мышей было показано, что блокада сигнального пути PD-L1 нарушает толерантность к плоду и приводит к увеличению случаев потери плода; следовательно, потенциальные риски применения препарата Ключруда® во время беременности включают повышенную частоту абортов или мертворождений. Как сообщалось в публикациях, не наблюдалось пороков развития, связанных с блокадой сигнального пути PD-1, у потомства этих животных; однако иммуноопосредованные расстройства наблюдались у мышей с нокаутом PD-1. С учетом механизма действия влияние пембролизумаба на плод может увеличить риск развития иммуноопосредованных расстройств или изменения нормального иммунного ответа.

Кормление грудью

Нет данных о наличии пембролизумаба в грудном молоке ни у животных, ни у человека, а также информации о его влиянии на ребенка, которого кормят грудью, и на продукцию молока. IgG матери, как известно, присутствует в грудном молоке. Последствия местного влияния на желудочно-кишечный тракт и ограниченного системного влияния препарата Ключруда® на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, неизвестны. В связи с возможностью возникновения серьезных побочных реакций у детей, которых кормят грудью, женщинам рекомендуется не кормить грудью во время лечения препаратом Ключруда® и в течение 4 месяцев после введения последней дозы.

Репродуктивный потенциал женщин и мужчин

Тест на беременность

Женщинам репродуктивного возраста следует провести тест на беременность перед началом лечения препаратом Ключруда® (см. подраздел «Беременность»).

Контрацепция

Ключруда® может нанести вред плоду при введении беременной женщине (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Беременность»). Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Ключруда® и в течение 4 месяцев после введения последней дозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пембролизумаб может минимально влиять на способность управлять транспортным средством и пользоваться другими механизмами. После применения пембролизумаба сообщалось о развитии утомления.

Способ применения и дозы.

Назначать и контролировать лечение должны только квалифицированные врачи, имеющие опыт лечения раковых заболеваний.

Отбор пациентов для монотерапии

Отбор пациентов для применения препарата Китруда® в качестве монотерапии основан на наличии положительной экспрессии PD-L1 в следующих случаях:

• III стадия НМРЛ, если пациенты не являются кандидатами на хирургическую резекцию или окончательную химиолучевую терапию;
• метастатическая НМРЛ;
• терапия первой линии метастатического или нерезектабельного рецидивирующего РШЛГ;
• метастатический уротелиальный рак;
• ранее леченый рецидивирующий местно-распространенный или метастатический рак пищевода;
• рецидивирующий или метастатический рак шейки матки с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии.

Статус опухоли по MSI или MMR следует оценивать с помощью валидированного теста.

При показаниях MSI-H/dMMR отбор пациентов на лечение препаратом Китруда® в качестве монотерапии осуществляется на основании статуса MSI-H/dMMR в образцах опухоли.

При показании TMB-H отбор пациентов на лечение препаратом Китруда® в качестве монотерапии осуществляется на основании статуса TMB-H в образцах опухоли.

Поскольку внутриопухолевые мутации dMMR и микросателлитная нестабильность могут возникать при высокозлокачественных глиомах в ходе терапии темозоломидом, рекомендуется проводить тестирование на TMB-H, MSI-H и dMMR в первичных образцах опухоли, полученных до начала химиотерапии темозоломидом у пациентов с высокозлокачественными глиомами.

Отбор пациентов для комбинированной терапии

Для применения препарата Китруда® в комбинации с химиотерапией и трастузумабом пациентов отбирают на основании наличия положительной экспрессии PD-L1 (CPS ≥1) при местно-распространенной нерезектабельной или метастатической HER2-позитивной аденокарциноме желудка или гастроэзофагеального соединения (GEJ).

Для применения препарата Китруда® в комбинации с химиотерапией, с бевацизумабом или без него, пациентов отбирают на основании наличия положительной экспрессии PD-L1 при персистирующем, рецидивирующем или метастатическом раке шейки матки.

Отбор пациентов для применения препарата Китруда® в сочетании с химиотерапией основан на наличии положительной экспрессии PD-L1 при:

• местно-рецидивирующем нерезектабельном или метастатическом тройном негативном раке молочной железы (TNBC).

Рекомендуемые дозы

Таблица 1. Рекомендуемые дозы

Показания	Рекомендуемые дозы препарата Кітруда®	Длительность/срок лечения
Монотерапия
Взрослые пациенты с нерезектабельной или метастатической меланомой	200 мг каждые 3 недели* или 400 мг каждые 6 недель*	До прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности
Адъювантная терапия взрослых пациентов с меланомой, НМРЛ или РСС	200 мг каждые 3 недели* или 400 мг каждые 6 недель*	До рецидива заболевания, неприемлемой токсичности или до 12 месяцев
Взрослые пациенты с НМРЛ, ЛВКГС, ХХЛ, ПМВКЛ, местно распространённым или метастатическим уротелиальным раком, раком с MSI-H или dMMR, MSI-H или dMMR колоректальным раком, MSI-H или dMMR раком эндометрия, раком пищевода, раком шейки матки, ГЦК, МКК, раком с TMB-H, cSCC	200 мг каждые 3 недели* или 400 мг каждые 6 недель*	До прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев
Взрослые пациенты с высоким риском рака мочевого пузыря без инвазии в мышечный слой при неэффективности терапии БЦЖ	200 мг каждые 3 недели* или 400 мг каждые 6 недель*	До персистирующей или рецидивирующей формы рака мочевого пузыря высокого риска без инвазии в мышечный слой, прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев
Дети с ХХЛ, ПМВКЛ, раком с MSI-H, МКК или раком с TMB-H	2 мг/кг каждые 3 недели (максимум до 200 мг)*	До прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев
Дети (от 12 лет) для адъювантной терапии меланомы	2 мг/кг каждые 3 недели (максимум до 200 мг)*	До рецидива заболевания, неприемлемой токсичности или до 12 месяцев
Комбинированная терапия†
Взрослые пациенты с резектабельным НМРЛ	200 мг каждые 3 недели* или 400 мг каждые 6 недель* Препарат Кітруда® применяют до химиотерапии, если она проводится в тот же день.	Неоадъювантная терапия в комбинации с химиотерапией в течение 12 недель или до прогрессирования заболевания, исключающего радикальное хирургическое вмешательство, или неприемлемой токсичности, с последующей адъювантной монотерапией препаратом Кітруда® после операции в течение 39 недель или до рецидива заболевания или неприемлемой токсичности
Взрослые пациенты с НМРЛ, ЛВКГС, HER2-негативным раком желудка, раком пищевода или метастатическим раком желчевыводящих путей (BTC)	200 мг каждые 3 недели* или 400 мг каждые 6 недель* Препарат Кітруда® применяют до химиотерапии, если она проводится в тот же день.	До прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев
Взрослые пациенты с местно распространённым или метастатическим уротелиальным раком	200 мг каждые 3 недели* или 400 мг каждые 6 недель* Препарат Кітруда® применяют после энфортумаба ведотина, если он применяется в тот же день.	До прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев
Взрослые пациенты с HER2-позитивным раком желудка	200 мг каждые 3 недели* или 400 мг каждые 6 недель* Препарат Кітруда® применяют перед трастузумабом и химиотерапией, если они проводятся в тот же день.	До прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев
Взрослые пациенты с раком шейки матки	200 мг каждые 3 недели* или 400 мг каждые 6 недель* Препарат Кітруда® применяют перед химиолучевой терапией или перед химиотерапией с бевацизумабом или без него, если она проводится в тот же день.	До прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев применения препарата Кітруда®
Взрослые пациенты с РСС	200 мг каждые 3 недели* или 400 мг каждые 6 недель* Препарат Кітруда® применяют в комбинации с 5 мг акситиниба перорально два раза в день.‡	До прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев применения препарата Кітруда®
Взрослые пациенты с карциномой эндометрия	200 мг каждые 3 недели* или 400 мг каждые 6 недель* Препарат Кітруда® применяют перед карбоплатином и паклитакселом, если указанные препараты применяются в тот же день.	До прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев применения препарата Кітруда®
Взрослые пациенты с ТПРК высокого риска на ранней стадии	200 мг каждые 3 недели* или 400 мг каждые 6 недель Препарат Кітруда® применяют перед химиотерапией, если она проводится в тот же день.	Неоадъювантная терапия в комбинации с химиотерапией в течение 24 недель (8 доз по 200 мг каждые 3 недели или 4 дозы по 400 мг каждые 6 недель) или до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности с последующей адъювантной монотерапией препаратом Кітруда® до 27 недель (9 доз по 200 мг каждые 3 недели или 5 доз по 400 мг каждые 6 недель), или до рецидива заболевания, или до неприемлемой токсичности§
Взрослые пациенты с местно рецидивирующим нерезектабельным или метастатическим ТПРК	200 мг каждые 3 недели* или 400 мг каждые 6 недель* Препарат Кітруда® применяют до химиотерапии, если она проводится в тот же день.	До прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев

* 30-минутная внутривенная инфузия

† См. инструкции по медицинскому применению препаратов, применяемых в комбинации с Китруда®, для получения информации о рекомендуемой дозировке при необходимости.

‡ При применении акситиниба в комбинации с Китруда® возможно рассмотрение повышения дозы акситиниба выше начальной дозы 5 мг с интервалом шесть недель или более.

§ Пациенты, у которых отмечается прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность, связанная с Китруда®, во время неоадъювантной терапии в сочетании с химиотерапией, не должны получать адъювантную монотерапию Китруда®.

Коррекция дозы

Снижать дозу Китруда® не рекомендуется. В целом следует воздержаться от применения Китруда® при тяжелых (3-й степени) иммуноопосредованных побочных реакциях. Полностью прекратить применение Китруда® при иммуноопосредованных побочных реакциях, угрожающих жизни (4-й степени), рецидивирующих тяжелых (3-й степени) иммуноопосредованных реакциях, требующих системного иммуносупрессивного лечения, или при невозможности снизить дозу кортикостероидов до 10 мг или менее преднизона (или эквивалента) в сутки в течение 12 недель с момента начала приема стероидов.

Изменения дозировки Китруда® при развитии побочных реакций, требующих лечения, отличного от этих общих рекомендаций, приведены в таблице 2.

Таблица 2. Рекомендуемые изменения дозы при возникновении побочных реакций

Побочная реакция	Степень тяжести*	Модификация дозы
Иммунноопосредованные побочные реакции (см. раздел «Особенности применения»)
Пневмонит	2-я степень	Приостановление†
	3-я или 4-я степень	Полное прекращение
Колит	2-я или 3-я степень	Приостановление†
	4-я степень	Полное прекращение
Гепатит без опухолевого поражения печени При повышении уровня ферментов печени у пациентов, получавших комбинированную терапию с акситинибом, см. таблицу 3	АСТ или АЛТ повышаются более чем в 3 и до 8 раз от ВГН или общий билирубин повышается более чем в 1,5 и до 3 раз от ВГН	Приостановление‡
	АСТ или АЛТ повышаются более чем в 8 раз от ВГН или общий билирубин повышается более чем в 3 раза от ВГН	Полное прекращение
Гепатит с поражением опухоли печени‡	Исходный уровень АСТ или АЛТ более 1 и до 3 раз от ВГН и увеличивается более чем в 5 и до 10 раз от ВГН или Исходный уровень АСТ или АЛТ более 3 и до 5 раз от ВГН и увеличивается более чем в 8 и до 10 раз от ВГН	Приостановление†
	АЛТ или АСТ повышаются более чем в 10 раз от ВГН или Общий билирубин повышается более чем в 3 раза от ВГН	Полное прекращение
Эндокринопатии	3-я или 4-я степень	Приостановить до клинической стабильности или окончательно прекратить в зависимости от тяжести
Нефрит с нарушением функции почек	Повышенный уровень креатинина в крови 2 или 3 степени	Приостановление†
	4-я степень повышения креатинина в крови	Полное прекращение
Эксфолиативные дерматологические состояния	Подозрение на синдром Стивенса–Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) или DRESS	Приостановление†
	Подтверждённый SJS, TEN или DRESS	Полное прекращение
Миокардит	2-я, 3-я или 4-я степень	Полное прекращение
Неврологическая токсичность	2-я степень	Приостановление†
	3-я или 4-я степень	Полное прекращение
Гематологическая токсичность у пациентов с классической лимфомой Ходжкина (cHL) или первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой (PMBCL)	4-я степень	Приостановление до достижения 0 или 1 степени
Другие побочные реакции
Реакции, связанные с проведением инфузии (см. раздел «Особенности применения»)	1-я или 2-я степень	Прерывание или уменьшение скорости инфузии
	3-я или 4-я степень	Полное прекращение

* На основе общих терминологических критериев для побочных реакций (CTCAE), версия 4.0

† Возобновление введения препарата пациентам с полной или частичной нормализацией состояния (степень от 0 до 1) после снижения уровня кортикостероидов. Полностью прекратить терапию, если в течение 12 недель после начала приёма стероидов не произошло полного или частичного исчезновения явления или невозможности снизить дозу преднизона до 10 мг в сутки или меньше (или эквивалент) в течение 12 недель после начала приёма стероидов.

‡ Если АСТ и АЛТ ниже или равны ВГН на исходном уровне, прекратить или полностью прекратить применение препарата Кітруда® на основании рекомендаций по гепатиту без поражения печени.

АЛТ – аланинаминотрансфераза, АСТ – аспартатаминотрансфераза, DRESS – лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями, SJS – синдром Стивенса – Джонсона, TEN – токсический эпидермальный некролиз, ВГН – верхняя граница нормы

В таблице 3 представлены изменения дозировки, которые отличаются от описанных выше для препарата Кітруда® или в предоставленной информации о назначении препарата, вводимого в комбинации.

Таблица 3. Рекомендации по модификации дозировки в случае возникновения побочных реакций, вызванных применением комбинации с препаратом Кітруда®

Лечение	Побочная реакция	Тяжесть	Модификация дозировки
Китруда® в комбинации с акситинибом	Повышение уровня ферментов печени*	АЛТ или АСТ повышаются по меньшей мере в 3 раза, но менее чем в 10 раз от НГН без одновременного увеличения общего билирубина по меньшей мере в 2 раза от НГН	Приостановить применение как препарата Китруда®, так и акситиниба до достижения 0 или 1 степени†
		АЛТ или АСТ повышаются более чем в 3 раза от НГН с одновременным увеличением общего билирубина по меньшей мере в 2 раза от НГН или АЛТ или АСТ ≥10 раз от НГН	Полностью прекратить применение как препарата Китруда®, так и акситиниба

* Рассмотреть терапию кортикостероидами

† На основе Общих критериев терминологии для побочных реакций (CTCAE), версия 4.0.

Рассмотреть возможность повторного применения одного препарата или последовательного повторного применения обоих препаратов после выздоровления. При повторном лечении акситинибом следует рассмотреть возможность снижения дозы в соответствии с информацией по применению акситиниба.

АЛТ — аланинаминотрансфераза, АСТ — аспартатаминотрансфераза, ВГН — верхняя граница нормы

Подготовка к внутривенной инфузии

• Визуально осмотрите концентрат для раствора для инфузий на наличие твёрдых частиц и изменение цвета. Раствор должен быть от прозрачного до слегка опалесцирующего, от бесцветного до светло-жёлтого цвета. Утилизируйте флакон, если наблюдаются видимые частицы.
• Разбавьте концентрат для раствора препарата Китруда® перед внутривенным введением.
• Наберите необходимый объём (см. раздел «Способ применения и дозы») препарата Китруда® из флакона и перенесите в пакет/или флакон для внутривенных инфузий, содержащий 0,9 % раствор хлорида натрия для инъекций или 5 % раствор глюкозы (декстрозы) для инъекций. Смешайте разбавленный раствор осторожным вращением пакета (или флакона). Не взбалтывайте. Конечная концентрация разбавленного раствора должна составлять от 1 мг/мл до 10 мг/мл.
• Уничтожьте любую неиспользованную часть препарата, оставшуюся во флаконе.

Любые неиспользованные препараты или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Хранение разбавленного раствора

Препарат не содержит консерванта.

Хранить разбавленный раствор препарата Китруда® 100 мг/4 мл во флаконе:

• При комнатной температуре не более 6 часов с момента разбавления. Это время включает хранение разбавленного раствора при комнатной температуре и продолжительность инфузии.
• В холодильнике при температуре от 2 до 8 °C не более 96 часов с момента разбавления.

Если раствор охлаждён, доведите его до комнатной температуры перед введением. Не взбалтывайте.

Уничтожьте после 6 часов хранения при комнатной температуре или после охлаждения в течение 96 часов. Не замораживать.

Способ применения

• Вводить разбавленный раствор внутривенно в течение 30 минут, используя инфузионную систему, содержащую стерильный, апирогенный, с низким уровнем связывания белков, проходной или расширяющийся фильтр от 0,2 до 5 микрон.
• Не вводить одновременно через одну и ту же инфузионную систему другие лекарственные средства.

Пациенты пожилого возраста.

Из 3781 пациента с меланомой, немелкоклеточным раком лёгкого (NSCLC), раком головы и шеи (HNSCC) или уротелиальным раком, получавших препарат Китруда® в клинических исследованиях, 48 % были в возрасте 65 лет и старше, а 17 % — в возрасте 75 лет и старше. В целом не наблюдалось различий в безопасности или эффективности применения препарата между пожилыми пациентами и более молодыми пациентами.

Из 389 взрослых пациентов с cHL, получавших препарат Китруда® в клинических исследованиях, 46 (12 %) были в возрасте 65 лет и старше. У пациентов в возрасте 65 лет и старше частота серьёзных побочных реакций была выше (50 %), чем у пациентов моложе 65 лет (24 %). Клинические исследования препарата Китруда® при cHL не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли эффективность препарата от таковой у молодых пациентов.

Из 506 взрослых пациентов с NSCLC стадии IB (T2a ≥ 4 см), II или IIIА после полной резекции и платинсодержащей химиотерапии, получавших лечение препаратом Китруда® в исследовании KEYNOTE-091, 242 (48 %) были в возрасте 65 лет и старше. В целом не наблюдалось различий по показателям безопасности или эффективности лечения между пожилыми и более молодыми пациентами.

Из 596 взрослых пациентов с тройным негативным раком молочной железы (ТНРМЖ), получавших препарат Китруда® в комбинации с паклитакселом, паклитакселом, связанным с белком, или гемцитабином и карбоплатином в исследовании KEYNOTE-355, 137 (23 %) были в возрасте 65 лет и старше. В целом не наблюдалось различий в безопасности или эффективности применения препарата между пожилыми и более молодыми пациентами.

Из 564 пациентов с местно распространённым или метастатическим уротелиальным раком, получавших лечение препаратом Китруда® в комбинации с энфортумабом ведотином, 44 % (n = 247) были в возрасте 65–74 лет и 26 % (n = 144) — в возрасте 75 лет и старше. Общих различий в безопасности или эффективности между пациентами в возрасте 65 лет и старше и более молодыми пациентами не наблюдалось. У пациентов в возрасте 75 лет и старше, получавших лечение препаратом Китруда® в комбинации с энфортумабом ведотином, наблюдалась более высокая частота летальных побочных реакций, чем у более молодых пациентов. Частота летальных побочных реакций составляла 4 % у пациентов моложе 75 лет и 7 % у пациентов в возрасте 75 лет и старше.

Из 432 пациентов, рандомизированных для лечения препаратом Китруда® в комбинации с акситинибом в исследовании KEYNOTE-426, 40 % были в возрасте 65 лет и старше. Общих различий в безопасности или эффективности применения этого лекарственного средства между пациентами в возрасте ≥ 65 лет и более молодыми пациентами не сообщалось.

Из 292 взрослых пациентов с раком шейки матки стадии III–IVA по FIGO 2014, получавших лечение препаратом Китруда® в комбинации с химиолучевой терапией (ХЛТ) в рамках исследования KEYNOTE-A18, 42 (14 %) были в возрасте 65 лет и старше. Общих различий в безопасности и эффективности между пожилыми и более молодыми пациентами не наблюдалось.

Дети.

Безопасность и эффективность препарата Китруда® в качестве монотерапии установлены у детей с меланомой, cHL, PMBCL, MCC, опухолью с MSI-H или dMMR и раком с TMB-H. Применение препарата Китруда® детям по этим показаниям подтверждено доказательствами надлежащего уровня и хорошо контролируемыми исследованиями применения препарата Китруда® взрослым с дополнительными данными фармакокинетики и безопасности у детей (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»).

В исследовании KEYNOTE-051 173 ребёнка (65 детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет и 108 детей в возрасте от 12 до 17 лет) с распространённой меланомой, лимфомой или PD-L1-позитивными солидными опухолями получали препарат Китруда® в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели. Медиана продолжительности лечения составила 2,1 месяца (диапазон: от 1 дня до 25 месяцев). Побочные реакции, наблюдавшиеся у детей с частотой, на ≥ 10 % выше, чем у взрослых, включали лихорадку (33 %), рвоту (29 %), головную боль (25 %), боль в животе (23 %), снижение количества лимфоцитов (13 %) и снижение количества лейкоцитов (11 %). Отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся у детей с частотой, на ≥ 10 % выше, чем у взрослых, включали лейкопению (31 %), нейтропению (28 %), тромбоцитопению (22 %) и анемию 3 степени (17 %).

Безопасность и эффективность применения препарата Китруда® детям при других зарегистрированных показаниях не установлены (см. раздел «Показания»).

Передозировка.

Нет информации о передозировке пембролизумаба.

В случае передозировки следует тщательно наблюдать за состоянием пациента на предмет возникновения признаков или симптомов побочных реакций и начать соответствующее симптоматическое лечение.

Побочные реакции

Поскольку клинические исследования проводились в различных условиях, частоту побочных реакций в клинических исследованиях нельзя напрямую сравнивать с частотой в исследованиях других препаратов, а также она может не отражать частоту реакций при применении препарата.

Данные раздела «Особенности применения» включают информацию о воздействии препарата Китруда®, который применяли в качестве монотерапии 2799 пациентам в трёх рандомизированных, открытых клинических исследованиях с активным контролем (KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 и KEYNOTE-010), из которых 912 пациентов имели меланому и 682 пациента — НМРЛ, а также в одном исследовании с одной группой (KEYNOTE-001), в котором 655 пациентов были с меланомой и 550 пациентов — с НМРЛ.

Дополнительно к этим данным в определённых подразделах раздела «Особенности применения» описываются побочные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата Китруда® в качестве монотерапии в нерандомизированном, открытом, многоцентровом исследовании (KEYNOTE-012), в нерандомизированном, открытом исследовании с одной когортой (KEYNOTE-055) и в двух рандомизированных, открытых, с активным контролем исследованиях (группы применения препарата в качестве монотерапии в KEYNOTE-040 и KEYNOTE-048), которые включали 909 пациентов с HNSCC; в двух нерандомизированных, открытых исследованиях (KEYNOTE-013 и KEYNOTE-087) и одном рандомизированном, открытом, с активным контролем клиническом исследовании (KEYNOTE-204) с участием 389 пациентов с cHL; в рандомизированном, открытом, с активным контролем исследовании (группа комбинированной терапии KEYNOTE-048) с участием 276 пациентов с HNSCC; в комбинации с акситинибом в рандомизированном, с активным контролем исследовании (KEYNOTE-426) с участием 429 пациентов с RCC, а также при постмаркетинговом применении.

Во всех исследованиях препарат Китруда® назначали в дозах 2 мг/кг внутривенно 1 раз в 3 недели, 10 мг/кг внутривенно 1 раз в 2 недели, 10 мг/кг внутривенно 1 раз в 3 недели или 200 мг внутривенно 1 раз в 3 недели. 41 % из 2799 пациентов применяли препарат в течение 6 месяцев и дольше, а 21 % — в течение 12 месяцев и дольше.

Меланома

Меланома, при которой ранее не проводилось лечение ипилимумабом

Безопасность применения препарата Китруда® у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, ранее не получавших лечение ипилимумабом и получавших не более одного курса предыдущей системной терапии, изучали в исследовании KEYNOTE-006. KEYNOTE-006 — это многоцентровое открытое исследование с активным контролем, в котором пациенты рандомизировались (1:1:1) и получали препарат Китруда® в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели (n = 278) или в дозе 10 мг/кг 1 раз в 3 недели (n = 277) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности, либо получали ипилимумаб в дозе 3 мг/кг 1 раз в 3 недели до 4 доз, если препарат не был отменён ранее из-за прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности (n = 256). В исследования не включали пациентов с аутоиммунными заболеваниями, состояниями, требующими применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессантов; интерстициальным заболеванием лёгких в анамнезе; активной инфекцией, требующей лечения, включая ВИЧ или гепатит В или С.

Средняя продолжительность воздействия препарата Китруда® составляла 5,6 месяца (диапазон: от 1 дня до 11,0 месяцев) и была одинаковой в обеих группах лечения. 51 % и 46 % пациентов получали препарат Китруда® в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 или 3 недели соответственно в течение ≥ 6 месяцев. Ни один из пациентов не получал лечение дольше 1 года.

Участники исследования имели следующие характеристики: средний возраст — 62 года (диапазон: от 18 до 89); 60 % — мужчины; 98 % — представители европеоидной расы; у 32 % — повышенный исходный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ); 65 % — со стадией заболевания M1c; 9 % — с метастазами в головной мозг в анамнезе; примерно у 36 % пациентов ранее проводилась системная терапия, включавшая ингибитор BRAF (15 %), химиотерапию (13 %) и иммунотерапию (6 %).

В исследовании KEYNOTE-006 профиль побочных реакций был схожим при применении каждые 2 недели и каждые 3 недели, поэтому выводы по безопасности представлены в объединённом анализе (n = 555) обеих групп применения препарата Китруда®. Побочные реакции, приведшие к полному прекращению применения препарата Китруда®, возникали у 9 % пациентов. Побочными реакциями, приведшими к полному прекращению применения препарата Китруда® более чем у одного пациента, были: колит (1,4 %), аутоиммунный гепатит (0,7 %), аллергическая реакция (0,4 %), полинейропатия (0,4 %) и сердечная недостаточность (0,4 %). Побочные реакции, приведшие к прерыванию применения препарата Китруда®, наблюдались у 21 % пациентов; наиболее частой реакцией (≥ 1 %) была диарея (2,5 %).

В таблицах 4 и 5 обобщены отдельные побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно, наблюдавшиеся у пациентов при применении препарата Китруда® в KEYNOTE-006.

Таблица 4. Отдельные* побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов при применении препарата Китруда® в KEYNOTE-006

Побочная реакция	Китруда® 10 мг/кг 1 раз в 2 или 3 недели n = 555		Ипилимумаб n = 256
	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени (%)	Степени 3–4 (%)
Общие
Утомление	28	0,9	28	3,1
Кожа и подкожные ткани
Сыпь‡	24	0,2	23	1,2
Витилиго§	13	0	2	0
Опорно-двигательный аппарат и соединительные ткани
Артралгия	18	0,4	10	1,2
Боль в спине	12	0,9	7	0,8
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
Кашель	17	0	7	0,4
Одышка	11	0,9	7	0,8
Обмен веществ и питание
Снижение аппетита	16	0,5	14	0,8
Нервная система
Головная боль	14	0,2	14	0,8

* Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или более высокой частотой по сравнению с группой ипилимумаба

† Степени по NCI CTCAE v4.0

‡ Включает сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, эксфолиативную сыпь

§ Включает гипопигментацию кожи

Другие клинически значимые побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов, получавших препарат Кейтруда®: диарея (26 %), тошнота (21 %) и зуд (17 %).

Таблица 5. Отдельные* лабораторные отклонения по сравнению с исходными значениями, возникавшие у ≥ 20 % пациентов с меланомой при применении препарата Кейтруда® в исследовании KEYNOTE-006

Лабораторный показатель†	Кітруда® 10 мг/кг 1 раз в 2 или 3 недели		Ипилимумаб
	Все степени‡ (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени (%)	Степени 3–4 (%)
Биохимический анализ крови
Гипергликемия	45	4,2	45	3,8
Гипертриглицеридемия	43	2,6	31	1,1
Гипонатриемия	28	4,6	26	7
Повышение АСТ	27	2,6	25	2,5
Гиперхолестеринемия	20	1,2	13	0
Общий анализ крови
Анемия	35	3,8	33	4,0
Лимфопения	33	7	25	6

*Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или более высокой частотой по сравнению с группой ипилимумаба

† Частота основана на количестве пациентов, у которых были исходные результаты теста и как минимум 1 результат в ходе исследования: Кейтруда® (диапазон: от 520 до 546 пациентов) и ипилимумаб (диапазон: от 237 до 247 пациентов); гипертриглицеридемия: Кейтруда® n = 429 и ипилимумаб n = 183; гиперхолестеринемия: Кейтруда® n = 484 и ипилимумаб n = 205.

‡ Степени по NCI CTCAE v4.0

Другие патологические отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся у ≥ 20 % пациентов при лечении препаратом Кейтруда®: усиление гипоальбуминемии (27 % всех степеней; 2,4 % степеней 3–4), повышение уровня АЛТ (23 % всех степеней; 3,1 % степеней 3–4) и повышение уровня щелочной фосфатазы (21 % всех степеней; 2 % степеней 3–4).

Меланома с резистентностью к ипилимумабу

Безопасность применения препарата Кейтруда® пациентам с нерезектабельной или метастатической меланомой и прогрессированием заболевания после лечения ипилимумабом и, если мутация BRAF V600 положительная, ингибитором BRAF изучали в исследовании KEYNOTE-002. KEYNOTE-002 — это многоцентровое, частично «слепое» (по дозе препарата Кейтруда®), рандомизированное (1:1:1) исследование с активным контролем, в котором приняли участие 528 пациентов, получавших препарат Кейтруда® в дозе 2 мг/кг (n = 178) или 10 мг/кг (n = 179) один раз в 3 недели или химиотерапию по выбору исследователя (n = 171), включавшую дакарбазин (26 %), темозоломид (25 %), паклитаксел и карбоплатин (25 %), паклитаксел (16 %), карбоплатин (8 %). Пациенты с аутоиммунными заболеваниями, тяжелой иммуноопосредованной токсичностью, связанной с применением ипилимумаба, определенной как токсичность 4 степени или токсичность 3 степени, требующая применения кортикостероидов (более 10 мг/сут преднизона или эквивалентная доза) в течение более 12 недель; с медицинскими состояниями, требующими применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессоров; интерстициальными заболеваниями легких в анамнезе или активной инфекцией, требующей лечения, включая ВИЧ или гепатит В или С, не соответствовали критериям включения в исследование.

Средняя продолжительность действия препарата Кейтруда® в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели составляла 3,7 месяца (диапазон: от 1 до 16,6 месяца), а в дозе 10 мг/кг каждые 3 недели — 4,8 месяца (диапазон: от 1 до 16,8 месяца). Препарат Кейтруда® в дозе 2 мг/кг получали 36 % пациентов в течение ≥ 6 месяцев и 4 % — в течение ≥ 12 месяцев. В группе применения препарата Кейтруда® в дозе 10 мг/кг 41 % пациентов получали этот лекарственный препарат в течение ≥ 6 месяцев и 6 % пациентов — в течение ≥ 12 месяцев.

Участники исследования имели следующие характеристики: средний возраст — 62 года (диапазон: от 15 до 89); 61 % — мужчины; 98 % — представители европеоидной расы; у 41 % — повышенный исходный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ); 83 % — со стадией заболевания M1c; примерно 73 % пациентов ранее получали 2 или более курса системной терапии по поводу прогрессирования заболевания или метастазов (100 % получали ипилимумаб и 25 % — ингибитор BRAF) и 15 % имели в анамнезе метастазы в головной мозг.

В исследовании KEYNOTE-002 профиль побочных реакций был схожим при применении доз 2 мг/кг и 10 мг/кг, поэтому выводы по безопасности представлены в объединённом анализе (n = 357) обеих групп применения препарата Кейтруда®.

Побочные реакции, приведшие к полному прекращению применения препарата Кейтруда®, возникли у 12 % пациентов. Наиболее частыми реакциями (≥ 1 %) были ухудшение общего состояния здоровья (1 %), астения (1 %), одышка (1 %), пневмонит (1 %) и генерализованный отек (1 %). Побочные реакции, приводившие к прерыванию лечения, наблюдались у 14 % пациентов; наиболее частыми (≥ 1 %) были одышка (1 %), диарея (1 %) и макулопапулёзная сыпь (1 %).

В таблицах 6 и 7 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно, наблюдавшиеся у пациентов при применении препарата Кейтруда® в исследовании KEYNOTE-002.

Таблица 6. Отдельные* побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов, получавших препарат Кейтруда® в исследовании KEYNOTE-002

Побочная реакция	Китруда® 2 мг/кг или 10 мг/кг 1 раз в 3 недели n = 357			Химиотерапия† n = 171
	Все степени‡ (%)		Степени 3–4 (%)	Все степени (%)	Степени 3–4 (%)
Кожа и подкожные ткани
Зуд	28		0	8	0
Высыпания§	24		0,6	8	0
Желудочно-кишечный тракт
Запор	22		0,3	20	2,3
Диарея	20		0,8	20	2,3
Боль в животе	13		1,7	8	1,2
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
Кашель	18	0		16	0
Общее состояние
Пирексия	14	0,3		9	0,6
Астения	10	2,0		9	1,8
Опорно-двигательная система и соединительные ткани
Артралгия	14	0,6		10	1,2

* Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или большей частотой по сравнению с группой применения химиотерапии

† Химиотерапия: дакарбазин, темозоломид, карбоплатин плюс паклитаксел или карбоплатин

‡ Степени по NCI CTCAE v4.0

§ Включает сыпь, эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь

Другие клинически значимые побочные реакции, возникавшие у пациентов при применении препарата Китруда®: утомление (43 %), тошнота (22 %), снижение аппетита (20 %), рвота (13 %) и периферическая нейропатия (1,7 %).

Таблица 7. Отдельные* отклонения лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникавшие у ≥ 20 % пациентов с меланомой при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-002

Лабораторный показатель†	Кітруда® 2 мг/кг или 10 мг/кг 1 раз в 3 недели		Химиотерапия
	Все степени‡ (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени (%)	Степени 3–4 (%)
Биохимический анализ крови
Гипергликемия	49	6	44	6
Гиперальбуминемия	37	1,9	33	0,6
Гипонатриемия	37	7	24	3,8
Гипертриглицеридемия	33	0	32	0,9
Повышение уровня щелочной фосфатазы	26	3,1	18	1,9
Повышение АСТ	24	2,2	16	0,6
Снижение уровня бикарбонатов	22	0,4	13	0
Гипокальциемия	21	0,3	18	1,9
Повышение АЛТ	21	1,8	16	0,6

* Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или большей частотой по сравнению с группой химиотерапии

† Частота основана на количестве пациентов, у которых были исходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда® (диапазон: от 320 до 325 пациентов) и химиотерапия (диапазон: от 154 до 161 пациентов); гипертриглицеридемия: Китруда® n = 247 и химиотерапия n = 116; снижение уровня бикарбоната: Китруда® n = 263 и химиотерапия n = 123.

‡ Степени по NCI CTCAE v4.0

Другие патологические отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся у ≥ 20 % пациентов при лечении препаратом Китруда®: анемия (44 % всех степеней; 10 % степеней 3–4), лимфопения (40 % всех степеней; 9 % степеней 3–4).

Адъювантная терапия меланомы стадий IIB или IIC после резекции

В 969 пациентах с меланомой стадий IIB или IIC, включённых в исследование KEYNOTE-716, средняя продолжительность экспозиции препарата Китруда® составляла 9,9 месяца (диапазон: от 0 до 15,4 месяца). Пациенты с аутоиммунными заболеваниями или медицинским состоянием, требующим иммуносупрессии, а также с меланомой слизистой оболочки или глаза не включались. Побочные реакции, возникавшие у пациентов с меланомой стадий IIB или IIC, были подобны тем, что наблюдались у 1011 пациентов с меланомой стадии III из исследования KEYNOTE-054 или у 2799 пациентов с меланомой или НМРЛ, получавших препарат Китруда® в качестве монотерапии.

Адъювантная терапия меланомы стадии III после резекции

Безопасность применения препарата Китруда® в качестве монотерапии изучали в рандомизированном (1:1), двойном слепом исследовании KEYNOTE-054, в котором 1019 пациентов с полной резекцией меланомы стадии IIIA (метастазы лимфатических узлов > 1 мм), IIIB или IIIC получали 200 мг препарата Китруда® внутривенно капельно 1 раз в 3 недели (n = 509) или плацебо (n = 502) в течение одного года. Пациенты с активными аутоиммунными заболеваниями или медицинским состоянием, требующим иммуносупрессии, а также с мукозальной или меланомой глаза не включались в исследование. Семьдесят шесть процентов пациентов получали препарат Китруда® в течение 6 месяцев или дольше.

Участники исследования имели следующие характеристики: средний возраст — 54 года (диапазон: от 19 до 88); 25 % — в возрасте 65 лет и старше; 62 % — мужчины; 94 % — ECOG PS 0 и 6 % — ECOG PS 1. Шестнадцать процентов имели стадию IIIA, 46 % — стадию IIIB, 18 % — стадию IIIC (поражение 1–3 лимфатических узлов), и 20 % — стадию IIIC (поражение ≥ 4 лимфатических узлов).

Два пациента, получавших препарат Китруда®, умерли от других причин, кроме прогрессирования заболевания; причинами смерти были реакция на применение препарата с эозинофилией и системными симптомами и аутоиммунный миозит с дыхательной недостаточностью. Серьёзные побочные реакции наблюдались у 25 % пациентов, получавших препарат Китруда®. Побочные реакции, приведшие к полному прекращению лечения, наблюдались у 14 % пациентов, получавших препарат Китруда®; наиболее частыми (≥ 1 %) были: пневмонит (1,4 %), колит (1,2 %) и диарея (1 %). Побочные реакции, приведшие к прерыванию применения препарата Китруда®, наблюдались у 19 % пациентов; наиболее частыми реакциями (≥ 1 %) были диарея (2,4 %), пневмонит (2 %), повышение АЛТ (1,4 %), артралгия (1,4 %), повышение АСТ (1,4 %), одышка (1 %) и утомляемость (1 %).

В таблицах 8 и 9 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно, наблюдавшиеся у пациентов при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-054.

Таблица 8. Отдельные* побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-054

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели n = 509		Плацебо n = 502
	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени (%)	Степени 3–4 (%)
Желудочно-кишечный тракт
Диарея	28	1,2	26	1,2
Тошнота	17	0,2	15	0
Кожа и подкожная ткань
Зуд	19	0	12	0
Сыпь	13	0,2	9	0
Опорно-двигательная система и соединительные ткани
Артралгия	16	1,2	14	0
Эндокринная система
Гипотиреоз	15	0	2,8	0
Гипертиреоз	10	0,2	1,2	0
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
Кашель	14	0	11	0
Общие
Астения	11	0,2	8	0
Гриппоподобное заболевание	11	0	8	0
Лабораторные исследования
Потеря массы тела	11	0	8	0

* Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или более высокой частотой по сравнению с группой плацебо

† Степени по NCI CTCAE v4.03

Таблица 9. Отдельные* отклонения лабораторных показателей по сравнению с исходными значениями, возникавшие у ≥ 20 % пациентов с меланомой при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-054

Лабораторный показатель†	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели		Плацебо
	Все степени‡ (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени (%)	Степени 3–4 (%)
Биохимический анализ крови
Повышение АЛТ	27	2,4	16	0,2
Повышение АСТ	24	1,8	15	0,4
Общий анализ крови
Лимфопения	24	1	16	1,2

* Отклонения лабораторных показателей, которые возникали с одинаковой или более высокой частотой по сравнению с группой плацебо

† Частота основана на количестве пациентов, у которых были исходные результаты теста и как минимум 1 результат в ходе исследования: Китруда® (диапазон: от 503 до 507 пациентов) и плацебо (диапазон: от 492 до 498 пациентов).

‡ Степени по NCI CTCAE v4.03

NSCLC

Первая линия лечения метастатического неплоскоклеточного НМРЛ в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратом платины

Безопасность применения препарата Китруда® в комбинации с пеметрекседом и препаратом платины, выбранным исследователем (либо карбоплатин, либо цисплатин), изучали в исследовании KEYNOTE-189 — многоцентровом, двойном слепом, рандомизированном (в соотношении 2:1), контролируемом с помощью активного препарата исследовании с участием пациентов с ранее не леченным метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ, у опухолей которых отсутствовали геномные аберации EGFR или ALK. Всего 607 пациентов получали препарат Китруда® в дозе 200 мг, пеметрексед и препарат платины каждые 3 недели в течение 4 циклов, а затем — препарат Китруда® и пеметрексед (n = 405), или плацебо, пеметрексед и препарат платины каждые 3 недели в течение 4 циклов, а затем — плацебо и пеметрексед (n = 202). В исследование не включали пациентов с аутоиммунным заболеванием, требовавшим системной терапии в течение 2 лет до начала лечения в этом исследовании; пациентов с патологическим состоянием, требовавшим иммуносупрессивного лечения; или пациентов, получавших более 30 Гр облучения органов грудной клетки в течение предыдущих 26 недель.

Средняя продолжительность применения препарата Китруда® в дозе 200 мг каждые 3 недели составила 7,2 месяца (диапазон: от 1 дня до 20,1 месяца). В группе применения препарата Китруда® 60 % пациентов получали препарат Китруда® в течение ≥ 6 месяцев. Карбоплатин получали 72 % пациентов.

Участники исследования имели следующие характеристики: средний возраст — 64 года (диапазон: от 34 до 84); 49 % — в возрасте 65 лет и старше; 59 % — мужчины; 94 % — представители европеоидной расы, 3 % пациентов были азиатами, у 18 % пациентов в анамнезе были метастазы в головной мозг.

Лечение препаратом Китруда® было прекращено из-за побочных реакций у 20 % пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к полному прекращению применения препарата Китруда®, были пневмонит (3 %) и острое поражение почек (2 %). Побочные реакции, приведшие к прерыванию применения препарата Китруда®, возникали у 53 % пациентов; наиболее частыми побочными реакциями или отклонениями лабораторных показателей, приведшими к прерыванию применения препарата Китруда® (≥ 2 % пациентов), были нейтропения (13 %), астения/утомление (7 %), анемия (7 %), тромбоцитопения (5 %), диарея (4 %), пневмония (4 %), повышение концентрации креатинина в крови (3 %), одышка (2 %), фебрильная нейтропения (2 %), инфекция верхних дыхательных путей (2 %), повышение концентрации аланинаминотрансферазы (АЛТ) (2 %) и пириксия (2 %).

В таблицах 10 и 11 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно, наблюдавшиеся у пациентов при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-189.

Таблица 10. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 20 % пациентов в исследовании KEYNOTE-189

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели Химиотерапия пеметрекседом и препаратом платины n = 405		Плацебо Химиотерапия пеметрекседом и препаратом платины n = 202
	Все степени* (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени (%)	Степени 3–4 (%)
Желудочно-кишечный тракт
Тошнота	56	3,5	52	3,5
Запор	35	1,0	32	0,5
Диарея	31	5	21	3,0
Рвота	24	3,7	23	3,0
Общие
Утомление†	56	12	58	6
Лихорадка	20	0,2	15	0
Обмен веществ и питание
Снижение аппетита	28	1,5	30	0,5
Кожа и подкожные ткани
Сыпь‡	25	2,0	17	2,5
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
Кашель	21	0	28	0
Одышка	21	3,7	26	5

* Определение степени тяжести по критериям NCI CTCAE, v4.03

† Включает астению и утомление

‡ Включает сыпь на половых органах, сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, сыпь с зудом и пустулезную сыпь

Таблица 11. Отклонения лабораторных показателей по сравнению с исходными значениями, возникавшие у ≥ 20 % пациентов в исследовании KEYNOTE-189

Лабораторный показатель*	Кітруда® 200 мг 1 раз в 3 недели Химиотерапия пеметрекседом и платиной		Плацебо Химиотерапия пеметрекседом и платиной
	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени (%)	Степени 3–4 (%)
Общий анализ крови
Анемия	85	17	81	18
Лимфопения	64	22	64	25
Нейтропения	48	20	41	19
Тромбоцитопения	30	12	29	8
Биохимический анализ крови
Гипергликемия	63	9	60	7
Повышение АЛТ	47	3,8	42	2,6
Повышение АСТ	47	2,8	40	1,0
Гипоальбуминемия	39	2,8	39	1,1
Повышение креатинина	37	4,2	25	1,0
Гипонатриемия	32	7	23	6
Гипофосфатемия	30	10	28	14
Повышение уровня щелочной фосфатазы	26	1,8	29	2,1
Гипокальциемия	24	2,8	17	0,5
Гиперкалиемия	24	2,8	19	3,1
Гипокалиемия	21	5	20	5

* Частота основана на количестве пациентов, у которых были исходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Ключуда®/химиотерапия пеметрекседом/препаратом платины (диапазон: от 381 до 401 пациента) и плацебо/химиотерапия пеметрекседом/препаратом платины (диапазон: от 184 до 197 пациентов).

† Степени по NCI CTCAE v4.03

Первая линия лечения метастатического плоскоклеточного НМРЛ с применением химиотерапии с использованием карбоплатина и паклитаксела или паклитаксела, связанного с белком

Безопасность применения препарата Ключуда® в комбинации с карбоплатином и паклитакселом или паклитакселом, связанным с белком, по выбору исследователя, изучали в исследовании KEYNOTE-407 — многоцентровом, двойном слепом, рандомизированном (1:1), плацебо-контролируемом исследовании с участием 558 пациентов с ранее нелеченным метастатическим плоскоклеточным НМРЛ. Данные о безопасности были получены для первых 203 пациентов, получавших препарат Ключуда® и химиотерапию (n = 101) или плацебо и химиотерапию (n = 102).

В исследовании не допускались пациенты с аутоиммунным заболеванием, требующим системной терапии, если с момента такого лечения прошло менее 2 лет; пациенты с патологическим состоянием, требующим иммуносупрессивного лечения; или пациенты, которым проводили лучевую терапию органов грудной клетки в дозе более 30 Гр в течение предыдущих 26 недель.

Средняя продолжительность лечения препаратом Ключуда® составляла 7 месяцев (диапазон: от 1 дня до 12 месяцев). В группе применения препарата Ключуда® у 61 % пациентов продолжительность лечения препаратом Ключуда® составляла ≥ 6 месяцев. В общей сложности 139 из 203 пациентов (68 %) получали паклитаксел, а 64 пациента (32 %) — паклитаксел, связанный с белком, в комбинации с карбоплатином.

Участники исследования имели следующие характеристики: средний возраст — 65 лет (диапазон: от 40 до 83 лет); 52 % — в возрасте 65 лет и старше; 78 % — мужчины; 83 % — представители европеоидной расы и 9 % пациентов имели в анамнезе метастазы в головной мозг.

Применение препарата Ключуда® было прекращено из-за побочных реакций у 15 % пациентов, при этом ни один тип побочной реакции не отмечался у большинства пациентов. Побочные реакции, приведшие к прерыванию применения препарата Ключуда®, возникали у 43 % пациентов; наиболее частыми (≥ 2 %) реакциями были тромбоцитопения (20 %), нейтропения (11 %), анемия (6 %), астения (2 %) и диарея (2 %). Наиболее частыми (≥ 2 %) серьезными побочными реакциями были фебрильная нейтропения (6 %), пневмония (6 %) и инфекция мочевыводящих путей (3 %).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследовании KEYNOTE-407, были схожи с реакциями, задокументированными в исследовании KEYNOTE-189, за исключением того, что в исследовании KEYNOTE-407 в группе применения препарата Ключуда® и химиотерапии отмечалось больше случаев алопеции (47 % по сравнению с 36 %) и периферической нейропатии (31 % по сравнению с 25 %) по сравнению с группой применения плацебо и химиотерапии.

Ранее нелеченый НМРЛ

Безопасность применения препарата Ключуда® изучали в исследовании KEYNOTE-042. Это многоцентровое, открытое, рандомизированное (1:1), с активным контролем исследование с участием 1251 пациента с экспрессией PD-L1, ранее нелеченным НМРЛ III стадии, если пациенты не являлись кандидатами для хирургической резекции или радикальной химио- и лучевой терапии, или с метастатическим НМРЛ. Пациенты получали 200 мг препарата Ключуда® каждые 3 недели (n = 636) или химиотерапию по выбору исследователя (n = 615), состоявшую из пеметрекседа и карбоплатина с последующим необязательным пеметрекседом (n = 312) или паклитакселом и карбоплатином с последующим необязательным пеметрекседом (n = 303) один раз в 3 недели. Пациенты с мутациями в гене EGFR или ALK; пациенты с аутоиммунным заболеванием, требующим системной терапии в течение 2 лет лечения; пациенты, медицинское состояние которых требует иммуносупрессии, или пациенты, получившие более 30 Гр при облучении грудной клетки в течение предыдущих 26 недель, не включались в исследование.

Средняя продолжительность экспозиции препарата Ключуда® составляла 5,6 месяца (диапазон: от 1 дня до 27,3 месяца). Сорок восемь процентов пациентов в группе применения препарата Ключуда® 200 мг получали этот препарат в течение ≥ 6 месяцев.

Участники исследования имели следующие характеристики: средний возраст — 63 года (диапазон: от 25 до 90); 45 % — в возрасте 65 лет и старше; 71 % — мужчины; 64 % — представители европеоидной расы; 30 % — представители азиатской расы и 2 % — представители негроидной расы. Девятнадцать процентов были испанского или латиноамериканского происхождения.

Восемьдесят семь процентов имели метастазы (IV стадия), 13 % имели заболевание III стадии (2 % стадии IIIA и 11 % стадии IIIB), а 5 % получали лечение метастазов головного мозга на начало исследования.

Применение препарата Ключуда® было прекращено в связи с возникновением побочных реакций у 19 % пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к полному прекращению применения препарата Ключуда®, были пневмонит (3,0 %), смерть по неизвестным причинам (1,6 %), пневмония (1,4 %). Побочные реакции, приводившие к прерыванию применения препарата Ключуда®, наблюдались у 33 % пациентов; наиболее распространенными побочными реакциями или лабораторными отклонениями, приведшими к прерыванию применения препарата Ключуда® (≥ 2 %), были пневмонит (3,1 %), пневмония (3,0 %), гипотиреоз (2,2 %) и повышение АЛТ (2,0 %). Наиболее распространенными (≥ 2 %) серьезными побочными реакциями были пневмония (7 %), пневмонит (3,9 %), легочная эмболия (2,4 %) и плевральный выпот (2,2 %).

В таблицах 12 и 13 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно, наблюдавшиеся у пациентов при применении препарата Ключуда® в исследовании KEYNOTE-042.

Таблица 12. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов в исследовании KEYNOTE-042

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели n = 636		Химиотерапия n = 615
	Все степени* (%)	Степени 3–5 (%)	Все степени (%)	Степени 3–5 (%)
Общие
Утомление†	25	3,1	33	3,9
Лихорадка	10	0,3	8	0
Обмен веществ и питание
Снижение аппетита	17	1,7	21	1,5
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
Одышка	17	2,0	11	0,8
Кашель	16	0,2	11	0,3
Кожа и подкожные ткани
Высыпания‡	15	1,3	8	0,2
Желудочно-кишечный тракт
Запор	12	0	21	0,2
Диарея	12	0,8	12	0,5
Тошнота	12	0,5	32	1,1
Эндокринная система
Гипотиреоз	12	0,2	1,5	0
Инфекции
Пневмония	12	7	9	6
Лабораторные исследования
Потеря массы тела	10	0,9	7	0,2

* Степени по NCI CTCAE v4.03

† Включает утомление и астению

‡ Включает сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь и пустулезную сыпь

Таблица 13. Отклонения лабораторных показателей по сравнению с исходными значениями, возникавшие у ≥ 20 % пациентов в исследовании KEYNOTE-042

Лабораторный показатель*	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели		Химиотерапия
	Все степени† %	Степени 3–4 %	Все степени %	Степени 3–4 %
Биохимический анализ крови
Гипергликемия	52	4,7	51	5
Повышение АЛТ	33	4,8	34	2,9
Гипоальбуминемия	33	2,2	29	1,0
Повышение АСТ	31	3,6	32	1,7
Гипонатриемия	31	9	32	8
Повышение уровня щелочной фосфатазы	29	2,3	29	0,3
Гипокальциемия	25	2,5	19	0,7
Гиперкалиемия	23	3,0	20	2,2
Повышенное значение МНО протромбина	21	2,0	15	2,9
Общий анализ крови
Анемия	43	4,4	79	19
Лимфопения	30	7	41	13

* Частота основана на количестве пациентов, у которых были исходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда® (диапазон: от 598 до 610 пациентов) и химиотерапия (диапазон: от 588 до 597 пациентов); повышенное значение МНО протромбина: Китруда® n = 203 и химиотерапия n = 173.

† Степени по NCI CTCAE v4.03

Пациенты, ранее получавшие лечение при НМРЛ

Безопасность применения препарата Китруда® изучали в исследовании KEYNOTE-010 (многоцентровое, открытое, рандомизированное (1:1:1) исследование с открытым контролем) с участием пациентов с распространённым НМРЛ, у которых подтверждено прогрессирование заболевания после химиотерапии с препаратом на основе платины и, если имелась позитивная генетическая аберация EGFR или ALK, пациенты получали соответствующую терапию при таких аберациях. Всего 991 пациент получал препарат Китруда® в дозе 2 мг/кг (n = 339) или 10 мг/кг (n = 343) 1 раз в 3 недели или доцетаксел (n = 309) в дозе 75 мг/м² 1 раз в 3 недели.

Пациентов с аутоиммунными заболеваниями, медицинскими состояниями, требующими применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессантов, а также пациентов, получавших более 30 Гр облучения грудной клетки в течение последних 26 недель, в исследование не включали.

Средняя продолжительность применения препарата Китруда® в дозе 2 мг/кг 1 раз в 3 недели составила 3,5 месяца (диапазон: от 1 дня до 22,4 месяцев) и в дозе 10 мг/кг 1 раз в 3 недели — 3,5 месяца (диапазон: от 1 дня до 20,8 месяцев).

Ниже приведённые данные отражают экспозицию препарата Китруда® в дозе 2 мг/кг у 31 % пациентов, получавших препарат в течение ≥ 6 месяцев. В группе применения препарата Китруда® в дозе 10 мг/кг 34 % пациентов получали препарат в течение ≥ 6 месяцев.

Участники исследования имели следующие характеристики: средний возраст — 63 года (диапазон: от 20 до 88 лет); 42 % — в возрасте 65 лет и старше; 61 % — мужчины; 72 % — представители европеоидной расы; 21 % — монголоидной расы; 8 % — с местно-распространённым заболеванием; 91 % — с метастазами и 15 % — с метастазами в головной мозг в анамнезе. Двадцать девять процентов получали две или более предыдущих схем лечения распространённого или метастатического заболевания.

В исследовании KEYNOTE-010 профиль побочных реакций был схожим при применении доз 2 мг/кг и 10 мг/кг, поэтому выводы по результатам безопасности представлены в объединённом анализе (n = 682). У 8 % пациентов лечение было прекращено из-за развития побочных реакций. Наиболее частой реакцией, приведшей к полному прекращению применения препарата Китруда®, был пневмонит (1,8 %). Побочные реакции, приведшие к прерыванию применения препарата Китруда®, наблюдались у 23 % пациентов; наиболее частыми (≥ 1 %) побочными реакциями были: диарея (1 %), утомление (1,3 %), пневмония (1 %), повышение уровней ферментов печени (1,2 %), снижение аппетита (1,3 %) и пневмонит (1 %).

В таблицах 14 и 15 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно, наблюдавшиеся у пациентов при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-010.

Таблица 14. Отдельные* побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов, получавших препарат Китруда® в исследовании KEYNOTE-010

Побочная реакция	Китруда® 2 или 10 мг/кг 1 раз в 3 недели n = 682		Доцетаксел 75 мг/м2 1 раз в 3 недели n = 309
	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)
Обмен веществ и питание
Снижение аппетита	25	1,5	23	2,6
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
Одышка	23	3,7	20	2,6
Кашель	19	0,6	14	0
Желудочно-кишечный тракт
Тошнота	20	1,3	18	0,6
Запор	15	0,6	12	0,6
Рвота	13	0,9	10	0,6
Кожа и подкожные ткани
Сыпь‡	17	0,4	8	0
Зуд	11	0	3	0,3
Опорно-двигательная система и соединительные ткани
Артралгия	11	1,0	9	0,3
Боль в спине	11	1,5	8	0,3

* Побочные реакции, возникавшие с такой же или большей частотой по сравнению с группой доцетаксела

† Степени по NCI CTCAE v4.0

‡ Включает сыпь, эритематозную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь

Другие клинически значимые побочные реакции, возникавшие у пациентов при применении препарата Китруда®: утомление (25 %), диарея (14 %), астения (11 %) и лихорадка (11 %).

Таблица 15. Отдельные* отклонения лабораторных показателей по сравнению с исходными значениями, возникавшие у ≥ 20 % пациентов с НМРЛ при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-010

Лабораторный показатель †	Кітруда® 2 или 10 мг/кг 1 раз в 3 недели		Доцетаксел 75 мг/м2 1 раз в 3 недели
	Все степени‡ (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени ‡ (%)	Степени 3–4 (%)
Биохимический анализ крови
Гипонатриемия	32	8	27	2,9
Повышение уровня щелочной фосфатазы	28	3,0	16	0,7
Повышение АСТ	26	1,6	12	0,7
Повышение АЛТ	22	2,7	9	0,4

*Побочные реакции, которые возникали с одинаковой или большей частотой по сравнению с группой доцетаксела.

† Частота основана на количестве пациентов, у которых были исходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда® (диапазон: от 631 до 638 пациентов) и доцетаксел (диапазон: от 274 до 277 пациентов).

‡ Степени по NCI CTCAE v4.0

Другие патологические отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся у ≥ 20 % пациентов при лечении препаратом Китруда®: гипергликемия (44 % всех степеней; 4,1 % степеней 3–4), анемия (37 % всех степеней; 3,8 % степеней 3–4), гипертриглицеридемия (36 % всех степеней; 1,8 % степеней 3–4), лимфопения (35 % всех степеней; 9 % степеней 3–4), гипоальбуминемия (34 % всех степеней; 1,6 % степеней 3–4) и гиперхолестеринемия (20 % всех степеней; 0,7 % степеней 3–4).

Неоадъювантная и адъювантная терапия при резектабельном НМРЛ

Безопасность применения препарата Китруда® в комбинации с неоадъювантной химиотерапией с препаратом на основе платины с последующим хирургическим вмешательством и продолжением адъювантной терапии препаратом Китруда® в качестве монотерапии после хирургического вмешательства изучали в многоцентровом, рандомизированном (1:1), двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании KEYNOTE-671 с участием пациентов с ранее не леченным и резектабельным НМРЛ стадии II, IIIA или IIIB (N2) по классификации AJCC 8-го издания. Пациенты с аутоиммунным заболеванием, требующим системной терапии в течение 2 лет лечения, или с медицинским состоянием, требующим иммуносупрессии, в исследовании не участвовали.

Медиана продолжительности экспозиции препарата Китруда® 200 мг каждые 3 недели составила 10,9 месяца (диапазон: от 1 дня до 18,6 месяца). Характеристики исследуемой популяции: средний возраст 64 года (диапазон: от 26 до 83 лет), 45 % — в возрасте 65 лет и старше, 7 % — в возрасте 75 лет и старше, 71 % — мужчины, 61 % — представители европеоидной расы, 31 % — представители азиатской расы, 2 % — представители негроидной расы, 4 % — раса не указана, 9 % — пациенты испанского или латиноамериканского происхождения.

Побочные реакции, возникавшие у пациентов с резектабельным НМРЛ, получавших препарат Китруда® в комбинации с платиносодержащей химиотерапией в качестве неоадъювантной терапии и с продолжением применения препарата Китруда® в качестве адъювантной монотерапии, в целом были схожи с теми, что возникали в других клинических исследованиях у пациентов с различными типами опухолей при применении препарата Китруда® в комбинации с химиотерапией.

Неоадъювантная фаза исследования KEYNOTE‑671

В общей сложности 396 пациентов получили по крайней мере 1 дозу препарата Китруда® в комбинации с платиносодержащей химиотерапией в качестве неоадъювантной терапии и 399 пациентов получили по крайней мере 1 дозу плацебо в комбинации с платиносодержащей химиотерапией в качестве неоадъювантной терапии.

Серьезные побочные реакции наблюдались у 34 % пациентов, получавших препарат Китруда® в комбинации с платиносодержащей химиотерапией в качестве неоадъювантной терапии; наиболее частыми (≥ 2 %) серьезными побочными реакциями были пневмония (4,8 %), венозная тромбоэмболия (3,3 %) и анемия (2 %). Летальные побочные реакции наблюдались у 1,3 % пациентов, включая смерть от неизвестной причины (0,8 %), сепсис (0,3 %) и иммуноопосредованное заболевание легких (0,3 %).

Полное прекращение применения любого исследуемого препарата из-за побочной реакции было зарегистрировано у 18 % пациентов, получавших препарат Китруда® в комбинации с платиносодержащей химиотерапией в качестве неоадъювантной терапии; наиболее частыми (≥ 1 %) побочными реакциями, приведшими к полному прекращению применения любого исследуемого препарата, были острое поражение почек (1,8 %), интерстициальное заболевание легких (1,8 %), анемия (1,5 %), нейтропения (1,5 %) и пневмония (1,3 %).

Среди 396 пациентов, получавших неоадъювантную терапию препаратом Китруда®, и 399 пациентов, получавших плацебо, у 6 % (n = 25) и 4,3 % (n = 17) соответственно хирургическое вмешательство не проводилось из-за побочных реакций. Наиболее частой (≥ 1 %) побочной реакцией, приведшей к отмене оперативного вмешательства в группе Китруда®, было интерстициальное заболевание легких (1 %).

Среди 325 пациентов, получавших лечение препаратом Китруда® и оперированных, у 3,1 % (n = 10) операция была отложена (хирургическое лечение более чем через 8 недель после последнего цикла неоадъювантной терапии, если пациент получил менее 4 циклов неоадъювантной терапии, или более чем через 20 недель после первой дозы неоадъювантной терапии, если пациент получил 4 цикла неоадъювантной терапии) из-за побочных реакций. Среди 317 пациентов, получавших плацебо и оперированных, у 2,5 % (n = 8) операция была отложена из-за побочных реакций.

Среди 325 пациентов, получавших лечение препаратом Китруда® и которым была проведена операция, 7 % (n = 22) не получили адъювантную терапию из-за побочных реакций. Среди 317 пациентов, получавших плацебо, 3,2 % (n = 10) не получили адъювантную терапию из-за побочных реакций.

Адъювантная фаза исследования KEYNOTE‑671

В общей сложности 290 пациентов в группе препарата Китруда® и 267 пациентов в группе плацебо получили по крайней мере 1 дозу адъювантной терапии.

У 14 % пациентов, получавших монотерапию препаратом Китруда® в качестве адъювантной терапии, возникли серьезные побочные реакции; наиболее частой серьезной побочной реакцией была пневмония (3,4 %). Зафиксирована одна летальная побочная реакция в виде легочного кровотечения. Из-за побочной реакции полностью прекращена адъювантная терапия препаратом Китруда® у 12 % пациентов; наиболее частыми (≥ 1 %) побочными реакциями, приведшими к полному прекращению адъювантной терапии препаратом Китруда®, были диарея (1,7 %), интерстициальное заболевание легких (1,4 %), повышение уровня АСТ (1 %) и скелетно-мышечная боль (1 %).

Адъювантная терапия при резектабельном НМРЛ

Безопасность применения препарата Китруда® в качестве монотерапии изучали в исследовании KEYNOTE-091. Это многоцентровое, рандомизированное (1:1), тройное слепое, плацебо-контролируемое исследование с участием пациентов, которым выполнена полная резекция НМРЛ стадии IB (T2a ≥ 4 см), II или IIIA; адъювантная химиотерапия до 4 циклов была опциональной. В общей сложности 1161 пациент получал Китруда® 200 мг (n = 580) или плацебо (n = 581) каждые 3 недели. Пациенты не включались в исследование, если у них было активное аутоиммунное заболевание, постоянно принимались иммунодепрессанты или был анамнез интерстициального заболевания легких или пневмонита.

Средняя продолжительность применения препарата Китруда® составила 11,7 месяца (диапазон: от 1 дня до 18,9 месяца). Шестьдесят восемь процентов пациентов в группе применения препарата Китруда® принимали Китруда® в течение ≥ 6 месяцев.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследовании KEYNOTE-091, в целом были схожи с теми, что возникали у других пациентов с НМРЛ, получавших препарат Китруда® в качестве монотерапии, за исключением гипотиреоза (21 %), гипертиреоза (11 %). Возникли две летальные побочные реакции в виде миокардита.

ГНКР

Первая линия терапии метастатического или нерезектабельного рецидивирующего ГНКР

Безопасность применения препарата Китруда® в качестве монотерапии и в комбинации с платиной (цисплатин или карбоплатин) и химиотерапией фторурацилом изучали в исследовании KEYNOTE-048. Это многоцентровое, открытое, рандомизированное (1:1:1) исследование с активным контролем с участием пациентов с ранее не леченным, рецидивирующим или метастатическим ГНКР. Пациенты с аутоиммунным заболеванием, медицинскими состояниями, требующими применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессантов, в исследование не включались. В общей сложности 576 пациентов получали препарат Китруда® по 200 мг 1 раз в 3 недели в качестве монотерапии (n = 300) или в комбинации с платиной и ФУ (n = 276) 1 раз в 3 недели в течение 6 циклов с последующим применением препарата Китруда® по сравнению с 287 пациентами, которые получали цетуксимаб еженедельно в комбинации с платиной и ФУ 1 раз в 3 недели в течение 6 циклов с последующим применением цетуксимаба.

Средняя продолжительность экспозиции препарата Китруда® составила 3,5 месяца (диапазон: от 1 дня до 24,2 месяца) в группе применения препарата Китруда® в качестве монотерапии и 5,8 месяца (диапазон: от 3 дней до 24,2 месяца) в группе комбинированной терапии. Семнадцать процентов пациентов в группе применения препарата Китруда® в качестве монотерапии и 18 % пациентов в группе комбинированной терапии получали этот препарат в течение ≥ 12 месяцев. Пятьдесят семь процентов пациентов, получавших препарат Китруда® в комбинации с химиотерапией, начали лечение карбоплатином.

Применение препарата Китруда® было прекращено из-за возникновения побочных реакций у 12 % пациентов в группе применения препарата Китруда® в качестве монотерапии. Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к полному прекращению применения препарата Китруда®, были сепсис (1,7 %) и пневмония (1,3 %). Побочные реакции, приводившие к прерыванию применения препарата Китруда®, наблюдались у 31 % пациентов; наиболее распространенными побочными реакциями, приведшими к прерыванию применения препарата Китруда® (≥ 2 %), были пневмония (2,3 %), пневмонит (2,3 %) и гипонатриемия (2 %).

Применение препарата Китруда® было прекращено из-за возникновения побочных реакций у 16 % пациентов в группе комбинированного лечения. Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к полному прекращению применения препарата Китруда®, были пневмония (2,5 %), пневмонит (1,8 %), септический шок (1,4 %). Побочные реакции, приводившие к прерыванию применения препарата Китруда®, наблюдались у 45 % пациентов; наиболее распространенными побочными реакциями, приведшими к прерыванию применения препарата Китруда®, были нейтропения (14 %), тромбоцитопения (10 %), анемия (6 %), пневмония (4,7 %) и фебрильная нейтропения (2,9 %).

В таблицах 16 и 17 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно, наблюдавшиеся у пациентов при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-048.

Таблица 16. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-048

Побочная реакция	Кітруда® 200 мг 1 раз в 3 недели n = 300		Кітруда® 200 мг 1 раз в 3 недели Платина ФУ n=276		Цетуксимаб Платина ФУ n = 287
	Все степени* (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени* (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени* (%)	Степени 3–4 (%)
Общие
Утомление†	33	4	49	11	48	8
Лихорадка	13	0,7	16	0,7	12	0
Мукозит	4,3	1,3	31	10	28	5
Желудочно-кишечный тракт
Запор	20	0,3	37	0	33	1,4
Тошнота	17	0	51	6	51	6
Диарея‡	16	0,7	29	3,3	35	3,1
Рвота	11	0,3	32	3,6	28	2,8
Дисфагия	8	2,3	12	2,9	10	2,1
Стоматит	3	0	26	8	28	3,5
Кожа
Сыпь §	20	2,3	17	0,7	70	8
Зуд	11	0	8	0	10	0,3
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
Кашель¶	18	0,3	22	0	15	0
Одышка#	14	2,0	10	1,8	8	1,0
Эндокринная система
Гипотиреоз	18	0	15	0	6	0
Обмен веществ и питание
Снижение аппетита	15	1,0	29	4,7	30	3,5
Потеря массы тела	15	2	16	2,9	21	1,4
Инфекции
ПневмонияϷ	12	7	19	11	13	6
Нервная система
Головная боль	12	0,3	11	0,7	8	0,3
Головокружение	5	0,3	10	0,4	13	0,3
Периферическая сенсорная нейропатия β	1	0	14	1,1	7	1
Опорно-двигательный аппарат
Миалгияα	12	1,0	13	0,4	11	0,3
Боль в шее	6	0,7	10	1,1	7	0,7
Психические расстройства
Бессонница	7	0,7	10	0	8	0

* Степени по NCI CTCAE v4.0

† Включает усталость, астению

‡ Включает диарею, колит, геморрагическую диарею, микроскопический колит

§ Включает дерматит, угревидный дерматит, аллергический дерматит, буллёзный дерматит, контактный дерматит, экссудативный дерматит, сыпь, вызванную лекарственным препаратом, эритему, многоформную эритему, высыпания, эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулёзную сыпь, зудящую сыпь, себорейный дерматит

¶ Включает кашель, продуктивный кашель

Включает одышку, одышку при нагрузке

Ϸ Включает пневмонию, атипичную пневмонию, бактериальную пневмонию, стафилококковую пневмонию, аспирационную пневмонию, инфекцию нижних дыхательных путей, лёгочную инфекцию, псевдомонадную лёгочную инфекцию

β Включает периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, гипестезию, дизестезию

α Включает боль в спине, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, скелетно-мышечную боль, миалгию

Таблица 17. Отклонения лабораторных показателей по сравнению с исходным уровнем, возникавшие у ≥ 20 % пациентов, получавших препарат Кейтруда® в исследовании KEYNOTE-048

Лабораторный показатель*	Кітруда® 200 мг 1 раз в 3 недели		Кітруда® 200 мг 1 раз в 3 недели Платина ФУ		Цетуксимаб Платина ФУ
	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)
Общий анализ крови
Лимфопения	54	25	69	35	74	45
Анемия	52	7	89	28	78	19
Тромбоцитопения	12	3,8	73	18	76	18
Нейтропения	7	1,4	67	35	71	42
Биохимический анализ крови
Гипергликемия	47	3,8	55	6	66	4,7
Гипонатриемия	46	17	56	20	59	20
Гипоальбуминемия	44	3,2	47	4,0	49	1,1
Повышение АСТ	28	3,1	24	2,0	37	3,6
Повышение АЛТ	25	2,1	22	1,6	38	1,8
Повышение уровня щелочной фосфатазы	25	2,1	27	1,2	33	1,1
Гиперкальциемия	22	4,6	16	4,3	13	2,6
Гипокальциемия	22	1,1	32	4	58	7
Гиперкалиемия	21	2,8	27	4,3	29	4,3
Гипофосфатемия	20	5	35	12	48	19
Гипокалиемия	19	5	34	12	47	15
Повышение креатинина	18	1,1	36	2,3	27	2,2
Гипомагниемия	16	0,4	42	1,7	76	6

* Частота основана на количестве пациентов, у которых были исходные результаты теста и как минимум 1 результат в ходе исследования: Кейтруда®/химиотерапия (диапазон: от 235 до 266 пациентов), Кейтруда® (диапазон: от 241 до 288 пациентов), цетуксимаб/химиотерапия (диапазон: от 249 до 282 пациентов).

† Степени по NCI CTCAE v4.0

Ранее леченый рецидивирующий или метастатический HNSCC

Среди 192 пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, участвовавших в исследовании KEYNOTE-012, средняя продолжительность применения препарата Кейтруда® составила 3,3 месяца (диапазон: от 1 дня до 27,9 месяца). Пациенты с аутоиммунными заболеваниями или медицинскими состояниями, требующими применения иммуносупрессоров, в исследование KEYNOTE-012 не включались.

Характеристики участников исследования: средний возраст — 60 лет (диапазон: от 20 до 84 лет); 35 % — в возрасте 65 лет и старше; 83 % — мужчины; 77 % — представители европеоидной расы; 15 % — монголоидной расы; 5 % — афроамериканцы. 61 % пациентов получали 2 или более видов лечения по поводу рецидива или метастазов, 95 % ранее получали лучевую терапию. Исходный показатель ECOG PS составлял 0 (30 %) или 1 (70 %), у 86 % — стадия заболевания M1.

Препарат Кейтруда® был отменён у 17 % пациентов из-за побочных реакций. Серьёзные побочные реакции наблюдались у 45 % пациентов, получавших препарат Кейтруда®. Наиболее частыми побочными реакциями, возникавшими как минимум у 2 % пациентов, были: пневмония, одышка, спутанность сознания, рвота, плевральный выпот и дыхательная недостаточность. Частота побочных реакций, включая серьёзные побочные реакции, была схожей в группах дозирования (10 мг/кг 1 раз в 2 недели или 200 мг 1 раз в 3 недели); таким образом, обобщённые данные о безопасности приведены в объединённом анализе. Наиболее частыми побочными реакциями (наблюдались у ≥ 20 % пациентов) были утомление, снижение аппетита и одышка.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с HNSCC, в целом были схожи с реакциями у 2799 пациентов с меланомой или немелкоклеточным раком лёгкого (NSCLC), получавших препарат Кейтруда® в виде монотерапии. За исключением повышенной частоты отёка лица (10 % всех степеней; 2,1 % степеней 3–4) и развития гипертиреоза или ухудшения состояния при гипотиреозе (см. раздел «Особенности применения»).

Рецидивирующая или рефрактерная cHL

KEYNOTE-204

Безопасность применения препарата Кейтруда® оценивали в исследовании KEYNOTE-204. Взрослые пациенты с рецидивирующей или рефрактерной cHL получали препарат Кейтруда® в дозе 200 мг внутривенно каждые 3 недели (n = 148) или брентуксимаб ведотин (BV) в дозе 1,8 мг/кг внутривенно каждые 3 недели (n = 152). В исследовании требовались следующие показатели: АКН (абсолютное количество нейтрофилов) ≥ 1000/мкл, количество тромбоцитов ≥ 75000/мкл, печеночные трансаминазы не более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), билирубин не более чем в 1,5 раза выше ВГН и общее состояние по шкале ECOG 0 или 1. Из исследования были исключены пациенты с активным неинфекционным пневмонитом, предшествующим пневмонитом, требующим стероидной терапии, активным аутоиммунным заболеванием, медицинским состоянием, требующим иммуносупрессии, или аллогенной ТГСК в течение последних 5 лет. Медиана продолжительности терапии препаратом Кейтруда® составила 10 месяцев (диапазон: от 1 дня до 2,2 года), при этом 68 % пациентов получали терапию не менее 6 месяцев и 48 % — не менее 1 года.

Серьёзные побочные реакции наблюдались у 30 % пациентов, получавших препарат Кейтруда®. Серьёзные побочные реакции у ≥ 1 % пациентов включали пневмонит, пневмонию, пирексию, миокардит, острое поражение почек, фебрильную нейтропению и сепсис. Трое пациентов (2 %) скончались от других причин, кроме прогрессирования заболевания: двое — от осложнений после аллогенной ТГСК и один — от неизвестной причины.

Полное прекращение применения препарата Кейтруда® из-за побочной реакции отмечалось у 14 % пациентов; 7 % пациентов прекратили лечение из-за пневмонита. Перерыв в применении препарата Кейтруда® из-за побочной реакции был у 30 % пациентов. Побочные реакции, требовавшие перерыва в применении, у ≥ 3 % пациентов включали инфекцию верхних дыхательных путей, пневмонит, повышение уровня трансаминаз и пневмонию.

У 38 % пациентов наблюдалась побочная реакция, требовавшая системной терапии кортикостероидами.

В таблице 18 обобщены побочные реакции в исследовании KEYNOTE-204.

Таблица 18. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов с cHL, получавших препарат Кейтруда® в исследовании KEYNOTE-204

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели n = 148		Брентуксимаб ведотин 1,8 мг/кг 1 раз в 3 недели n = 152
	Все степени* (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени* (%)	Степени 3–4† (%)
Инфекции
Инфекция верхних дыхательных путей‡	41	1,4	24	0
Инфекции мочевыводящих путей	11	0	3	0,7
Опорно-двигательный аппарат и соединительные ткани
Боль в скелетных мышцах§	32	0	29	1,3
Желудочно-кишечный тракт
Диарея¶	22	2,7	17	1,3
Тошнота	14	0	24	0,7
Рвота	14	1,4	20	0
Боль в животе#	11	0,7	13	1,3
Общие
Лихорадка	20	0,7	13	0,7
УтомлениеÞ	20	0	22	0,7
Кожа и подкожные ткани
Сыпьβ	20	0	19	0,7
Зуд	18	0	12	0
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
Кашельà	20	0,7	14	0,7
Пневмонитè	11	5	3	1,3
Одышкаð	11	0,7	7	0,7
Эндокринная система
Гипотиреоз	19	0	3	0
Нервная система
Периферическая нейропатияø	11	0,7	43	7
Головная больý	11	0	11	0

* Степени по NCI CTCAE v4.0

† Побочные реакции в группе BV были только 3 степени

‡ Включает острый синусит, назофарингит, фарингит, фаринготонзиллит, ринит, синусит, бактериальный синусит, тонзиллит, инфекцию верхних дыхательных путей, вирусную инфекцию верхних дыхательных путей

§ Включает артралгию, боль в спине, боль в костях, скелетно-мышечный дискомфорт, скелетно-мышечную боль в груди, скелетно-мышечную боль, миалгию, боль в шее, боль в груди некардиального происхождения, боль в конечностях

¶ Включает диарею, гастроэнтерит, колит, энтероколит

Включает дискомфорт в животе, боль в животе, боль в верхней и нижней частях живота

Þ Включает утомление, астению

β Включает угревую сыпь, атопический дерматит, аллергический дерматит, контактный дерматит, экссудативный дерматит, псориазоподобный дерматит, экзему, сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, токсическую кожную сыпь

à Включает кашель, продуктивный кашель

è Включает пневмонит, интерстициальное заболевание лёгких

ð Включает одышку, одышку при физической нагрузке, хрипы

ø Включает дизестезию, гипестезию, периферическую нейропатию, парестезию, периферическую двигательную нейропатию, периферическую сенсомоторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, полинейропатию

ý Включает головную боль, мигрень, головную боль напряжения

Клинически значимые побочные реакции у < 10 % пациентов, получавших препарат Кейтруда®, включали герпетическую инфекцию (9 %), пневмонию (8 %), боль в ротоглотке (8 %), гипертиреоз (5 %), повышенную чувствительность (4,1 %), реакции во время инфузии (3,4 %), спутанность сознания (2,7 %), а также такие побочные реакции, как увеит, миокардит, тиреоидит, фебрильная нейтропения, сепсис и ухудшение клинических проявлений опухоли (каждая из которых составляла 1,4 %).

В таблице 19 обобщены отклонения лабораторных показателей в исследовании KEYNOTE-204.

Таблица 19. Отклонения лабораторных показателей (≥ 15 %), по сравнению с исходным значением, возникавшие у пациентов с сHL в исследовании KEYNOTE-204

Лабораторный показатель*	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели		Брентуксимаб ведотин 1,8 мг/кг 1 раз в 3 недели
	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)
Биохимический анализ
Гипергликемия	46	4,1	36	2,0
Повышение АСТ	39	5	41	3,9
Повышение АЛТ	34	6	45	5
Гипофосфатемия	31	5	18	2,7
Повышенный уровень креатинина	28	3,4	14	2,6
Гипомагниемия	25	0	12	0
Гипонатриемия	24	4,1	20	3,3
Гипокальциемия	22	2,0	16	0
Повышение щелочной фосфатазы	21	2,1	22	2,6
Гипербилирубинемия	16	2,0	9	1,3
Гипоальбуминемия	16	0,7	19	0,7
Гиперкалиемия	15	1,4	8	0
Общий анализ крови
Лимфопения	35	9	32	13
Тромбоцитопения	34	10	26	5
Нейтропения	28	8	43	17
Анемия	24	5	33	8

* Частота каждого теста основана на количестве пациентов, у которых были доступны как исходные, так и по крайней мере одно лабораторное измерение в исследовании Кейтруда® (диапазон: от 143 до 148 пациентов) и BV (диапазон: от 146 до 152 пациентов); гипомагниемия: Кейтруда® n = 53 и BV n = 50.

† Степени по NCI CTCAE v4.0

KEYNOTE-087

В исследовании KEYNOTE-087 медиана продолжительности терапии препаратом Кейтруда®, получаемой в общей сложности 210 пациентами, составила 8,4 месяца (диапазон: от 1 дня до 15,2 месяца). Серьезные нежелательные реакции наблюдались у 16 % пациентов, получавших препарат Кейтруда®. Серьезные нежелательные реакции, наблюдавшиеся у ≥ 1 % пациентов, включали пневмонию, пневмонит, лихорадку, одышку, реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и опоясывающий герпес. Два пациента умерли от других причин, кроме прогрессирования заболевания; один — в результате РТПХ после последующей аллогенной ТГСК, а второй — от септического шока.

Полное прекращение применения препарата Кейтруда® из-за нежелательной реакции было у 5 % пациентов, а временная отмена из-за нежелательной реакции — у 26 %. У 15 % пациентов возникла нежелательная реакция, требовавшая системной терапии кортикостероидами. В таблицах 20 и 21 приведены сводные данные о нежелательных реакциях и отклонениях лабораторных показателей в исследовании KEYNOTE-087 соответственно.

Таблица 20. Нежелательные реакции (≥ 10 %), возникавшие у пациентов с cHL, получавших препарат Кейтруда® в исследовании KEYNOTE-087

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели N = 210
	Все степени* (%)	Степень 3 (%)
Общие
Утомление†	26	1,0
Лихорадка	24	1,0
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
Кашель‡	24	0,5
Одышка§	11	1,0
Опорно-двигательная система и соединительные ткани
Боль в мышцах и костях¶	21	1,0
Артралгия	10	0,5
Желудочно-кишечный тракт
Диарея#	20	1,4
Рвота	15	0
Тошнота	13	0
Кожа и подкожные ткани
ВысыпанияÞ	20	0,5
Зуд	11	0
Эндокринная система
Гипотиреоз	14	0,5
Инфекции и инвазии
Инфекции	13	0
Нервная система
Головная боль	11	0,5
Периферическая нейропатияβ	10	0

* Степени по NCI CTCAE v4.0

† Включает усталость, астению

‡ Включает кашель, продуктивный кашель

§ Включает одышку, одышку при нагрузке, свистящее дыхание

¶ Включает боль в спине, миалгию, боль в костях, скелетно-мышечную боль, боль в конечностях, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, скелетно-мышечный дискомфорт, боль в шее

Включает диарею, гастроэнтерит, колит, энтероколит

Þ Включает сыпь, макулопапулёзную сыпь, лекарственную сыпь, экзему, астеатозную экзему, дерматит, акнеформный дерматит, контактный дерматит, эритематозную сыпь, макулярную сыпь, папулёзную сыпь, зудящую сыпь, себорейный дерматит, псориазиформный дерматит

β Включает периферическую нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, гипестезию, парестезию, дизестезию, полинейропатию

Клинически значимые побочные реакции у < 10 % пациентов, получавших препарат Кітруда®: реакции на введение инфузии (9 %), гипертиреоз (3 %), пневмонит (3 %), увеит и миозит (каждый — 1 %), а также миелит и миокардит (каждый — 0,5 %).

Таблица 21. Отдельные отклонения лабораторных показателей (≥ 15 %) по сравнению с исходным уровнем, возникавшие у пациентов с cHL при применении препарата Кітруда® в исследовании KEYNOTE-087

Лабораторный показатель*	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели
	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)
Биохимический анализ крови
Гипертрансаминаземия‡	34	2
Повышение уровня щелочной фосфатазы	17	0
Повышение уровня креатинина	15	0,5
Общий анализ крови
Анемия	30	6
Тромбоцитопения	27	4
Нейтропения	24	7

* Частота основана на количестве пациентов, у которых были исходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда® (диапазон: от 208 до 209 пациентов).

† Степени по NCI CTCAE v4.0

‡ Включает повышение уровней АЛТ или АСТ

Гипербилирубинемия наблюдалась менее чем у 15 % пациентов, участвовавших в исследовании KEYNOTE-087 (10 % всех степеней, 2,4 % степеней 3–4).

PMBCL

В исследовании KEYNOTE-170 с участием 53 пациентов с PMBCL средняя продолжительность лечения препаратом Китруда® составила 3,5 месяца (диапазон: от 1 дня до 22,8 месяца). Серьезные побочные реакции возникли у 26 % пациентов. Серьезные побочные реакции, наблюдавшиеся у 2 % пациентов, включали: аритмию (4 %), тампонаду сердца (2 %), инфаркт миокарда (2 %), экссудативный перикардиальный выпот (2 %) и перикардит (2 %). Шесть (11 %) пациентов умерли в течение 30 дней после начала лечения.

Полное прекращение применения препарата Китруда® из-за побочной реакции отмечалось у 8 % пациентов, а временная отмена — у 15 %. У двадцати пяти процентов пациентов наблюдалась побочная реакция, требующая системной терапии кортикостероидами.

В таблицах 22 и 23 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно, возникавшие у пациентов при лечении препаратом Китруда® в исследовании KEYNOTE-170.

Таблица 22. Побочные реакции (≥ 10 %), возникавшие у пациентов с PMBCL, получавших препарат Китруда® в исследовании KEYNOTE-170

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели N = 53
	Все степени* (%)	Степени 3–4 (%)
Опорно-двигательная система и соединительные ткани
Боль в опорно-двигательной системе†	30	0
Инфекции
Инфекция верхних дыхательных путей‡	28	0
Общие
Пирексия	28	0
Утомление§	23	2
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
Кашель¶	26	2
Одышка	21	11
Желудочно-кишечный тракт
Диарея#	13	2
Боль в животеÞ	13	0
Тошнота	11	0
Кардиология
Аритмияβ	11	4
Нервная система
Головная боль	11	0

* Степени по NCI CTCAE v4.0

† Включает артралгию, боль в спине, миалгию, боль в опорно-двигательном аппарате, боль в конечностях, мышечно-скелетную боль в грудной клетке, боль в костях, боль в шее, некардиологическую боль в груди

‡ Включает назофарингит, фарингит, ринорею, ринит, синусит, инфекцию верхних дыхательных путей

§ Включает утомление, астению

¶ Включает аллергический кашель, кашель, продуктивный кашель

Включает диарею, гастроэнтерит

Þ Включает боль в животе, боль в верхней части живота

β Включает фибрилляцию предсердий, синусовую тахикардию, наджелудочковую тахикардию, тахикардию

Клинически значимые побочные реакции у < 10 % пациентов, получавших препарат Китруда® в исследовании KEYNOTE-170, включали гипотиреоз (8 %), гипертиреоз и перикардит (каждый — 4 %), а также тиреоидит, перикардиальный выпот, пневмонит, артрит и острое поражение почек (каждое — 2 %).

Таблица 23. Отклонения лабораторных показателей (≥ 15 %) по сравнению с исходными значениями, возникавшие у пациентов с PMBCL при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-170

Лабораторный показатель*	Кітруда® 200 мг 1 раз в 3 недели
	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)
Общий анализ крови
Анемия	47	0
Лейкопения	35	0
Лимфопения	32	18
Нейтропения	30	11
Биохимический анализ крови
Гипергликемия	38	4
Гипофосфатемия	29	10
Гипертрансаминаземия‡	27	4
Гипогликемия	19	0
Повышение уровня щелочной фосфатазы	17	0
Повышение уровня креатинина	17	0
Гипокальциемия	15	4
Гипокалиемия	15	4

* Частоту нарушения каждого показателя рассчитывали на основе количества пациентов, которым проводили соответствующий лабораторный анализ как в начале исследования, так и по крайней мере один раз во время исследования: группа применения препарата Кітруда® (диапазон: от 44 до 48 пациентов).

† Степени по NCI CTCAE v4.0

‡ Включает повышение концентрации АСТ или АЛТ

Уротелиальный рак

Пациенты с уротелиальным раком в комбинации с энфортумабом ведотином

Безопасность применения препарата Кітруда® в комбинации с энфортумабом ведотином изучали в исследовании KEYNOTE-A39 у пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком. Всего 440 пациентов получали 200 мг препарата Кітруда® в 1-й день и 1,25 мг/кг энфортумаба ведотина в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла по сравнению с 433 пациентами, которые получали гемцитабин в 1-й и 8-й день и цисплатин или карбоплатин по выбору исследователя в 1-й день каждого 21-дневного цикла. У пациентов, получавших препарат Кітруда® и энфортумаб ведотин, медиана продолжительности экспозиции препарата Кітруда® составила 8,5 месяца (диапазон: от 9 дней до 28,5 месяца).

У 3,9 % пациентов, получавших препарат Кітруда® в комбинации с энфортумабом ведотином, возникли летальные побочные реакции, включая острую дыхательную недостаточность (0,7 %), пневмонию (0,5 %) и пневмонит/ИХЛ (0,2 %).

Серьезные побочные реакции возникали у 50 % пациентов, получавших препарат Кітруда® в комбинации с энфортумабом ведотином. Серьезными побочными реакциями у ≥ 2 % пациентов, получавших препарат Кітруда® в комбинации с энфортумабом ведотином, были сыпь (6 %), острое поражение почек (5 %), пневмонит/ИХЛ (4,5 %), инфекция мочевыводящих путей (3,6 %), диарея (3,2 %), пневмония (2,3 %), пирексия (2 %) и гипергликемия (2 %).

Применение препарата Кітруда® было полностью прекращено у 27 % пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 2 %), приведшими к полному прекращению применения препарата Кітруда®, были пневмонит/ИХЛ (4,8 %) и сыпь (3,4 %).

Применение препарата Кітруда® было прервано у 61 % пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 2 %), приведшими к перерыву в приеме препарата Кітруда®, были сыпь (17 %), периферическая нейропатия (7 %), COVID-19 (5 %), диарея (4,3 %), пневмонит/ИХЛ (3,6 %), нейтропения (3,4 %), утомляемость (3 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (2,7 %), гипергликемия (2,5 %), пневмония (2 %) и зуд (2 %).

В таблицах 24 и 25 обобщены побочные реакции и изменения лабораторных показателей соответственно, возникавшие у пациентов при применении препарата Кітруда® в комбинации с энфортумабом ведотином в исследовании KEYNOTE‑A39.

Таблица 24. Побочные реакции (≥ 20 %, все степени), возникавшие у пациентов, получавших препарат Кітруда® в комбинации с энфортумабом ведотином в исследовании KEYNOTE-A39

Побочная реакция	Китруда® в комбинации с энфортумабом ведотином n = 440		Химиотерапия n = 433
	Все степени* %	Степени 3–4 %	Все степени* %	Степени 3–4 %
Кожа и подкожная ткань
Сыпь†	68	15	15	0
Зуд	41	1,1	7	0
Алопеция	35	0,5	8	0,2
Нарушения общего состояния
Усталость†	51	6	57	7
Нервная система
Периферическая нейропатия†	67	8	14	0
Дисгевзия	21	0	9	0
Обмен веществ и питание
Снижение аппетита	33	1,8	26	1,8
Желудочно-кишечный тракт
Диарея	38	4,5	16	1,4
Тошнота	26	1,6	41	2,8
Запор	26	0	34	0,7
Лабораторные показатели
Потеря массы тела	33	3,6	9	0,2
Органы зрения
Сухость глаз†	24	0	2,1	0
Инфекции и инвазии
Инфекция мочевыводящих путей	21	5	19	8

* Степени по NCI CTCAE v4.03

† Включает несколько терминов

Клинически значимые побочные реакции (< 20 %) включают лихорадку (18 %), сухость кожи (17 %), рвоту (12 %), пневмонит/ИЛХ (10 %), гипотиреоз (10 %), нечеткость зрения (6 %), экстравазацию в месте инфузии (2 %) и миозит (0,5 %).

Таблица 25. Отдельные изменения лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникавшие у ≥ 20 % пациентов в исследовании KEYNOTE-A39

Лабораторный показатель *	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели и энфортумаб ведотин		Химиотерапия
	Все степени † %	Степени 3–4 %	Все степени † %	Степени 3–4 %
Биохимический анализ крови
Повышение уровня аспартатаминотрансферазы	75	4,6	39	3,3
Повышение уровня креатинина	71	3,2	68	2,6
Гипергликемия	66	14	54	4,7
Повышение уровня аланинаминотрансферазы	59	5	49	3,3
Гипонатриемия	46	13	47	13
Гипофосфатемия	44	9	36	9
Гипоальбуминемия	39	1,8	35	0,5
Гипокалиемия	26	5	16	3,1
Гиперкалиемия	24	1,4	36	4,0
Гиперкальциемия	21	1,2	14	0,2
Общий анализ крови
Лимфопения	58	15	59	17
Анемия	53	7	89	33
Нейтропения	30	9	80	50

* Частота возникновения изменений каждого показателя основана на количестве пациентов, по которым были доступны как исходные результаты теста, так и как минимум 1 результат в ходе исследования препарата Китруда® (диапазон: от 407 до 439 пациентов)

† Степени по NCI CTCAE v4.03

Пациенты с уротелиальным раком, которым цисплатиновая терапия противопоказана, в комбинации с энфортумабом ведотином

Безопасность применения препарата Китруда® в комбинации с энфортумабом ведотином изучали в исследовании KEYNOTE-869 у пациентов с местнораспространённым или метастатическим уротелиальным раком, которым не показана химиотерапия на основе цисплатина. Всего 121 пациент получал 200 мг препарата Китруда® в 1-й день и 1,25 мг/кг энфортумаба ведотина в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Средняя продолжительность экспозиции препарата Китруда® составила 6,9 месяца (диапазон: от 1 дня до 29,6 месяцев). У 5 % пациентов, получавших препарат Китруда® в комбинации с энфортумабом ведотином, возникли летальные побочные реакции, включая сепсис (1,6 %), буллёзный дерматит (0,8 %), миастению gravis (0,8 %) и пневмонит (0,8 %). Серьёзные побочные реакции возникли у 50 % пациентов, получавших препарат Китруда® и энфортумаб ведотин. Серьёзные побочные реакции у ≥ 2 % пациентов, получавших препарат Китруда® в комбинации с энфортумабом ведотином, включали острое поражение почек (7 %), инфекцию мочевыводящих путей (7 %), уросепсис (5 %), гематурию (3,3 %), пневмонию (3,3 %), пневмонит (3,3 %), сепсис (3,3 %), анемию (2,5 %), диарею (2,5 %), гипотензию (2,5 %), миастению gravis (2,5 %), миозит (2,5 %) и задержку мочи (2,5 %). У 32 % пациентов применение препарата Китруда® было полностью прекращено. Наиболее частые побочные реакции (≥ 2 %), приведшие к полному прекращению применения препарата Китруда®, включали пневмонит (5 %), периферическую нейропатию (5 %), сыпь (3,3 %) и миастению gravis (2,5 %). Применение препарата Китруда® было прервано у 69 % пациентов. Наиболее частые побочные реакции (≥ 2 %), приведшие к прерыванию применения препарата Китруда®, включали периферическую нейропатию (22 %), сыпь (17 %), нейтропению (7 %), утомление (6 %), диарею (5 %), повышение уровня липазы (5 %), острое поражение почек (3,3 %), повышение уровня АЛТ (2,5 %) и COVID-19 (2,5 %).

В таблицах 26 и 27 обобщены соответственно побочные реакции и изменения лабораторных показателей, возникавшие у пациентов при применении препарата Китруда® в комбинации с энфортумабом ведотином в исследовании KEYNOTE-869.

Таблица 26. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 20 % пациентов при применении препарата Китруда® в комбинации с энфортумабом ведотином в исследовании KEYNOTE-869

Побочная реакция	Китруда® в комбинации с энфортумабом ведотином n =121
	Все степени* %	Степени 3–4 %
Кожа и подкожная ткань
Высыпания†	71	21
Алопеция	52	0
Зуд	40	3,3
Сухость кожи	21	0,8
Нервная система
Периферическая нейропатия‡	65	3,3
Дизгевзия	35	0
Головокружение	23	0
Нарушения общего состояния
Утомление	60	11
Периферические отеки	26	0
Лабораторные исследования
Потеря массы тела	48	5
Желудочно-кишечный тракт
Диарея	45	7
Тошнота	36	0,8
Запор	27	0
Обмен веществ и питание
Снижение аппетита	38	0,8
Инфекции и инвазии
Инфекция мочевыводящих путей	30	12
Органы зрения
Сухость глаз	25	0
Опорно-двигательная система и соединительные ткани
Артралгия	23	1,7

* Степени по NCI CTCAE v4.03

† Включает буллезные поражения, конъюнктивит, дерматит, буллезный дерматит, генерализованный эксфолиативный дерматит, эритему, многоформную эритему, эксфолиативную сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, пемфигоид, сыпь, эритематозную сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, буллезную сыпь, шелушение кожи и стоматит

‡ Включает дизестезию, гипестезию, мышечную слабость, парестезию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсомоторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и нарушение походки

Клинически значимые побочные реакции (< 20 %) включают рвоту (19,8 %), лихорадку (18 %), гипотиреоз (11 %), пневмонит/ИЛГ (10 %), миозит (3,3 %), миастению gravis (2,5 %) и экстравазацию в месте инфузии (0,8 %).

Таблица 27. Отдельные изменения лабораторных показателей по сравнению с исходным уровнем, возникавшие у ≥ 20 % пациентов в исследовании KEYNOTE-869

Лабораторный показатель*	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели и энфортумаб ведотин
	Все степени† %	Степени 3–4 %
Биохимический анализ крови
Гипергликемия	74	13
Повышение уровня аминотрансфераз	73	9
Повышение уровня креатинина	69	3,3
Гипонатриемия	60	19
Повышение уровня аланинаминотрансферазы	60	7
Повышение уровня липазы	59	32
Гипоальбуминемия	59	4,2
Гипофосфатемия	51	15
Гипокалиемия	35	8
Повышение уровня калия	27	1,7
Повышение уровня кальция	27	4,2
Общий анализ крови
Анемия	69	15
Лимфопения	64	17
Нейтропения	32	12

* Частота возникновения изменений каждого показателя исследования основана на количестве пациентов, по которым были доступны как исходный показатель, так и по крайней мере один результат лабораторного измерения во время исследования препарата Китруда® (диапазон: от 114 до 121 пациента)

† Степени по NCI CTCAE v4.03

Пациенты с уротелиальной карциномой, которым цисплатин не показан

Безопасность применения препарата Китруда® изучали в исследовании KEYNOTE-052 с участием одной группы из 370 пациентов с местнораспространённой или метастатической уротелиальной карциномой, которым цисплатинсодержащая химиотерапия не показана. Пациенты с аутоиммунными заболеваниями или состояниями, требующими применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессоров, в исследование не включались.

Пациенты получали препарат Китруда® в дозе 200 мг один раз в 3 недели до возникновения неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания (клинически или радиографически).

Средняя продолжительность применения препарата Китруда® составляла 2,8 месяца (диапазон: от 1 дня до 15,8 месяца).

Препарат Китруда® был отменён у 11 % пациентов из-за развития побочных реакций. Восемнадцать пациентов (5 %) умерли от причин, не связанных с прогрессированием заболевания. У пяти пациентов (1,4 %), получавших лечение препаратом Китруда®, развился сепсис, приведший к смерти; у трёх пациентов (0,8 %) развилась пневмония, приведшая к смерти. Побочные реакции, приведшие к прерыванию применения препарата Китруда®, возникли у 22 % пациентов; наиболее частыми (≥ 1 %) были: повышение уровней печеночных ферментов, диарея, инфекция мочевыводящих путей, острое заболевание почек, утомление, боль в суставах и пневмония. Серьёзные побочные реакции наблюдались у 42 % пациентов. Наиболее частыми серьёзными побочными реакциями (≥ 2 %) были: инфекция мочевыводящих путей, гематурия, острое заболевание почек, пневмония и уросепсис.

Иммуноопосредованные побочные реакции, требовавшие применения системных глюкокортикостероидов, наблюдались у 8 % пациентов; 8 % пациентов получали гормональные препараты из-за иммуноопосредованных побочных реакций, и 5 % пациентов требовали как минимум одной дозы ≥ 40 мг стероидного препарата (пероральный эквивалент преднизона).

В таблице 28 обобщены побочные реакции, возникавшие у пациентов при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-052.

Таблица 28. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов, получавших препарат Китруда® в исследовании KEYNOTE-052

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели n = 370
	Все степени* (%)	Степени 3–4 (%)
Общие
Утомление†	38	6
Пирексия	11	0,5
Снижение массы тела	10	0
Опорно-двигательный аппарат и соединительные ткани
Боль в мышцах и костях‡	24	4,9
Артралгия	10	1,1
Обмен веществ и питание
Снижение аппетита	22	1,6
Гипонатриемия	10	4,1
Желудочно-кишечный тракт
Запор	21	1,1
Диарея§	20	2,4
Тошнота	18	1,1
Боль в животе¶	18	2,7
Повышение уровней функциональных проб печени#	13	3,5
Рвота	12	0
Кожа и подкожная ткань
ВысыпанияÞ	21	0,5
Зуд	19	0,3
Периферические отеки β	14	1,1
Инфекции
Инфекция мочевыводящих путей	19	9
Кровь и лимфатическая система
Анемия	17	7
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
Кашель	14	0
Одышка	11	0,5
Почки и мочевыводящая система
Повышение уровня креатинина в крови	11	1,1
Гематурия	13	3,0

* Степени по NCI CTCAE v4.0

† Включает усталость, астению

‡ Включает боль в спине, боль в костях, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, скелетно-мышечную боль, миалгию, боль в шее, боль в конечностях, спинальную боль

§ Включает диарею, колит, энтероколит, гастроэнтерит, частые позывы к дефекации

¶ Включает абдоминальную боль, боль в тазу, боль в боку, боль в нижней части живота, боль в опухоли, боль в мочевом пузыре, боль в печени, боль в надлобковой области, дискомфорт в животе, боль в верхней части живота

Включает аутоиммунный гепатит, гепатит, токсический гепатит, поражение печени, повышение уровней трансаминаз, гипербилирубинемию, повышение уровня билирубина в плазме крови, повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ, повышение уровня ферментов печени, повышение показателей функциональных проб печени

Þ Включает дерматит, буллезный дерматит, экзему, эритему, сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь, реакцию кожи, акнеформный дерматит, себорейный дерматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, генерализованную сыпь

β Включает периферический отек, периферическую припухлость

Уротелиальный рак, ранее получавший лечение

Безопасность применения препарата Кейтруда® исследовали в исследовании KEYNOTE-045 с участием пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, ранее получавших химиотерапию с препаратом на основе платины. Исследование KEYNOTE-045 было многоцентровым, открытым, рандомизированным (1:1), с активным контролем, в котором приняли участие 266 пациентов, получавших Кейтруда® в дозе 200 мг один раз в 3 недели, или химиотерапию по выбору исследователя (n = 255), включавшую паклитаксел (n = 84), доцетаксел (n = 84) или винфлунин (n = 87). Пациенты с аутоиммунными заболеваниями или состояниями, требующими применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессоров, в исследование не включались. Средняя продолжительность экспозиции составляла 3,5 месяца (диапазон: от 1 дня до 20 месяцев) у пациентов, получавших Кейтруда®, и 1,5 месяца (диапазон: от 1 дня до 14 месяцев) у пациентов, получавших химиотерапию.

Препарат Кейтруда® был отменён у 8 % пациентов из-за развития побочных реакций. Наиболее частой побочной реакцией, приведшей к полной отмене Кейтруда®, был пневмонит (1,9 %). Побочные реакции, приведшие к прерыванию применения Кейтруда®, наблюдались у 20 % пациентов; наиболее частыми (≥ 1 %) побочными реакциями были: инфекция мочевыводящих путей (1,5 %), диарея (1,5 %) и колит (1,1 %).

Серьёзные побочные реакции наблюдались у 39 % пациентов, получавших Кейтруда®. Наиболее частыми серьёзными побочными реакциями (≥ 2 %) у пациентов при лечении Кейтруда® были: инфекция мочевыводящих путей, пневмония, анемия и пневмонит.

В таблицах 29 и 30 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно, возникавшие у пациентов при применении Кейтруда® в исследовании KEYNOTE-045.

Таблица 29. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов, получавших Кейтруда® в исследовании KEYNOTE-045

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели n = 266		Химиотерапия* n = 255
	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)
Общие
Утомление‡	38	4,5	56	11
Лихорадка	14	0,8	13	1,2
Опорно-двигательная система и соединительные ткани
Боль в опорно-двигательном аппарате§	32	3,0	27	2,0
Кожа и подкожные ткани
Зуд	23	0	6	0,4
Высыпания¶	20	0,4	13	0,4
Желудочно-кишечный тракт
Тошнота	21	1,1	29	1,6
Запор	19	1,1	32	3,1
Диарея#	18	2,3	19	1,6
Рвота	15	0,4	13	0,4
Боль в животе	13	1,1	13	2,7
Обмен веществ и питание
Снижение аппетита	21	3,8	21	1,2
Инфекции
Инфекция мочевыводящих путей	15	4,9	14	4,3
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
КашельÞ	15	0,4	9	0
Одышкаß	14	1,9	12	1,2
Почки и мочевыводящая система
Гематурия à	12	2,3	8	1,6

* Химиотерапия: паклитаксел, доцетаксел или винфлунин

† Степени по NCI CTCAE v4.0

‡ Включает астению, усталость, недомогание, вялость

§ Включает боль в спине, миалгию, боль в костях, скелетно-мышечную боль, боль в конечностях, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, скелетно-мышечный дискомфорт, боль в шее

¶ Включает макулопапулезную сыпь, сыпь в области гениталий, эритематозную сыпь, папулезную сыпь, пустулезную сыпь, эритему, лекарственную сыпь, экзему, астеатозную экзему, контактный дерматит, акнеформный дерматит, дерматит, себорейный кератоз, лихоидный кератоз

Включает диарею, гастроэнтерит, колит, энтероколит

Þ Включает кашель, продуктивный кашель

ß Включает одышку, одышку при нагрузке, свистящее дыхание

à Включает наличие крови в моче, гематурию, хроматурию

Таблица 30. Отклонения лабораторных показателей по сравнению с исходными значениями, возникавшие у ≥ 20 % пациентов с уротелиальным раком при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-045

Лабораторный показатель*	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели		Химиотерапия
	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)
Биохимический анализ крови
Повышение уровня глюкозы	52	8	60	7
Снижение уровня гемоглобина	52	13	68	18
Снижение количества лимфоцитов	45	15	53	25
Снижение уровня альбумина	43	1,7	50	3,8
Снижение уровня натрия	37	9	47	13
Повышение уровня щелочной фосфатазы	37	7	33	4,9
Повышение уровня креатинина	35	4,4	28	2,9
Снижение уровня фосфатов	29	8	34	14
Повышение АСТ	28	4,1	20	2,5
Повышение уровня калия	28	0,8	27	6
Снижение уровня кальция	26	1,6	34	2,1

* Частота основана на количестве пациентов, у которых были исходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда® (диапазон: от 240 до 248 пациентов) и химиотерапия (диапазон: от 238 до 244 пациентов); снижение уровня фосфатов: Китруда® n = 232 и химиотерапия n = 222.

† Степени по NCI CTCAE v4.0

Рак мочевого пузыря высокого риска без инвазии в мышечную стенку при неэффективности терапии БЦЖ

Безопасность применения препарата Китруда® изучали в многоцентровом, открытом, одногрупповом исследовании KEYNOTE-057 с участием 148 пациентов с раком мочевого пузыря высокого риска без инвазии в мышечную стенку, из них 96 пациентов с карциномой in situ с папиллярными опухолями или без них, у которых не было ответа на терапию БЦЖ. Пациенты получали препарат Китруда® в дозе 200 мг один раз в 3 недели до развития неприемлемой токсичности, персистирующей или рецидивирующей формы рака мочевого пузыря высокого риска без инвазии в мышечную стенку до прогрессирования заболевания или до 24 месяцев без прогрессирования заболевания.

Средняя продолжительность экспозиции препарата Китруда® составила 4,3 месяца (диапазон: от 1 дня до 25,6 месяца).

Применение препарата Китруда® было прекращено у 11 % пациентов из-за развития побочных реакций. Наиболее частой (> 1 %) побочной реакцией, приведшей к полному прекращению применения препарата, был пневмонит (1,4 %). Побочные реакции, приводившие к временному прекращению применения препарата Китруда®, наблюдались у 22 % пациентов; наиболее частыми (≥ 2 %) были диарея (4 %) и инфекция мочевыводящих путей (2 %). Серьёзные побочные реакции возникали у 28 % пациентов, получавших лечение препаратом Китруда®. Наиболее частыми серьёзными побочными реакциями (≥ 2 %) у пациентов, получавших лечение препаратом Китруда®, были пневмония (3 %), ишемическая болезнь сердца (2 %), колит (2 %), лёгочная эмболия (2 %), сепсис (2 %) и инфекция мочевыводящих путей (2 %).

В таблицах 31 и 32 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей у пациентов соответственно, получавших препарат Китруда® в исследовании KEYNOTE-057.

Таблица 31. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов, получавших препарат Китруда® в исследовании KEYNOTE-057

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели N = 148
	Все степени * (%)	Степени 3–4 (%)
Общие
Повышенная утомляемость†	29	0,7
Периферические отеки‡	11	0
Желудочно-кишечный тракт
Диарея§	24	2,0
Тошнота	13	0
Запор	12	0
Кожа и подкожные ткани
Сыпь¶	24	0,7
Зуд	19	0,7
Опорно-двигательная система и соединительные ткани
Боль в мышцах и костях#	19	0
Артралгия	14	1,4
Почки и мочевыводящая система
Гематурия	19	1,4
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
КашельÞ	19	0
Инфекции
Инфекция мочевыводящих путей	12	2,0
Назофарингит	10	0
Эндокринная система
Гипотиреоз	11	0

* Степени по NCI CTCAE v4.03

† Включает астению, повышенную утомляемость, недомогание

‡ Включает периферические отеки, периферическую отечность

§ Включает диарею, гастроэнтерит, колит

¶ Включает макулопапулезную сыпь, сыпь, эритематозную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь, эритему, экзему, астеатотическую экзему, лихеноидный кератоз, крапивницу, дерматит

Включает боль в спине, миалгию, скелетно-мышечную боль, боль в конечностях, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, боль в шее

Þ Включает кашель, продуктивный кашель

Таблица 32. Отклонения лабораторных показателей по сравнению с исходными значениями, возникавшие у ≥ 20 % пациентов с высокорисковым раком мочевого пузыря без инвазии в мышечную стенку, у которых не было ответа на терапию БЦЖ и которые получали препарат Кітруда® в исследовании KEYNOTE-057

Лабораторный показатель *	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели
	Все степени † (%)	Степени 3–4 (%)
Биохимический анализ крови
Гипергликемия	59	8
Повышение АЛТ	25	3,4
Гипонатриемия	24	7
Гипофосфатемия	24	6
Гипоальбуминемия	24	2,1
Гиперкалиемия	23	1,4
Гипокальциемия	22	0,7
Повышение АСТ	20	3,4
Повышение уровня креатинина	20	0,7
Общий анализ крови
Анемия	35	1,4
Лимфопения	29	1,6

* Частота каждого теста установлена по количеству пациентов, у которых было проведено исходное лабораторное тестирование и по крайней мере одно тестирование в ходе исследования: Кітруда® (диапазон: от 124 до 147 пациентов).

† Степени по NCI CTCAE v4.03

Рак с высокой микросателлитной нестабильностью или дефицитом механизмов репарации

Безопасность применения препарата Кітруда® изучали у 504 пациентов с раком MSI-H или dMMR, включённых в исследования KEYNOTE-158, KEYNOTE-164 и KEYNOTE-051. Медиана продолжительности экспозиции препарата Кітруда® составила 6,2 месяца (диапазон: от 1 дня до 53,5 месяцев). Побочные реакции, возникавшие у пациентов с раком MSI-H или dMMR, были схожи с таковыми у пациентов с другими солидными опухолями, получавших препарат Кітруда® в качестве монотерапии.

Высокая микросателлитная нестабильность или дефицит механизмов репарации у пациентов с колоректальным раком

Среди 153 пациентов с MSI-H или dMMR CRC, включённых в исследование KEYNOTE-177 и получавших препарат Кітруда®, средняя продолжительность применения препарата Кітруда® составила 11,1 месяца (диапазон: от 1 дня до 30,6 месяцев). Пациенты с аутоиммунными заболеваниями или состояниями, требующими иммуносупрессии, в исследование не допускались. Побочные реакции, возникавшие у пациентов с MSI-H или dMMR CRC, были схожи с таковыми у 2799 пациентов с меланомой или немелкоклеточным раком лёгкого (NSCLC), получавших препарат Кітруда® в качестве монотерапии.

Рак желудка

Терапия первой линии местнораспространённой нерезектабельной или метастатической HER2-позитивной аденокарциномы желудка или гастроэзофагеального соединения

Безопасность применения препарата Кітруда® оценивали у 433 пациентов с HER2-позитивным раком желудка или гастроэзофагеального соединения (GEJ), участвовавших в исследовании KEYNOTE-811, включавшем 217 пациентов, получавших препарат Кітруда® в дозе 200 мг, трастузумаб и CAPOX (n = 189) или FP (n = 28) каждые 3 недели, по сравнению с 216 пациентами, получавшими плацебо, трастузумаб и CAPOX (n = 187) или FP (n = 29) каждые 3 недели. Медиана продолжительности экспозиции препарата Кітруда® составила 5,8 месяца (диапазон: от 1 дня до 17,7 месяцев). Характеристики исследуемой популяции: медианный возраст — 63 года (диапазон: от 19 до 84 лет), 43 % пациентов были в возрасте 65 лет и старше; 81 % составляли мужчины; 58 % — представители европеоидной расы, 35 % — азиаты и 0,9 % — представители негроидной расы; 44 % пациентов имели общий статус по шкале ECOG 0 и 56 % — по шкале ECO0 1. Применение препарата Кітруда® и плацебо было прекращено из-за побочных реакций у 6 % пациентов в каждой группе. Наиболее частой побочной реакцией, приведшей к полному прекращению применения препарата Кітруда®, был пневмонит (1,4 %). Побочные реакции, приведшие к прерыванию применения препарата Кітруда®, наблюдались у 58 % пациентов; наиболее частыми побочными реакциями или изменениями в лабораторных показателях, приведшими к прерыванию применения препарата Кітруда® (≥ 2 %), были нейтропения (18 %), тромбоцитопения (12 %), диарея (6 %), анемия (3,7 %), гипокалиемия (3,7 %), утомление/астения (3,2 %), снижение аппетита (3,2 %), повышение АСТ (2,8 %), повышение билирубина в крови (2,8 %), пневмония (2,8 %), повышение АЛТ (2,3 %) и рвота (2,3 %). В группе препарата Кітруда® по сравнению с плацебо наблюдалась разница ≥ 5 % в частоте диареи (53 % против 44 %) и тошноты (49 % против 44 %) у пациентов, получавших препарат Кітруда®, по сравнению с теми, кто получал только стандартные методы лечения. Между группами не было клинически значимых различий в частоте развития токсичности 3–4 степени. Наблюдалась разница ≥ 5 % в частоте повышения уровня АЛТ (34 % против 29 %) и повышения уровня креатинина (20 % против 10 %) между пациентами, получавшими препарат Кітруда®, и теми, кто получал стандартное лечение. Между группами не было клинически значимых различий в частоте развития токсичности 3–4 степени.

Терапия первой линии местнораспространённой нерезектабельной или метастатической HER2-негативной аденокарциномы желудка или гастроэзофагеального соединения

Безопасность применения препарата Кітруда® оценивали у 1572 пациентов с HER2-негативным раком желудка или гастроэзофагеального соединения (GEJ), участвовавших в исследовании KEYNOTE-859, включавшем 785 пациентов, получавших препарат Кітруда® в дозе 200 мг и FP (n = 106) или CAPOX (n = 674) каждые 3 недели, по сравнению с 787 пациентами, получавшими плацебо и FP (n = 107) или CAPOX (n = 679) каждые 3 недели.

Медиана продолжительности экспозиции препарата Кітруда® составила 6,2 месяца (диапазон: от 1 дня до 33,7 месяцев).

Тяжёлые побочные реакции наблюдались у 45 % пациентов, получавших препарат Кітруда®. Тяжёлые побочные реакции у > 2 % пациентов включали пневмонию (4,1 %), диарею (3,9 %), кровотечения (3,9 %) и рвоту (2,4 %). У 8 % пациентов, получавших препарат Кітруда®, наблюдались летальные побочные реакции, включая инфекцию (2,3 %) и тромбоэмболию (1,3 %).

У 15 % пациентов применение препарата Кітруда® было полностью прекращено из-за побочных реакций. Побочные реакции, приведшие к полному прекращению применения препарата Кітруда® у ≥ 1 %, включали инфекции (1,8 %) и диарею (1,0 %).

У 65 % пациентов применение препарата Кітруда® было прервано из-за побочной реакции. Побочные реакции или изменения в лабораторных показателях, приведшие к прерыванию применения препарата Кітруда® (≥ 2 %), включали нейтропению (21 %), тромбоцитопению (13 %), диарею (5,5 %), утомление (4,8 %), инфекцию (4,8 %), анемию (4,5 %), повышение АСТ (4,3 %), повышение АЛТ (3,8 %), повышение уровня билирубина в крови (3,3 %), снижение уровня лейкоцитов (2,2 %), тошноту (2 %), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (2 %) и рвоту (2 %).

В таблицах 33 и 34 обобщены побочные реакции и изменения лабораторных показателей соответственно, возникавшие у пациентов при применении препарата Кітруда® в исследовании KEYNOTE-859.

Таблица 33. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 20 % пациентов при применении препарата Кітруда® в исследовании KEYNOTE-859

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели и FP или CAPOX n = 785		Плацебо и FP или CAPOX n = 787
	Все степени* (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени* (%)	Степени 3–4 (%)
Нервная система
Периферическая нейропатия†	47	5	48	6
Желудочно-кишечный тракт
Тошнота	46	3,7	46	4,4
Диарея	36	6	32	5
Рвота	34	5	27	5
Боль в животе‡	26	2,8	24	2,9
Запор	22	0,5	21	0,8
Нарушения общего состояния
Утомление§	40	8	39	9
Обмен веществ и питание
Снижение аппетита	29	3,3	29	2,5
Кожа и подкожная ткань
Синдром ладонно- подошвенной эритродизестезии	25	3,1	22	1,8
Лабораторные исследования
Потеря массы тела	20	2,8	19	2,7
* Степени по NCI CTCAE v4.03 † Включает дизестезию, гиперестезию, гипестезию, невралгию, периферическую нейропатию, парестезию, периферическую сенсорную нейропатию, периферическую моторную нейропатию, полинейропатию ‡ Включает дискомфорт в животе, боль в животе, боль в нижней части живота, болезненность в животе, боль в верхней части живота, эпигастральный дискомфорт, желудочно-кишечную боль § Включает астению, утомление

Таблица 34. Изменения лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникающие у ≥ 20 % пациентов при применении препарата Кейтруда® в исследовании KEYNOTE-859

Лабораторный показатель*	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели и FP или CAPOX		Плацебо и FP или CAPOX
	Все степени† %	Степени 3–4 %	Все степени † %	Степени 3–4 %
Общий анализ крови
Анемия	65	15	69	13
Тромбоцитопения	64	12	62	10
Нейтропения	63	25	58	20
Лейкопения	59	7	56	6
Лимфопения	57	20	51	16
Биохимический анализ крови
Повышение АСТ	57	4,7	48	3,6
Гипоальбуминемия	55	4,1	52	2,9
Гипергликемия	53	6	52	4,6
Гипокальциемия	49	3,6	45	3,3
Повышение щелочной фосфатазы	48	6	41	5
Гипонатриемия	40	13	40	12
Повышение АЛТ	40	4,2	29	2,9
Гипокалиемия	35	10	27	9
Повышенный билирубин	32	5	30	5
Гипофосфатемия	30	10	27	8
Гипомагниемия	29	0,3	22	0,7
Повышение креатинина	21	3,5	18	1,7
Гиперкалиемия	20	3,7	18	2,9
Повышение МНО	20	1,4	22	0
* Частота возникновения изменений каждого показателя основана на количестве пациентов, по которым были доступны как исходный показатель, так и по крайней мере один результат лабораторного измерения во время исследования препарата Китруда®/FP или CAPOX (диапазон: от 210 до 766 пациентов) и плацебо/FP или CAPOX (диапазон: от 190 до 762 пациентов) † Степени по NCI CTCAE v4.03

Рак пищевода

Терапия первой линии для лечения местнораспространенного нерезектабельного или метастатического рака пищевода/гастроэзофагеального соединения

Безопасность применения препарата Кейтруда® в комбинации с цисплатином и химиотерапией фторурацилом (ФУ) изучали в исследовании KEYNOTE-590. Это многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное (1:1), плацебо-контролируемое исследование терапии первой линии у пациентов с метастатическим или местнораспространенным раком пищевода или гастроэзофагеального соединения (центр опухоли расположен на 1–5 см выше гастроэзофагеального соединения), которые не являлись кандидатами для хирургической резекции или окончательной химиолучевой терапии. Всего 740 пациентов получали препарат Кейтруда® в дозе 200 мг (n = 370) или плацебо (n = 370) каждые 3 недели в течение периода до 35 циклов как в комбинации с цисплатином — до 6 циклов, так и с ФУ — до 35 циклов.

Средняя продолжительность экспозиции препарата Кейтруда® составляла 5,7 месяца (диапазон: от 1 дня до 26 месяцев) в группе комбинированного применения Кейтруда® и 5,1 месяца (диапазон: от 3 дней до 27 месяцев) в группе химиотерапии.

Полное прекращение применения препарата Кейтруда® из-за побочных реакций отмечалось у 15 % пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к полному прекращению применения Кейтруда® (≥ 1 %), были пневмонит (1,6 %), острое поражение почек (1,1 %) и пневмония (1,1 %). Побочные реакции, приводившие к прерыванию применения Кейтруда®, возникали у 67 % пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к отмене Кейтруда® (≥ 2 %), были нейтропения (19 %), утомление/астения (8 %), снижение количества лейкоцитов (5 %), пневмония (5 %), снижение аппетита (4,3 %), анемия (3,2 %), повышение уровня креатинина в крови (3,2 %), стоматит (3,2 %), недомогание (3,0 %), тромбоцитопения (3 %), пневмонит (2,7 %), диарея (2,4 %), дисфагия (2,2 %) и тошнота (2,2 %).

В таблицах 35 и 36 обобщены побочные реакции и изменения лабораторных показателей соответственно, наблюдавшиеся у пациентов при применении препарата Кейтруда® в исследовании KEYNOTE-590.

Таблица 35. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 20 % пациентов при применении препарата Кейтруда® в исследовании KEYNOTE-590

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели с цисплатином ФУ n = 370		Плацебо Цисплатин ФУ n = 370
	Все степени* (%)	Степени 3–4† (%)	Все степени* (%)	Степени 3–4† (%)
Желудочно-кишечный тракт
Тошнота	67	7	63	7
Запор	40	0	40	0
Диарея	36	4,1	33	3
Рвота	34	7	32	5
Стоматит	27	6	26	3,8
Общие
Усталость‡	57	12	46	9
Обмен веществ и питание
Снижение аппетита	44	4,1	38	5
Лабораторные исследования
Снижение массы тела	24	3,0	24	5

* Степени по NCI CTCAE v4.03

† Сообщался один случай диареи со смертельным исходом в каждой группе.

‡ Включает астению, утомление

Таблица 36. Отклонения лабораторных показателей по сравнению с исходными значениями, возникавшие у ≥ 20 % пациентов с раком пищевода, получавших препарат Ключевая точка® в исследовании KEYNOTE-590

Лабораторный показатель*	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели цисплатин 5-ФУ		Химиотерапия (цисплатин и 5-ФУ)
	Все степени† %	Степени 3–4 %	Все степени† %	Степени 3–4 %
Общий анализ крови
Анемия	83	21	86	24
Нейтропения	74	43	71	41
Лейкопения	72	21	73	17
Лимфопения	55	22	53	18
Тромбоцитопения	43	5	46	8
Биохимический анализ крови
Гипергликемия	56	7	55	6
Гипонатриемия	53	19	54	19
Гипоальбуминемия	52	2,8	52	2,3
Повышение креатинина	45	2,5	42	2,5
Гипокальциемия	44	3,9	38	2
Гипофосфатемия	37	9	31	10
Гипокалиемия	30	12	34	15
Повышение щелочной фосфатазы	29	1,9	29	1,7
Гиперкалиемия	28	3,6	27	2,6
Повышение АСТ	25	4,4	22	2,8
Повышение АЛТ	23	3,6	18	1,7

* Частота основана на количестве пациентов, у которых были исходные лабораторные показатели и как минимум один результат в ходе исследования: Ключтруда®/цисплатин/5-ФУ (диапазон: от 345 до 365 пациентов) и плацебо/цисплатин/5-ФУ (диапазон: от 330 до 358 пациентов).

† Степени по NCI CTCAE v4.03

Ранее леченый рецидивный местнораспространенный или метастатический рак пищевода

Среди 314 пациентов с раком пищевода, включенных в исследование KEYNOTE-181 и получавших лечение препаратом Ключтруда®, средняя продолжительность экспозиции Ключтруда® составила 2,1 месяца (диапазон: от 1 дня до 24,4 месяцев). Пациенты с аутоиммунными заболеваниями или состояниями, требующими иммуносупрессии, в исследование не включались. Побочные реакции, возникавшие у пациентов с раком пищевода, были схожи с таковыми у 2799 пациентов с меланомой или немелкоклеточным раком легкого (NSCLC), получавших Ключтруда® в виде монотерапии.

Рак шейки матки

Рак шейки матки стадии III–IVA по FIGO 2014 в комбинации с химиолучевой терапией

Безопасность применения препарата Ключтруда® в комбинации с ХЛТ (цисплатин плюс дистанционная лучевая терапия [EBRT] с последующей брахитерапией [БТ]) изучали в плацебо-контролируемом, рандомизированном (1:1), многоцентровом, двойном слепом исследовании KEYNOTE-A18 с участием 594 пациенток с раком шейки матки стадии III–IVA по FIGO 2014. Двести девяносто две пациентки получали Ключтруда® в комбинации с химиолучевой терапией, а 302 пациентки получали плацебо в комбинации с химиолучевой терапией.

Медиана продолжительности экспозиции препарата Ключтруда® составила 12,1 месяца (диапазон: от 1 дня до 27 месяцев).

У 1,4 % пациенток, получавших Ключтруда® в комбинации с химиолучевой терапией, наблюдались летальные побочные реакции, включая по одному случаю (0,3 %) перфорации толстой кишки, уросепсиса, сепсиса и вагинального кровотечения.

Серьезные побочные реакции наблюдались у 30 % пациенток, получавших Ключтруда® в комбинации с химиолучевой терапией. Серьезные побочные реакции, возникавшие у ≥ 1 % пациенток, включали инфекцию мочевыводящих путей (2,7 %), уросепсис (1,4 %) и сепсис (1 %).

Применение препарата Ключтруда® было прекращено из-за побочных реакций у 7 % пациенток. Наиболее частой побочной реакцией (≥ 1 %), приведшей к полной отмене препарата, была диарея (1 %).

Побочные реакции, приведшие к временному прерыванию применения Ключтруда®, наблюдались у 43 % пациенток; наиболее распространенные побочные реакции, приведшие к прерыванию применения Ключтруда® (≥ 2 %), включали анемию (8 %), COVID-19 (6 %), положительный результат теста на SARS-CoV-2 (3,1 %), нейтропению (2,7 %), диарею (2,7 %), инфекцию мочевыводящих путей (2,7 %) и повышение уровня АЛТ (2,4 %).

В таблицах 37 и 38 приведены сводные данные о побочных реакциях и изменениях лабораторных показателей соответственно, наблюдавшихся у пациенток при применении Ключтруда® в исследовании KEYNOTE-A18.

Таблица 37. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациенток с раком шейки матки стадии III–IVA по FIGO 2014 при применении Ключтруда® в исследовании KEYNOTE‑A18

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели и 400 мг каждые 6 недель с химиолучевой терапией n = 292		Плацебо с химиолучевой терапией n = 302
	Все степени* (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени* (%)	Степени 3–4 (%)
Желудочно-кишечный тракт
Тошнота	56	0	61	2,3
Диарея	50	3,8	50	4,3
Рвота	33	1	34	1,7
Запор	18	0	18	0,7
Боль в животе	12	0,7	12	1,7
Инфекции
Инфекция мочевыводящих путей†	32	4,1	31	4,6
Нарушения общего состояния
Утомление‡	26	1	27	1,3
Пирексия	12	0,3	13	0
Эндокринная система
Гипотиреоз§	20	0,7	5	0
Гипертиреоз	11	0,3	2,6	0
Обмен веществ и питание
Снижение аппетита	17	0,7	17	0,3
Лабораторные исследования
Потеря массы тела	17	1,4	18	1
Почки и мочевыводящая система
Дизурия	11	0,3	12	0
Кожа и подкожная ткань
Сыпь¶	11	0,7	7	0,3
Репродуктивная система
Тазовая боль	10	1	13	1,3

* Степени по NCI CTCAE v5.0

† Включает инфекцию мочевыводящих путей, псевдомонадную инфекцию мочевыводящих путей, острый пиелонефрит, цистит, эшерихиозную инфекцию мочевыводящих путей

‡ Включает утомление, астению

§ Включает гипотиреоз, аутоиммунный гипотиреоз

¶ Включает мультиформную эритему, дерматит, лекарственную сыпь, экзему, сыпь, шелушение кожи, буллезный дерматит, макулопапулезную сыпь, красный плоский лишай, дисгидротическую экзему, акнеформный дерматит

Таблица 38. Лабораторные показатели, ухудшившиеся по сравнению с исходным уровнем у ≥ 20 % пациенток с раком шейки матки стадий III–IVA по FIGO 2014, получавших препарат Кітруда® в исследовании KEYNOTE-A18

Лабораторный показатель*	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели и 400 мг каждые 6 недель с химиолучевой терапией		Плацебо с химиолучевой терапией
	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)
Общий анализ крови
Лимфопения	99	96	99	92
Лейкопения	96	46	94	49
Анемия	88	31	81	25
Нейтропения	75	32	74	33
Тромбоцитопения	65	8	61	6
Биохимический анализ крови
Гипомагниемия	59	4,2	63	3,4
Гипонатриемия	54	3,8	47	4
Повышение АСТ	45	1	39	1,7
Повышение АЛТ	44	2,1	44	1
Гипокальциемия	43	4,8	40	4,3
Гипокалиемия	42	14	38	10
Повышение креатинина	41	6	43	6
Гипоальбуминемия	37	0,7	35	1,7
Повышение щелочной фосфатазы	34	0,3	33	0,3

* Частота возникновения изменений лабораторных показателей основана на количестве пациентов, которые прошли как базовое, так и по крайней мере одно последующее лабораторное измерение каждого параметра: Китруда® + химиолучевая терапия (диапазон: от 286 до 291 пациента) и плацебо + химиолучевая терапия (диапазон: от 298 до 300 пациентов)

† Степени по NCI CTCAE v5.0

Персистирующий, рецидивирующий или метастатический рак шейки матки

Безопасность применения препарата Китруда® в комбинации с паклитакселом и цисплатином или паклитакселом и карбоплатином, с бевацизумабом или без него, изучали в исследовании KEYNOTE-826. Это многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное (1:1), плацебо-контролируемое исследование терапии первой линии с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, которые ранее не получали химиотерапию, за исключением случаев её одновременного применения в качестве радиосенсибилизирующего средства. Всего 616 пациентов, независимо от экспрессии PD-L1 опухоли, получали препарат Китруда® 200 мг и химиотерапию с бевацизумабом или без него (n = 307) каждые 3 недели или плацебо и химиотерапию с бевацизумабом или без него (n = 309) каждые 3 недели. Средняя продолжительность экспозиции препарата Китруда® составила 9,9 месяца (диапазон: от 1 дня до 26 месяцев). Побочные реакции со смертельным исходом возникли у 4,6 % пациентов, получавших препарат Китруда® в комбинации с химиотерапией с бевацизумабом или без него, включая 3 случая кровотечения, 2 случая сепсиса, 2 случая от неизвестных причин и по 1 случаю острого инфаркта миокарда, аутоиммунного энцефалита, остановки сердца, нарушения мозгового кровообращения, перелома бедренной кости с периоперационной лёгочной эмболией, перфорации кишечника и инфекции органов малого таза. Серьёзные побочные реакции наблюдались у 50 % пациентов, получавших препарат Китруда® и химиотерапию с бевацизумабом или без него. Серьёзные побочные реакции у ≥ 3 % пациентов включали фебрильную нейтропению (6,8 %), инфекцию мочевыводящих путей (5,2 %), анемию (4,6 %), острое поражение почек (3,3 %) и сепсис (3,3 %). Применение препарата Китруда® было прекращено из-за побочных реакций у 15 % пациентов. Наиболее частой побочной реакцией, приведшей к полному прекращению применения препарата Китруда® (≥ 1 %), был колит (1 %). Побочные реакции, приводившие к прерыванию применения препарата Китруда®, наблюдались у 66 % пациентов; наиболее частыми побочными реакциями или изменениями лабораторных показателей, приводившими к прерыванию применения препарата Китруда® (≥ 2 %), были тромбоцитопения (15 %), нейтропения (14 %), анемия (11 %), повышение уровня АЛТ (6 %), лейкопения (5 %), утомление/астения (4,2 %), инфекция мочевыводящих путей (3,6 %), повышение АСТ (3,3 %), пирексия (3,3 %), диарея (2,6 %), острое поражение почек (2,6 %), повышение креатинина в крови (2,6 %), колит (2,3 %), снижение аппетита (2 %) и кашель (2 %). У пациентов, получавших лечение препаратом Китруда®, химиотерапию и бевацизумаб (n = 196), наиболее частыми (≥ 20 %) побочными реакциями были периферическая нейропатия (62 %), алопеция (58 %), анемия (55 %), утомление/астения (53 %), тошнота (41 %), нейтропения (41 %), диарея (39 %), гипертензия (35 %), тромбоцитопения (35 %), запор (31 %), артралгия (31 %), рвота (30 %), инфекция мочевыводящих путей (27 %), сыпь (26 %), лейкопения (24 %), гипотиреоз (22 %) и снижение аппетита (21 %).

В таблицах 39 и 40 обобщены побочные реакции и изменения лабораторных показателей соответственно, наблюдавшиеся у пациентов при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-826.

Таблица 39. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 20 % пациентов при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-826

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели и химиотерапия* с бевацизумабом или без него n = 307		Плацебо и химиотерапия* с бевацизумабом или без него n = 309
	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)
Нервная система
Периферическая нейропатия‡	58	4,2	57	6
Кожа и подкожные ткани
Алопеция	56	0	58	0
Высыпания§	22	3,6	15	0,3
Общие
Утомление¶	47	7	46	6
Желудочно-кишечный тракт
Тошнота	40	2	44	1,6
Диарея	36	2	30	2,6
Запор	28	0,3	33	1
Рвота	26	2,6	27	1,9
Опорно-двигательная система и соединительные ткани
Артралгия	27	0,7	26	1,3
Сосудистые нарушения
Артериальная гипертензия	24	9	23	11
Инфекции
Инфекция мочевыводящих путей	24	9	26	8

* Химиотерапия (паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и карбоплатин)

† Степени по NCI CTCAE v4.0

‡ Включает периферическую нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсомоторную нейропатию, парестезию

§ Включает сыпь, макулопапулезную сыпь, эритематозную сыпь, макулярную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь

¶ Включает утомление, астению

Таблица 40. Отклонения лабораторных показателей по сравнению с исходными значениями, возникавшие у ≥ 20 % пациентов, получавших препарат Китруда® в исследовании KEYNOTE-826

Лабораторный показатель*	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели и химиотерапия* с бевацизумабомом или без него n = 307		Плацебо и химиотерапия† с бевацизумабомом или без него n = 309
	Все степени‡ (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени‡ (%)	Степени 3–4 (%)
Общий анализ крови
Анемия	80	35	77	33
Лейкопения	76	27	69	19
Нейтропения	66	39	58	31
Лимфопения	61	33	56	33
Тромбоцитопения	57	19	53	15
Биохимический анализ крови
Гипергликемия	51	4,7	46	2,3
Гипоальбуминемия	46	1,3	38	5
Гипонатриемия	40	14	38	11
Повышение АЛТ	40	7	38	6
Повышение АСТ	40	6	36	3,0
Повышение щелочной фосфатазы	38	3,4	40	2,3
Гипокальциемия	37	4,0	31	5
Повышение креатинина	34	5	32	6
Гипокалиемия	29	7	26	7
Гиперкалиемия	23	3,7	27	4,7
Гиперкальциемия	21	1,0	20	1,3

* Частота основана на количестве пациентов, у которых были исходные результаты лабораторных анализов и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда® плюс химиотерапия (диапазон: от 297 до 301 пациента) и плацебо плюс химиотерапия (диапазон: от 299 до 302 пациентов).

† Химиотерапия (паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и карбоплатин)

‡ Степени по NCI CTCAE v4.0

Ранее леченый рецидивирующий или метастатический рак шейки матки

У 98 пациентов с раком шейки матки, включенных в когорту Е в исследовании KEYNOTE-158, средняя продолжительность применения препарата Китруда® составила 2,9 месяца (диапазон: от 1 дня до 22,1 месяца). Пациенты с аутоиммунными заболеваниями или состояниями, требовавшими иммуносупрессии, в исследование не включались.

У 8 % пациентов лечение препаратом Китруда® было прекращено из-за побочных реакций. Серьезные побочные реакции возникали у 39 % пациентов, получавших препарат Китруда®. Наиболее частыми сообщавшимися серьезными побочными реакциями были анемия (7 %), свищ (4,1 %), кровотечение (4,1 %) и инфекции [за исключением инфекций мочевыводящих путей (ИМП)] (4,1 %).

В таблицах 41 и 42 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно, возникавшие у пациентов при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-158.

Таблица 41. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов с раком шейки матки в исследовании KEYNOTE-158

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели N = 98
	Все степени* (%)	Степени 3–4 (%)
Общие
Утомление†	43	5
Боль‡	22	2,0
Лихорадка	19	1,0
Периферические отеки§	15	2,0
Костно-мышечная система и соединительные ткани
Боль в костно-мышечной системе¶	27	5
Желудочно-кишечный тракт
Диарея#	23	2,0
Боль в животе Þ	22	3,1
Тошнота	19	1,0
Запор	14	0
Обмен веществ и питание
Снижение аппетита	21	0
Сосудистые нарушения
Кровотечениеß	19	5
Инфекции
Инфекции мочевыводящих путейà	18	6
Инфекции (кроме инфекций мочевыводящих путей)è	16	4,1
Кожа и подкожная клетчатка
Сыпьð	17	2,0
Эндокринная система
Гипотиреоз	11	0
Нервная система
Головная боль	11	2,0
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
Одышка	10	1,0

* Степени по NCI CTCAE v4.0

† Включает астению, утомление, сонливость, недомогание

‡ Включает боль в груди, болевой синдром опухоли, дизестезию, дизурию, боль в ухе, боль в деснах, боль в паху, боль в лимфатическом узле, орофарингеальную боль, общую боль, кожную боль, боль в тазу, радикулярную боль, боль в области стомы, зубную боль

§ Включает периферические отеки, периферическую отечность

¶ Включает артралгию, боль в спине, боль в костно-мышечной системе, болевой синдром костно-мышечной системы, миалгию, миозит, боль в шее, некардиальную боль в груди, боль в конечностях

Включает колит, диарею, гастроэнтерит

Þ Включает дискомфорт в животе, метеоризм, боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота

ß Включает носовое кровотечение, гематурию, кровохарканье, метроррагию, ректальное кровотечение, маточное кровотечение, вагинальное кровотечение

à Включает бактериальный пиелонефрит, острый пиелонефрит, инфекцию мочевыводящих путей, бактериальную инфекцию мочевыводящих путей, гнойную инфекцию мочевыводящих путей, уросепсис

è Включает флегмону, инфекцию, вызванную Clostridium difficile, инфекцию, связанную с применением устройства, эмпиему, рожистое воспаление, инфекцию, вызванную вирусом герпеса, инфицирование новообразования, инфекцию, грипп, застой в нижних отделах дыхательных путей, инфекцию лёгких, кандидоз полости рта, грибковую инфекцию полости рта, остеомиелит, гнойную инфекцию, инфекцию дыхательных путей, абсцесс зуба, инфекцию верхних дыхательных путей, абсцесс матки, вульвовагинальный кандидоз

ð Включает дерматит, лекарственную сыпь, экзему, эритему, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь, генерализованную сыпь, макулопапулёзную сыпь

Таблица 42. Отклонения лабораторных показателей по сравнению с исходным уровнем, возникавшие у ≥ 20 % пациентов с раком шейки матки в исследовании KEYNOTE-158

Лабораторный показатель*	Кітруда® 200 мг 1 раз в 3 недели
	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)
Общий анализ крови
Анемия	54	24
Снижение количества лимфоцитов	47	9
Биохимический анализ крови
Гипоальбуминемия	44	5
Повышение концентрации щелочной фосфатазы	42	2,6
Гипонатриемия	38	13
Гипергликемия	38	1,3
Повышение концентрации аспартатаминотрансферазы	34	3,9
Повышение уровня креатинина	32	5
Гипокальциемия	27	0
Повышение концентрации аланинаминотрансферазы	21	3,9
Гипокалиемия	20	6

* Частота нарушения каждого показателя рассчитывалась на основе количества пациентов, которым проводили соответствующий лабораторный анализ как в начале исследования, так и по крайней мере один раз во время исследования: группа применения препарата Китруда® (диапазон: от 76 до 79 пациентов).

† Степени по NCI CTCAE v4.0

Другие отклонения лабораторных показателей, возникавшие у ≥ 10 % пациентов при лечении препаратом Китруда®, включали гипофосфатемию (19 % всех степеней; 6 % степеней 3–4), повышение международного нормализованного отношения (МНО) (19 % всех степеней; 0 % степеней 3–4), гиперкальциемию (14 % всех степеней; 2,6 % степеней 3–4), снижение количества тромбоцитов (14 % всех степеней; 1,3 % степеней 3–4), удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (14 % всех степеней; 0 % степеней 3–4), гипогликемию (13 % всех степеней; 1,3 % степеней 3–4), снижение количества лейкоцитов (13 % всех степеней; 2,6 % степеней 3–4) и гиперкалиемию (13 % всех степеней; 1,3 % степеней 3–4).

Гепатоцеллюлярная карцинома (HCC)

Ранее леченная HCC

Безопасность применения препарата Китруда® изучали в многоцентровом, двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании KEYNOTE-394, в котором участвовали пациенты с ранее леченной HCC. Пациенты были рандомизированы (2:1) и получали препарат Китруда® в дозе 200 мг (n = 299) или плацебо (n = 153) внутривенно каждые 3 недели до 35 циклов.

Медиана продолжительности экспозиции составляла 3,3 месяца (диапазон: от 1 дня до 27,3 месяца) в группе Китруда® и 2,2 месяца (диапазон: от 1 дня до 15,5 месяца) в группе плацебо. У 13 % пациентов применение препарата Китруда® было полностью прекращено из-за побочных реакций. Наиболее частой побочной реакцией, приведшей к полному прекращению применения препарата Китруда®, был асцит (2,3 %). Побочные реакции, приводившие к прерыванию лечения препаратом Китруда®, возникали у 26 % пациентов; наиболее частыми побочными реакциями или изменениями лабораторных показателей, приведшими к прерыванию применения препарата Китруда® (≥ 2 %), были повышение уровня билирубина в крови (9 %), повышение АСТ (5 %) и повышение АЛТ (2 %).

В таблицах 43 и 44 обобщены побочные реакции и изменения лабораторных показателей соответственно, наблюдавшиеся у пациентов при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-394.

Таблица 43. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов с HCC при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE‑394

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели n = 299		Плацебо n = 153
	Все степени* (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени* (%)	Степени 3–4 (%)
Нарушения общего состояния
Лихорадка	18	0,7	14	0
Кожа и подкожная ткань
Сыпь†	18	0,7	7	0
Зуд	12	0	4	0
Желудочно-кишечный тракт
Диарея	16	1,7	9	0
Обмен веществ и питание
Снижение аппетита	15	0,3	9	0
Инфекции
Инфекция верхних дыхательных путей	11	1,0	7	0,7
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
Кашель	11	0	9	0
Эндокринная система
Гипотиреоз	10	0	7	0

* Степени по NCI CTCAE v4.03

† Включает дерматит, аллергический дерматит, буллезный дерматит, сыпь, эритематозную сыпь, макулопапулезную сыпь, пустулезную сыпь и волдыри.

Таблица 44. Изменения лабораторных показателей по сравнению с исходными значениями, возникавшие у ≥ 20 % пациентов с ГЦР при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-394

Лабораторный показатель*	Кітруда®		Плацебо
	Все степени† %	Степени 3–4 %	Все степени† %	Степени 3–4 %
Биохимический анализ крови
Повышение АСТ	54	14	44	12
Повышенный билирубин	47	11	36	7
Повышение АЛТ	47	7	32	4,6
Повышение гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)	40	20	39	15
Гипоальбуминемия	40	0,7	20	0,7
Повышение щелочной фосфатазы	39	4,1	34	4
Гипергликемия	36	3,3	26	1,4
Гипонатриемия	36	11	28	5
Гипофосфатемия	30	6	17	4
Гипокальциемия	24	1,4	15	0,7
Общий анализ крови
Лимфопения	44	11	34	4,6
Анемия	36	7	30	3,3
Снижение уровня тромбоцитов	32	4,7	29	2
Лейкопения	30	1,3	21	0,7
Нейтропения	25	4,4	21	2

* Частота возникновения изменений каждого показателя основана на количестве пациентов, по которым были доступны как исходный показатель, так и по крайней мере один результат лабораторного измерения во время исследования препарата Китруда® (диапазон: от 223 до 297 пациентов) и плацебо (диапазон: от 144 до 151 пациента).

† Степени по NCI CTCAE v4.03

Рак желчевыводящих путей (BTC)

Безопасность применения препарата Китруда® в комбинации с гемцитабином и цисплатином изучали в многоцентровом, двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании KEYNOTE-966 с участием пациентов с местно-распространенным нерезектабельным или метастатическим BTC, которые ранее не получали системную терапию на поздних стадиях заболевания. В общей сложности 1063 пациента получали препарат Китруда® в дозе 200 мг плюс химиотерапию гемцитабином и цисплатином (n = 529) или плацебо плюс химиотерапию гемцитабином и цисплатином (n = 534) каждые 3 недели.

Медиана продолжительности экспозиции препарата Китруда® составила 6 месяцев (диапазон: от 1 дня до 28 месяцев).

У 15 % пациентов применение препарата Китруда® было прекращено из-за побочных реакций. Наиболее частой побочной реакцией, приведшей к полному прекращению применения препарата Китруда® (≥ 1 %), был пневмонит (1,3 %).

Побочные реакции, приводившие к прерыванию применения препарата Китруда®, наблюдались у 55 % пациентов. Наиболее распространенными побочными реакциями или изменениями лабораторных показателей, приводившими к прерыванию применения препарата Китруда® (≥ 2 %), были снижение количества нейтрофилов (18 %), снижение количества тромбоцитов (10 %), анемия (6 %), снижение количества лейкоцитов (4 %), пирексия (3,8 %), утомление (3,0 %), холангит (2,8 %), повышение уровня АЛТ (2,6 %), повышение уровня АСТ (2,5 %) и обструкция желчевыводящих путей (2,3 %).

В группе препарата Китруда® плюс химиотерапия по сравнению с группой плацебо плюс химиотерапия наблюдалась разница ≥ 5 % в частоте возникновения побочных реакций между пациентами, получавшими препарат Китруда®, и пациентами, получавшими плацебо, для таких побочных реакций: пирексия (26 % против 20 %), сыпь (21 % против 13 %), зуд (15 % против 10 %) и гипотиреоз (9 % против 2,6 %). Клинически значимых различий в частоте возникновения токсичности 3–4 степени между группами не наблюдалось.

Наблюдалась разница ≥ 5 % в частоте изменений лабораторных показателей между пациентами, получавшими препарат Китруда® плюс химиотерапия, и теми, кто получал плацебо плюс химиотерапия, по показателю снижения количества лимфоцитов (69 % по сравнению с 61 %). Клинически значимых различий в частоте возникновения токсичности 3–4 степени между группами не наблюдалось.

Карцинома клеток Меркеля (MCC)

У 150 пациентов с MCC, включенных в исследования KEYNOTE-017 и KEYNOTE-913, средняя продолжительность лечения препаратом Китруда® составила 6,3 месяца (от 1 дня до 28 месяцев).

Пациентов с аутоиммунными заболеваниями или медицинскими состояниями, требующими иммуносупрессии, не включали в исследования. Побочные реакции, возникавшие у пациентов с карциномой клеток Меркеля, были схожи с таковыми у 2799 пациентов с меланомой или NSCLC, получавших препарат Китруда® в виде монотерапии. Отклонения лабораторных показателей (3–4 степени тяжести), наблюдавшиеся с более высокой частотой, включали повышение липазы (17 %).

Почечно-клеточный рак (RCC)

Безопасность применения препарата Китруда® в комбинации с акситинибом изучали в исследовании KEYNOTE-426. Пациентов с заболеваниями, требующими системных кортикостероидов или других иммуносупрессоров, или с тяжелыми аутоиммунными заболеваниями в анамнезе, за исключением сахарного диабета 1 типа, витилиго, синдрома Шегрена и гипотиреоза, стабильного на гормональной заместительной терапии, не включали в исследование. Пациенты получали препарат Китруда® по 200 мг внутривенно 1 раз в 3 недели и акситиниб 5 мг перорально дважды в день или сунитиниб 50 мг один раз в день в течение 4 недель, затем без лечения в течение 2 недель. Средняя продолжительность комбинированной терапии препаратом Китруда® и акситинибом составила 10,4 месяца (диапазон: от 1 дня до 21,2 месяца).

Участники исследования имели следующие характеристики: средний возраст — 62 года (диапазон: от 30 до 89); 40 % — в возрасте 65 лет и старше; 71 % — мужчины; 80 % — европеоидной расы и 80 % — с индексом Карновского (KPS) 90–100 и 20 % — с KPS 70–80.

Побочные реакции со смертельным исходом наблюдались у 3,3 % пациентов, получавших препарат Китруда® в комбинации с акситинибом. К ним относятся 3 случая остановки сердца, 2 случая легочной эмболии и по 1 случаю сердечной недостаточности, смерти по неизвестной причине, миастении гравис, миокардита, гангрены Фурнье, множественной миеломы, плеврального выпота, пневмонита и дыхательной недостаточности.

Серьезные побочные реакции наблюдались у 40 % пациентов, получавших препарат Китруда® в комбинации с акситинибом. Серьезные побочные реакции у ≥ 1 % пациентов, получавших препарат Китруда® в комбинации с акситинибом, включали гепатотоксичность (7 %), диарею (4,2 %), острое поражение почек (2,3 %), дегидратацию (1 %), пневмонит (1 %).

Из-за побочных реакций на препарат Китруда® или акситиниб окончательно прекратили лечение 31 % пациентов: 13 % пациентов, получавших только препарат Китруда®, 13 % пациентов, получавших только акситиниб, и 8 %, получавших оба препарата. Наиболее распространенные серьезные побочные реакции (> 1 %), приведшие к полному прекращению применения препарата Китруда®, акситиниба или комбинации, включали гепатотоксичность (13 %), диарею/колит (1,9 %), острое поражение почек (1,6 %) и инсульт (1,2 %).

Побочные реакции, приводившие к временному прекращению применения или снижению дозы, за исключением временного прекращения применения препарата Китруда® из-за реакций, связанных с инфузией, наблюдались у 76 % пациентов, получавших препарат Китруда® в комбинации с акситинибом, включая прекращение применения препарата Китруда® у 50 % пациентов. Применение акситиниба было прекращено у 64 % пациентов, а доза снижена у 22 % пациентов. Наиболее распространенными побочными реакциями (> 10 %), приведшими к прекращению применения препарата Китруда®, были гепатотоксичность (14 %) и диарея (11 %), а наиболее распространенными побочными реакциями (> 10 %), приведшими к прекращению лечения или снижению дозы акситиниба, были гепатотоксичность (21 %), диарея (19 %) и гипертензия (18 %).

Наиболее распространенные побочные реакции (≥ 20 %) у пациентов, получавших препарат Китруда® и акситиниб, включали диарею, утомляемость/астению, гипертонию, гипотиреоз, снижение аппетита, гепатотоксичность, ладонно-подошвенную эритродизестезию, тошноту, стоматит/воспаление слизистой оболочки, дисфонию, сыпь, кашель, запор.

Двадцать семь процентов (27 %) пациентов, получавших препарат Китруда® в комбинации с акситинибом, получали дозы перорального преднизона, эквивалентные ≥ 40 мг в день, для лечения иммуноопосредованной побочной реакции.

В таблицах 45 и 46 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно как минимум у 20 % пациентов, получавших препарат Китруда® и акситиниб в исследовании KEYNOTE-426.

Таблица 45. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 20 % пациентов, получавших препарат Китруда® и акситиниб в исследовании KEYNOTE-426

Побочная реакция		Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели и акситиниб n = 429				Сунитиниб n = 425
		Все степени* (%)		Степени 3–4 (%)		Все степени (%)		Степени 3–4 (%)
Желудочно-кишечный тракт
Диарея†	56		11		45		5
Тошнота	28		0,9		32		0,9
Запор	21		0		15		0,2
Общие
Утомление/астения	52		5		51		10
Сосудистые нарушения
Гипертония‡	48		24		48		20
Гепатобилиарная система
Гепатотоксичность§	39		20		25		4,9
Эндокринная система
Гипотиреоз	35		0,2		32		4,9
Обмен веществ и питание
Снижение аппетита	30		2,8		29		0,7
Кожа и подкожная ткань
Ладонно-подошвенная эритродизестезия	28		5		40		3,8
Стоматит/воспаление слизистой оболочки	27		1,6		41		4
Сыпь¶	25		1,4		21		0,7
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
Дисфония	25		0,2		3,3		0
Кашель	21		0,2		14		0,5

* Степени по NCI CTCAE v4.03

† Включает диарею, колит, энтероколит, гастроэнтерит, энтерит, геморрагический энтероколит

‡ Включает гипертензию, повышенное артериальное давление, гипертонический криз, лабильную гипертензию

§ Включает повышение АЛТ, повышение АСТ, аутоиммунный гепатит, повышенный уровень билирубина в крови, лекарственное поражение печени, повышение уровней печеночных ферментов, нарушение функции печени, гепатит, фульминантный гепатит, гепатоцеллюлярное поражение, гепатотоксичность, гипербилирубинемию, иммуноопосредованный гепатит, повышение печеночных проб, поражение печени, увеличение уровня трансаминаз

¶ Включает сыпь, сыпь в виде бабочки, дерматит, акнеформный дерматит, атопический дерматит, буллезный дерматит, контактный дерматит, эксфолиативную сыпь, генитальную сыпь, эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, себорейный дерматит, обесцвечивание кожи, шелушение кожи, перианальную сыпь

Таблица 46. Лабораторные отклонения по сравнению с исходными значениями, возникавшие у ≥ 20 % пациентов при применении препарата Кейтруда® и акситиниба в исследовании KEYNOTE-426

Лабораторный показатель*	Кітруда® 200 мг 1 раз в 3 недели и акситиниб		Сунитиниб
	Все степени † (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени (%)	Степени 3–4 (%)
Биохимический анализ крови
Гипергликемия	62	9	54	3,2
Повышение АЛТ	60	20	44	5
Повышение АСТ	57	13	56	5
Повышение уровня креатинина	43	4,3	40	2,4
Гипонатриемия	35	8	29	8
Гиперкалиемия	34	6	22	8
Гипоальбуминемия	32	0,5	34	1,7
Гиперкальциемия	27	0,7	15	1,9
Гипофосфатемия	26	6	49	17
Повышение концентрации щелочной фосфатазы	26	1,7	30	2,7
Гипокальциемия‡	22	0,2	29	0,7
Повышенный уровень билирубина в крови	22	1,2	14	0
Увеличение активированного частичного тромбопластинового времени§	22	1,2	14	0
Общий анализ крови
Лимфопения	33	11	46	8
Анемия	29	2,1	65	8
Тромбоцитопения	27	1,4	78	14

* Частота основана на количестве пациентов, у которых есть исходные результаты теста и как минимум 1 результат теста в исследовании: Китруда®/акситиниб (диапазон: от 342 до 425 пациентов) или сунитиниб (диапазон: от 345 до 422 пациентов).

† Степени по NCI CTCAE v4.03

‡ Скорректированный по альбумину

§ У двух пациентов со степенью тяжести 3 с повышенным активированным частичным тромбопластиновым временем (АЧТВ) также сообщалось о побочной реакции гепатотоксичности.

Адъювантная терапия РКЛ

Безопасность применения препарата Китруда® в качестве монотерапии изучали в исследовании KEYNOTE-564. Это рандомизированное (1:1), двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с участием 984 пациентов, перенесших нефрэктомию по поводу РКЛ, которые получали 200 мг препарата Китруда® внутривенно капельно каждые 3 недели (n = 488) или плацебо (n = 496) в течение периода до одного года. Средняя продолжительность применения препарата Китруда® составила 11,1 месяца (диапазон: от 1 дня до 14,3 месяцев). Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием или медицинским состоянием, требующим иммуносупрессии, не допускались к участию в исследовании. Серьезные побочные реакции наблюдались у 20 % пациентов, получавших препарат Китруда®. Серьезными побочными реакциями (≥ 1 %) были острое поражение почек, надпочечниковая недостаточность, пневмония, колит и диабетический кетоацидоз (по 1 %). Летальные побочные реакции возникали у 0,2 % пациентов, получавших лечение препаратом Китруда®, включая один случай пневмонии. Прекращение применения препарата Китруда® из-за побочных реакций наблюдалось у 21 % пациентов; наиболее частыми (≥ 1 %) были повышение АЛТ (1,6 %), колит (1 %) и надпочечниковая недостаточность (1 %). Прерывание приема препарата Китруда® из-за побочных реакций наблюдалось у 26 % пациентов; наиболее частыми (≥ 1 %) были повышение АСТ (2,3 %), артралгия (1,6 %), гипотиреоз (1,6 %), диарея (1,4 %), повышение АЛТ (1,4 %), утомление (1,4 %), сыпь, снижение аппетита и рвота (по 1 %).

В таблицах 47 и 48 указаны побочные реакции и изменения лабораторных показателей соответственно, наблюдавшиеся у пациентов при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-564.

Таблица 47. Отдельные* побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-564

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели n = 488		Плацебо n = 496
	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)
Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань
Боль в опорно-двигательном аппарате‡	41	1,2	36	0,6
Общие
Утомление§	40	1,2	31	0,2
Кожа и подкожные ткани
Сыпь¶	30	1,4	15	0,4
Зуд	23	0,2	13	0
Желудочно-кишечный тракт
Диарея#	27	2,7	23	0,2
Тошнота	16	0,4	10	0
Боль в животеÞ	11	0,4	13	0,2
Эндокринная система
Гипотиреоз	21	0,2	3,6	0
Гипертиреоз	12	0,2	0,2	0
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
Кашельß	17	0	12	0
Нервная система
Головная больà	15	0,2	13	0
Печеночно-желчевыводящая система
Гепатотоксичностьè	14	3,7	7	0,6
Почки и мочевыводящая система
Острая почечная недостаточностьð	13	1,2	10	0,2

* Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или более высокой частотой по сравнению с группой плацебо

† Степени по NCI CTCAE v4.0

‡ Включает артралгию, боль в спине, миалгию, артрит, боль в конечностях, боль в шее, скелетно-мышечную боль, скелетно-мышечную скованность, боль в позвоночнике, скелетно-мышечную боль в груди, костную боль, скелетно-мышечный дискомфорт

§ Включает астению, утомление

¶ Включает сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, экссудативные кожные заболевания, плоский лишай, эритематозную сыпь, экзему, макулярную сыпь, дерматит акнеформный, дерматит, сыпь зудящую, синдром Стивенса – Джонсона, экзему астеатотическую, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии

Включает диарею, колит, энтероколит, частое опорожнение кишечника, энтерит

Þ Включает боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, дискомфорт в животе, желудочно-кишечную боль

ß Включает синдром кашля верхних дыхательных путей, продуктивный кашель, кашель

à Включает головную боль напряжения, головную боль, синусовую головную боль, мигрень с аурой

è Включает повышенные уровни аланинаминотрансферазы, повышенные уровни аспартатаминотрансферазы, повышенные уровни билирубина в крови, медикаментозное поражение печени, повышенные печеночные ферменты, нарушение функции печени, гепатоцеллюлярное поражение, гепатотоксичность, гипербилирубинемию, иммунноопосредованный гепатит, повышенные показатели функции печени, повышенные уровни трансаминаз, повышенные уровни гамма-глутамилтрансферазы, повышенные уровни конъюгированного билирубина

ð Включает острое поражение почек, повышение уровня креатинина в крови, почечную недостаточность, нарушение функции почек, олигурию, снижение скорости клубочковой фильтрации, токсическую нефропатию

Таблица 48. Отклонения отдельных* лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникавшие у ≥ 20 % пациентов с меланомой при применении препарата Китруда® в исследовании KEYNOTE-564

Лабораторный показатель †	Кітруда® 200 мг 1 раз в 3 недели		Плацебо
	Все степени ‡ %	Степени 3–4 %	Все степени %	Степени 3–4 %
Биохимический анализ крови
Повышение уровня глюкозы	48	8	45	4,5
Повышение креатинина	40	1,1	28	0,2
Повышение МНВ	27	0,9	20	0,8
Гипонатриемия	21	3,3	13	1,9
Повышение АЛТ	20	3,8	11	0,2
Общий анализ крови
Анемия	28	0,5	20	0,4

* Изменения лабораторных показателей, возникавшие с одинаковой или более высокой частотой по сравнению с группой плацебо

† Частота основана на количестве пациентов, у которых были исходные результаты лабораторных анализов и как минимум один результат в ходе исследования: Китруда® (диапазон: от 440 до 449 пациентов) и плацебо (диапазон: от 461 до 469 пациентов); повышение МНВ: Китруда® n = 228 и плацебо n = 254.

‡ Степени по NCI CTCAE v4.03

Карцинома эндометрия

Первичная распространенная или рецидивирующая карцинома эндометрия

Безопасность применения препарата Китруда® в комбинации с химиотерапией (паклитакселом и карбоплатином) изучали в исследовании KEYNOTE-868 — рандомизированном (1:1), многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с распространенной или рецидивирующей карциномой эндометрия. Всего 759 пациентов получали препарат Китруда® по 200 мг один раз в 3 недели и химиотерапию в течение 6 циклов, а затем Китруда® по 400 мг каждые 6 недель в течение 14 циклов (n = 382) или плацебо и химиотерапию в течение 6 циклов, а затем плацебо в течение 14 циклов (n = 377). Медиана продолжительности воздействия препарата Китруда® составила 5,6 месяца (диапазон: от 1 дня до 24,0 месяцев).

Тяжелые побочные реакции возникали у 35 % пациентов, получавших Китруда® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 19 % пациентов, получавших плацебо в комбинации с химиотерапией.

У 1,6 % пациентов, получавших Китруда® в комбинации с химиотерапией, возникали летальные побочные реакции, включая COVID-19 (0,5 %) и остановку сердца (0,3 %).

У 14 % пациентов применение препарата Китруда® было полностью прекращено из-за побочных реакций. Снижение дозы химиотерапии было необходимо 29 % пациентам, получавшим Китруда® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 23 % пациентов, получавших плацебо в комбинации с химиотерапией. Клинически значимых различий в прекращении или приостановке химиотерапии между исследуемыми группами не наблюдалось.

Побочные реакции, возникавшие у пациентов, получавших Китруда® и химиотерапию, в целом были схожи с реакциями, наблюдавшимися при монотерапии Китруда® или только химиотерапии, за исключением сыпи (33 % всех степеней; 2,9 % 3–4 степени).

В виде монопрепарата для лечения распространенной карциномы эндометрия при MSI-H или dMMR

У 90 пациентов с карциномой эндометрия с MSI-H или dMMR, включенных в исследование KEYNOTE-158 и получавших Китруда® в виде монотерапии, средняя продолжительность применения препарата Китруда® составила 8,3 месяца (диапазон: от 1 дня до 26,9 месяцев). Побочные реакции, возникавшие у пациентов с карциномой эндометрия, были схожи с таковыми у 2799 пациентов с меланомой или НМРЛ, получавших Китруда® в виде монотерапии.

Рак с высокой мутационной нагрузкой (TMB-H)

Безопасность применения препарата Китруда® оценивали у 105 пациентов с раком с высокой мутационной нагрузкой (TMB-H), включенных в исследование KEYNOTE-158. Средняя продолжительность применения препарата Китруда® составила 4,9 месяца (диапазон: от 0,03 до 35,2 месяцев). Побочные реакции, возникавшие у пациентов с TMB-H раком, были схожи с таковыми у пациентов с другими солидными опухолями, получавших Китруда® в виде монотерапии.

Плоскоклеточный рак кожи (cSCC)

У 159 пациентов с распространенным cSCC (рецидивирующим, метастатическим или местно-распространенным заболеванием), включенных в исследование KEYNOTE-629 и получавших Китруда®, средняя продолжительность применения препарата Китруда® составила 6,9 месяца (диапазон: от 1 дня до 28,9 месяцев). Пациенты с аутоиммунными заболеваниями или состояниями, требовавшими системного применения кортикостероидов или другой иммуносупрессивной терапии, в исследование не включались. Побочные реакции, возникавшие у пациентов с рецидивирующим или метастатическим cSCC или местно-распространенным cSCC, были схожи с таковыми у 2799 пациентов с меланомой или НМРЛ, получавших Китруда® в виде монотерапии. Патологические отклонения лабораторных показателей (степень 3–4), наблюдавшиеся с высокой частотой, включали лимфопению (10 %) и снижение уровня натрия (10 %).

Тройной негативный рак молочной железы (ТНМЖ)

Неоадъювантная и адъювантная терапия ранних стадий ТНМЖ высокого риска

Безопасность применения препарата Китруда® в комбинации с неоадъювантной химиотерапией (карбоплатин и паклитаксел с последующим применением доксорубицина или эпирубицина и циклофосфамида), за которой следовало хирургическое вмешательство и продолжение адъювантной терапии Китруда® в виде монотерапии, изучали в исследовании KEYNOTE-522. Это многоцентровое, рандомизированное (2:1), двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с участием пациентов с впервые диагностированным, ранее не леченным, ранним ТНМЖ высокого риска.

Всего 778 пациентов в группе Китруда® получали по меньшей мере одну дозу Китруда® в комбинации с неоадъювантной химиотерапией, а затем Китруда® в качестве адъювантной терапии после хирургического вмешательства, по сравнению с 389 пациентами, получавшими по меньшей мере одну дозу плацебо в комбинации с неоадъювантной химиотерапией и затем плацебо в качестве адъювантной терапии после хирургического вмешательства.

Средняя продолжительность воздействия Китруда® в дозе 200 мг каждые 3 недели составила 13,3 месяца (диапазон: от 1 дня до 21,9 месяцев).

Побочные реакции со смертельным исходом возникали у 0,9 % пациентов, получавших Китруда®, включая по одному случаю острой надпочечниковой недостаточности, аутоиммунного энцефалита, гепатита, пневмонии, пневмонита, тромбоэмболии легочной артерии и сепсиса в сочетании с синдромом полиорганной дисфункции и инфарктом миокарда. Тяжелые побочные реакции наблюдались у 44 % пациентов, получавших Китруда®.

Тяжелые побочные реакции у ≥ 2 % пациентов, получавших Китруда®, включали фебрильную нейтропению (15 %), лихорадку (3,7 %), анемию (2,6 %) и нейтропению (2,2 %).

Применение Китруда® было прекращено из-за побочных реакций у 20 % пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 1 %), приведшими к полному прекращению применения Китруда®, были повышение АЛТ (2,7 %), повышение АСТ (1,5 %) и сыпь (1 %). Побочные реакции, приведшие к отмене Китруда®, возникали у 57 % пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к прерыванию применения Китруда® (≥ 2 %), были нейтропения (26 %), тромбоцитопения (6 %), повышение АЛТ (6 %), повышение АСТ (3,7 %), анемия (3,5 %), сыпь (3,2 %), фебрильная нейтропения (2,8 %), лейкопения (2,8 %), инфекция верхних дыхательных путей (2,6 %), лихорадка (2,2 %) и утомление (2,1 %).

В таблицах 49 и 50 обобщены побочные реакции и изменения лабораторных показателей соответственно, наблюдавшиеся у пациентов при применении Китруда® в исследовании KEYNOTE-522.

Таблица 49. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 20 % пациентов при применении Китруда® в KEYNOTE-522

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели с химиотерапией*/Китруда® n = 778		Плацебо с химиотерапией*/Плацебо n = 389
	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)
Общие
Утомление‡	70	8	66	3,9
Лихорадка	28	1,3	19	0,3
Желудочно-кишечный тракт
Тошнота	67	3,7	66	1,8
Запор	42	0	39	0,3
Диарея	41	3,2	34	1,8
Стоматит §	34	2,7	29	1
Рвота	31	2,7	28	1,5
Боль в животе¶	24	0,5	23	0,8
Кожа и подкожные ткани
Алопеция	61	0	58	0
Высыпания#	52	5	41	0,5
Нервная система
Периферическая нейропатияÞ	41	3,3	42	2,3
Головная боль	30	0,5	29	1
Опорно-двигательный аппарат и соединительные ткани
Артралгия	29	0,5	31	0,3
Миалгия	20	0,5	19	0
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
Кашельß	26	0,1	24	0
Обмен веществ и питание
Снижение аппетита	23	0,9	17	0,3
Психические расстройства
Бессонница	21	0,5	19	0

* Химиотерапия: карбоплатин и паклитаксел с последующим применением доксорубицина или эпирубицина и циклофосфамида

† Степени по NCI CTCAE v4.0

‡ Включает астению, утомление

§ Включает афтозную язву, хейлит, боль в губах, язву губ, язву полости рта, стоматит, эрозию слизистой оболочки, сыпь на слизистой оболочке полости рта, боль в полости рта, стоматит, пузырьки на языке, язву языка

¶ Включает дискомфорт в животе, боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, болезненность в области живота

Включает дерматит, акнеформный дерматит, аллергический дерматит, буллезный дерматит, экссудативный генерализованный дерматит, сыпь, вызванную лекарственным препаратом, экзему, сыпь в месте разреза, сыпь в месте инъекции, сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, сыпь, напоминающую сыпь при кори, папулезную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь, сыпь, напоминающую сыпь при краснухе, эксфолиативный дерматит, токсическое поражение кожи, токсическую кожную сыпь, крапивницу, васкулитную сыпь, вирусную сыпь

Þ Включает периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсомоторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию

ß Включает кашель, продуктивный кашель, синдром кашля в верхних дыхательных путях

Таблица 50. Отклонения лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникавшие у ≥ 20 % пациентов, получавших препарат Ключева® в исследовании KEYNOTE-522

Лабораторный показатель *	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели с химиотерапией†/Китруда®		Плацебо с химиотерапией†/ Плацебо
	Все степени† %	Степени 3–4 %	Все степени† %	Степени 3–4 %
Общий анализ крови
Анемия	97	22	96	19
Лейкопения	93	41	91	32
Нейтропения	88	62	89	62
Лимфопения	80	28	74	22
Тромбоцитопения	58	11	57	9
Биохимический анализ крови
Повышение АЛТ	71	9	69	4,6
Повышение АСТ	66	6	58	1,8
Гипергликемия	65	5	62	2,8
Повышение аланинаминотрансферазы	41	1	37	0,8
Гипонатриемия	38	9	28	6
Гипоальбуминемия	36	1,2	30	1,5
Гипокальциемия	32	3,2	29	4,4
Гипокалиемия	32	6	24	2,8
Гипофосфатемия	23	6	18	4,5
Гиперкальциемия	21	3	24	3,4

* Частота основана на количестве пациентов, у которых были исходные результаты теста и как минимум 1 результат в ходе исследования: Ключтруда® в комбинации с химиотерапией с последующим применением препарата Ключтруда® в качестве монотерапии (диапазон: от 759 до 777 пациентов) и плацебо в комбинации с химиотерапией с последующим применением плацебо (диапазон: от 378 до 389 пациентов).

† Химиотерапия: карбоплатин и паклитаксел с последующим применением доксорубицина или эпирубицина и циклофосфамида

† Степени по NCI CTCAE v4.0

Местно рецидивирующий нерезектабельный или метастатический ТНВР

Безопасность применения препарата Ключтруда® в комбинации с паклитакселом, паклитакселом, связанном с белком, или гемцитабином и карбоплатином изучали в многоцентровом двойном слепом рандомизированном (2:1) плацебо-контролируемом исследовании KEYNOTE-355 с участием пациентов с местно рецидивирующим нерезектабельным или метастатическим ТНВР, которые ранее не получали химиотерапию метастатического заболевания. В общей сложности 596 пациентов (включая 34 пациентов из вступительного периода оценки безопасности) получали препарат Ключтруда® в дозе 200 мг каждые 3 недели в комбинации с паклитакселом, паклитакселом, связанным с белком, или гемцитабином и карбоплатином.

Медиана продолжительности лечения препаратом Ключтруда® составила 5,7 месяца (диапазон: от 1 дня до 33,0 месяцев).

У 2,5 % пациентов, получавших препарат Ключтруда® в комбинации с химиотерапией, наблюдались летальные побочные реакции, включая остановку сердца и дыхания (0,7 %) и септический шок (0,3 %).

Серьезные побочные реакции наблюдались у 30 % пациентов, получавших препарат Ключтруда® в комбинации с паклитакселом, паклитакселом, связанным с белком, или гемцитабином и карбоплатином. Серьезные побочные реакции у ≥ 2 % пациентов включали пневмонию (2,9 %), анемию (2,2 %) и тромбоцитопению (2 %).

Применение препарата Ключтруда® было прекращено из-за побочных реакций у 11 % пациентов. Наиболее частые побочные реакции, приведшие к полному прекращению применения препарата Ключтруда® (≥ 1 %), включали повышение уровня АЛТ (2,2 %), повышение уровня АСТ (1,5 %) и пневмонит (1,2 %). Побочные реакции, приведшие к прерыванию терапии препаратом Ключтруда®, возникали у 50 % пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к прерыванию терапии препаратом Ключтруда® (≥ 2 %), были нейтропения (22 %), тромбоцитопения (14 %), анемия (7 %), повышение уровня АЛТ (6 %), лейкопения (5 %), повышение уровня АСТ (5 %), снижение количества лейкоцитов (3,9 %) и диарея (2 %).

В таблицах 51 и 52 обобщены побочные реакции и отклонения лабораторных показателей у пациентов, получавших препарат Ключтруда® в исследовании KEYNOTE-355.

Таблица 51. Побочные реакции, возникавшие у ≥ 20 % пациентов, получавших препарат Ключтруда® с химиотерапией в исследовании KEYNOTE-355

Побочная реакция	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели с химиотерапией n = 596		Плацебо 1 раз в 3 недели с химиотерапией n = 281
	Все степени* (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени* (%)	Степени 3–4 (%)
Общие
Утомление†	48	5	49	4,3
Желудочно-кишечный тракт
Тошнота	44	1,7	47	1,8
Диарея	28	1,8	23	1,8
Запор	28	0,5	27	0,4
Рвота	26	2,7	22	3,2
Кожа и подкожная ткань
Алопеция	34	0,8	35	1,1
Сыпь‡	26	2	16	0
Органы дыхания, грудная клетка и средостение
Кашель§	23	0	20	0,4
Обмен веществ и питание
Снижение аппетита	21	0,8	14	0,4
Нервная система
Головная боль¶	20	0,7	23	0,7

* Степени по NCI CTCAE v4.03

† Включает утомление и астению

‡ Включает сыпь, макулопапулезную сыпь, зудящую сыпь, гнойничковую сыпь, макулярную сыпь, папулезную сыпь, сыпь в виде бабочки, эритематозную сыпь, сыпь на веках

§ Включает кашель, продуктивный кашель, синдром кашля верхних дыхательных путей

¶ Включает головную боль, мигрень, головную боль напряжения

Таблица 52. Отклонения лабораторных показателей по сравнению с исходным значением, возникавшие у ≥ 20 % пациентов при применении препарата Китруда® в сочетании с химиотерапией в исследовании KEYNOTE-355

Лабораторный показатель*	Китруда® 200 мг 1 раз в 3 недели с химиотерапией		Плацебо 1 раз в 3 недели с химиотерапией
	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)	Все степени† (%)	Степени 3–4 (%)
Общий анализ крови
Анемия	90	20	85	19
Лейкопения	85	39	86	39
Нейтропения	76	49	77	52
Лимфопения	70	26	70	19
Тромбоцитопения	54	19	53	21
Биохимический анализ крови
Повышение АЛТ	60	11	58	8
Повышение АСТ	57	9	55	6
Гипергликемия	52	4,4	51	2,2
Гипоальбуминемия	37	2,2	32	2,2
Повышение щелочной фосфатазы	35	3,9	39	2,2
Гипокальциемия	29	3,3	27	1,8
Гипонатриемия	28	5	26	6
Гипофосфатемия	21	7	18	4,8
Гипокалиемия	20	4,4	18	4,0

* Частота каждого теста основана на количестве пациентов, у которых были исходные результаты теста и как минимум 1 результат теста в исследовании Кітруда® + химиотерапия (диапазон: от 566 до 592 пациентов) и плацебо + химиотерапия (диапазон: от 269 до 280 пациентов).

† Степени по NCI CTCAE v4.03

Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях или о которых известно из постмаркетингового опыта

В клинических исследованиях или в постмаркетинговый период сообщалось о следующих побочных реакциях: эозинофилия, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, гипофизит, недостаточность коры надпочечников, тиреоидит, сахарный диабет, эпилепсия, летаргия, синдром Гийена – Барре, миастенический синдром, менингит (асептический), ощущение сухости в глазах, гипертензия, сухость во рту, панкреатит, перфорация тонкой кишки, изменение цвета волос, сухость кожи, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, артрит, синдром Вогта – Коянаги – Харады, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, тендосиновит, гриппоподобное заболевание, озноб, повышение уровня амилазы, язва желудочно-кишечного тракта, гломерулонефрит, васкулит, склерозирующий холангиит, неинфекционный цистит, гастрит, неврит зрительного нерва и целиакия.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Несовместимость.

Поскольку исследования совместимости с другими препаратами не проводились, препарат Кітруда® нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Срок годности.

Неоткрытый флакон

2 года.

Хранение разведенного раствора

Разведенный препарат следует использовать немедленно. Разведенный раствор нельзя замораживать.

Если не использовать немедленно, разведенные растворы препарата Кітруда® можно хранить при комнатной температуре в течение общего времени до 6 часов.

Разведенные растворы препарата Кітруда® также можно хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C; однако общее время от разведения препарата Кітруда® до завершения инфузии не должно превышать 96 часов.

При хранении в холодильнике перед применением флаконы и/или пакеты для внутривенных инфузий следует выдержать до достижения препаратом комнатной температуры.

Не использовать препарат после даты, указанной на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 4 мл концентрата для раствора для инфузий во флаконе объемом 10 мл из бесцветного стекла типа I, содержащего 100 мг пембролизумаба.

По 1 флакону с препаратом в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Органон Хейст бв, Бельгия/

Organon Heist bv, Belgium

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Индустріепарк 30, 2220 Хейст-оп-ден-Берг, Бельгия/

Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium.