INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Keytruda® (KEYTRUDA®)

Skład:

substancja czynna: pembrolizumab;

1 ml roztworu zawiera 25 mg pembrolizumabu;

1 fiolka (4 ml) roztworu zawiera 100 mg pembrolizumabu.

Substancje pomocnicze: L-histydyna, L-histydyna monohydrochloride monohydrate, polisorbat 80, sacharoza, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Konsentrat do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty do lekko opalescencji, od bezbarwnego do jasnożółtego roztwór. Ciecz praktycznie wolna od widocznych cząstek, pH 5,2–5,8.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Przeciwciała monoklonalne. Inhibitory PD-1/PDL-1 (białko zaprogramowanej śmierci komórek 1/ligand śmierci 1). Pembrolizumab. Kod ATC L01FF02.

Właściwości farmakologiczne.

Pembrolizumab to przeciwciało blokujące receptor zaprogramowanej śmierci komórek 1 (PD-1). Pembrolizumab jest humanizowanym monoklonalnym przeciwciałem klasy IgG4 kappa o masie cząsteczkowej około 149 kDa. Pembrolizumab wytwarzany jest w rekombinowanych komórkach jajników chomika chińskiego.

Farmakodynamika

Na podstawie stosunku dawka/ekspozycja – skuteczność i bezpieczeństwo nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w skuteczności i bezpieczeństwie stosowania pembrolizumabu w dawce 200 mg lub 2 mg/kg co 3 tygodnie niezależnie od typu nowotworu. Wyniki obserwacji u dorosłych pacjentów z melanoma oraz u pacjentów z nowotworami litymi leczonych pembrolizumabem w dawkach 200 mg lub 2 mg/kg co 3 tygodnie oraz 400 mg co 6 tygodni nie wykazały różnic w skuteczności i bezpieczeństwie na podstawie analizy stosunku dawka/ekspozycja – skuteczność. Stosunek dawka/ekspozycja – skuteczność i bezpieczeństwo pembrolizumabu w dawce 400 mg co 6 tygodni u pacjentów z klasycznym chłoniakiem Hodgkina lub z dużokomórkowym chłoniakiem B z nadśródziemnej przestrzeni nie został w pełni scharakteryzowany.

Mechanizm działania

Wiązanie ligandów PD-1 (PD-L1 i PD-L2) z receptorem PD-1 znajdującym się na komórkach T hamuje proliferację limfocytów T oraz produkcję cytokin. Aktywacja ścieżki PD-1 występuje w niektórych nowotworach, a sygnalizacja przez tę ścieżkę może sprzyjać hamowaniu aktywnej odpowiedzi limfocytów T przeciwko komórkom nowotworowym. Pembrolizumab jest monoklonalnym przeciwciałem wiążącym się z receptorami PD-1 i blokującym ich interakcję z PD-L1 i PD-L2, co prowadzi do odwrócenia hamowania odpowiedzi immunologicznej zależnej od PD-1, w tym odpowiedzi przeciwnowotworowej. W modelach nowotworów u myszy syngeniczych blokada aktywności PD-1 prowadziła do zmniejszenia wzrostu guzów.

Farmakokinetyka

Farmakokinetykę (FK) pembrolizumabu analizowano metodą populacyjnej analizy FK na podstawie danych o stężeniach zebranych od 2993 pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali pembrolizumab w dawkach od 1 do 10 mg/kg raz na 2 tygodnie lub od 2 do 10 mg/kg raz na 3 tygodnie, albo 200 mg raz na 3 tygodnie.

Stężenia stacjonarne pembrolizumabu osiągane są po 16 tygodniach powtarzalnego stosowania co 3 tygodnie, a kumulacja systemowa wzrasta 2,1-krotnie. Maksymalne stężenie (Cmax), minimalne stężenie (Cmin) oraz pole pod krzywą „stężenie w osoczu – czas” (AUCss) pembrolizumabu rosną proporcjonalnie do dawki w zakresie od 2 do 10 mg/kg raz na 3 tygodnie.

Rozkład

Średnia geometryczna wartość (CV %) objętości rozkładu w stanie stacjonarnym wynosi 6,0 l (20 %).

Eliminacja

Clirens pembrolizumabu (CV %) jest o około 23 % niższy [średnia geometryczna, 195 ml/dobę (40 %)] w stanie stacjonarnym niż po podaniu pierwszej dawki [252 ml/dobę (37 %)]; takie zmniejszenie clirensu w czasie nie jest uważane za klinicznie istotne. Okres półtrwania (t1/2) wynosi 22 dni (32 %).

Osobne grupy pacjentów

Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na clirens pembrolizumabu następujących czynników: wiek (zakres: od 15 do 94 lat), płeć, rasa (89 % osób rasy kaukaskiej), zaburzenia funkcji nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥ 15 ml/min/1,73 m²), łagodne do umiarkowanych zaburzenia funkcji wątroby (bilirubina całkowita ≤ 3-krotnie powyżej górnej granicy normy (GGN) i dowolny poziom AST), czy obciążenie nowotworowe. Wpływ ciężkich zaburzeń funkcji wątroby (bilirubina całkowita > 3-krotnie powyżej GGN lub dowolny poziom AST) na farmakokinetykę pembrolizumabu nie jest znany.

Dzieci: stężenia pembrolizumabu przy dawce obliczanej wg masy ciała, 2 mg/kg raz na 3 tygodnie u dzieci (od 10 miesięcy do 17 roku życia) są porównywalne ze stężeniami u dorosłych przy tej samej dawce.

Imunogenność

Obserwowana częstość powstawania przeciwciał przeciw lekowi (anti-drug antibodies – ADA) zależy w dużej mierze od czułości i specyficzności testu. Różnice w metodach analizy uniemożliwiają znaczące porównanie częstości ADA w badaniach opisanych w tej sekcji z częstością ADA w innych badaniach, w tym badaniach preparatu Keytruda® lub innych leków zawierających pembrolizumab.

Obecność minimalnych stężeń pembrolizumabu wpływa na wyniki analizy elektrochemiluminescencyjnej (ECL), dlatego analizę ADA przeprowadzono w podgrupie pacjentów leczonych preparatem Keytruda®, u których stężenie pembrolizumabu było poniżej poziomu tolerancji dla leku.

W badaniach klinicznych stosowania preparatu Keytruda® w dawce 2 mg/kg raz na 3 tygodnie, 200 mg raz na 3 tygodnie lub 10 mg/kg raz na 2 lub 3 tygodnie, u 27 (2,1 %) spośród 1289 ocenianych pacjentów wykryto pozytywne wyniki przeciwciał terapii wywołanych przeciwko pembrolizumabowi, z czego u 6 (0,5 %) pacjentów stwierdzono obecność przeciwciał neutralizujących. Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu ADA na farmakokinetykę pembrolizumabu ani na ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją. Ze względu na niską częstość powstawania ADA, ich wpływ na skuteczność preparatu Keytruda® jest nieznany.

Dane badań przedklinicznych.

Kancerogeneza, mutageneza, zaburzenia płodności

Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalną kancerogenność ani genotoksyczność pembrolizumabu.

Badania wpływu pembrolizumabu na płodność nie były prowadzone. W jedno- i sześciomiesięcznych badaniach toksyczności wielokrotnej dawki przeprowadzonych na małpach nie zaobserwowano istotnego wpływu na narządy rozrodcze u samców i samic; jednak większość zwierząt w tych badaniach nie była dojrzała płciowo.

Dane badań toksykologicznych i/lub farmakologicznych na zwierzętach

W badaniach na zwierzętach hamowanie szlaku sygnałowego PD-1/PD-L1 prowadziło do nasilenia ciężkości niektórych infekcji i odpowiedzi zapalnych.

U myszy zakażonych Mycobacterium tuberculosis z blokadą PD-1 zaobserwowano istotne zmniejszenie przeżycia w porównaniu z grupą kontrolną myszy typu dzikiego, co koreluje ze zwiększoną proliferacją bakterii i odpowiedzią zapalną u tych zwierząt.

Wykazano również, że blokada PD-1 przy użyciu przeciwciał anty-PD-1 u małp nasila infekcję M. tuberculosis u makaków rezus.

U myszy z blokadą PD-1 i PD-L1 oraz u myszy otrzymujących przeciwciało blokujące PD-L1 zaobserwowano również zmniejszenie przeżycia po zakażeniu wirusem choriomeningitis limfocytarnej.

Stosowanie pembrolizumabu u szympansów z naturalnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B u dwóch spośród czterech zwierząt doprowadziło do istotnego wzrostu stężeń ALAT, ASPAT i GGTP w surowicy, które utrzymywały się przez co najmniej 1 miesiąc po odstawieniu pembrolizumabu.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Melanoma

Preparat Keytruda® jest wskazany w leczeniu pacjentów z nierezektywalną lub przerzutową melanomą.

Preparat Keytruda® jest wskazany w terapii adjuwantnej dorosłych oraz dzieci (od 12. roku życia) z melanomą w stopniu IIB, IIC lub III po pełnej resekcji.

Nowotwór płuc naskórkowy nieziarniny

Preparat Keytruda® w połączeniu z chemioterapią pemetreksedem i lekiem zawierającym platynę jest wskazany jako lek pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym niepłaskokomórkowym rakiem płuc (non-small cell lung cancer, NSCLC) w przypadku braku mutacji w genie receptora czynnika wzrostu nabłonkowego (EGFR) lub kinazy anaplastycznej limfomy (ALK).

Preparat Keytruda® w połączeniu z karboplatyną i paklitakselem lub paklitakselem związanym z białkiem jest wskazany jako lek pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym rakiem płaskokomórkowym NSCLC.

Preparat Keytruda® jako monoterapia jest wskazany jako lek pierwszej linii u pacjentów z NSCLC, w przypadku których komórki nowotworowe wykazują ekspresję PD-L1 [Tumor Proportion Score (TPS) ≥ 1 %], potwierdzoną za pomocą walidowanego testu, przy braku mutacji w genie EGFR lub ALK oraz w przypadku:

• stadium III, gdy pacjentom nie wskazane jest leczenie chirurgiczne lub ostateczna chemoradioterapia, lub
• choroby przerzutowej.

Preparat Keytruda® jako monoterapia jest wskazany w leczeniu pacjentów z przerzutowym NSCLC, gdy komórki nowotworowe wykazują ekspresję PD-L1 (TPS ≥ 1 %), potwierdzoną za pomocą walidowanego testu, w przypadku progresji choroby podczas lub po chemioterapii zawierającej platynę. U pacjentów z aberracjami genetycznymi EGFR lub ALK preparat Keytruda® może być stosowany po progresji podczas terapii celowanej zgodnie z obowiązującymi standardami leczenia tych aberracji.

Preparat Keytruda® jest wskazany w leczeniu pacjentów z resektywalnym NSCLC (nowotwory ≥ 4 cm lub z dodatnim stanem węzłów chłonnych) w połączeniu z chemioterapią zawierającą platynę jako leczenie neoadjuwantowe, a następnie kontynuowany jako monoterapia w terapii adjuwantnej po zabiegu chirurgicznym.

Preparat Keytruda® jako monoterapia jest wskazany w terapii adjuwantnej po resekcji i chemioterapii zawierającej platynę u dorosłych pacjentów z NSCLC w stopniu IB (T2a ≥ 4 cm), II lub IIIA.

Rak płaskokomórkowy głowy i szyi

Preparat Keytruda® w połączeniu z platyną i fluorouracylem (FU) jest wskazany jako terapia pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym lub nierezektywalnym, nawracającym rakiem płaskokomórkowym głowy i szyi (head and neck squamous cell cancer, HNSCC).

Preparat Keytruda® jako monoterapia jest wskazany jako lek pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym lub nierezektywalnym, nawracającym HNSCC, gdy komórki nowotworowe wykazują ekspresję PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) ≥ 1], potwierdzoną za pomocą walidowanego testu.

Preparat Keytruda® jako monoterapia jest wskazany w leczeniu pacjentów z nawracającym lub przerzutowym HNSCC, u których dochodzi do progresji choroby podczas lub po chemioterapii zawierającej platynę.

Klasyczny chłoniak Hodgkina

Preparat Keytruda® jest wskazany w leczeniu dorosłych z nawracającym lub opornym klasycznym chłoniakiem Hodgkina (classical Hodgkin lymphoma, cHL).

Preparat Keytruda® jest wskazany w leczeniu dzieci z opornym cHL lub z nawrotem cHL po zastosowaniu 2 lub więcej linii terapii.

Pierwotny chłoniak B dużokomórkowy z przestrzeni międzyłojowej

Preparat Keytruda® jest wskazany w leczeniu dorosłych i dzieci z opornym pierwotnym chłoniakiem B dużokomórkowym z przestrzeni międzyłojowej (primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL) lub z nawrotem PMBCL po zastosowaniu 2 lub więcej linii wcześniejszej terapii.

Ograniczenia stosowania: preparat Keytruda® nie jest zalecany w leczeniu pacjentów z PMBCL wymagających pilnej terapii cytoradykalnej.

Rak urotelialny

Preparat Keytruda® w połączeniu z enfortumabem vedotinem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym.

Preparat Keytruda® jako monoterapia jest wskazany w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym:

• u których nie wskazana jest żadna chemioterapia zawierająca platynę, lub
• u których występuje progresja choroby podczas lub po zakończeniu chemioterapii zawierającej platynę lub w ciągu 12 miesięcy po neoadjuwantowej lub adjuwantowej chemioterapii zawierającej platynę.

Preparat Keytruda® jako monoterapia jest wskazany w leczeniu pacjentów z wysokim ryzykiem raka pęcherza moczowego bez inwazji mięśnia, u których nie powiodła się terapia BCG (bakterią Calmette’a-Guerina), z rakiem in situ z guzami papilarnymi lub bez nich, którzy nie poddają się (lub nie zgadzają się na) cystektomię.

Nowotwór z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną lub defektem mechanizmów naprawy

Preparat Keytruda® jest wskazany w leczeniu dorosłych i dzieci z nierezektywalnymi lub przerzutowymi nowotworami stałymi z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (microsatellite instability-high cancer, MSI-H) lub defektem mechanizmów naprawy (mismatch repair deficient, dMMR), potwierdzonym walidowanym testem, u których wystąpiła progresja po wcześniejszym leczeniu, a także w przypadku braku dostępnych alternatywnych metod leczenia.

Wysoka niestabilność mikrosatelitarna lub defekt mechanizmów naprawy u pacjentów z rakiem jelita grubego

Preparat Keytruda® jest wskazany w leczeniu pacjentów z nierezektywalnym lub przerzutowym rakiem jelita grubego (colorectal cancer, CRC) z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H) lub defektem mechanizmów naprawy (dMMR), potwierdzonym walidowanym testem.

Rak żołądka

Preparat Keytruda® w połączeniu z trastuzumabem, fluoropirydynową i zawierającą platynę chemioterapią jest wskazany jako pierwsza linia leczenia dorosłych z lokalnie zaawansowanym nierezektywalnym lub przerzutowym rakiem gruczołowym żołądka lub złącza przełykowo-żołądkowego (gastroesophageal junction, GEJ) HER2-pozatywnym, gdy komórki nowotworowe wykazują ekspresję PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) ≥ 1], potwierdzoną walidowanym testem.

Preparat Keytruda® w połączeniu z fluoropirydynową i zawierającą platynę chemioterapią jest wskazany jako pierwsza linia leczenia dorosłych z lokalnie zaawansowanym nierezektywalnym lub przerzutowym rakiem gruczołowym żołądka lub złącza przełykowo-żołądkowego (GEJ) HER2-negatywnym.

Rak przełyku

Preparat Keytruda® jest wskazany w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem przełyku lub złącza przełykowo-żołądkowego (GEJ) (środek guza znajduje się 1–5 cm powyżej GEJ), który nie poddaje się resekcji chirurgicznej lub ostatecznemu leczeniu chemoradioterapią:

• w połączeniu z chemioterapią opartą na platynie lub fluoropirydynie, lub
• jako monoterapia po jednej lub kilku poprzednich liniach terapii systemowej u pacjentów z guzami o histologii płaskokomórkowej, gdy komórki nowotworowe wykazują ekspresję PD-L1 (CPS ≥ 10), potwierdzoną walidowanym testem.

Rak szyjki macicy

Preparat Keytruda® w połączeniu z chemoradioterapią jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem szyjki macicy w stopniu III–IVA wg FIGO 2014.

Preparat Keytruda® w połączeniu z chemioterapią, z bevacizumabem lub bez niego, jest wskazany w leczeniu pacjentów z trwającym, nawracającym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy, u których komórki nowotworowe wykazują ekspresję PD-L1 (CPS ≥ 1), potwierdzoną walidowanym testem.

Preparat Keytruda® jako monoterapia jest wskazany w leczeniu pacjentów z nawracającym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy, u których występuje progresja choroby podczas lub po chemioterapii, gdy komórki nowotworowe wykazują ekspresję PD-L1 (CPS ≥ 1), potwierdzoną walidowanym testem.

Hepatocellular carcinoma

Preparat Keytruda® jest wskazany w leczeniu pacjentów z hepatocellular carcinoma (HCC) wtórną w przebiegu zapalenia wątroby typu B, którzy otrzymali wcześniejszą terapię systemową inną niż schemat zawierający PD-1/PD-L1.

Rak dróg żółciowych

Preparat Keytruda® w połączeniu z gemcytabiną i cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym nierezektywalnym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych (biliary tract cancer, BTC).

Nowotwór komórek Merkel

Preparat Keytruda® jest wskazany w leczeniu dorosłych i dzieci z nawracającym lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym nowotworem komórek Merkel (Merkel cell carcinoma, MCC).

Rak komórkowy nerek

Preparat Keytruda® w połączeniu z aksytynibem jest wskazany jako lek pierwszej linii w leczeniu dorosłych z rozszerzonym rakiem komórkowym nerek (renal cell carcinoma, RCC).

Preparat Keytruda® jest wskazany w terapii adjuwantnej pacjentów z RCC o umiarkowanym lub wysokim ryzyku nawrotu po nefrektomii lub po nefrektomii i resekcji zmian przerzutowych.

Rak gruczołowy endometrium

Preparat Keytruda® w połączeniu z karboplatyną i paklitakselem, z późniejszym stosowaniem Keytruda® jako monoterapii, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwotnie rozszerzonym lub nawracającym rakiem gruczołowym endometrium.

Preparat Keytruda® jako monoterapia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rozszerzonym rakiem gruczołowym endometrium, który jest MSI-H lub dMMR, potwierdzonym walidowanym testem, u których występuje progresja choroby po wcześniejszej terapii systemowej w dowolnych warunkach i którzy nie poddają się leczenia chirurgicznego ani radioterapii (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Nowotwór z wysokim obciążeniem mutacyjnym guza

Preparat Keytruda® jest wskazany w leczeniu dorosłych i dzieci z nierezektywalnymi lub przerzutowymi nowotworami stałymi z wysokim obciążeniem mutacyjnym guza (tumor mutational burden-high, TMB-H) [≥ 10 mutacji na 1 megabazę (mut/Mb)], potwierdzonym walidowanym testem (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”), u których wystąpiła progresja po wcześniejszym leczeniu i którzy nie mają odpowiednich alternatywnych metod leczenia.

Ograniczenia stosowania: bezpieczeństwo i skuteczność stosowania preparatu Keytruda® u dzieci z nowotworem układu nerwowego centralnego z wysokim obciążeniem mutacyjnym guza (TMB-H) nie zostały ustalone.

Rak płaskokomórkowy skóry

Preparat Keytruda® jest wskazany w leczeniu pacjentów z nawracającym lub przerzutowym rakiem płaskokomórkowym skóry (cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC) lub lokalnie postępującym cSCC, który nie poddaje się leczeniu chirurgicznemu ani radioterapii.

Trójdzielnie negatywny rak piersi

Preparat Keytruda® jest wskazany w leczeniu pacjentów z trójdzielnie negatywnym rakiem piersi (triple-negative breast cancer, TNBC) wczesnych stadiów o wysokim ryzyku, w połączeniu z chemioterapią jako leczenie neoadjuwantowe oraz z późniejszym stosowaniem jako monoterapia adjuwantowa po zabiegu chirurgicznym.

Preparat Keytruda® w połączeniu z chemioterapią jest wskazany w leczeniu pacjentów z lokalnie nawracającym nierezektywalnym lub przerzutowym TNBC, gdy komórki nowotworowe wykazują ekspresję PD-L1 (CPS ≥ 10), potwierdzoną walidowanym testem (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Klasyczny chłoniak Hodgkina u dorosłych i pierwotny chłoniak B dużokomórkowy z przestrzeni międzyłojowej u dorosłych: dodatkowa schemat dawkowania 400 mg co 6 tygodni

Preparat Keytruda® jest wskazany do stosowania w dodatkowej zalecanej dawce 400 mg co 6 tygodni w klasycznym chłoniaku Hodgkina oraz pierwotnym chłoniaku B dużokomórkowym z przestrzeni międzyłojowej u dorosłych (patrz sekcje „Wskazania”, „Sposób stosowania i dawki”). To wskazanie zostało zatwierdzone w ramach przyspieszonego zatwierdzenia na podstawie danych farmakokinetycznych, stosunku ekspozycji/skuteczności oraz stosunku ekspozycji/bezpieczeństwa (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dalsze zatwierdzenie tej dawki może zależeć od potwierdzenia i opisu klinicznej korzyści w badaniach potwierdzających.

Przeciwwskazania.

Ciężka nadwrażliwość na substancję czynną (pembrolizumab) lub dowolny składnik pomocniczy preparatu (patrz sekcja „Skład”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono oficjalnych badań farmakokinetycznych interakcji innych leków z pembrolizumabem. Ponieważ pembrolizumab jest usuwany z krążenia poprzez katabolizm, nie należy oczekiwać metabolicznych interakcji z innymi lekami.

Należy unikać stosowania systemowych kortykosteroidów lub immunosupresorów przed rozpoczęciem leczenia pembrolizumabem ze względu na potencjalny wpływ na aktywność farmakodynamiczną i skuteczność pembrolizumabu. Jednak kortykosteroidy systemowe lub inne immunosupresory mogą być stosowane po rozpoczęciu leczenia pembrolizumabem w celu leczenia reakcji niepożądanych związanych z układem immunologicznym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Kortykosteroidy mogą również być stosowane jako premedykacja, gdy Keytruda® jest stosowana w połączeniu z chemioterapią, w celu zapobiegania wymiotom i/lub złagodzenia reakcji niepożądanych związanych z chemioterapią.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Ciężkie i potencjalnie śmiertelne reakcje toksyczne o podłożu immunologicznym

Keytruda® to przeciwciało monoklonalne należące do klasy leków wiążących się z zaprogramowanym receptorem śmierci 1 (PD-1) lub z PD-ligandem 1 (PD-L1), blokujących drogę sygnalizacyjną PD-1/PD-L1, co prowadzi do odmiotyczenia odpowiedzi immunologicznej, potencjalnie naruszając tolerancję obwodową i powodując reakcje toksyczne o podłożu immunologicznym. Ważne reakcje toksyczne o podłożu immunologicznym wymienione w sekcji „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania” mogą nie obejmować wszystkich możliwych ciężkich i potencjalnie śmiertelnych reakcji toksycznych o podłożu immunologicznym.

Reakcje toksyczne o podłożu immunologicznym, które mogą być ciężkie lub potencjalnie śmiertelne, mogą wystąpić w dowolnym układzie narządów lub tkankach i mogą obejmować więcej niż jeden układ narządów jednocześnie. Reakcje toksyczne o podłożu immunologicznym mogą wystąpić w dowolnym momencie po rozpoczęciu leczenia przeciwciałami blokującymi PD-1/PD-L1. Chociaż reakcje toksyczne o podłożu immunologicznym zazwyczaj pojawiają się podczas leczenia przeciwciałami blokującymi PD-1/PD-L1, mogą również pojawić się po zakończeniu leczenia.

Wczesne rozpoznanie i leczenie reakcji toksycznych o podłożu immunologicznym jest kluczowe dla bezpiecznego stosowania przeciwciał blokujących PD-1/PD-L1. Należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem objawów i oznak, które mogą być przejawem istotnych reakcji toksycznych o podłożu immunologicznym. Należy ocenić enzymy wątrobowe, kreatyninę oraz funkcję tarczycy na początku i okresowo podczas leczenia. U pacjentek z TNBC leczonych Keytruda® jako terapią neoadiuvantową należy kontrolować poziom kortyzolu we krwi na początku leczenia, przed zabiegiem chirurgicznym oraz wskazaniami klinicznymi.

W przypadku podejrzenia reakcji toksycznych o podłożu immunologicznym należy przeprowadzić odpowiednie badania w celu wykluczenia alternatywnej etiologii, w tym infekcji. Należy natychmiast zapewnić opiekę medyczną, w tym konsultację specjalistyczną, jeśli jest to konieczne.

Leczenie Keytruda® należy wstrzymać lub całkowicie przerwać w zależności od nasilenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). W przypadku potrzeby wstrzymania lub przerwania leczenia Keytruda® należy podać terapię systemową kortykosteroidami (1–2 mg/kg/dobę prednizolu lub równoważnika) do czasu poprawy objawów do stopnia 1 lub niższego. Po poprawie do stopnia 1 lub niższego należy rozpocząć stopniowe odstawianie kortykosteroidów, które należy kontynuować przez co najmniej 1 miesiąc. Należy rozważyć możliwość stosowania innych leków immunosupresyjnych u pacjentów, u których reakcje toksyczne o podłożu immunologicznym nie ustępują pod wpływem kortykosteroidów.

Zalecenia dotyczące kontroli toksyczności reakcji, które niekoniecznie wymagają stosowania sterydów systemowych (np. endokrynopatie i reakcje dermatologiczne), omówiono poniżej.

Immunomedowane zapalenie płuc

Keytruda® może powodować immunomedowane zapalenie płuc. Ryzyko zapalenia płuc jest wyższe u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali radioterapię klatki piersiowej. Immunomedowane zapalenie płuc zaobserwowano u 3,4 % (94/2799) pacjentów leczonych Keytruda®, w tym przypadki śmiertelne (0,1 %), stopnia 4 (0,3 %), stopnia 3 (0,9 %) i stopnia 2 (1,3 %). Systemowe kortykosteroidy były wymagane u 67 % (63/94) pacjentów z zapaleniem płuc. Zapalenie płuc doprowadziło do całkowitego przerwania leczenia Keytruda® u 1,3 % (36) pacjentów i wstrzymania leczenia Keytruda® u 0,9 % (26) pacjentów. Wszyscy pacjenci, u których leczenie zostało wstrzymane, wznowili terapię Keytruda® po ustąpieniu objawów; u 23 % z nich doszło do nawrotu zapalenia płuc. Zapalenie płuc uległo ustąpieniu u 59 % z 94 pacjentów.

W badaniach klinicznych z udziałem 389 dorosłych pacjentów z cHL leczonych Keytruda® w monoterapii zapalenie płuc wystąpiło u 31 (8 %) pacjentów, w tym zapalenie stopnia 3–4 u 2,3 % pacjentów. Pacjenci otrzymywali wysokie dawki kortykosteroidów średnio przez 10 dni (zakres: od 2 dni do 53 miesięcy). Częstość zapalenia płuc była podobna u pacjentów z wcześniejszą radioterapią klatki piersiowej i bez niej. Zapalenie płuc doprowadziło do przerwania leczenia Keytruda® u 21 (5,4 %) pacjentów. U pacjentów, u których rozwinęło się zapalenie płuc, leczenie Keytruda® zostało wstrzymane u 42 %, przerwane u 68 %, a u 77 % objawy ustąpiły.

Immunomedowane zapalenie okrężnicy

Keytruda® może powodować immunomedowane zapalenie okrężnicy, które może towarzyszyć biegunka. Donoszono o infekcji/reaktywacji wirusa cytomegalii (CMV) u pacjentów z immunomedowanym zapaleniem okrężnicy opornym na kortykosteroidy. W przypadku zapalenia okrężnicy opornego na kortykosteroidy należy rozważyć ponowne badanie infekcyjne w celu wykluczenia alternatywnej etiologii. Immunomedowane zapalenie okrężnicy zaobserwowano u 1,7 % (48/2799) pacjentów leczonych Keytruda®, w tym reakcje stopnia 4 (< 0,1 %), stopnia 3 (1,1 %) i stopnia 2 (0,4 %). Systemowe kortykosteroidy były wymagane u 69 % (33/48) pacjentów z zapaleniem okrężnicy. Dodatkowa terapia immunosupresyjna była wymagana u 4,2 % pacjentów. Zapalenie okrężnicy doprowadziło do całkowitego przerwania leczenia Keytruda® u 0,5 % (15) pacjentów i wstrzymania leczenia Keytruda® u 0,5 % (13) pacjentów. Wszyscy pacjenci, u których leczenie zostało wstrzymane, wznowili terapię Keytruda® po ustąpieniu objawów; u 23 % z nich doszło do nawrotu zapalenia okrężnicy. Zapalenie okrężnicy uległo ustąpieniu u 85 % z 48 pacjentów.

Toksykozowość wątroby i immunomedowane zapalenie wątroby

Keytruda® w monoterapii

Keytruda® może powodować immunomedowane zapalenie wątroby. Immunomedowane zapalenie wątroby zaobserwowano u 0,7 % (19/2799) pacjentów leczonych Keytruda®, w tym reakcje stopnia 4 (< 0,1 %), stopnia 3 (0,4 %) i stopnia 2 (0,1 %). Systemowe kortykosteroidy były wymagane u 68 % (13/19) pacjentów z zapaleniem wątroby. 11 % tych pacjentów wymagało dodatkowej terapii immunosupresyjnej. Zapalenie wątroby doprowadziło do całkowitego przerwania leczenia Keytruda® u 0,2 % (6) pacjentów i wstrzymania leczenia Keytruda® u 0,3 % (9) pacjentów. Wszyscy pacjenci, u których leczenie zostało wstrzymane, wznowili terapię Keytruda® po ustąpieniu objawów; u żadnego z nich nie doszło do nawrotu zapalenia wątroby. Zapalenie wątroby uległo ustąpieniu u 79 % z 19 pacjentów.

Keytruda® z aksetynibem

Stosowanie Keytruda® w połączeniu z aksetynibem może powodować toksyczność wątroby z wyższą niż oczekiwano częstością wzrostu poziomu ALAT i AST stopnia 3 i 4 w porównaniu z monoterapią Keytruda®. Należy kontrolować poziom enzymów wątrobowych przed rozpoczęciem i okresowo podczas leczenia. Wymagana jest częstsza kontrola enzymów wątrobowych niż w monoterapii. W przypadku wzrostu enzymów wątrobowych należy przerwać leczenie Keytruda® i aksetynibem oraz rozważyć podanie kortykosteroidów, jeśli jest to konieczne (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W leczeniu Keytruda® w połączeniu z aksetynibem zaobserwowano wzrost poziomu ALAT (20 %) i AST (13 %) stopnia 3 i 4. 59 % pacjentów z podwyższonym poziomem ALAT otrzymało systemowe kortykosteroidy. U 94 % pacjentów z ALAT ≥ 3 razy WUM (stopnie 2–4, n=116) poziom ten obniżył się do stopnia 0–1. Spośród 92 pacjentów, u których ponownie zastosowano Keytruda® (n = 3) lub aksetynib (n = 34) jako monoterapię lub w połączeniu (n = 55), nawrót ALAT ≥ 3 razy WUM zaobserwowano u 1 pacjenta leczonego Keytruda®, u 16 pacjentów leczonych aksetynibem i u 24 pacjentów leczonych zarówno Keytruda®, jak i aksetynibem. Wszyscy pacjenci z nawrotem ALAT ≥ 3 WUM odzyskali zdrowie.

Immunomedowane endokrynopatie

Niewydolność nadnerczy

Keytruda® może powodować pierwotną lub wtórną niewydolność nadnerczy. W przypadku niewydolności nadnerczy stopnia 2 lub wyższego należy rozpocząć leczenie objawowe, w tym terapię hormonalną zastępczą wskazaniami klinicznymi. Leczenie Keytruda® należy przerwać w zależności od nasilenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy zaobserwowano u 0,8 % (22/2799) pacjentów leczonych Keytruda®, w tym reakcje stopnia 4 (< 0,1 %), stopnia 3 (0,3 %) i stopnia 2 (0,3 %). Systemowe kortykosteroidy były wymagane u 77 % (17/22) pacjentów z niewydolnością nadnerczy; większość z nich pozostała na terapii systemowymi kortykosteroidami. Niewydolność nadnerczy doprowadziła do całkowitego przerwania leczenia Keytruda® u < 0,1 % (1) pacjenta i całkowitego odmówienia dalszego leczenia Keytruda® u 0,3 % (8) pacjentów. Wszyscy pacjenci, u których leczenie zostało wstrzymane, wznowili je po ustąpieniu objawów.

Zapalenie przysadki mózgowej (hipofizyt)

Keytruda® może powodować immunomedowane zapalenie przysadki mózgowej. Zapalenie przysadki mózgowej może objawiać się ostrymi objawami systemowymi, takimi jak ból głowy, fotofobia lub zaburzenia pola widzenia. Zapalenie przysadki mózgowej może prowadzić do hipopituitarizmu. Należy rozpocząć terapię hormonalną zastępczą wskazaniami. Leczenie Keytruda® należy wstrzymać lub całkowicie przerwać w zależności od nasilenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zapalenie przysadki mózgowej zaobserwowano u 0,6 % (17/2799) pacjentów leczonych Keytruda®, w tym reakcje stopnia 4 (< 0,1 %), stopnia 3 (0,3 %) i stopnia 2 (0,2 %). Systemowe kortykosteroidy były wymagane u 94 % (16/17) pacjentów z zapaleniem przysadki mózgowej; większość z nich pozostała na terapii systemowymi kortykosteroidami. Zapalenie przysadki mózgowej doprowadziło do całkowitego przerwania leczenia Keytruda® u 0,1 % (4) pacjentów i wstrzymania leczenia Keytruda® u 0,3 % (7) pacjentów. Wszyscy pacjenci, u których leczenie zostało wstrzymane, wznowili je po ustąpieniu objawów.

Zaburzenia funkcji tarczycy

Keytruda® może powodować immunomedowane zaburzenia tarczycy. Zapalenie tarczycy może występować z endokrynopatią lub bez niej. Hipotyreozę może poprzedzać nadczynność tarczycy. Należy rozpocząć terapię hormonalną w przypadku hipotyreozy lub leczenie nadczynności tarczycy wskazaniami klinicznymi. Leczenie Keytruda® należy wstrzymać lub całkowicie przerwać w zależności od nasilenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zapalenie tarczycy zaobserwowano u 0,6 % (16/2799) pacjentów leczonych Keytruda®, w tym przypadki stopnia 2 (0,3 %). Żaden pacjent nie przerwał leczenia Keytruda® z powodu zapalenia tarczycy. Stosowanie Keytruda® zostało wstrzymane u < 0,1 % (1) pacjenta.

Nadczynność tarczycy zaobserwowano u 3,4 % (96/2799) pacjentów leczonych Keytruda®, w tym stopnia 3 (0,1 %) i stopnia 2 (0,8 %). Nadczynność tarczycy doprowadziła do całkowitego przerwania leczenia Keytruda® u < 0,1 % (2) pacjentów i wstrzymania leczenia Keytruda® u 0,3 % (7) pacjentów. Wszyscy pacjenci, u których leczenie zostało wstrzymane, wznowili je po ustąpieniu objawów.

Hipotyreozę zaobserwowano u 8 % (237/2799) pacjentów leczonych Keytruda®, w tym przypadki stopnia 3 (0,1 %) i stopnia 2 (6,2 %). Hipotyreozę doprowadziła do całkowitego przerwania leczenia Keytruda® u < 0,1 % (1) pacjenta i wstrzymania leczenia Keytruda® u 0,5 % (14) pacjentów. Wszyscy pacjenci, u których leczenie zostało wstrzymane, wznowili je po ustąpieniu objawów. Większość pacjentów z hipotyreozą wymagała długotrwałej terapii hormonalnej zastępczej tarczycy.

Częstość nowych przypadków lub nasilenia hipotyreozy była wyższa u 1185 pacjentów z HNSCC, występujących u 16 % pacjentów leczonych Keytruda® w monoterapii lub w połączeniu z platyną i FU, w tym hipotyreozę stopnia 3 (0,3 %). Częstość nowych przypadków lub nasilenia hipotyreozy była wyższa u 389 pacjentów z cHL (17 %), leczonych Keytruda® w monoterapii, w tym hipotyreozę stopnia 1 (6,2 %) i stopnia 2 (10,8 %).

Cukrzyca typu 1, która może objawiać się kwasocukrzycą cukrzycową

Należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia hiperglikemii lub innych objawów i oznak cukrzycy. Należy rozpocząć leczenie insuliną wskazaniami klinicznymi. Leczenie Keytruda® należy przerwać w zależności od nasilenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Cukrzycę typu 1 zaobserwowano u 0,2 % (6/2799) pacjentów leczonych Keytruda®. Cukrzyca typu 1 doprowadziła do całkowitego przerwania leczenia u < 0,1 % (1) pacjenta i wstrzymania leczenia Keytruda® u < 0,1 % (1) pacjenta. Wszyscy pacjenci, u których leczenie zostało wstrzymane, wznowili je po ustąpieniu objawów. Wszyscy pacjenci z cukrzycą typu 1 wymagali długotrwałej terapii insuliną.

Immunomedowane zapalenie nerek i zaburzenia funkcji nerek

Keytruda® może powodować immunomedowane zapalenie nerek. Immunomedowane zapalenie nerek zaobserwowano u 0,3 % (9/2799) pacjentów leczonych Keytruda®, w tym reakcje stopnia 4 (< 0,1 %), stopnia 3 (0,1 %) i stopnia 2 (0,1 %). Systemowe kortykosteroidy były wymagane u 89 % (8/9) pacjentów z zapaleniem nerek. Zapalenie nerek doprowadziło do całkowitego przerwania leczenia Keytruda® u 0,1 % (3) pacjentów i wstrzymania leczenia Keytruda® u 0,1 % (3) pacjentów. Wszyscy pacjenci, u których leczenie zostało wstrzymane, wznowili je po ustąpieniu objawów; u żadnego z nich nie doszło do nawrotu zapalenia nerek. Zapalenie nerek uległo ustąpieniu u 56 % z 9 pacjentów.

Immunomedowane dermatologiczne reakcje toksyczne

Keytruda® może powodować immunomedowane wysypki lub zapalenie skóry. Dermatyt egzfoliatywny, w tym zespół Stevensa-Johnsona, DRESS (lekowa reakcja skórna z eozynofilią i objawami ogólnymi) i toksyczny epidermalny nekroliz (TEN), wystąpił podczas stosowania przeciwciał blokujących PD-1/PD-L1. Miejscowe środki łagodzące i/lub miejscowe kortykosteroidy mogą być wystarczające do leczenia łagodnych i umiarkowanych wysypek nieegzfoliatywnych. Leczenie Keytruda® należy wstrzymać lub całkowicie przerwać w zależności od nasilenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Immunomedowane dermatologiczne reakcje toksyczne zaobserwowano u 1,4 % (38/2799) pacjentów leczonych Keytruda®, w tym reakcje stopnia 3 (1 %) i stopnia 2 (0,1 %). Systemowe kortykosteroidy były wymagane u 40 % (15/38) pacjentów z immunomedowanymi dermatologicznymi reakcjami toksycznymi. Reakcje dermatologiczne doprowadziły do całkowitego przerwania leczenia Keytruda® u 0,1 % (2) pacjentów i wstrzymania leczenia Keytruda® u 0,6 % (16) pacjentów. Wszyscy pacjenci, u których leczenie zostało wstrzymane, wznowili je po ustąpieniu objawów; u 6 % z nich doszło do nawrotu immunomedowanych dermatologicznych reakcji toksycznych. Reakcje dermatologiczne ustąpiły u 79 % z 38 pacjentów.

Inne immunomedowane reakcje toksyczne

Poniżej wymieniono klinicznie istotne immunomedowane reakcje toksyczne, które zaobserwowano z częstością < 1 % (chyba że wskazano inaczej) u pacjentów leczonych Keytruda® lub o których donoszono podczas stosowania innych przeciwciał blokujących PD-1/PD-L1. Donoszono, że niektóre z tych reakcji były ciężkie lub potencjalnie śmiertelne.

Układ sercowo-naczyniowy: zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia, zapalenie naczyń.

Układ nerwowy: zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu, zapalenie rdzenia i demielinizacja, zespół miasteniczny/miażdżyca (w tym nasilenie), zespół Guillaina-Barré, porażenie nerwu, autoimmunologiczne neuropatie.

Oczy: mogą wystąpić zapalenie tuniczki naczyniowej, zapalenie tęczówki i inne zapalne toksyczne uszkodzenia oczu. Niektóre przypadki mogą być związane z odwarstwieniem siatkówki. Mogą występować różne stopnie zaburzeń widzenia, w tym ślepotę. Jeśli zapalenie tuniczki naczyniowej występuje w połączeniu z innymi immunomedowanymi reakcjami toksycznymi, należy rozważyć zespół podobny do zespołu Vogta-Koyanagi-Harady, ponieważ może to wymagać leczenia sterydami systemowymi w celu zmniejszenia ryzyka trwałej utraty wzroku.

Układ pokarmowy: zapalenie trzustki, w tym podwyższenie poziomu amylazy i lipazy w surowicy, zapalenie żołądka, zapalenie dwunastnicy, niewydolność trzustki wydzielniczej.

Układ wątrobowo-żółciowy: pierwotne zapalenie dróg żółciowych.

Układ kostno-mięśniowy i tkanka łączna: zapalenie mięśni/polimiozyt, rabdomioza (i powiązane konsekwencje, w tym niewydolność nerek), zapalenie stawów (1,5 %), reumatyczna polimialgia.

Układ endokrynny: hipoparatyreoidyzm.

Zaburzenia hematologiczne/immunologiczne: anemia hemolityczna, anemia aplastyczna, hemofagocytarny limfohistiocytoza, zespół zapalny ogólnoustrojowy, limfadenitis histiocyto-necroticans (zapalenie węzłów chłonnych Kikuchi), sarkoidoza, immunologiczna małopłytkowość samoistna, odrzucenie przeszczepu narządu stałego, odrzucenie innego przeszczepu (w tym przeszczep rogówki).

Powikłania po alogenicznej transplantacji komórek macierzystych (TKM)

Ciężkie i inne poważne powikłania mogą wystąpić u pacjentów, którzy otrzymali alogeniczną transplantację komórek macierzystych (TKM) przed lub po leczeniu przeciwciałami blokującymi PD-1/PD-L1. Powikłania związane z transplantacją obejmują nadostre reakcje „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (GvHD), ostrą GvHD, przewlekłą GvHD, weno-okluzyjną chorobę wątroby (VOD) po kondycjonowaniu o zmniejszonej intensywności oraz gorączkę wymagającą sterydów (bez ustalonej przyczyny infekcyjnej). Te powikłania mogą wystąpić niezależnie od terapii przeprowadzanej między blokadą PD-1/PD-L1 a alogeniczną TKM.

Należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem powikłań związanych z transplantacją i natychmiast interweniować. Należy rozważyć korzyści i ryzyko leczenia przeciwciałami blokującymi PD-1/PD-L1 przed lub po alogenicznej TKM.

Reakcje toksyczne związane z podaniem dożylnym

Keytruda® może powodować ciężkie lub zagrożone dla życia reakcje toksyczne związane z podaniem dożylnym, w tym nadwrażliwość i anafilaksję, o których donoszono u 0,2 % z 2799 pacjentów leczonych tym lekiem. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów i objawów reakcji toksycznych związanych z podaniem dożylnym, takich jak dreszcze, świsty oddechowe, świąd, zaczerwienienie, wysypka, hipotensja, hipoksemia i gorączka. Należy przerwać lub spowolnić tempo infuzji w przypadku łagodnych (stopień 1) lub umiarkowanych (stopień 2) reakcji związanych z infuzją. W przypadku wystąpienia ciężkich (stopień 3) lub zagrożonych dla życia (stopień 4) reakcji toksycznych związanych z infuzją należy przerwać infuzję i całkowicie odstawić Keytruda® (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zwiększona śmiertelność u pacjentów z szpiczakiem mnogim przy stosowaniu Keytruda® w połączeniu z analogiem talidomidu i dexametazonem

W dwóch randomizowanych badaniach klinicznych u pacjentów z szpiczakiem mnogim dodanie Keytruda® do analogu talidomidu i dexametazonu, w przypadkach, w których stosowanie przeciwciał blokujących PD-1 lub PD-L1 nie jest wskazane, prowadziło do zwiększonej śmiertelności. Leczenie pacjentów z szpiczakiem mnogim przeciwciałami blokującymi PD-1 lub PD-L1 w połączeniu z analogiem talidomidu i dexametazonem nie jest zalecane poza kontrolowanymi badaniami klinicznymi.

Toksykozowość dla embrionu i płodu

Ze względu na mechanizm działania Keytruda® może negatywnie wpływać na płód podczas stosowania u ciężarnych kobiet. W modelach zwierzęcych stwierdzono związek między drogą sygnalizacyjną PD-1/PD-L1 a utrzymaniem ciąży poprzez indukcję tolerancji immunologicznej matki wobec tkanek płodu.

Należy skonsultować kobietę w sprawie potencjalnego ryzyka dla płodu. Należy skonsultować kobietę w wieku rozrodczym w sprawie stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia Keytruda® i przez 4 miesiące po podaniu ostatniej dawki.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Podsumowanie ryzyka

Ze względu na mechanizm działania Keytruda® może negatywnie wpływać na płód podczas stosowania u ciężarnych kobiet. Brak dostępnych danych u ludzi dotyczących ryzyka toksyczności dla embrionu i płodu. W modelach zwierzęcych droga sygnalizacyjna PD-1/PD-L1 była ważna dla utrzymania ciąży poprzez indukcję tolerancji immunologicznej matki wobec tkanek płodu. Wiadomo, że ludzka immunoglobulina IgG4 (immunoglobuliny) przenika przez łożysko; dlatego możliwe jest przeniesienie pembroliczumabu od matki do rozwijającego się płodu. Należy skonsultować ciężarne kobiety w sprawie potencjalnego ryzyka dla płodu.

W ogólnej populacji USA szacowane ryzyko wystąpienia ciężkich wad wrodzonych i poronień przy potwierdzonej klinicznie ciąży wynosi odpowiednio 2–4 % i 15–20 %.

Dane

Dane z badań na zwierzętach

Badania toksyczności rozrodczej na zwierzętach nie były prowadzone z Keytruda® w celu oceny wpływu na rozrodczość i rozwój płodu. Ocena wpływu drogi PD-1 na funkcję rozrodczą na podstawie opublikowanych danych wykazała, że główną funkcją drogi PD-1/PD-L1 jest utrzymanie ciąży poprzez utrzymanie tolerancji immunologicznej matki wobec płodu. W modelu ciąży u myszy wykazano, że blokada drogi sygnalizacyjnej PD-L1 zaburza tolerancję wobec płodu i prowadzi do zwiększenia utraty płodu; zatem potencjalne ryzyko stosowania Keytruda® w czasie ciąży obejmuje zwiększoną częstość poronień lub urodzenia martwego. Jak donoszono w publikacjach, nie zaobserwowano wad rozwojowych związanych z blokadą drogi sygnalizacyjnej PD-1 u potomstwa tych zwierząt; jednak zaburzenia immunomedowane występowały u myszy z nokaucją PD-1. Ze względu na mechanizm działania wpływ pembroliczumabu na płód może zwiększyć ryzyko rozwoju zaburzeń immunomedowanych lub zmiany normalnej odpowiedzi immunologicznej.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących obecności pembroliczumabu w mleku matki u zwierząt i ludzi, jak również brak informacji o jego wpływie na niemowlę karmione piersią i produkcję mleka. Wiadomo, że IgG matki występuje w mleku matki. Skutki lokalnego wpływu na przewód pokarmowy i ograniczonego wpływu systemowego Keytruda® na niemowlę karmione piersią są nieznane. Z uwagi na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji toksycznych u niemowląt karmionych piersią, kobietom zaleca się nie karmić piersią podczas leczenia Keytruda® i przez 4 miesiące po podaniu ostatniej dawki.

Potencjał rozrodczy kobiet i mężczyzn

Test ciążowy

Kobietom w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia Keytruda® (patrz podsekcja „Ciąża”).

Antykoncepcja

Keytruda® może szkodzić płodowi podczas podania ciężarnej kobiecie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”, podsekcja „Ciąża”). Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia Keytruda® i przez 4 miesiące po podaniu ostatniej dawki.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługi mechanizmów.

Pembroliczumab może minimalnie wpływać na zdolność kierowania pojazdami i obsługi mechanizmów. Po podaniu pembroliczumabu donoszono o zmęczeniu.

Sposób stosowania i dawki.

Tylko wykwalifikowani lekarze z doświadczeniem w leczeniu nowotworów powinni przepisywać i nadzorować leczenie.

Wybór pacjentów do monoterapii

Wybór pacjentów do stosowania leku Keytruda® w monoterapii opiera się na obecności pozytywnej ekspresji PD-L1 w:

• NSCLC stadium III, jeśli pacjenci nie są kandydatami do resekcji chirurgicznej ani ostatecznej chemioterapii skojarzonej z radioterapią;
• NSCLC u pacjentów z przerzutami;
• leczeniu pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym lub nieroztężalnym, nawracającym HNSCC;
• przerzutowym raku urotelialnym;
• wcześniej leczonym nawracającym, lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym raku przełyku;
• nawracającym lub przerzutowym raku szyjki macicy z postępem choroby w trakcie lub po chemioterapii.

Status MSI lub MMR powinien być oceniany za pomocą zwalidowanego testu.

W przypadku wskazań MSI-H/dMMR należy dobierać pacjentów do leczenia lekiem Keytruda® w monoterapii na podstawie statusu MSI-H/dMMR w próbkach guza.

W przypadku wskazania TMB-H należy dobierać pacjentów do leczenia lekiem Keytruda® w monoterapii na podstawie statusu TMB-H w próbkach guza.

Ponieważ subklonalne mutacje dMMR oraz niestabilność mikrosatelitarna mogą występować w glejakach o wysokim stopniu złośliwości podczas terapii temozolomidem, zaleca się przeprowadzenie testowania TMB-H, MSI-H i dMMR w pierwotnych próbkach guza uzyskanych przed rozpoczęciem chemioterapii temozolomidem u pacjentów z glejakami o wysokim stopniu złośliwości.

Wybór pacjentów do terapii skojarzonej

Do stosowania leku Keytruda® w połączeniu z chemioterapią i trastuzumabem dobiera się pacjentów na podstawie obecności pozytywnej ekspresji PD-L1 (CPS ≥1) u pacjentów z lokalnie zaawansowanym nieroztężalnym lub przerzutowym rakiem gruczołowym żołądka lub połączenia przełykowo-żołądkowego (GEJ) HER2-pozycyjnym.

Do stosowania leku Keytruda® w połączeniu z chemioterapią, z bevacizumabem lub bez niego, dobiera się pacjentów na podstawie obecności pozytywnej ekspresji PD-L1 u pacjentów z trwającym, nawracającym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy.

Wybór pacjentów do stosowania leku Keytruda® w połączeniu z chemioterapią opiera się na obecności pozytywnej ekspresji PD-L1 w przypadku:

• lokalnie nawracającego nieroztężalnego lub przerzutowego TNBC.

Zalecane dawki

Tabela 1. Zalecane dawki

* 30-minutowa infuzja dożylna

† Zapoznaj się z instrukcjami lekarskimi dotyczącymi leków stosowanych w połączeniu z Keytruda®, aby uzyskać informacje dotyczące zalecanych dawkowań, jeśli jest to konieczne.

‡ W przypadku stosowania aksytynibu w połączeniu z Keytruda®, można rozważyć zwiększenie dawki aksytynibu powyżej początkowej dawki 5 mg co sześć tygodni lub rzadziej.

§ Pacjenci, u których wystąpiło postępowanie choroby lub nieznośna toksyczność związana z Keytruda® podczas terapii neoadiuwantnej w połączeniu z chemioterapią, nie powinni otrzymywać terapii adiuwantowej monoterapią Keytruda®.

Korekta dawki

Nie zaleca się zmniejszania dawki Keytruda®. Ogólnie należy wstrzymać się od stosowania Keytruda® w przypadku ciężkich (stopnia 3) reakcji toksycznych o podłożu immunologicznym. Należy całkowicie zaprzestać stosowania Keytruda® w przypadku reakcji toksycznych o podłożu immunologicznym zagrożonych życiem (stopnia 4), nawracających ciężkich (stopnia 3) reakcji o podłożu immunologicznym wymagających systemowego leczenia immunosupresyjnego lub w przypadku niemożności zmniejszenia dawki kortykosteroidów do 10 mg lub mniej dnia prednizony lub równoważnika w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia terapii steroidami.

Zmiany dawkowania Keytruda® w przypadku wystąpienia działań niepożądanych wymagających leczenia innego niż te ogólne zalecenia, przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Zalecane zmiany dawek w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

* Oparta na Ogólnych Kryteriach Terminologii dla Reakcji Toksycznych (CTCAE), wersja 4.0

† Wznowienie podawania leku pacjentom z pełną lub częściową normalizacją stanu (stopień od 0 do 1) po zmniejszeniu dawki kortykosteroidów. Leczenie należy całkowicie przerwać, jeśli w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania steroidów nie nastąpiło całkowite lub częściowe ustąpienie objawów lub niemożność zmniejszenia dawki prednizone'u do 10 mg na dobę lub mniej (lub odpowiednik) w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania steroidów.

‡ Jeśli AST i ALT są niższe lub równe GGN na poziomie wyjściowym, należy przerwać lub całkowicie zakończyć stosowanie leku Keytruda® zgodnie z zaleceniami dotyczącymi zapalenia wątroby bez uszkodzenia wątroby.

ALT – alaninotransaminaza, AST – asparginianotransaminaza, DRESS – lekowe zapalenie skóry towarzyszące eozynofilię i objawy systemowe, SJS – zespół Stevensa-Johnsona, TEN – toksyczne uogólnione martwicze zapalenie skóry, GGN – górna granica normy

W tabeli 3 przedstawiono zmiany dawkowania różniące się od opisanych powyżej dla leku Keytruda® lub w dostarczonych informacjach dotyczących leku stosowanego w kombinacji.

Tabela 3. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych wywołanych stosowaniem kombinacji z lekiem Keytruda®

* Rozważyć terapię kortykosteroidami

† Oparto na Ogólnych Kryteriach Terminologii dla Niepożądanych Zdarzeń (CTCAE), wersja 4.0.

Rozważyć możliwość ponownego zastosowania jednego leku lub sekwencyjnego ponownego zastosowania obu leków po wyzdrowieniu. W przypadku ponownego leczenia aksytybinem należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zgodnie z informacjami dotyczącymi stosowania aksytybinu.

ALT – alaninotransaminaza, AST – asparaginianotransaminaza, UGN – górna granica normy

Przygotowanie do wlewu dożylnego

• Wizualnie sprawdzić stężony roztwór do wlewu pod kątem obecności cząstek stałych i zmiany koloru. Roztwór powinien być przezroczysty do lekko opalescencyjnego, od bezbarwnego do jasnożółtego. Usunąć z użycia buteleczkę, jeśli widoczne są cząstki.
• Rozcieńczyć stężony roztwór leku Keytruda® przed podaniem dożylnym.
• Za pomocą strzykawki pobrać wymaganą objętość (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) leku Keytruda® z buteleczki i przenieść do worka/ lub buteleczki do wlewów dożylnych zawierającej 0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5 % roztwór glukozy (dekstrozy) do wstrzykiwań. Rozcieńczony roztwór wymieszać ostrożnie przez obracanie worka (lub buteleczki). Nie wstrząsać. Ostateczne stężenie rozcieńczonego roztworu powinno wynosić od 1 mg/ml do 10 mg/ml.
• Zniszczyć każdą niewykorzystaną część leku pozostawioną w buteleczce.

Każdy niewykorzystany lek lub odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Przechowywanie rozcieńczonego roztworu

Lek nie zawiera substancji konserwujących.

Przechowywać rozcieńczony roztwór leku Keytruda® 100 mg/4 ml w buteleczce:

• Przy temperaturze pokojowej nie dłużej niż 6 godzin od momentu rozcieńczenia. Czas ten obejmuje przechowywanie rozcieńczonego roztworu w temperaturze pokojowej oraz czas trwania wlewu.
• W lodówce w temperaturze od 2 do 8 °C nie dłużej niż 96 godzin od momentu rozcieńczenia.

Jeśli roztwór był chłodzony, należy doprowadzić go do temperatury pokojowej przed podaniem. Nie wstrząsać.

Zniszczyć po 6 godzinach przechowywania w temperaturze pokojowej lub po 96 godzinach chłodzenia. Nie zamrażać.

Sposób stosowania

• Podawać rozcieńczony roztwór dożylnie przez 30 minut za pomocą systemu wlewowego zawierającego sterylny, apirogeniczny filtr o niskiej adsorpcji białek o wielkości od 0,2 do 5 mikronów.
• Nie podawać jednocześnie innych leków przez ten sam system wlewny.

Pacjenci starsi.

Spośród 3781 pacjentów z czerniakiem, NSCLC, HNSCC lub rakiem urotelialnym, którzy otrzymywali lek Keytruda® w badaniach klinicznych, 48 % miało 65 lat lub więcej, a 17 % miało 75 lat lub więcej. Ogólnie nie zaobserwowano różnic w bezpieczeństwie ani skuteczności stosowania leku między pacjentami starszymi a młodymi.

Spośród 389 dorosłych pacjentów z cHL, którzy otrzymywali lek Keytruda® w badaniach klinicznych, 46 (12 %) miało 65 lat lub więcej. U pacjentów w wieku 65 lat lub więcej częstość poważnych działań niepożądanych była wyższa (50 %) niż u pacjentów poniżej 65 roku życia (24 %). Badania kliniczne leku Keytruda® w cHL nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub więcej, aby określić, czy skuteczność leku różni się od tej u młodszych pacjentów.

Spośród 506 dorosłych pacjentów z NSCLC stadium IB (T2a ≥ 4 cm), II lub IIIA po całkowitej resekcji i chemioterapii zawierającej platynę, którzy otrzymywali leczenie lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-091, 242 (48 %) miało 65 lat lub więcej. Ogólnie nie zaobserwowano różnic w bezpieczeństwie ani skuteczności leczenia między pacjentami starszymi a młodymi.

Spośród 596 dorosłych pacjentów z TNBC, którzy otrzymywali lek Keytruda® w połączeniu z paklitakselą, paklitakselą związana z białkiem lub gemcytabiną i karboplatyną w badaniu KEYNOTE-355, 137 (23 %) miało 65 lat lub więcej. Ogólnie nie zaobserwowano różnic w bezpieczeństwie ani skuteczności stosowania leku między pacjentami starszymi a młodymi.

Spośród 564 pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym, którzy otrzymywali leczenie lekiem Keytruda® w połączeniu z enfortumabem vedotinem, 44 % (n = 247) miało od 65 do 74 lat, a 26 % (n = 144) miało 75 lat lub więcej. Ogólnie nie zaobserwowano różnic w bezpieczeństwie ani skuteczności między pacjentami w wieku 65 lat lub więcej a młodszych pacjentów. U pacjentów w wieku 75 lat lub więcej, którzy otrzymywali leczenie lekiem Keytruda® w połączeniu z enfortumabem vedotinem, zaobserwowano wyższą częstość śmiertelnych działań niepożądanych niż u młodszych pacjentów. Częstość śmiertelnych działań niepożądanych wynosiła 4 % u pacjentów poniżej 75 roku życia i 7 % u pacjentów w wieku 75 lat lub więcej.

Spośród 432 pacjentów losowanych do leczenia lekiem Keytruda® w połączeniu z aksytybinem w badaniu KEYNOTE-426, 40 % miało 65 lat lub więcej. Nie zgłoszono ogólnych różnic w bezpieczeństwie ani skuteczności stosowania tego leku między pacjentami w wieku ≥ 65 lat a młodszych pacjentów.

Spośród 292 dorosłych pacjentów z rakiem szyjki macicy stadium III–IVA wg FIGO 2014, którzy otrzymywali leczenie lekiem Keytruda® w połączeniu z chemioterapią napromieniania (CRT) w ramach badania KEYNOTE-A18, 42 (14 %) miało 65 lat lub więcej. Ogólnie nie zaobserwowano różnic w bezpieczeństwie ani skuteczności między pacjentami starszymi a młodymi.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Keytruda® jako monoterapii zostały ustalone u dzieci z czerniakiem, cHL, PMBCL, MCC, guzem z MSI-H lub dMMR oraz rakiem z TMB-H. Stosowanie leku Keytruda® dzieciom w tych wskazaniach zostało potwierdzone dowodami odpowiedniego poziomu i dobrze kontrolowanymi badaniami stosowania leku Keytruda® u dorosłych, uzupełnionymi danymi farmakokinetyki i bezpieczeństwa u dzieci (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Właściwości farmakologiczne”).

W badaniu KEYNOTE-051 173 dzieci (65 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat oraz 108 dzieci w wieku od 12 do 17 lat) z rozsianym czerniakiem, chłoniakiem lub PD-L1-pozatywnymi guzami stałymi otrzymywało lek Keytruda® w dawce 2 mg/kg co 3 tygodnie. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 2,1 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 25 miesięcy). Działania niepożądane obserwowane u dzieci z częstością o ≥ 10 % wyższą niż u dorosłych obejmowały gorączkę (33 %), wymioty (29 %), ból głowy (25 %), ból brzucha (23 %), zmniejszenie liczby limfocytów (13 %) oraz zmniejszenie liczby leukocytów (11 %). Odchylenia wyników badań laboratoryjnych obserwowane u dzieci z częstością o ≥ 10 % wyższą niż u dorosłych obejmowały leukopenię (31 %), neutropenię (28 %), trombocytopenię (22 %) oraz anemię stopnia 3 (17 %).

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Keytruda® u dzieci w innych zarejestrowanych wskazaniach nie zostały ustalone (patrz sekcja „Wskazania”).

Przedawkowanie.

Brak informacji o przedawkowaniu pembrolizumabu.

W przypadku przedawkowania należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów lub objawów działań niepożądanych i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe.

Efekty uboczne

Ponieważ badania kliniczne przeprowadzane były w różnych warunkach, częstość efektów ubocznych obserwowanych w badaniach klinicznych nie może być bezpośrednio porównywana z częstością efektów ubocznych w badaniach innych leków, a także może nie odzwierciedlać częstości występujących podczas rzeczywistego stosowania leku.

Dane zawarte w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” obejmują informacje o narażeniu na lek Keytruda®, stosowany jako monoterapia u 2799 pacjentów w trzech randomizowanych, otwartych badaniach klinicznych z aktywnym kontrolowaniem (KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 i KEYNOTE-010), z których 912 pacjentów miało melanoma, a 682 pacjentów – NSCLC, oraz w jednym badaniu z pojedynczą grupą (KEYNOTE-001), w którym 655 pacjentów miało melanoma, a 550 pacjentów – NSCLC.

Dodatkowo do tych danych dotyczących 2799 pacjentów, w odpowiednich podsekcjach sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” opisano efekty uboczne obserwowane podczas stosowania leku Keytruda® jako monoterapii w nierywalizowanym, otwartym, wielokohortowym badaniu (KEYNOTE-012), w nierywalizowanym, otwartym badaniu z pojedynczą kohortą (KEYNOTE-055) oraz w dwóch randomizowanych, otwartych badaniach z aktywnym kontrolowaniem (grupy monoterapii w KEYNOTE-040 i KEYNOTE-048), obejmujących 909 pacjentów z HNSCC; w dwóch nierywalizowanych, otwartych badaniach (KEYNOTE-013 i KEYNOTE-087) oraz w jednym randomizowanym, otwartym, z aktywnym kontrolowaniem badaniu klinicznym (KEYNOTE-204) z udziałem 389 pacjentów z cHL; w randomizowanym, otwartym, z aktywnym kontrolowaniem badaniu (grupa terapii skojarzonej KEYNOTE-048) z udziałem 276 pacjentów z HNSCC; w skojarzeniu z aktywnym w randomizowanym, z aktywnym kontrolowaniem badaniu (KEYNOTE-426) z udziałem 429 pacjentów z RCC oraz w okresie po wprowadzeniu na rynek.

Wszystkie badania przeprowadzono z podawaniem leku Keytruda® w dawkach: 2 mg/kg dożylnie raz na 3 tygodnie, 10 mg/kg dożylnie raz na 2 tygodnie, 10 mg/kg dożylnie raz na 3 tygodnie lub 200 mg dożylnie raz na 3 tygodnie. 41 % spośród 2799 pacjentów stosowało lek przez 6 miesięcy lub dłużej, a 21 % – przez 12 miesięcy lub dłużej.

Melanoma

Melanoma nieleczona wcześniej ipilimumabem

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® u pacjentów z nierezekowalnym lub przerzutowym melanoma, którzy wcześniej nie byli leczeni ipilimumabem i którzy otrzymali nie więcej niż jeden cykl poprzedniej terapii systemowej, badano w badaniu KEYNOTE-006. KEYNOTE-006 to wieloośrodkowe, otwarte badanie z aktywnym kontrolowaniem, w którym pacjenci byli randomizowani (1:1:1) i otrzymywali Keytruda® w dawce 10 mg/kg raz na 2 tygodnie (n = 278) lub w dawce 10 mg/kg raz na 3 tygodnie (n = 277) aż do postępu choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, albo otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg raz na 3 tygodnie do 4 dawek, jeśli lek nie został wcześniej odstawiony z powodu postępu choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności (n = 256). Do badań nie włączano pacjentów z autoimmunologicznymi chorobami, stanami wymagającymi stosowania systemowych kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych; z chorobą interpoczęciową płuc w wywiadzie; z aktywną infekcją wymagającą leczenia, w tym HIV lub wirusem zapalenia wątroby B lub C.

Średni czas ekspozycji na lek Keytruda® wynosił 5,6 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 11,0 miesiąca) i był podobny w obu grupach leczenia. 51 % i 46 % pacjentów otrzymywało Keytruda® w dawce 10 mg/kg raz na 2 lub 3 tygodnie odpowiednio przez ≥ 6 miesięcy. Żaden z pacjentów nie otrzymywał leczenia dłużej niż przez rok.

Uczestnicy badania charakteryzowali się następującymi cechami: średni wiek – 62 lata (zakres: 18–89 lat); 60 % to mężczyźni; 98 % to osoby rasy europejskiej; u 32 % stwierdzono podwyższony początkowy poziom dehydrogenazy mleczanowej (LDH); 65 % miało stadium choroby M1c; 9 % miało przerzuty do mózgu w wywiadzie; około 36 % pacjentów wcześniej otrzymało terapię systemową, w tym inhibitor BRAF (15 %), chemioterapię (13 %) i immunoterapię (6 %).

W badaniu KEYNOTE-006 profil efektów ubocznych był podobny przy stosowaniu co 2 tygodnie i co 3 tygodnie, dlatego wnioski dotyczące bezpieczeństwa przedstawiono w analizie połączonej (n = 555) obu grup leczonych Keytruda®. Efekty uboczne prowadzące do całkowitego odstawienia leku Keytruda® wystąpiły u 9 % pacjentów. Efektami ubocznymi prowadzącymi do całkowitego odstawienia leku Keytruda® u więcej niż jednego pacjenta były: kolit (1,4 %), autoimmunologiczne zapalenie wątroby (0,7 %), reakcja alergiczna (0,4 %), polineuropatia (0,4 %) i niewydolność serca (0,4 %). Efekty uboczne prowadzące do przerwania leczenia Keytruda® wystąpiły u 21 % pacjentów; najczęściej obserwowanym efektem ubocznym (≥ 1 %) była biegunka (2,5 %).

W tabelach 4 i 5 podsumowano poszczególne efekty uboczne oraz odchylenia wyników badań laboratoryjnych odpowiednio, obserwowane u pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-006.

Tabela 4. Poszczególne* efekty uboczne występujące u ≥ 10 % pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-006

* Reakcje niepożądane występujące z taką samą lub wyższą częstością w porównaniu z grupą otrzymującą ipilimumab

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

‡ Obejmuje wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę grzybiastą, wysypkę uogólnioną, wysypkę plamkową, wysypkę plamkowo-grudkową, wysypkę grudkową, wysypkę świądową, wysypkę odłuszczającą

§ Obejmuje hipopigmentację skóry

Inne klinicznie istotne reakcje niepożądane występujące u ≥ 10 % pacjentów otrzymujących Keytruda®: biegunka (26 %), nudności (21 %) i świąd (17 %).

Tabela 5. Poszczególne* odchylenia wyników badań laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową, występujące u ≥ 20 % pacjentów z czerniakiem podczas leczenia Keytruda® w badaniu KEYNOTE-006

*Niepożądane reakcje występujące z taką samą lub wyższą częstością w porównaniu z grupą ipilimumabu

† Częstość oparta na liczbie pacjentów, u których uzyskano wyniki badań podstawowych i co najmniej jeden wynik w trakcie badania: Keytruda® (zakres: od 520 do 546 pacjentów) oraz ipilimumab (zakres: od 237 do 247 pacjentów); hipertriglicerydemia: Keytruda® n = 429 oraz ipilimumab n = 183; hipercholesterolemia: Keytruda® n = 484 oraz ipilimumab n = 205.

‡ Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

Inne patologiczne odchylenia wyników badań laboratoryjnych obserwowane u ≥ 20 % pacjentów podczas leczenia lekiem Keytruda®: nasilenie hipoalbuminemia (27 % wszystkich stopni; 2,4 % stopni 3–4), podwyższenie poziomu ALT (23 % wszystkich stopni; 3,1 % stopni 3–4) oraz podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej (21 % wszystkich stopni; 2 % stopni 3–4).

Melanoma oporna na ipilimumab

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® u pacjentów z nierozsączalną lub przerzutową melanoma i progresją choroby po leczeniu ipilimumabem oraz, jeśli mutacja BRAF V600 była pozytywna, inhibitory BRAF badano w badaniu KEYNOTE-002. KEYNOTE-002 to wieloośrodkowe, częściowo „ślepe” (pod względem dawki leku Keytruda®), randomizowane (1:1:1) badanie z aktywnym kontrolowaniem, w którym wzięło udział 528 pacjentów, którzy otrzymywali lek Keytruda® w dawce 2 mg/kg (n = 178) lub 10 mg/kg (n = 179) raz na 3 tygodnie albo chemioterapię według wyboru badacza (n = 171), obejmującą dacarbazyn (26 %), temozolomid (25 %), paklitaksel i karboplatyna (25 %), paklitaksel (16 %), karboplatyna (8 %). Pacjenci z autoimmunologicznymi chorobami, ciężką, immunomedowaną toksycznością związaną ze stosowaniem ipilimumabu, zdefiniowaną jako toksyczność stopnia 4 lub toksyczność stopnia 3 wymagająca stosowania kortykosteroidów (powyżej 10 mg/dobę prednizone lub równoważna dawka) przez więcej niż 12 tygodni; z chorobami medycznymi wymagającymi stosowania kortykosteroidów systemowych lub innych leków immunosupresyjnych; z chorobą śródmiąższową płuc w wywiadzie lub aktywną infekcją wymagającą leczenia, w tym HIV lub zapaleniem wątroby typu B lub C, nie spełniali kryteriów włączenia do badania.

Średnia długość działania leku Keytruda® w dawce 2 mg/kg co 3 tygodnie wynosiła 3,7 miesiąca (zakres: od 1 do 16,6 miesiąca), a w dawce 10 mg/kg co 3 tygodnie – 4,8 miesiąca (zakres: od 1 do 16,8 miesiąca). Lek Keytruda® w dawce 2 mg/kg otrzymywało 36 % pacjentów przez ≥ 6 miesięcy i 4 % otrzymywało lek przez ≥ 12 miesięcy. W grupie stosowania leku Keytruda® w dawce 10 mg/kg, 41 % pacjentów otrzymywało ten lek przez ≥ 6 miesięcy i 6 % pacjentów – przez ≥ 12 miesięcy.

Uczestnicy badania mieli następujące charakterystyki: średni wiek – 62 lata (zakres: od 15 do 89); 61 % to mężczyźni; 98 % to osoby rasy europejskiej; u 41 % stwierdzono podwyższony początkowy poziom dehydrogenazy mleczanowej (LDH); 83 % miało stadium choroby M1c; około 73 % pacjentów wcześniej otrzymało 2 lub więcej cykli terapii systemowej z powodu progresji choroby lub przerzutów (100 % otrzymało ipilimumab i 25 % inhibitor BRAF) oraz 15 % miało w wywiadzie przerzuty do mózgu.

W badaniu KEYNOTE-002 profil niepożądanych reakcji był podobny przy stosowaniu dawek 2 mg/kg i 10 mg/kg, dlatego wnioski dotyczące bezpieczeństwa przedstawiono w analizie połączonej (n = 357) obu grup stosowania leku Keytruda®.

Niepożądane reakcje, które doprowadziły do całkowitego zaprzestania stosowania leku Keytruda®, wystąpiły u 12 % pacjentów. Najczęstsze reakcje (≥ 1 %) to pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (1 %), osłabienie (1 %), duszność (1 %), zapalenie płuc (1 %) i obrzęk ogólny (1 %). Niepożądane reakcje prowadzące do przerwania leczenia obserwowano u 14 % pacjentów; najczęściej (≥ 1 %) były to duszność (1 %), biegunka (1 %) i wysypka makulopapularna (1 %).

W tabelach 6 i 7 podsumowano odpowiednio niepożądane reakcje oraz odchylenia wyników badań laboratoryjnych obserwowane u pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-002.

Tabela 6. Pojedyncze* niepożądane reakcje występujące u ≥ 10 % pacjentów otrzymujących lek Keytruda® w badaniu KEYNOTE-002

* Reakcje niepożądane występujące z taką samą lub większą częstością w porównaniu z grupą leczenia chemioterapią

† Chemioterapia: dakarbaza, temozolomid, karboplatyna plus paklitaksel lub karboplatyna

‡ Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

§ Obejmuje wysypkę, wysypkę rumieniową, ogólną wysypkę, wysypkę makularną, wysypkę makulopapularną, wysypkę grudkową, swędzącą wysypkę

Inne klinicznie istotne reakcje niepożądane występujące u pacjentów podczas stosowania leku Keytruda®: zmęczenie (43%), nudności (22%), spadek apetytu (20%), wymioty (13%) i neuropatia obwodowa (1,7%).

Tabela 7. Poszczególne* odchylenia wyników badań laboratoryjnych w porównaniu z wartościami wyjściowymi, występujące u ≥20% pacjentów z czerniakiem podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-002

* Niepożądane reakcje występujące z taką samą lub większą częstością w porównaniu z grupą chemioterapii

† Częstość oparta na liczbie pacjentów, u których uzyskano wyniki testów podstawowych i co najmniej jeden wynik w trakcie badania: Keytruda® (zakres: od 320 do 325 pacjentów) i chemioterapia (zakres: od 154 do 161 pacjentów); hipertriglicerydemia: Keytruda® n = 247 oraz chemioterapia n = 116; obniżenie stężenia bikarbonianu: Keytruda® n = 263 oraz chemioterapia n = 123.

‡ Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

Inne patologiczne odchylenia wyników badań laboratoryjnych obserwowane u ≥ 20 % pacjentów podczas leczenia lekiem Keytruda®: anemia (44 % wszystkich stopni; 10 % stopni 3–4), limfopenia (40 % wszystkich stopni; 9 % stopni 3–4).

Terapia uzupełniająca czerniaka stadium IIB lub IIC po resekcji

W badaniu KEYNOTE-716 u 969 pacjentów z czerniakiem stadium IIB lub IIC, którzy otrzymywali lek Keytruda®, średnia długość ekspozycji na lek Keytruda® wynosiła 9,9 miesiąca (zakres: od 0 do 15,4 miesiąca). Nie włączano pacjentów z autoimmunologicznym schorzeniem lub stanem medycznym wymagającym immunosupresji, ani z czerniakiem błony śluzowej lub oka. Niepożądane reakcje występujące u pacjentów z czerniakiem stadium IIB lub IIC były podobne do tych, które wystąpiły u 1011 pacjentów z czerniakiem stadium III z badania KEYNOTE-054 lub u 2799 pacjentów z czerniakiem lub NSCLC, którzy otrzymywali lek Keytruda® jako monoterapię.

Terapia uzupełniająca czerniaka stadium III po resekcji

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® jako monoterapii oceniano w randomizowanym (1:1), podwójnie ślepym badaniu KEYNOTE-054, w którym 1019 pacjentów po całkowitej resekcji czerniaka stadium IIIA (przerzuty do węzłów chłonnych > 1 mm), IIIB lub IIIC otrzymywało 200 mg leku Keytruda® dożylnie co 3 tygodnie (n = 509) lub placebo (n = 502) przez okres jednego roku. Pacjentów z aktywnym schorzeniem autoimmunologicznym lub stanem medycznym wymagającym immunosupresji, ani z czerniakiem błony śluzowej lub oka, nie włączano do badania. 76 % pacjentów otrzymywało lek Keytruda® przez 6 miesięcy lub dłużej.

Uczestnicy badania charakteryzowali się następująco: średni wiek – 54 lata (zakres: od 19 do 88); 25 % w wieku 65 lat i starszych; 62 % mężczyzn; 94 % miało ECOG PS 0, a 6 % ECOG PS 1. 16 % miało stadium IIIA, 46 % – stadium IIIB, 18 % – stadium IIIC (pozytywny wynik w 1–3 węzłach chłonnych) oraz 20 % – stadium IIIC (pozytywny wynik w ≥ 4 węzłach chłonnych).

U dwóch pacjentów otrzymujących lek Keytruda® doszło do zgonu z przyczyn innych niż postęp choroby; przyczynami zgonu były reakcja na lek z eozynofilią i objawami systemowymi oraz autoimmunologiczny miopatia z niewydolnością oddechową. Ciężkie niepożądane reakcje zaobserwowano u 25 % pacjentów otrzymujących lek Keytruda®. Niepożądane reakcje prowadzące do całkowitego zakończenia leczenia wystąpiły u 14 % pacjentów otrzymujących lek Keytruda®; najczęstsze (≥ 1 %) to: zapalenie płuc (1,4 %), zapalenie okrężnicy (1,2 %) i biegunka (1 %). Niepożądane reakcje prowadzące do przerwania stosowania leku Keytruda® wystąpiły u 19 % pacjentów; najczęstsze reakcje (≥ 1 %) to: biegunka (2,4 %), zapalenie płuc (2 %), podwyższenie ALAT (1,4 %), artrologia (1,4 %), podwyższenie AST (1,4 %), duszność (1 %) i zmęczenie (1 %).

W tabelach 8 i 9 podsumowano odpowiednio niepożądane reakcje oraz odchylenia wyników badań laboratoryjnych obserwowane u pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-054.

Tabela 8. Pojedyncze* niepożądane reakcje występujące u ≥ 10 % pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-054

* Reakcje niepożądane występujące z taką samą lub wyższą częstością w porównaniu z grupą placebo

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

Tabela 9. Pojedyncze* odchylenia parametrów laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową, występujące u ≥ 20 % pacjentów z melanomą leczonych lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-054

* Odchylenia wyników badań laboratoryjnych występujące z taką samą lub wyższą częstością niż w grupie placebo

† Częstość oparta na liczbie pacjentów, u których uzyskano wyniki badań wyjściowych i co najmniej jeden wynik podczas badania: Keytruda® (zakres: od 503 do 507 pacjentów) i placebo (zakres: od 492 do 498 pacjentów).

‡ Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

NSCLC

Leczenie pierwszego rzutu przerzutowego niepłaskokomórkowego NSCLC w połączeniu z chemioterapią pemetreksedem i lekiem platynowym

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® w połączeniu z pemetreksedem i lekiem platynowym (dobranym przez badacza: karboplatyna lub cisplatyna) oceniano w badaniu KEYNOTE-189, które było wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, randomizowanym (w stosunku 2:1), kontrolowanym aktywnym lekiem badaniem u pacjentów z nieleczonym wcześniej przerzutowym niepłaskokomórkowym NSCLC, u których w guzach nie stwierdzono aberracji genomowych EGFR ani ALK. Ogółem 607 pacjentów otrzymywało lek Keytruda® w dawce 200 mg, pemetreksed i lek platynowy co 3 tygodnie przez 4 cykle, a następnie lek Keytruda® i pemetreksed (n = 405) albo placebo, pemetreksed i lek platynowy co 3 tygodnie przez 4 cykle, a następnie placebo i pemetreksed (n = 202). Do badania nie włączano pacjentów z autoimmunologiczną chorobą wymagającą terapii systemowej w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem leczenia w ramach tego badania; pacjentów z chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego; ani pacjentów, którzy otrzymali więcej niż 30 Gy napromienienia narządów klatki piersiowej w ciągu 26 tygodni poprzedzających badanie.

Średni czas stosowania leku Keytruda® w dawce 200 mg co 3 tygodnie wynosił 7,2 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 20,1 miesiąca). W grupie leczonej lekiem Keytruda® 60% pacjentów przyjmowało lek Keytruda® przez ≥ 6 miesięcy. Karboplatynę otrzymało 72% pacjentów.

Uczestnicy badania charakteryzowali się następującymi cechami: średni wiek – 64 lata (zakres: od 34 do 84); 49% w wieku 65 lat i więcej; 59% mężczyzn; 94% rasy białej i 3% pacjentów stanowili Azjaci; u 18% pacjentów w wywiadzie stwierdzono przerzuty do mózgu.

Leczenie lekiem Keytruda® przerwano z powodu reakcji niepożądanych u 20% pacjentów. Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi prowadzącymi do całkowitego przerwania leczenia lekiem Keytruda® były zapalenie płuc (3%) i ostra niewydolność nerek (2%). Reakcje niepożądane prowadzące do przerwania leczenia lekiem Keytruda® wystąpiły u 53% pacjentów; najczęstszymi reakcjami niepożądanymi lub odchyleniami wyników badań laboratoryjnych prowadzącymi do przerwania leczenia lekiem Keytruda® (≥ 2% pacjentów) były: neutropenia (13%), osłabienie/znużenie (7%), anemia (7%), trombocytopenia (5%), biegunka (4%), zapalenie płuc (4%), podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi (3%), duszność (2%), gorączkowa neutropenia (2%), infekcja dróg oddechowych górnych (2%), podwyższenie stężenia alaninotransaminazy (ALT) (2%) i gorączka (2%).

W tabelach 10 i 11 podsumowano odpowiednio reakcje niepożądane oraz odchylenia wyników badań laboratoryjnych obserwowane u pacjentów leczonych lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-189.

Tabela 10. Reakcje niepożądane występujące u ≥ 20% pacjentów w badaniu KEYNOTE-189

* Określenie stopnia nasilenia według kryteriów NCI CTCAE, wersja 4.03

† Obejmuje osłabienie i zmęczenie

‡ Obejmuje wysypkę w okolicy narządów płciowych, wysypkę, wysypkę uogólnioną, wysypkę makularną, wysypkę makulopapularną, wysypkę papularną, wysypkę z świądem oraz wysypkę pustulową

Tabela 11. Odchylenia parametrów laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową występujące u ≥ 20 % pacjentów w badaniu KEYNOTE-189

* Częstotliwość oparta na liczbie pacjentów, u których wynik testu był dostępny i którzy mieli co najmniej jeden wynik w trakcie badania: Keytruda®/chemioterapia pemetreksedem/preparatem platyny (zakres: od 381 do 401 pacjentów) oraz placebo/chemioterapia pemetreksedem/preparatem platyny (zakres: od 184 do 197 pacjentów).

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

Leczenie pierwszoliniowe metastatycznego niedrobnokomórkowego raka płuc typu gruczołowego (NSCLC) z zastosowaniem chemioterapii z karboplatyną i paklitakselem lub paklitakselem związanym z białkiem

Bezpieczeństwo stosowania Keytruda® w połączeniu z karboplatyną i paklitakselem lub paklitakselem związanym z białkiem, według wyboru badacza, oceniano w badaniu KEYNOTE-407, wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, randomizowanym (1:1), kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 558 pacjentów z wcześniej nielеченym metastatycznym niedrobnokomórkowym rakiem płuc typu gruczołowego. Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodziły z pierwszych 203 pacjentów, którzy otrzymywali Keytruda® i chemioterapię (n = 101) lub placebo i chemioterapię (n = 102).

W badaniu nie dopuszczano pacjentów z autoimmunologicznym schorzeniem wymagającym terapii systemowej, jeśli od takiego leczenia minęło mniej niż 2 lata; pacjentów z chorobą objawową wymagającą leczenia immunosupresyjnego; ani pacjentów, którzy otrzymali radioterapię narządów klatki piersiowej w dawce przekraczającej 30 Gy w ciągu ostatnich 26 tygodni.

Średni czas leczenia Keytruda® wynosił 7 miesięcy (zakres: od 1 dnia do 12 miesięcy). W grupie otrzymującej Keytruda®, u 61% pacjentów czas leczenia Keytruda® wyniósł ≥ 6 miesięcy. Ogółem 139 z 203 pacjentów (68%) otrzymywało paklitaksel, a 64 pacjentów (32%) otrzymywało paklitaksel związany z białkiem, w połączeniu z karboplatyną.

Uczestnicy badania charakteryzowali się następująco: średni wiek – 65 lat (zakres: od 40 do 83 lat); 52% w wieku 65 lat i więcej; 78% mężczyzn; 83% osób rasy europejskiej i 9% pacjentów miało w wywiadzie przerzuty do mózgu.

Stosowanie Keytruda® przerwano z powodu działań niepożądanych u 15% pacjentów, przy czym żaden typ działania niepożądanego nie występował u większości pacjentów. Działania niepożądane prowadzące do przerwania stosowania Keytruda® wystąpiły u 43% pacjentów; najczęściej (≥ 2%) były to: trombocytopenia (20%), neutropenia (11%), anemia (6%), osłabienie (2%) i biegunka (2%). Najczęstsze (≥ 2%) działania niepożądane ciężkie to: neutropenia febrilna (6%), zapalenie płuc (6%) i infekcja dróg moczowych (3%).

Działania niepożądane obserwowane w badaniu KEYNOTE-407 były podobne do tych opisanych w badaniu KEYNOTE-189, z wyjątkiem większej liczby przypadków łysienia (47% vs 36%) i neuropatii obwodowej (31% vs 25%) w grupie otrzymującej Keytruda® i chemioterapię w porównaniu z grupą otrzymującą placebo i chemioterapię.

Wcześniej nieleczony NSCLC

Bezpieczeństwo stosowania Keytruda® oceniano w badaniu KEYNOTE-042. Było to wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane (1:1), kontrolowane aktywnie badanie z udziałem 1251 pacjentów z ekspresją PD-L1, z wcześniej nielеченiem NSCLC stadium III, jeśli pacjenci nie byli kandydatami do resekcji chirurgicznej lub radykalnej chemioterapii i radioterapii, lub z metastatycznym NSCLC. Pacjenci otrzymywali 200 mg Keytruda® co 3 tygodnie (n = 636) lub chemioterapię według wyboru badacza (n = 615), składającą się z pemetreksedu i karboplatyny z późniejszym opcjonalnym pemetreksedem (n = 312) lub paklitakselu i karboplatyny z późniejszym opcjonalnym pemetreksedem (n = 303), raz na 3 tygodnie. Pacjentów z mutacjami w genie EGFR lub ALK; pacjentów z chorobą autoimmunologiczną wymagającą terapii systemowej w ciągu 2 lat leczenia; pacjentów, których stan zdrowia wymagał immunosupresji lub którzy otrzymali więcej niż 0 Gy podczas napromieniania klatki piersiowej w ciągu ostatnich 26 tygodni, nie włączano do badania.

Średni czas ekspozycji na Keytruda® wynosił 5,6 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 27,3 miesiąca). 48% pacjentów w grupie otrzymującej Keytruda® w dawce 200 mg przyjmowało lek przez ≥ 6 miesięcy.

Uczestnicy badania charakteryzowali się następująco: średni wiek – 63 lata (zakres: od 25 do 90); 45% w wieku 65 lat i więcej; 71% mężczyzn; 64% osób rasy europejskiej; 30% osób rasy azjatyckiej i 2% osób rasy czarnej. 19% miało pochodzenie hiszpańskie lub latynoamerykańskie.

87% miało przerzuty (etap IV), 13% miało chorobę stadium III (2% stadium IIIA i 11% stadium IIIB), a 5% otrzymywało leczenie przerzutów do mózgu na początku badania.

Stosowanie Keytruda® przerwano z powodu działań niepożądanych u 19% pacjentów. Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do całkowitego przerwania stosowania Keytruda® to: zapalenie płuc (3,0%), śmierć z nieznanej przyczyny (1,6%), zapalenie płuc (1,4%). Działania niepożądane prowadzące do przerwania stosowania Keytruda® wystąpiły u 33% pacjentów; najczęściej występujące działania niepożądane lub odchylenia laboratoryjne prowadzące do przerwania stosowania Keytruda® (≥ 2%) to: zapalenie płuc (3,1%), zapalenie płuc (3,0%), hipotyreozę (2,2%) i podwyższenie ALAT (2,0%). Najczęstsze (≥ 2%) działania niepożądane ciężkie to: zapalenie płuc (7%), zapalenie płuc (3,9%), zator płucny (2,4%) i wypot opłucnowy (2,2%).

W tabelach 12 i 13 podsumowano działania niepożądane oraz odchylenia wyników badań laboratoryjnych obserwowane u pacjentów podczas stosowania Keytruda® w badaniu KEYNOTE-042.

Tabela 12. Działania niepożądane występujące u ≥ 10% pacjentów w badaniu KEYNOTE-042

* Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

† Obejmuje zmęczenie i osłabienie

‡ Obejmuje wysypkę, wysypkę uogólnioną, wysypkę makularną, wysypkę makulopapularną, wysypkę papularną, wysypkę świądową i wysypkę pęcherzykową

Tabela 13. Odchylenia parametrów laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową występujące u ≥ 20 % pacjentów w badaniu KEYNOTE-042

* Częstotliwość oparta na liczbie pacjentów, u których dostępne były wyniki badań podstawowych i co najmniej jeden wynik w trakcie badania: Keytruda® (zakres: od 598 do 610 pacjentów) i chemioterapia (zakres: od 588 do 597 pacjentów); podwyższone wartości MNP protrombiny: Keytruda® n = 203 oraz chemioterapia n = 173.

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

Pacjenci z uprzednio leczonym NSCLC

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® oceniano w badaniu KEYNOTE-010 (wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane (1:1:1) badanie z otwartym kontrolowaniem), w którym wzięli udział pacjenci z zaawansowanym NSCLC, u których stwierdzono postęp choroby po chemioterapii z zastosowaniem leku platynowego oraz – jeśli występowała pozytywna aberracja genetyczna EGFR lub ALK – odpowiednim leczeniu tych aberracji. Ogółem 991 pacjentów otrzymywało lek Keytruda® w dawce 2 mg/kg (n = 339) lub 10 mg/kg (n = 343) raz na 3 tygodnie lub doksorubicynę (n = 309) w dawce 75 mg/m² raz na 3 tygodnie.

Pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, stanami medycznymi wymagającymi stosowania systemowych kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych, oraz pacjentów, którzy otrzymali więcej niż 30 Gy napromienienia klatki piersiowej w ciągu ostatnich 26 tygodni, nie włączano do badania.

Średni czas stosowania leku Keytruda® w dawce 2 mg/kg raz na 3 tygodnie wynosił 3,5 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 22,4 miesiąca), a w dawce 10 mg/kg raz na 3 tygodnie – 3,5 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 20,8 miesiąca).

Poniższe dane odzwierciedlają ekspozycję na lek Keytruda® w dawce 2 mg/kg u 31% pacjentów, którzy otrzymywali lek przez ≥ 6 miesięcy. W grupie otrzymującej lek Keytruda® w dawce 10 mg/kg, 34% pacjentów otrzymywało lek przez ≥ 6 miesięcy.

Uczestnicy badania charakteryzowali się następującymi cechami: średni wiek – 63 lata (zakres: od 20 do 88 lat); 42% w wieku 65 lat i więcej; 61% mężczyzn; 72% rasy europejskiej; 21% rasy mongolskiej; 8% z lokalnie zaawansowaną chorobą; 91% z przerzutami oraz 15% z przerzutami do mózgu w wywiadzie. 29% pacjentów otrzymało dwie lub więcej poprzednich linii leczenia zaawansowanej lub przerzutowej choroby.

W badaniu KEYNOTE-010 profil działań niepożądanych był podobny przy dawkach 2 mg/kg i 10 mg/kg, dlatego wnioski dotyczące bezpieczeństwa przedstawiono w analizie połączonej (n = 682). U 8% pacjentów leczenie zostało przerwane z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Najczęstszym działaniem prowadzącym do całkowitego zaprzestania stosowania leku Keytruda® był zapalenie płuc (1,8%). Działania niepożądane, które prowadziły do przerw w stosowaniu leku Keytruda®, obserwowano u 23% pacjentów; najczęściej występujące (≥ 1%) działania niepożądane to: biegunka (1%), zmęczenie (1,3%), zapalenie płuc (1%), wzrost poziomu enzymów wątrobowych (1,2%), osłabienie apetytu (1,3%) i zapalenie płuc (1%).

W tabelach 14 i 15 podsumowano działania niepożądane oraz odchylenia wyników badań laboratoryjnych, odpowiednio, obserwowane u pacjentów leczonych lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-010.

Tabela 14. Poszczególne* działania niepożądane występujące u ≥ 10% pacjentów otrzymujących lek Keytruda® w badaniu KEYNOTE-010

* Reakcje niepożądane występujące z taką samą lub większą częstotliwością w porównaniu z grupą otrzymującą doksytaksel

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

‡ Obejmuje wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę plamistą, wysypkę plamniczo-plamistą, wysypkę grudkową, swędzącą wysypkę

Inne klinicznie istotne reakcje niepożądane występujące u pacjentów podczas stosowania leku Keytruda®: zmęczenie (25%), biegunka (14%), osłabienie (11%) i gorączka (11%).

Tabela 15. Poszczególne* odchylenia wyników badań laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową, występujące u ≥ 20% pacjentów z NSCLC podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-010

*Niepożądane reakcje występujące z taką samą lub większą częstością w porównaniu z grupą otrzymującą doksorubicynę.

† Częstość oparta na liczbie pacjentów, u których uzyskano wyniki testu wyjściowego i co najmniej jeden wynik w badaniu: Keytruda® (zakres: od 631 do 638 pacjentów) i doksorubicyna (zakres: od 274 do 277 pacjentów).

‡ Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

Inne laboratoryjne odchylenia patologiczne obserwowane u ≥ 20 % pacjentów podczas leczenia lekiem Keytruda®: hiperwentylacja (44 % wszystkich stopni; 4,1 % stopni 3–4), anemia (37 % wszystkich stopni; 3,8 % stopni 3–4), hipertriglicerydemia (36 % wszystkich stopni; 1,8 % stopni 3–4), limfopenia (35 % wszystkich stopni; 9 % stopni 3–4), hiperalbuminemia (34 % wszystkich stopni; 1,6 % stopni 3–4) i hipercholesterolemia (20 % wszystkich stopni; 0,7 % stopni 3–4).

Terapia neoadjuwantowa i adjuwantowa w przypadku operowalnego NSCLC

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® w połączeniu z chemioterapią neoadjuwantową z platyną, a następnie z zabiegiem chirurgicznym i kontynuacją terapii adjuwantowej lekiem Keytruda® jako monoterapii po zabiegu chirurgicznym oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym (1:1), podwójnie ślepego, placebo-kontrolowanym badaniu KEYNOTE-671 z udziałem pacjentów z wcześniej nielеченym i operowalnym NSCLC stadium II, IIIA lub IIIB (N2) według klasyfikacji AJCC 8. wydania. Pacjenci z autoimmunologicznym schorzeniem wymagającym terapii systemowej w ciągu 2 lat leczenia lub z chorobą wymagającą immunosupresji nie brali udziału w badaniu.

Mediana czasu ekspozycji na lek Keytruda® 200 mg co 3 tygodnie wynosiła 10,9 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 18,6 miesiąca). Charakterystyka badanej populacji: średni wiek 64 lata (zakres: od 26 do 83 lat), 45 % w wieku 65 lat i więcej, 7 % w wieku 75 lat i więcej, 71 % mężczyzn, 61 % reprezentantów rasy europejskiej, 31 % reprezentantów rasy azjatyckiej, 2 % reprezentantów rasy czarnej, 4 % nieokreślona rasa, 9 % pacjentów pochodzenia hiszpańskiego lub latynoamerykańskiego.

Niepożądane reakcje występujące u pacjentów z operowalnym NSCLC, którzy otrzymywali lek Keytruda® w połączeniu z chemioterapią zawierającą platynę jako terapię neoadjuwantową oraz kontynuację leku Keytruda® jako terapię adjuwantową w monoterapii, były ogólnie podobne do tych, które występowały w innych badaniach klinicznych u pacjentów z różnymi typami nowotworów przy stosowaniu leku Keytruda® w połączeniu z chemioterapią.

Faza neoadjuwantowa badania KEYNOTE‑671

Ogółem 396 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę leku Keytruda® w połączeniu z chemioterapią zawierającą platynę jako terapię neoadjuwantową oraz 399 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę placebo w połączeniu z chemioterapią zawierającą platynę jako terapię neoadjuwantową.

Poważne niepożądane reakcje zaobserwowano u 34 % pacjentów, którzy otrzymywali lek Keytruda® w połączeniu z chemioterapią zawierającą platynę jako terapię neoadjuwantową; najczęściej występujące (≥ 2 %) poważne niepożądane reakcje to zapalenie płuc (4,8 %), zatorowość żylna (3,3 %) oraz anemia (2 %). Śmiertelne niepożądane reakcje zaobserwowano u 1,3 % pacjentów, w tym śmierć z nieznanej przyczyny (0,8 %), sepsa (0,3 %) oraz choroba płuc o pochodzeniu immunologicznym (0,3 %).

Pełne zakończenie stosowania dowolnego leku badawczego z powodu niepożądanej reakcji odnotowano u 18 % pacjentów, którzy otrzymywali lek Keytruda® w połączeniu z chemioterapią zawierającą platynę jako terapię neoadjuwantową; najczęściej występujące (≥ 1 %) niepożądane reakcje prowadzące do całkowitego zakończenia stosowania dowolnego leku badawczego to ostre uszkodzenie nerek (1,8 %), choroba śródmiążowa płuc (1,8 %), anemia (1,5 %), neutropenia (1,5 %) i zapalenie płuc (1,3 %).

Spośród 396 pacjentów, którzy otrzymywali terapię neoadjuwantową lekiem Keytruda®, oraz spośród 399 pacjentów, którzy otrzymywali placebo, odpowiednio u 6 % (n = 25) i 4,3 % (n = 17) nie przeprowadzono zabiegu chirurgicznego z powodu niepożądanych reakcji. Najczęstszą (≥ 1 %) niepożądaną reakcją prowadzącą do odwołania zabiegu operacyjnego w grupie Keytruda® była choroba śródmiążowa płuc (1 %).

Spośród 325 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Keytruda® i u których przeprowadzono operację, u 3,1 % (n = 10) operację odłożono (leczenie chirurgiczne ponad 8 tygodni po ostatnim cyklu terapii neoadjuwantowej, jeśli pacjent otrzymał mniej niż 4 cykle terapii neoadjuwantowej, lub ponad 20 tygodni po pierwszej dawce terapii neoadjuwantowej, jeśli pacjent otrzymał 4 cykle terapii neoadjuwantowej) z powodu niepożądanych reakcji. Spośród 317 pacjentów, którzy otrzymywali placebo i u których przeprowadzono operację, u 2,5 % (n = 8) operację odłożono z powodu niepożądanych reakcji.

Spośród 325 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Keytruda® i u których przeprowadzono operację, 7 % (n = 22) nie otrzymało terapii adjuwantowej z powodu niepożądanych reakcji. Spośród 317 pacjentów, którzy otrzymywali placebo, 3,2 % (n = 10) nie otrzymało terapii adjuwantowej z powodu niepożądanych reakcji.

Faza adjuwantowa badania KEYNOTE‑671

Ogółem 290 pacjentów w grupie leku Keytruda® oraz 267 pacjentów w grupie placebo otrzymało co najmniej jedną dawkę terapii adjuwantowej.

U 14 % pacjentów, którzy otrzymywali monoterapię lekiem Keytruda® jako terapię adjuwantową, wystąpiły poważne niepożądane reakcje; najczęściej występującą poważną niepożądaną reakcją było zapalenie płuc (3,4 %). Zarejestrowano jedną śmiertelną niepożądaną reakcję w postaci krwawienia płucnego. Terapię adjuwantową lekiem Keytruda® całkowicie zakończono u 12 % pacjentów z powodu niepożądanej reakcji; najczęściej występujące (≥ 1 %) niepożądane reakcje prowadzące do całkowitego zakończenia terapii adjuwantowej lekiem Keytruda® to biegunka (1,7 %), choroba śródmiążowa płuc (1,4 %), podwyższenie poziomu AST (1 %) i ból mięśniowo-szkieletowy (1 %).

Terapia adjuwantowa w przypadku operowalnego NSCLC

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® jako monoterapii badano w badaniu KEYNOTE-091. Było to wieloośrodkowe, randomizowane (1:1), potrójnie ślepe, placebo-kontrolowane badanie z udziałem pacjentów, u których wykonano całkowitą resekcję NSCLC stadium IB (T2a ≥ 4 cm), II lub IIIA; terapia adjuwantowa z chemioterapią do 4 cykli była opcjonalna. Ogółem 1161 pacjentów otrzymało Keytruda® 200 mg (n = 580) lub placebo (n = 581) co 3 tygodnie. Pacjentów nie włączano do badania, jeśli mieli aktywne schorzenie autoimmunologiczne, stale przyjmowali leki immunosupresyjne lub mieli w wywiadzie chorobę śródmiążową płuc lub zapalenie płuc.

Średni czas stosowania leku Keytruda® wynosił 11,7 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 18,9 miesiąca). Sześćdziesiąt osiem procent pacjentów w grupie stosowania leku Keytruda® przyjmowało Keytruda® przez ≥ 6 miesięcy.

Niepożądane reakcje obserwowane w badaniu KEYNOTE-091 były ogólnie podobne do tych, które występowały u innych pacjentów z NSCLC, którzy otrzymywali lek Keytruda® jako monoterapię, z wyjątkiem hipotyreozu (21 %), nadczynności tarczycy (11 %). Zarejestrowano dwie śmiertelne niepożądane reakcje w postaci zapalenia mięśnia sercowego.

HNSCC

Terapia pierwszego rzutu u chorych z przerzutowym lub nieoperowalnym, nawracającym HNSCC

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® jako monoterapii i w połączeniu z platyną (cisplatyna lub karboplatyna) i chemioterapią z fluorouracylem badano w badaniu KEYNOTE-048. Było to wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane (1:1:1) badanie z aktywnym kontrolowaniem z udziałem pacjentów z wcześniej nielеченym, nawracającym lub przerzutowym HNSCC. Pacjentów z chorobą autoimmunologiczną lub stanami medycznymi wymagającymi stosowania kortykosteroidów systemowych lub innych leków immunosupresyjnych nie włączano do badania. Ogółem 576 pacjentów otrzymało lek Keytruda® 200 mg 1 raz na 3 tygodnie jako monoterapię (n = 300) lub w połączeniu z platyną i FU (n = 276) 1 raz na 3 tygodnie przez 6 cykli, a następnie lek Keytruda® w porównaniu z 287 pacjentami, którzy otrzymywali cetuksymab co tydzień w połączeniu z platyną i FU 1 raz na 3 tygodnie przez 6 cykli, a następnie cetuksymab.

Średni czas ekspozycji na lek Keytruda® wynosił 3,5 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 24,2 miesiąca) w grupie stosowania leku Keytruda® jako monoterapii i 5,8 miesiąca (zakres: od 3 dni do 24,2 miesiąca) w grupie terapii kombinowanej. Siedemnaście procent pacjentów w grupie stosowania leku Keytruda® jako monoterapii i 18 % pacjentów w grupie terapii kombinowanej otrzymało ten lek przez ≥ 12 miesięcy. Pięćdziesiąt siedem procent pacjentów, którzy otrzymywali lek Keytruda® w połączeniu z chemioterapią, rozpoczęło leczenie karboplatyną.

Stosowanie leku Keytruda® zakończono z powodu wystąpienia niepożądanych reakcji u 12 % pacjentów w grupie stosowania leku Keytruda® jako monoterapii. Najczęstszymi niepożądane reakcjami prowadzącymi do całkowitego zakończenia stosowania leku Keytruda® były sepsa (1,7 %) i zapalenie płuc (1,3 %). Niepożądane reakcje prowadzące do przerwania stosowania leku Keytruda® obserwowano u 31 % pacjentów; najczęściej występujące niepożądane reakcje prowadzące do przerwania stosowania leku Keytruda® (≥ 2 %) to zapalenie płuc (2,3 %), zapalenie płuc (2,3 %) i hiponatremia (2 %).

Stosowanie leku Keytruda® zakończono z powodu wystąpienia niepożądanych reakcji u 16 % pacjentów w grupie leczenia kombinowanego. Najczęstszymi niepożądane reakcjami prowadzącymi do całkowitego zakończenia stosowania leku Keytruda® były zapalenie płuc (2,5 %), zapalenie płuc (1,8 %), septyczny szok (1,4 %). Niepożądane reakcje prowadzące do przerwania stosowania leku Keytruda® obserwowano u 45 % pacjentów; najczęściej występujące niepożądane reakcje prowadzące do przerwania stosowania leku Keytruda® to neutropenia (14 %), trombocytopenia (10 %), anemia (6 %), zapalenie płuc (4,7 %) i gorączkowa neutropenia (2,9 %).

W tabelach 16 i 17 podsumowano odpowiednio niepożądane reakcje i odchylenia wyników badań laboratoryjnych obserwowane u pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-048.

Tabela 16. Niepożądane reakcje występujące u ≥ 10 % pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-048

* Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

† W tym zmęczenie, osłabienie

‡ W tym biegunkę, zapalenie okrężnicy, biegunkę krwistą, zapalenie okrężnicy mikroskopowe

§ W tym zapalenie skóry, zapalenie skóry typu trądzikowatego, zapalenie skóry alergicznego, zapalenie skóry bąblowe, zapalenie skóry kontaktowe, zapalenie skóry egzfoliatywne, wysypkę wywołaną lekiem, rumień, erytemę wielopostaciową, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę ogólną, wysypkę plamkową, wysypkę plamkowo-grudkową, swędzącą wysypkę, łuszczycę seborową

¶ W tym kaszel, kaszel produktywny

W tym duszność, duszność pod obciążeniem

Ϸ W tym zapalenie płuc, zapalenie płuc atypowe, bakteryjne zapalenie płuc, zapalenie płuc spowodowane przez paciorkowiec złocisty, zapalenie płuc aspiracyjne, infekcję dróg oddechowych dolnych, infekcję płuc, pseudomonasową infekcję płuc

β W tym obwodową neuropatię sensoryczną, obwodową neuropatię, hipestezję, dizestezję

α W tym ból pleców, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból mięśniowo-szkieletowy, mialgię

Tabela 17. Odchylenia wyników badań laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową występujące u ≥ 20 % pacjentów leczonych lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-048

* Częstotliwość oparta na liczbie pacjentów, u których wynik testu był dostępny przed leczeniem oraz co najmniej jeden wynik w trakcie badania: Keytruda®/chemioterapia (zakres: od 235 do 266 pacjentów), Keytruda® (zakres: od 241 do 288 pacjentów), cetuksymab/chemioterapia (zakres: od 249 do 282 pacjentów).

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

Wcześniej leczony nawrotowy lub przerzutowy HNSCC

W badaniu KEYNOTE-012 wzięło udział 192 pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi. Średnia długość stosowania leku Keytruda® wynosiła 3,3 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 27,9 miesiąca). Pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi lub stanami medycznymi wymagającymi zastosowania leków immunosupresyjnych nie włączano do badania KEYNOTE-012.

Charakterystyka uczestników badania: średni wiek – 60 lat (zakres: od 20 do 84 lat); 35 % w wieku 65 lat i więcej; 83 % mężczyzn; 77 % rasy białej; 15 % rasy mongolskiej; 5 % Afroamerykanów. 61 % pacjentów otrzymywało co najmniej dwa rodzaje leczenia z powodu nawrotu lub przerzutów, 95 % wcześniej otrzymywało radioterapię. Początkowy wskaźnik ECOG PS wynosił 0 (30 %) lub 1 (70 %), a u 86 % stwierdzono stadium M1.

Lek Keytruda® został odstawiony u 17 % pacjentów z powodu działań niepożądanych. Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 45 % pacjentów otrzymujących lek Keytruda®. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które wystąpiły u co najmniej 2 % pacjentów, były: zapalenie płuc, duszność, dezorientacja, wymioty, wylew opłucnowy i niewydolność oddechowa. Częstotliwość działań niepożądanych, w tym ciężkich działań niepożądanych, była podobna w grupach otrzymujących różne dawki (10 mg/kg co 2 tygodnie lub 200 mg co 3 tygodnie); dlatego ogólne wyniki dotyczące bezpieczeństwa przedstawiono w analizie połączonej. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (obserwowanymi u ≥ 20 % pacjentów) były zmęczenie, osłabienie apetytu i duszność.

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów z HNSCC były zazwyczaj podobne do tych występujących u 2799 pacjentów z czerniakiem lub NSCLC, którzy otrzymywali lek Keytruda® jako monoterapię. Z wyjątkiem zwiększonej częstości obrzęku twarzy (10 % wszystkich stopni; 2,1 % stopni 3–4) oraz wystąpienia nadczynności tarczycy lub pogorszenia stanu przy niedoczynności tarczycy (patrz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności»).

Nawrotowa lub oporna cHL

KEYNOTE-204

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® oceniano w badaniu KEYNOTE-204. Dorośli z nawrotową lub oporną cHL otrzymywali lek Keytruda® w dawce 200 mg dożylnie co 3 tygodnie (n = 148) lub brentuksymab vedotin (BV) w dawce 1,8 mg/kg dożylnie co 3 tygodnie (n = 152). Badanie wymagało spełnienia następujących kryteriów: AKT (bezwzględna liczba neutrofili) ≥ 1000/μl, liczba płytek krwi ≥ 75 000/μl, transaminazy wątrobowe ≤ 2,5 ULN, bilirubina ≤ 1,5 ULN oraz stan ogólny wg ECOG 0 lub 1. Z badania wykluczono pacjentów z aktywnym nieinfekcyjnym zapaleniem płuc, wcześniejszym zapaleniem płuc wymagającym terapii steroidami, aktywną chorobą autoimmunologiczną, stanem medycznym wymagającym immunosupresji lub allogeniczną przeszczepem komórek macierzystych (allo-HCT) w ciągu ostatnich 5 lat. Mediana czasu trwania terapii lekiem Keytruda® wynosiła 10 miesięcy (zakres: od 1 dnia do 2,2 roku), przy czym 68 % pacjentów otrzymywało co najmniej 6 miesięcy terapii, a 48 % – co najmniej 1 rok terapii.

Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 30 % pacjentów otrzymujących lek Keytruda®. Ciężkie działania niepożądane u ≥ 1 % pacjentów obejmowały zapalenie płuc, zapalenie płuc, gorączkę, zapalenie mięśnia sercowego, ostre uszkodzenie nerek, febrilną neutropenię i sepsę. Trzech pacjentów (2 %) zmarło z innych przyczyn niż postępowanie choroby: dwóch z powikłań po allo-HCT oraz jeden z nieznanej przyczyny.

Pełne odstawienie leku Keytruda® z powodu działania niepożądanego miało miejsce u 14 % pacjentów; 7 % pacjentów odstawiono leczenie z powodu zapalenia płuc. U 30 % pacjentów leczenie lekiem Keytruda® zostało tymczasowo wstrzymane z powodu działania niepożądanego. Działania niepożądane, które wymagały wstrzymania leczenia, u ≥ 3 % pacjentów obejmowały infekcję dróg oddechowych górnych, zapalenie płuc, podwyższenie poziomu transaminaz i zapalenie płuc.

38 % pacjentów doświadczyło działania niepożądanego wymagającego systemowego leczenia kortykosteroidami.

W tabeli 18 podsumowano działania niepożądane w badaniu KEYNOTE-204.

Tabela 18. Działania niepożądane występujące u ≥ 10 % pacjentów z cHL, którzy otrzymywali lek Keytruda® w badaniu KEYNOTE-204

* Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

† Reakcje niepożądane w grupie BV występowały tylko w stopniu 3

‡ Obejmuje zapalenie zatok nosowych, zapalenie gardła i nosa, zapalenie gardła, zapalenie gardła i migdałków, katar, zapalenie zatok, bakteryjne zapalenie zatok, zapalenie migdałków, infekcję górnych dróg oddechowych, wirusową infekcję górnych dróg oddechowych

§ Obejmuje artralgię, ból pleców, ból kości, dyskomfort mięśniowo-szkieletowy, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból mięśniowo-szkieletowy, mialgię, ból szyi, ból w klatce piersiowej niekardiogennego pochodzenia, ból kończyn

¶ Obejmuje biegunkę, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita cienkiego i grubego

Obejmuje dyskomfort brzuszny, ból brzucha, ból w górnym i dolnym odcinku brzucha

Þ Obejmuje zmęczenie, osłabienie

β Obejmuje zapalenie skóry typu trądzikowego, zapalenie skóry atopowe, zapalenie skóry alergiczne, zapalenie skóry kontaktowe, odłuszczeniowe zapalenie skóry, zespół podobny do łuszczycy, egzemę, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę o charakterze zapalenia mieszków włosowych, wysypkę makularną i plamniczo-płaską, wysypkę plamniczą, swędzącą wysypkę, toksyczną wysypkę skórną

à Obejmuje kaszel, kaszel produktywny

è Obejmuje zapalenie płuc, chorobę płuc typu interstycyjnego

ð Obejmuje duszność, duszność pod obciążeniem, świsty

ø Obejmuje parestezje, znieczulenie, neuropatię obwodową, parestezje, neuropatię ruchową obwodową, neuropatię czuciowo-ruchową obwodową, neuropatię czuciową obwodową, polineuropatię

ý Obejmuje ból głowy, migrenę, ból głowy napięciowy

Klinicznie istotne reakcje niepożądane u < 10 % pacjentów leczonych lekiem Keytruda®, obejmowały infekcję opryszczkową (9 %), zapalenie płuc (8 %), ból gardła i jamy ustnej (8 %), nadczynność tarczycy (5 %), nadwrażliwość (4,1 %), reakcje podczas infuzji (3,4 %), dezorientację (2,7 %) oraz takie reakcje niepożądane jak zapalenie tunic choroidalnej, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie tarczycy, neutropenię febrilną, sepsę i pogorszenie objawów klinicznych guza (każda z nich 1,4 %).

W tabeli 19 podsumowano odchylenia wyników badań laboratoryjnych w badaniu KEYNOTE-204.

Tabela 19. Odchylenia wyników badań laboratoryjnych (≥ 15 %) w porównaniu z wartością wyjściową występujące u pacjentów z sHL w badaniu KEYNOTE-204

* Częstotliwość każdego testu oparta jest na liczbie pacjentów, u których dostępne były zarówno wyniki wyjściowe, jak i co najmniej jedno pomiaru laboratoryjnego w badaniu Keytruda® (zakres: od 143 do 148 pacjentów) oraz BV (zakres: od 146 do 152 pacjentów); hipomagnezemia: Keytruda® n = 53 oraz BV n = 50.

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

KEYNOTE-087

W badaniu KEYNOTE-087 mediana czasu trwania terapii Keytruda®, którą otrzymywało łącznie 210 pacjentów, wynosiła 8,4 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 15,2 miesiąca). Ciężkie reakcje niepożądane wystąpiły u 16% pacjentów otrzymujących Keytruda®. Ciężkie reakcje niepożądane obserwowane u ≥ 1% pacjentów obejmowały zapalenie płuc, zapalenie płuc (pneumonitis), gorączkę, duszność, reakcję „przeciwtkość przeciwko gospodarzowi” (GvHD) oraz opryszczycę zoster. Dwóch pacjentów zmarło z innych przyczyn niż postępowanie choroby; jeden z powodu GvHD po kolejnej allogenicznej SCT, a drugi z powodu szoku septycznego.

Pełne zakończenie leczenia Keytruda® z powodu reakcji niepożądanej miało miejsce u 5% pacjentów, a tymczasowa przerwa w leczeniu z powodu reakcji niepożądanej – u 26%. U 15% pacjentów wystąpiła reakcja niepożądana wymagająca systematycznego leczenia kortykosteroidami. Tabele 20 i 21 zawierają odpowiednio podsumowanie reakcji niepożądanych oraz odchyleń wyników badań laboratoryjnych w badaniu KEYNOTE-087.

Tabela 20. Reakcje niepożądane (≥ 10%), występujące u pacjentów z cHL, którzy otrzymywali Keytruda® w badaniu KEYNOTE-087

* Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

† Obejmuje zmęczenie, osłabienie

‡ Obejmuje kaszel, kaszel produktywny

§ Obejmuje duszność, duszność przy obciążeniu, świsty oddechowe

¶ Obejmuje ból pleców, mialgię, ból kości, ból mięśniowo-szkieletowy, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, dyskomfort mięśniowo-szkieletowy, ból szyi

Obejmuje biegunkę, gastroenteryt, zapalenie jelita, zapalenie jelita cienkiego i grubego

Þ Obejmuje wysypkę, wysypkę makulopapularną, wysypkę lekową, egzemę, egzemę astenotyczną, zapalenie skóry, zapalenie skóry typu trądzikowatego, zapalenie kontaktowe skóry, wysypkę rumieniową, wysypkę plamkową, wysypkę grudkową, swędzącą wysypkę, zapalenie skóry seborrheiczne, zapalenie skóry typu łuszczycy

β Obejmuje neuropatię obwodową, neuropatię czuciową obwodową, hipestezję, parestezje, dysestezje, polineuropatię

Klinicznie istotne działania niepożądane występujące u < 10 % pacjentów leczonych lekiem Keytruda® obejmowały: reakcje podczas infuzji (9 %), nadczynność tarczycy (3 %), zapalenie płuc (3 %), zapalenie błony naczyniowej oka (uveitis) i zapalenie mięśni (mięsitis) (każde po 1 %), a także zapalenie rdzenia (mielitis) i zapalenie mięśnia sercowego (zapalenie mięśnia sercowego) (każde po 0,5 %).

Tabela 21. Indywidualne odchylenia wyników badań laboratoryjnych (≥ 15 %) w porównaniu z wartością wyjściową u pacjentów z cHL leczonych lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-087

* Częstotliwość oparta na liczbie pacjentów z wynikami wyjściowymi testu i co najmniej jednym wynikiem w trakcie badania: Keytruda® (zakres: od 208 do 209 pacjentów).

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

‡ Obejmuje podwyższenie poziomów ALT lub AST

Hiperglobulinemia występowała u mniej niż 15 % pacjentów biorących udział w badaniu KEYNOTE-087 (10 % wszystkich stopni, 2,4 % stopni 3–4).

PMBCL

W badaniu KEYNOTE-170, w którym wzięło udział 53 pacjentów z PMBCL, średnia długość trwania leczenia lekiem Keytruda® wynosiła 3,5 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 22,8 miesiąca). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 26 % pacjentów. Ciężkie działania niepożądane obserwowane u 2 % pacjentów to: zaburzenia rytmu serca (4 %), tamponada serca (2 %), zawał mięśnia sercowego (2 %), wysiękowe wylewy do worka osierdziowego (2 %) i zapalenie osierdzia (2 %). Sześć (11 %) pacjentów zmarło w ciągu 30 dni od rozpoczęcia leczenia.

Pełne zakończenie stosowania leku Keytruda® z powodu działania niepożądanego miało miejsce u 8 % pacjentów, a przerwanie przyjmowania – u 15 %. U 25 % pacjentów wystąpiło działanie niepożądane wymagające systemowego leczenia kortykosteroidami.

W tabelach 22 i 23 uogólniono działania niepożądane oraz odchylenia wyników badań laboratoryjnych, odpowiednio, występujące u pacjentów podczas leczenia lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-170.

Tabela 22. Działania niepożądane (≥ 10 %) występujące u pacjentów z PMBCL, którzy otrzymywali lek Keytruda® w badaniu KEYNOTE-170

* Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

† Wlicza ból stawów, ból pleców, ból mięśni, ból układu mięśniowo-szkieletowego, ból kończyn, ból klatki piersiowej o charakterze mięśniowo-szkieletowym, ból kości, ból szyi, ból niekardiologiczny w klatce piersiowej

‡ Wlicza zapalenie gardła i nosa, zapalenie gardła, katar, rinitę, zatkanie nosa, infekcję dróg oddechowych górnych

§ Wlicza zmęczenie, osłabienie

¶ Wlicza alergicznego kaszlu, kaszel, kaszel produktywny

Wlicza biegunkę, zapalenie żołądka i jelit

Þ Wlicza ból brzucha, ból w górnej części brzucha

βWlicza migotanie przedsionków, tachykardię zatokową, nadkomorową tachykardię, tachykardię

Klinicznie istotne działania niepożądane u < 10 % pacjentów leczonych lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-170 obejmowały hipotyreozę (8 %), nadczynność tarczycy i zapalenie osierdzia (każde po 4 %), a także zapalenie tarczycy, wypływ do worka osierdziowego, zapalenie płuc, zapalenie stawów i ostre uszkodzenie nerek (każde po 2 %).

Tabela 23. Odchylenia wyników badań laboratoryjnych (≥ 15 %) w porównaniu z wartością wyjściową występujące u pacjentów z PMBCL podczas leczenia lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-170

* Częstotliwość zaburzeń każdej zmiennej obliczano na podstawie liczby pacjentów, u których odpowiedni badanie laboratoryjne przeprowadzano zarówno na początku badania, jak i co najmniej raz w trakcie badania: grupa leczenia lekiem Keytruda® (zakres: od 44 do 48 pacjentów).

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

‡ Obejmuje podwyższenie stężenia AST lub ALT

Rak urotelialny

Pacjenci z rakiem urotelialnym, w połączeniu z enfortamabem vedotinem

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® w połączeniu z enfortamabem vedotinem oceniano w badaniu KEYNOTE-A39 u pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym. Ogółem 440 pacjentów otrzymywało 200 mg leku Keytruda® w 1. dniu oraz 1,25 mg/kg enfortamabu vedotinu w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu, w porównaniu z 433 pacjentami, którzy otrzymywali gemcytabinę w 1. i 8. dniu oraz cisplatynę lub karboplatynę – wybór badacza – w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu. U pacjentów otrzymujących lek Keytruda® i enfortamab vedotin, mediana czasu ekspozycji na lek Keytruda® wynosiła 8,5 miesiąca (zakres: od 9 dni do 28,5 miesiąca).

U 3,9% pacjentów, którzy otrzymywali lek Keytruda® w połączeniu z enfortamabem vedotinem, wystąpiły niepożądane reakcje śmiertelne, w tym ostra niewydolność oddechowa (0,7%), zapalenie płuc (0,5%) oraz zapalenie płuc/ILC (0,2%).

Poważne niepożądane reakcje wystąpiły u 50% pacjentów, którzy otrzymywali lek Keytruda® w połączeniu z enfortamabem vedotinem. Poważnymi niepożądanymi reakcjami u ≥ 2% pacjentów, którzy otrzymywali lek Keytruda® w połączeniu z enfortamabem vedotinem, były wysypka (6%), ostra niewydolność nerek (5%), zapalenie płuc/ILC (4,5%), infekcja dróg moczowych (3,6%), biegunka (3,2%), zapalenie płuc (2,3%), gorączka (2%) oraz hiperglikemia (2%).

Stosowanie leku Keytruda® zostało całkowicie zakończone u 27% pacjentów. Najczęstszymi niepożądanymi reakcjami (≥ 2%), które prowadziły do całkowitego zakończenia stosowania leku Keytruda®, były zapalenie płuc/ILC (4,8%) i wysypka (3,4%).

Stosowanie leku Keytruda® zostało tymczasowo przerwane u 61% pacjentów. Najczęstszymi niepożądanymi reakcjami (≥ 2%), które prowadziły do przerwania przyjmowania leku Keytruda®, były wysypka (17%), neuropatia obwodowa (7%), COVID-19 (5%), biegunka (4,3%), zapalenie płuc/ILC (3,6%), neutropenia (3,4%), zmęczenie (3%), podwyższenie poziomu alaninotransferazy (2,7%), hiperglikemia (2,5%), zapalenie płuc (2%) oraz świąd (2%).

W tabelach 24 i 25 podsumowano odpowiednio niepożądane reakcje oraz zmiany wyników badań laboratoryjnych, które wystąpiły u pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w połączeniu z enfortamabem vedotinem w badaniu KEYNOTE-A39.

Tabela 24. Niepożądane reakcje (≥ 20%, wszystkie stopnie), które wystąpiły u pacjentów otrzymujących lek Keytruda® w połączeniu z enfortamabem vedotinem w badaniu KEYNOTE-A39

* Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

† Obejmuje kilka terminów

Klinicznie istotne działania niepożądane (< 20 %) obejmują gorączkę (18 %), suchość skóry (17 %), wymioty (12 %), zapalenie płuc/interstycjalne uszkodzenie płuc (10 %), niedoczynność tarczycy (10 %), nieostre widzenie (6 %), ekstrawazację w miejscu infuzji (2 %) oraz mięsobłonkę (0,5 %).

Tabela 25. Pojedyncze zmiany parametrów laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową, występujące u ≥ 20 % pacjentów w KEYNOTE-A39

* Częstotliwość występowania zmian dla każdego parametru oparta jest na liczbie pacjentów, u których dostępne były zarówno wyniki wyjściowe testu, jak i co najmniej jeden wynik w trakcie badania leku Keytruda® (zakres: od 407 do 439 pacjentów)

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

Pacjenci z rakiem urotelialnym, u których nie wskazane jest leczenie cisplatyną, w połączeniu z enfortamabem vedotinem

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® w połączeniu z enfortamabem vedotinem oceniano w badaniu KEYNOTE-869 u pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym, u których nie wskazane było leczenie chemioterapią opartą na cisplatynie. Ogółem 121 pacjentów otrzymywało 200 mg leku Keytruda® w dniu 1 oraz 1,25 mg/kg enfortamabu vedotinu w dniu 1. i 8. każdego 21-dniowego cyklu. Średnia długość ekspozycji na lek Keytruda® wyniosła 6,9 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 29,6 miesiąca). U 5 % pacjentów otrzymujących lek Keytruda® w połączeniu z enfortamabem vedotinem wystąpiły powikłania śmiertelne, w tym sepsa (1,6 %), dermatoza pęcherzowa (0,8 %), miastenia gravis (0,8 %) i zapalenie płuc (0,8 %). Powikłania seriozne wystąpiły u 50 % pacjentów otrzymujących lek Keytruda® i enfortamab vedotin. Powikłania seriozne u ≥ 2 % pacjentów otrzymujących lek Keytruda® w połączeniu z enfortamabem vedotinem obejmowały ostre uszkodzenie nerek (7 %), zakażenie dróg moczowych (7 %), urosepsę (5 %), hematurię (3,3 %), zapalenie płuc (3,3 %), zapalenie płuc (3,3 %), sepsę (3,3 %), anemię (2,5 %), biegunkę (2,5 %), hipotensję (2,5 %), miastenię gravis (2,5 %), miozyt (2,5 %) i zatrzymanie moczu (2,5 %). U 32 % pacjentów leczenie lekiem Keytruda® zostało całkowicie zakończone. Najczęstsze działania niepożądane (≥ 2 %), które doprowadziły do całkowitego zakończenia leczenia lekiem Keytruda®, obejmowały zapalenie płuc (5 %), neuropatię obwodową (5 %), wysypkę (3,3 %) i miastenię gravis (2,5 %). Leczenie lekiem Keytruda® zostało przerwane u 69 % pacjentów. Najczęstsze działania niepożądane (≥ 2 %), które doprowadziły do przerwania leczenia lekiem Keytruda®, obejmowały neuropatię obwodową (22 %), wysypkę (17 %), neutropenię (7 %), zmęczenie (6 %), biegunkę (5 %), podwyższenie poziomu lipazy (5 %), ostre uszkodzenie nerek (3,3 %), podwyższenie poziomu ALT (2,5 %) i COVID-19 (2,5 %).

W tabelach 26 i 27 podsumowano odpowiednio działania niepożądane oraz zmiany wyników badań laboratoryjnych występujące u pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w połączeniu z enfortamabem vedotinem w badaniu KEYNOTE-869.

Tabela 26. Działania niepożądane występujące u ≥ 20 % pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w połączeniu z enfortamabem vedotinem w badaniu KEYNOTE-869

* Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

† Obejmuje pęcherze, zapalenie spojówek, zapalenie skóry, dermatyt pęcherzowy, ogólny dermatyt egzfoliatywny, zaczerwienienie, wielopostaciowe zaczerwienienie, wysypkę egzfoliatywną, zespół czerwoności dłoniowo-podeszwowej, pęcherzyca, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę makularną, wysypkę makulopapularną, wysypkę grudkową, wysypkę świądową, wysypkę pęcherzykową, łuszczenie się skóry oraz zapalenie jamy ustnej

‡ Obejmuje dyszestezję, hipozestezję, osłabienie mięśni, parestezje, obwodową neuropatię ruchową, obwodową neuropatię czuciowo-ruchową, obwodową neuropatię czuciową oraz zaburzenia chodu

Klinicznie istotne działania niepożądane (< 20 %) obejmują wymioty (19,8 %), gorączkę (18 %), niedoczynność tarczycy (11 %), zapalenie płuc/chorobę płuc uogólnioną (10 %), mięsitis (3,3 %), miastenię posoczną (2,5 %) oraz ekstrawazację w miejscu wlewu (0,8 %).

Tabela 27. Poszczególne zmiany parametrów laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową, występujące u ≥ 20 % pacjentów w badaniu KEYNOTE-869

* Częstotliwość występowania zmian dla każdego badania oparta jest na liczbie pacjentów, u których dostępne były zarówno wyniki badań wyjściowych, jak i co najmniej jeden wynik pomiaru laboratoryjnego podczas leczenia lekiem Keytruda® (zakres: od 114 do 121 pacjentów)

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

Pacjenci z rakiem urotelialnym, u których nie wskazano cisplatyny

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® oceniano w badaniu KEYNOTE-052 obejmującym pojedynczą grupę 370 pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym, u których nie wskazano chemioterapii zawierającej cisplatynę. Pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi lub stanami wymagającymi stosowania systemowych kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych nie włączano do badania.

Pacjenci otrzymywali lek Keytruda® w dawce 200 mg raz na 3 tygodnie, aż do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub postępu choroby (klinicznego lub radiologicznego).

Średni czas stosowania leku Keytruda® wynosił 2,8 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 15,8 miesiąca).

Lek Keytruda® został odstawiony u 11 % pacjentów z powodu wystąpienia działań niepożądanych. U 18 pacjentów (5 %) stwierdzono zgon z przyczyn innych niż postęp choroby. U pięciu pacjentów (1,4 %) leczonych lekiem Keytruda® rozwinął się sepsis prowadzący do zgonu, a u trzech pacjentów (0,8 %) – zapalenie płuc prowadzące do zgonu. Działania niepożądane prowadzące do przerwania stosowania leku Keytruda® wystąpiły u 22 % pacjentów; najczęściej (≥ 1 %) występujące działania to: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, biegunka, infekcja dróg moczowych, ostre uszkodzenie nerek, zmęczenie, ból stawów i zapalenie płuc. Ciężkie działania niepożądane zaobserwowano u 42 % pacjentów. Najczęstsze ciężkie działania niepożądane (≥ 2 %) to: infekcja dróg moczowych, hematuria, ostre uszkodzenie nerek, zapalenie płuc i urosepsa.

Działania niepożądane o podłożu immunologicznym wymagające stosowania systemowych glikokortykosteroidów wystąpiły u 8 % pacjentów; 8 % pacjentów przyjmowało leki hormonalne z powodu działań niepożądanych o podłożu immunologicznym, a 5 % pacjentów wymagało co najmniej jednej dawki ≥ 40 mg leku steroidowego (równoważnik doustny prednizolu).

W tabeli 28 podsumowano działania niepożądane występujące u pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-052.

Tabela 28. Działania niepożądane występujące u ≥ 10 % pacjentów leczonych lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-052

* Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

† Obejmuje osłabienie, osłabienie ogólne

‡ Obejmuje ból pleców, ból kości, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból mięśniowo-szkieletowy, mialgię, ból szyi, ból kończyn, ból kręgosłupa

§ Obejmuje biegunkę, zapalenie jelita grubego, zapalenie jelic, zapalenie żołądka i jelit, częste parcie na stolec

¶ Obejmuje ból brzucha, ból miednicy, ból boku, ból dolnej części brzucha, ból guza, ból pęcherza moczowego, ból wątroby, ból nadłonowego, dyskomfort brzuszny, ból górnej części brzucha

Obejmuje autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie wątroby, podwyższenie poziomu transaminaz, hiperbilirubinemię, podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi, podwyższenie poziomu ALT, podwyższenie poziomu AST, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, podwyższenie wyników testów czynności wątroby

Þ Obejmuje zapalenie skóry, bąblowe zapalenie skóry, egzemę, zaczerwienienie, wysypkę, wysypkę plamistą, wysypkę plamisto-grudkową, swędzącą wysypkę, wysypkę pęcherzykową, reakcję skórną, zapalenie skóry typu trądzikowatego, seboreiczne zapalenie skóry, zespół czerwonej dłoni i stóp, uogólnioną wysypkę

β Obejmuje obrzęk obwodowy, obrzęk obwodowy

Nowotwór urotelialny, wcześniej leczony

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® oceniano w badaniu KEYNOTE-045 u pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym nowotworem urotelialnym, którzy wcześniej otrzymywali chemioterapię z udziałem platyny. Badanie KEYNOTE-045 było wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym (1:1), z aktywnym kontrolowaniem, w którym wzięło udział 266 pacjentów otrzymujących lek Keytruda® w dawce 200 mg co 3 tygodnie lub chemioterapię według wyboru badacza (n = 255), obejmującą paklitaksel (n = 84), doksorubicynę (n = 84) lub winfluninę (n = 87). Pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi lub stanami wymagającymi stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych lub innych leków immunosupresyjnych nie włączano do badania. Średnia długość ekspozycji wynosiła 3,5 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 20 miesięcy) u pacjentów otrzymujących lek Keytruda® oraz 1,5 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 14 miesięcy) u pacjentów otrzymujących chemioterapię.

Lek Keytruda® został całkowicie odstawiony u 8% pacjentów z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Najczęstszym działaniem niepożądany, które prowadziło do całkowitego odstawienia leku Keytruda®, był zapalenie płuc (1,9%). Działania niepożądane, które prowadziły do przerwania stosowania leku Keytruda®, obserwowano u 20% pacjentów; najczęstsze (≥1%) działania niepożądane to: infekcja dróg moczowych (1,5%), biegunka (1,5%) i zapalenie jelita grubego (1,1%).

Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 39% pacjentów otrzymujących lek Keytruda®. Najczęstsze ciężkie działania niepożądane (≥2%) u pacjentów leczonych lekiem Keytruda® to: infekcja dróg moczowych, zapalenie płuc, anemia i zapalenie płuc.

W tabelach 29 i 30 podsumowano działania niepożądane oraz odchylenia wyników badań laboratoryjnych, które występowały u pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-045.

Tabela 29. Działania niepożądane występujące u ≥10% pacjentów otrzymujących lek Keytruda® w badaniu KEYNOTE-045

* Chemioterapia: paklitaksel, doksetaksel lub winflunina

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

‡ Obejmuje osłabienie, zmęczenie, niedyspozycję, wiotkość

§ Obejmuje ból pleców, mialgię, ból kości, ból mięśniowo-szkieletowy, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy klatki piersiowej, dyskomfort mięśniowo-szkieletowy, ból szyi

¶ Obejmuje wysypkę makularną, wysypkę pęcherzykową, wysypkę w okolicy narządów płciowych, wysypkę rumieniową, wysypkę grudkową, wysypkę pustulową, zaczerwienienie, wysypkę lekową, egzemę, egzemę suchą, zapalenie kontaktowe skóry, zapalenie skóry typu trądzikowatego, zapalenie skóry, keratozę seborojną, keratozę typu liścia

Obejmuje biegunkę, gastroenteryt, zapalenie jelita, zapalenie jelita i okrężnicy

Þ Obejmuje kaszel, kaszel produktywny

ß Obejmuje duszność, duszność podczas wysiłku, świsty

à Obejmuje obecność krwi w moczu, hematurię, zmianę barwy moczu

Tabela 30. Odchylenia wyników badań laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową występujące u ≥ 20 % pacjentów z rakiem urotelialnym leczonych lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-045

* Częstotliwość oparta na liczbie pacjentów, u których wynik testu był dostępny przed leczeniem oraz co najmniej jeden wynik podczas badania: Keytruda® (zakres: od 240 do 248 pacjentów) i chemioterapia (zakres: od 238 do 244 pacjentów); zmniejszenie stężenia fosforanów: Keytruda® n = 232 i chemioterapia n = 222.

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

Rak pęcherza moczowego wysokiego ryzyka bez inwazji mięśnia, po niepowodzeniu terapii BCG

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® oceniano w wieloośrodkowym, otwartym, jednogrupowym badaniu KEYNOTE-057 z udziałem 148 pacjentów z rakiem pęcherza moczowego wysokiego ryzyka bez inwazji mięśnia, w tym 96 pacjentów z rakiem in situ z guzami brodawkowatymi lub bez nich, u których nie stwierdzono odpowiedzi na terapię BCG. Pacjenci otrzymywali lek Keytruda® w dawce 200 mg co 3 tygodnie do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, trwałego lub nawrotowego raka pęcherza moczowego wysokiego ryzyka bez inwazji mięśnia, progresji choroby lub do 24 miesięcy braku progresji choroby.

Średni czas ekspozycji na lek Keytruda® wynosił 4,3 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 25,6 miesiąca).

Stosowanie leku Keytruda® zostało przerwane u 11 % pacjentów z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Najczęstszym (> 1 %) działaniem niepożądany, które doprowadziło do całkowitego przerwania leczenia, był zapalenie płuc (1,4 %). Działania niepożądane prowadzące do tymczasowego przerwania stosowania leku Keytruda® obserwowano u 22 % pacjentów; najbardziej częste (≥ 2 %) to biegunka (4 %) i infekcja dróg moczowych (2 %). Ciężkie działania niepożądane występowały u 28 % pacjentów leczonych lekiem Keytruda®. Najczęstsze ciężkie działania niepożądane (≥ 2 %) u pacjentów leczonych lekiem Keytruda® to zapalenie płuc (3 %), choroba wieńcowa (2 %), zapalenie jelita (2 %), zakrzepica płucna (2 %), sepsa (2 %) i infekcja dróg moczowych (2 %).

W tabelach 31 i 32 podsumowano działania niepożądane oraz odchylenia wyników badań laboratoryjnych u odpowiednich pacjentów leczonych lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-057.

Tabela 31. Działania niepożądane występujące u ≥ 10 % pacjentów leczonych lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-057

* Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

† Obejmuje osłabienie, nasilone zmęczenie, niedobór samopoczucia

‡ Obejmuje obrzęk obwodowy, obrzęk obwodowy

§ Obejmuje biegunkę, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie okrężnicy

¶ Obejmuje wysypkę makularną, wysypkę, wysypkę rumieniową, swędzącą wysypkę, wysypkę grudkową, zaczerwienienie, zapalenie skóry, egzemę, egzemę asteatyczną, keratosis lichenoides, pokrzywkę, zapalenie skóry

Obejmuje ból pleców, mialgię, ból mięśniowo-szkieletowy, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy klatki piersiowej, ból szyi

Þ Obejmuje kaszel, kaszel produktywny

Tabela 32. Odchylenia wyników badań laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową występujące u ≥ 20 % pacjentów z wysokim ryzykiem raka pęcherza moczowego bez inwazji mięśnia, którzy nie odpowiadali na terapię BCG i otrzymywali lek Keytruda® w badaniu KEYNOTE-057

* Częstotliwość każdego testu ustalono na podstawie liczby pacjentów, u których wykonano badanie laboratoryjne wyjściowe i co najmniej jedno badanie w trakcie badania: Keytruda® (zakres: od 124 do 147 pacjentów).

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

Rak z wysokim poziomem niestabilności mikrosatelitarnej lub deficytem mechanizmów naprawy

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® oceniano u 504 pacjentów z rakiem MSI-H lub dMMR, włączonych do badań KEYNOTE-158, KEYNOTE-164 oraz KEYNOTE-051. Mediana czasu ekspozycji na lek Keytruda® wynosiła 6,2 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 53,5 miesiąca). Reakcje niepożądane występujące u pacjentów z rakiem MSI-H lub dMMR były podobne do tych obserwowanych u pacjentów z innymi guzami litymi, którzy otrzymywali Keytruda® jako monoterapię.

Wysoki poziom niestabilności mikrosatelitarnej lub deficyt mechanizmów naprawy u pacjentów z rakiem jelita grubego

U 153 pacjentów z MSI-H lub dMMR CRC, włączonych do badania KEYNOTE-177 i otrzymujących lek Keytruda®, średnia długość stosowania leku Keytruda® wynosiła 11,1 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 30,6 miesiąca). Pacjenci z autoimmunologicznym schorzeniem lub stanem medycznym wymagającym immunosupresji nie byli dopuszczani do badania. Reakcje niepożądane występujące u pacjentów z MSI-H lub dMMR CRC były podobne do tych obserwowanych u 2799 pacjentów z czerniakiem lub NSCLC, którzy otrzymywali Keytruda® jako monoterapię.

Rak żołądka

Terapia pierwszego rzutu lokalnie zaawansowanego, nieroztępialnego lub przerzutowego raka żołądka lub złącza przełykowo-żołądkowego (GEJ) HER2-dodatniego

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® oceniano u 433 pacjentów z HER2-dodatnim rakiem żołądka lub złącza przełykowo-żołądkowego (GEJ), uczestniczących w badaniu KEYNOTE-811, w tym 217 pacjentów otrzymujących lek Keytruda® w dawce 200 mg, trastuzumab oraz CAPOX (n = 189) lub FP (n = 28) co 3 tygodnie, w porównaniu do 216 pacjentów otrzymujących placebo, trastuzumab oraz CAPOX (n = 187) lub FP (n = 29) co 3 tygodnie. Mediana czasu ekspozycji na lek Keytruda® wynosiła 5,8 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 17,7 miesiąca). Charakterystyka badanej populacji: mediana wieku 63 lata (zakres: od 19 do 84 lat), 43% pacjentów miało co najmniej 65 lat; 81% stanowili mężczyźni; 58% to rasa kaukaska, 35% Azjaci i 0,9% to rasa czarna; 44% pacjentów miało ogólny stan według skali ECOG 0, a 56% – ECOG 1. Stosowanie leku Keytruda® i placebo zostało zakończone z powodu reakcji niepożądanych u 6% pacjentów w każdej grupie. Najczęstszą reakcją niepożądaną, która prowadziła do całkowitego zakończenia stosowania leku Keytruda®, był zapalenie płuc (1,4%). Reakcje niepożądane, które prowadziły do przerwania stosowania leku Keytruda®, wystąpiły u 58% pacjentów; najpowszechniejszymi reakcjami niepożądanymi lub zmianami w badaniach laboratoryjnych prowadzącymi do przerwania leczenia (≥ 2%) były neutropenia (18%), trombocytopenia (12%), biegunka (6%), anemia (3,7%), hipokaliemia (3,7%), zmęczenie/astenia (3,2%), utrata apetytu (3,2%), podwyższenie AST (2,8%), podwyższenie bilirubiny we krwi (2,8%), zapalenie płuc (2,8%), podwyższenie ALT (2,3%) i wymioty (2,3%). W grupie leku Keytruda® w porównaniu do placebo zaobserwowano różnicę ≥ 5% w częstości występowania biegunki (53% vs 44%) oraz nudności (49% vs 44%) wśród pacjentów otrzymujących Keytruda® w porównaniu do tych, którzy otrzymywali jedynie standardową terapię. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w częstości występowania toksyczności stopnia 3–4 między grupami. Zaobserwowano różnicę ≥ 5% w częstości podwyższenia poziomu ALT (34% vs 29%) oraz podwyższenia poziomu kreatyniny (20% vs 10%) między pacjentami otrzymującymi Keytruda® a pacjentami otrzymującymi standardowe leczenie. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w częstości występowania toksyczności stopnia 3–4 między grupami.

Terapia pierwszego rzutu lokalnie zaawansowanego, nieroztępialnego lub przerzutowego raka żołądka lub złącza przełykowo-żołądkowego (GEJ) HER2-ujemnego

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® oceniano u 1572 pacjentów z HER2-ujemnym rakiem żołądka lub złącza przełykowo-żołądkowego (GEJ), uczestniczących w badaniu KEYNOTE-859, w tym 785 pacjentów otrzymujących lek Keytruda® w dawce 200 mg oraz FP (n = 106) lub CAPOX (n = 674) co 3 tygodnie, w porównaniu do 787 pacjentów otrzymujących placebo oraz FP (n = 107) lub CAPOX (n = 679) co 3 tygodnie.

Mediana czasu ekspozycji na lek Keytruda® wynosiła 6,2 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 33,7 miesiąca).

Ciężkie reakcje niepożądane zaobserwowano u 45% pacjentów otrzymujących lek Keytruda®. Ciężkie reakcje niepożądane u > 2% pacjentów obejmowały zapalenie płuc (4,1%), biegunkę (3,9%), krwawienia (3,9%) oraz wymioty (2,4%). U 8% pacjentów otrzymujących Keytruda® wystąpiły śmiertelne reakcje niepożądane, w tym infekcje (2,3%) oraz zatorowość tętnicy płucnej (1,3%).

U 15% pacjentów stosowanie leku Keytruda® zostało całkowicie zakończone z powodu reakcji niepożądanych. Reakcjami niepożądanymi prowadzącymi do całkowitego zakończenia leczenia Keytruda® (≥ 1%) były infekcje (1,8%) oraz biegunka (1,0%).

U 65% pacjentów stosowanie leku Keytruda® zostało przerwane z powodu reakcji niepożądanej. Reakcjami niepożądanymi lub zmianami w badaniach laboratoryjnych prowadzącymi do przerwania stosowania leku Keytruda® (≥ 2%) były neutropenia (21%), trombocytopenia (13%), biegunka (5,5%), zmęczenie (4,8%), infekcja (4,8%), anemia (4,5%), podwyższenie AST (4,3%), podwyższenie ALT (3,8%), podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi (3,3%), obniżenie liczby białych krwinek (2,2%), nudności (2%), zespół rumieniowo-złuszczający dłoni i stóp (2%) oraz wymioty (2%).

W tabelach 33 i 34 podsumowano odpowiednio reakcje niepożądane oraz zmiany w badaniach laboratoryjnych występujące u pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-859.

Tabela 33. Reakcje niepożądane występujące u ≥ 20% pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-859

Tabela 34. Zmiany parametrów laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową występujące u ≥ 20 % pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-859

Rak przełyku

Leczenie pierwszowej linii u pacjentów z lokalnie zaawansowanym nieroztężalnym lub przerzutowym rakiem przełyku/łączenia przełykowo-żołądkowego

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® w połączeniu z cisplatyną i chemioterapią z zastosowaniem fluorouracylu (FU) oceniano w badaniu KEYNOTE-590. Było to wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, randomizowane (1:1), placebo-kontrolowane badanie leczenia pierwszowej linii u pacjentów z przerzutowym lub lokalnie zaawansowanym rakiem przełyku lub łączenia przełykowo-żołądkowego (ośrodek guza położony 1–5 cm powyżej łączenia przełykowo-żołądkowego), u których nie rozważano resekcji chirurgicznej ani ostatecznego leczenia chemiczno-promieniowego. Ogółem 740 pacjentów otrzymywało lek Keytruda® w dawce 200 mg (n = 370) lub placebo (n = 370) co 3 tygodnie przez okres do 35 cykli, zarówno w połączeniu z cisplatyną – do 6 cykli, jak i z FU – do 35 cykli.

Średni czas ekspozycji na lek Keytruda® wynosił 5,7 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 26 miesięcy) w grupie leczenia kombinowanego z Keytruda® oraz 5,1 miesiąca (zakres: od 3 dni do 27 miesięcy) w grupie chemioterapii.

Pełne zakończenie stosowania leku Keytruda® z powodu działań niepożądanych miało miejsce u 15% pacjentów. Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi, które prowadziły do całkowitego zakończenia leczenia lekiem Keytruda® (≥ 1%), były zapalenie płuc (1,6%), ostra niewydolność nerek (1,1%) i zapalenie płuc (1,1%). Reakcje niepożądane, które prowadziły do przerwania stosowania leku Keytruda®, występowały u 67% pacjentów. Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi, które prowadziły do odstawienia leku Keytruda® (≥ 2%), były neutropenia (19%), zmęczenie/astenia (8%), zmniejszenie liczby białych krwinek (5%), zapalenie płuc (5%), zmniejszenie apetytu (4,3%), anemia (3,2%), podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi (3,2%), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (3,2%), niedowaga (3,0%), trombocytopenia (3%), zapalenie płuc (2,7%), biegunka (2,4%), dysfagia (2,2%) oraz nudności (2,2%).

W tabelach 35 i 36 podsumowano odpowiednio reakcje niepożądane oraz zmiany wyników badań laboratoryjnych obserwowane u pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-590.

Tabela 35. Reakcje niepożądane występujące u ≥ 20% pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-590

* Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

† Zgłoszono jeden przypadek biegunki zakończonej śmiercią w każdej grupie.

‡ Obejmuje osłabienie, zmęczenie

Tabela 36. Odchylenia parametrów laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową występujące u ≥ 20 % pacjentów z rakiem przełyku leczonych lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-590

* Częstotliwość oparta na liczbie pacjentów, u których uzyskano wyniki badań laboratoryjnych w chwili wyjściowej oraz co najmniej jeden wynik w trakcie badania: Keytruda®/cisplatyna/5-FU (zakres: od 345 do 365 pacjentów) oraz placebo/cisplatyna/5-FU (zakres: od 330 do 358 pacjentów).

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

Wcześniej leczony nawrotowy nowotwór lokalnie zaawansowany lub przerzutowy przełyku

Wśród 314 pacjentów z rakiem przełyku włączonych do badania KEYNOTE-181 i leczonych Keytruda®, średnia długość ekspozycji na Keytruda® wyniosła 2,1 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 24,4 miesiąca). Pacjenci z chorobą autoimmunologiczną lub stanem medycznym wymagającym immunosupresji nie byli włączani do badań. Efekty uboczne występujące u pacjentów z rakiem przełyku były podobne do tych obserwowanych u 2799 pacjentów z czerniakiem lub rakiem płuc typu niegruczolokomórkowego (NSCLC), którzy otrzymywali Keytruda® jako monoterapię.

Rak szyjki macicy

Rak szyjki macicy w stopniu III–IVA wg FIGO 2014 w połączeniu z chemioterapią promienioterapii

Bezpieczeństwo stosowania Keytruda® w połączeniu z chemioradioterapią (cisplatyna plus zewnętrzna radioterapia [EBRT] oraz kolejna brachyterapia [BT]) oceniano w badaniu KEYNOTE-A18, randomizowanym, wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo (1:1), w którym wzięło udział 594 pacjentki z rakiem szyjki macicy w stopniu III–IVA wg FIGO 2014. Dwieście dziewięćdziesiąt dwie pacjentki otrzymywało Keytruda® w połączeniu z chemioradioterapią, a 302 pacjentki otrzymywało placebo w połączeniu z chemioradioterapią.

Mediana czasu trwania ekspozycji na Keytruda® wyniosła 12,1 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 27 miesięcy).

U 1,4% pacjentek otrzymujących Keytruda® w połączeniu z chemioradioterapią zaobserwowano śmiertelne efekty uboczne, w tym po jednym przypadku (0,3%) perforacji okrężnicy, urosepsy, sepsei oraz krwawienia z pochwy.

Ciężkie efekty uboczne wystąpiły u 30% pacjentek leczonych Keytruda® w połączeniu z chemioradioterapią. Ciężkie efekty uboczne występujące u ≥1% pacjentek obejmowały infekcję dróg moczowych (2,7%), urosepsę (1,4%) oraz sepse (1%).

Stosowanie Keytruda® zostało zakończone z powodu efektów ubocznych u 7% pacjentek. Najczęstszym efektem ubocznym (≥1%), który prowadził do całkowitego zakończenia leczenia, była biegunka (1%).

Efekty uboczne, które doprowadziły do przerwania leczenia Keytruda®, zaobserwowano u 43% pacjentek; najczęstsze efekty uboczne prowadzące do przerwania leczenia Keytruda® (≥2%) obejmowały anemię (8%), COVID-19 (6%), dodatni wynik testu na SARS-CoV-2 (3,1%), neutropenię (2,7%), biegunkę (2,7%), infekcję dróg moczowych (2,7%) oraz podwyższenie poziomu ALT (2,4%).

Tabele 37 i 38 podsumowują odpowiednio efekty uboczne oraz zmiany wyników badań laboratoryjnych obserwowane u pacjentek podczas stosowania Keytruda® w badaniu KEYNOTE-A18.

Tabela 37. Efekty uboczne występujące u ≥10% pacjentek z rakiem szyjki macicy w stopniu III–IVA wg FIGO 2014 podczas leczenia Keytruda® w badaniu KEYNOTE-A18

* Stopnie wg NCI CTCAE v5.0

† Obejmuje infekcję dróg moczowych, pseudomonasową infekcję dróg moczowych, ostre zapalenie nerek, zapalenie pęcherza, escherichiozą infekcję dróg moczowych

‡ Obejmuje zmęczenie, osłabienie

§ Obejmuje niedoczynność tarczycy, autoimmunologiczną niedoczynność tarczycy

¶ Obejmuje eritemę wielopostaciową, zapalenie skóry, wysypkę lekową, egzemę, wysyp, łuszczenie się skóry, błyszczycę, wysyp makularno-papularny, rumień płaski, egzemę dysydrotyczną, zapalenie skóry typu trądzikowatego

Tabela 38. Parametry laboratoryjne pogorszone w porównaniu do wartości wyjściowych u ≥ 20% pacjentek z rakiem szyjki macicy w stopniu III–IVA wg FIGO 2014, które otrzymywały lek Keytruda® w badaniu KEYNOTE-A18

* Częstotliwość występowania zmian parametrów laboratoryjnych oparta jest na liczbie pacjentów, u których wykonano zarówno pomiar podstawowy, jak i co najmniej jeden pomiar późniejszy dla każdego parametru: Keytruda® + chemioterapia z promienioterapią (zakres: od 286 do 291 pacjentów) oraz placebo + chemioterapia z promienioterapią (zakres: od 298 do 300 pacjentów)

† Stopnie wg NCI CTCAE v5.0

Utrwalony, nawracający lub przerzutowy rak szyjki macicy

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® w połączeniu z paklitakselem i cisplatyną lub paklitakselem i karboplatyną, z bevacizumabem lub bez niego, oceniano w badaniu KEYNOTE-826. Było to wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, randomizowane (1:1), kontrolowane placebo badanie leczenia pierwszej linii u pacjentów z utrwalonym, nawracającym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii, z wyjątkiem jej jednoczesnego zastosowania jako środka wrażliwego na promieniowanie. Ogółem 616 pacjentów, niezależnie od ekspresji PD-L1 w guzie, otrzymywało lek Keytruda® 200 mg oraz chemioterapię z bevacizumabem lub bez niego (n = 307) co 3 tygodnie albo placebo i chemioterapię z bevacizumabem lub bez niego (n = 309) co 3 tygodnie. Średnia długość ekspozycji na lek Keytruda® wynosiła 9,9 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 26 miesięcy). Reakcje niepożądane zakończone śmiercią wystąpiły u 4,6% pacjentów otrzymujących lek Keytruda® w połączeniu z chemioterapią z bevacizumabem lub bez niego, w tym 3 przypadki krwawień, 2 przypadki sepsy, 2 przypadki z nieznanej przyczyny oraz po jednym przypadku ostrego zawału mięśnia sercowego, autoimmunologicznego zapalenia mózgu, zatrzymania akcji serca, zaburzenia krążenia mózgowego, złamania kości udowej z późną zatorowością płucną, perforacji jelita i infekcji miednicy. Ciężkie reakcje niepożądane zaobserwowano u 50% pacjentów otrzymujących lek Keytruda® i chemioterapię z bevacizumabem lub bez niego. Ciężkie reakcje niepożądane występujące u ≥ 3% pacjentów obejmowały gorączkową neutropenię (6,8%), infekcję dróg moczowych (5,2%), anemię (4,6%), ostre uszkodzenie nerek (3,3%) i sepsę (3,3%). Stosowanie leku Keytruda® zostało przerwane z powodu reakcji niepożądanych u 15% pacjentów. Najczęstszą reakcją niepożądaną prowadzącą do całkowitego przerwania leczenia lekiem Keytruda® (≥ 1%) był kolitys (1%). Reakcje niepożądane prowadzące do przerwania stosowania leku Keytruda® wystąpiły u 66% pacjentów; najczęstsze reakcje niepożądane lub zmiany parametrów laboratoryjnych prowadzące do przerwania leczenia lekiem Keytruda® (≥ 2%) to: trombocytopenia (15%), neutropenia (14%), anemia (11%), podwyższenie poziomu ALT (6%), leukopenia (5%), zmęczenie/astenia (4,2%), infekcja dróg moczowych (3,6%), podwyższenie AST (3,3%), gorączka (3,3%), biegunka (2,6%), ostre uszkodzenie nerek (2,6%), podwyższenie kreatyniny we krwi (2,6%), kolitys (2,3%), utrata apetytu (2%) i kaszel (2%). U pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Keytruda®, chemioterapię i bevacizumab (n = 196), najczęstsze (≥ 20%) reakcje niepożądane to: neuropatia obwodowa (62%), wypadanie włosów (58%), anemia (55%), zmęczenie/astenia (53%), nudności (41%), neutropenia (41%), biegunka (39%), nadciśnienie tętnicze (35%), trombocytopenia (35%), zaparcia (31%), artrealgia (31%), wymioty (30%), infekcja dróg moczowych (27%), wysypka (26%), leukopenia (24%), hipotyreozę (22%) i utrata apetytu (21%).

W tabelach 39 i 40 podsumowano odpowiednio reakcje niepożądane i zmiany parametrów laboratoryjnych obserwowane u pacjentów leczonych lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-826.

Tabela 39. Reakcje niepożądane występujące u ≥ 20% pacjentów leczonych lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-826

* Chemioterapia (paklitaksel i cisplatyna lub paklitaksel i karboplatyna)

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

‡ Obejmuje neuropatię obwodową, neuropatię czuciową obwodową, neuropatię ruchową obwodową, neuropatię czucioruchową obwodową, parestezje

§ Obejmuje wysypkę, wysypkę makulopapularną, wysypkę rumieniową, wysypkę plamistą, wysypkę grudkową, swędzącą wysypkę, wysypkę pęcherzykową

¶ Obejmuje zmęczenie, osłabienie

Tabela 40. Odchylenia wyników badań laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową występujące u ≥ 20 % pacjentów stosujących lek Keytruda® w badaniu KEYNOTE-826

* Częstotliwość oparta na liczbie pacjentów z wynikami laboratoryjnymi w chwili wyjściowej i co najmniej jednym wynikiem w trakcie badania: Keytruda® w połączeniu z chemioterapią (zakres: od 297 do 301 pacjentów) oraz placebo w połączeniu z chemioterapią (zakres: od 299 do 302 pacjentów).

† Chemioterapia (paklitaksel i cisplatyna lub paklitaksel i karboplatyna)

‡ Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

Wcześniej leczony rak szyjki macicy u pacjentek z nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy

Wśród 98 pacjentek z rakiem szyjki macicy włączonych do kohorty E badania KEYNOTE-158 średnia długość stosowania leku Keytruda® wyniosła 2,9 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 22,1 miesiąca). Pacjentów z chorobą autoimmunologiczną lub stanem medycznym wymagającym immunosupresji nie włączano do badania.

U 8% pacjentów leczenie lekiem Keytruda® zostało zakończone z powodu działań niepożądanych. Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 39% pacjentów otrzymujących lek Keytruda®. Najczęstszymi zgłoszonymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: anemia (7%), przetoka (4,1%), krwawienie (4,1%) oraz infekcje [z wyłączeniem infekcji dróg moczowych (UTI)] (4,1%).

W tabelach 41 i 42 podsumowano działania niepożądane oraz odchylenia wyników badań laboratoryjnych u pacjentów leczonych lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-158.

Tabela 41. Działania niepożądane występujące u ≥10% pacjentek z rakiem szyjki macicy w badaniu KEYNOTE-158

* Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

† Obejmuje osłabienie, zmęczenie, senność, niedobór samopoczucia

‡ Obejmuje ból w klatce piersiowej, ból nowotworowy, parestezje, dysurię, ból ucha, ból dziąseł, ból w pachwinie, ból węzła chłonnego, ból gardła i jamy ustnej, ból ogólny, ból skóry, ból miednicy, ból korzeniowy, ból w okolicy stomii, ból zęba

§ Obejmuje obrzęk obwodowy, obrzęk kończyn

¶ Obejmuje artralgię, ból pleców, ból układu mięśniowo-szkieletowego, ból mięśniowo-szkieletowy, mialgię, mięsienie, ból szyi, ból niekardiologiczny w klatce piersiowej, ból kończyn

Obejmuje zapalenie jelita, biegunkę, zapalenie żołądka i jelit

Þ Obejmuje dyskomfort brzuszny, wzdęcia, ból brzucha, ból dolnej części brzucha, ból górnej części brzucha

ß Obejmuje krwawienie z nosa, krwiomocz, krwawienie z płuc, krwawienie maciczne, krwawienie z odbytu, krwawienie z macicy, krwawienie z pochwy

à Obejmuje bakteryjne zapalenie nerek, ostre zapalenie nerek, infekcję dróg moczowych, bakteryjną infekcję dróg moczowych, infekcję dróg moczowych wywołaną przez pałeczka ropy błękitnej, urosepsę

è Obejmuje cellulitis, infekcję spowodowaną Clostridium difficile, infekcję związaną z użyciem urządzenia, ropień, zapalenie skóry bakteryjne, infekcję wirusem herpesa, zakażenie guza, infekcję, grypę, zapalenie dolnych dróg oddechowych, infekcję płuc, kandydozę jamy ustnej, grzybicze zakażenie jamy ustnej, osteomyelit, infekcję wywołaną przez pałeczka ropy błękitnej, infekcję dróg oddechowych, ropień zęba, infekcję górnych dróg oddechowych, ropień macicy, kandydozę pochwowo-wulgarną

ð Obejmuje zapalenie skóry, wysypkę lekową, egzemę, zaczerwienienie, zespół czerwonej dłoni i stóp, wysypkę, ogólną wysypkę, wysypkę makularną i plamniczo-pęcherzykową

Tabela 42. Odchylenia wyników badań laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową występujące u ≥ 20% pacjentek z rakiem szyjki macicy w badaniu KEYNOTE-158

* Częstotliwość zaburzeń dla każdego parametru obliczano na podstawie liczby pacjentów, którym przeprowadzono odpowiedni badanie laboratoryjne zarówno na początku badania, jak i co najmniej raz podczas badania: grupa leczona lekiem Keytruda® (zakres: od 76 do 79 pacjentów).

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

Inne odchylenia wyników badań laboratoryjnych występujące u ≥ 10 % pacjentów podczas leczenia lekiem Keytruda®, obejmowały hipofosfatemię (19 % wszystkich stopni; 6 % stopni 3-4), wydłużenie czasu protrombinowego (INR) (19 % wszystkich stopni; 0 % stopni 3-4), hiperkalcemię (14 % wszystkich stopni; 2,6 % stopni 3-4), zmniejszenie liczby płytek krwi (14 % wszystkich stopni; 1,3 % stopni 3-4), wydłużenie czynnikowego czasu tromboplastynowego częściowego (aPTT) (14 % wszystkich stopni; 0 % stopni 3-4), hipoglikemię (13 % wszystkich stopni; 1,3 % stopni 3-4), zmniejszenie liczby leukocytów (13 % wszystkich stopni; 2,6 % stopni 3-4) oraz hiperkaliemię (13 % wszystkich stopni; 1,3 % stopni 3-4).

Cholangiocellularny rak wątroby (HCC)

Wcześniej leczony HCC

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® oceniano w wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu KEYNOTE-394, w którym uczestniczyli pacjenci z wcześniej leczonym HCC. Pacjenci zostali zrandomizowani (2:1) i otrzymywali lek Keytruda® w dawce 200 mg (n = 299) lub placebo (n = 153) dożylnie co 3 tygodnie do 35 cykli.

Mediana czasu ekspozycji wynosiła 3,3 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 27,3 miesiąca) w grupie Keytruda® oraz 2,2 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 15,5 miesiąca) w grupie placebo. U 13 % pacjentów stosowanie leku Keytruda® zostało całkowicie zakończone z powodu działań niepożądanych. Najczęstszym działaniem niepożądany, które doprowadziło do całkowitego zakończenia leczenia lekiem Keytruda®, był wyciek (2,3 %). Działania niepożądane, które prowadziły do przerwania leczenia lekiem Keytruda®, występowały u 26 % pacjentów; najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi lub zmianami w wynikach badań laboratoryjnych, które prowadziły do przerwania leczenia lekiem Keytruda® (≥ 2 %), były podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi (9 %), podwyższenie AST (5 %) oraz podwyższenie ALT (2 %).

W tabelach 43 i 44 podsumowano odpowiednio działania niepożądane oraz zmiany wyników badań laboratoryjnych obserwowane u pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-394.

Tabela 43. Działania niepożądane występujące u ≥ 10 % pacjentów z HCC podczas leczenia lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-394

* Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

† Obejmuje zapalenie skóry, zapalenie skóry alergiczne, pęcherzowe zapalenie skóry, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę makularną i plamkową, wysypkę pęcherzykową i pęcherze.

Tabela 44. Zmiany parametrów laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową występujące u ≥ 20 % pacjentów z HCC podczas leczenia lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-394

* Częstotliwość zmian dla każdego parametru oparto na liczbie pacjentów, u których dostępne były zarówno wyniki wyjściowe, jak i co najmniej jeden wynik pomiaru laboratoryjnego podczas leczenia preparatem Keytruda® (zakres: od 223 do 297 pacjentów) oraz placebo (zakres: od 144 do 151 pacjentów).

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

Rak dróg żółciowych (BTC)

Bezpieczeństwo stosowania preparatu Keytruda® w połączeniu z gemcytabiną i cisplatyną badano w wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu KEYNOTE-966 z udziałem pacjentów z lokalnie zaawansowanym nieroztężalnym lub przerzutowym BTC, którzy nie otrzymali wcześniej leczenia systemowego na zaawansowanym etapie choroby. Ogółem 1063 pacjentów otrzymywało preparat Keytruda® w dawce 200 mg plus chemioterapię gemcytabiną i cisplatyną (n = 529) lub placebo plus chemioterapię gemcytabiną i cisplatyną (n = 534) co 3 tygodnie.

Mediana czasu ekspozycji na preparat Keytruda® wynosiła 6 miesięcy (zakres: od 1 dnia do 28 miesięcy).

U 15 % pacjentów leczenie preparatem Keytruda® zostało zakończone z powodu działań niepożądanych. Najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do całkowitego odstawienia preparatu Keytruda® (≥ 1 %) był zapalenie płuc (1,3 %).

Działania niepożądane prowadzące do przerwania stosowania preparatu Keytruda® wystąpiły u 55 % pacjentów. Najczęstsze działania niepożądane lub zmiany wyników badań laboratoryjnych prowadzące do przerwania stosowania preparatu Keytruda® (≥ 2 %) to: zmniejszenie liczby neutrofili (18 %), zmniejszenie liczby płytek krwi (10 %), anemia (6 %), zmniejszenie liczby leukocytów (4 %), gorączka (3,8 %), zmęczenie (3,0 %), zapalenie dróg żółciowych (2,8 %), podwyższenie poziomu ALAT (2,6 %), podwyższenie poziomu ASPAT (2,5 %) oraz obturacja dróg żółciowych (2,3 %).

W grupie otrzymującej preparat Keytruda® plus chemioterapię w porównaniu z grupą otrzymującą placebo plus chemioterapię zaobserwowano różnicę ≥ 5 % w częstości występowania działań niepożądanych między pacjentami otrzymującymi Keytrudę® a pacjentami otrzymującymi placebo dla następujących działań niepożądanych: gorączka (26 % vs 20 %), wysypka (21 % vs 13 %), świąd (15 % vs 10 %) oraz hipotyreozę (9 % vs 2,6 %). Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w częstości występowania toksyczności stopnia 3–4 między grupami.

Zaobserwowano różnicę ≥ 5 % w częstości zmian wyników badań laboratoryjnych między pacjentami otrzymującymi Keytrudę® plus chemioterapię a tymi, którzy otrzymywali placebo plus chemioterapię dla parametru zmniejszenia liczby limfocytów (69 % vs 61 %). Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w częstości występowania toksyczności stopnia 3–4 między grupami.

Złogi komórek Merkel (MCC)

U 150 pacjentów z MCC zarejestrowanych w badaniach KEYNOTE-017 i KEYNOTE-913 średnia długość leczenia preparatem Keytruda® wynosiła 6,3 miesiąca (od 1 dnia do 28 miesięcy).

Pacjentów z chorobą autoimmunologiczną lub stanem medycznym wymagającym immunosupresji nie włączano do badań. Działania niepożądane występujące u pacjentów ze złogami komórek Merkel były podobne do tych występujących u 2799 pacjentów z czerniakiem lub NSCLC, którzy otrzymywali preparat Keytruda® jako monoterapię. Częściej występujące odchylenia wyników badań laboratoryjnych (stopień 3–4) obejmowały podwyższenie poziomu lipazy (17 %).

Rak komórkowy nerkowy (RCC)

Bezpieczeństwo stosowania preparatu Keytruda® w połączeniu z aktybinem badano w badaniu KEYNOTE-426. Pacjentów z chorobami wymagającymi leczenia systemowymi kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi lub z ciężkimi chorobami autoimmunologicznymi w wywiadzie, z wyjątkiem cukrzycy typu 1, witiligo, zespołu Sjögrena i hipotyreoidy stabilnej na terapii hormonalnej zastępczej, nie włączano do badania. Pacjenci otrzymywali preparat Keytruda® w dawce 200 mg dożylnie raz na 3 tygodnie oraz aktybinę 5 mg doustnie dwa razy dziennie lub sunitybinę 50 mg raz dziennie przez 4 tygodnie, a następnie bez leczenia przez 2 tygodnie. Średnia długość terapii kombinowanej preparatem Keytruda® i aktybinem wynosiła 10,4 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 21,2 miesiąca).

Uczestnicy badania charakteryzowali się następującymi cechami: średni wiek – 62 lata (zakres: od 30 do 89); 40 % w wieku 65 lat i starsi; 71 % mężczyzn; 80 % rasy europejskiej oraz 80 % z indeksem Karnowskiego (KPS) 90–100 i 20 % z KPS 70–80.

Działania niepożądane ze śmiertelnym skutkiem wystąpiły u 3,3 % pacjentów otrzymujących preparat Keytruda® w połączeniu z aktybinem. Obejmowały one 3 przypadki zatrzymania krążenia, 2 przypadki zakrzepicy płucnej oraz po jednym przypadku niewydolności serca, śmierci z nieznanej przyczyny, miastenii gravis, zapalenia mięśnia sercowego, gangreny Fourniera, szpiczaka mnogiego, wycieku opłucnowego, zapalenia płuc i niewydolności oddechowej.

Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 40 % pacjentów otrzymujących preparat Keytruda® w połączeniu z aktybinem. Ciężkie działania niepożądane u ≥ 1 % pacjentów otrzymujących preparat Keytruda® w połączeniu z aktybinem obejmowały hepatotoksyczność (7 %), biegunkę (4,2 %), ostre uszkodzenie nerek (2,3 %), odwodnienie (1 %), zapalenie płuc (1 %).

Z powodu działań niepożądanych leczenie preparatem Keytruda® lub aktybinem zostało trwale odstawione u 31 % pacjentów: u 13 % pacjentów otrzymujących tylko preparat Keytruda®, u 13 % pacjentów otrzymujących tylko aktybinę oraz u 8 % pacjentów otrzymujących oba leki. Najczęstsze ciężkie działania niepożądane (> 1 %), które prowadziły do całkowitego odstawienia preparatu Keytruda®, aktybiny lub ich kombinacji, obejmowały hepatotoksyczność (13 %), biegunkę/kolit (1,9 %), ostre uszkodzenie nerek (1,6 %) oraz udar (1,2 %).

Działania niepożądane prowadzące do tymczasowego przerwania stosowania lub zmniejszenia dawki, z wyjątkiem tymczasowego przerwania stosowania preparatu Keytruda® z powodu reakcji infuzyjnych, wystąpiły u 76 % pacjentów otrzymujących preparat Keytruda® w połączeniu z aktybinem, w tym przerwanie stosowania preparatu Keytruda® u 50 % pacjentów. Stosowanie aktybiny zostało przerwane u 64 % pacjentów, a dawka zmniejszona u 22 % pacjentów. Najczęstsze działania niepożądane (> 10 %) prowadzące do przerwania stosowania preparatu Keytruda® to hepatotoksyczność (14 %) i biegunka (11 %), a najczęstsze działania niepożądane (> 10 %) prowadzące do przerwania leczenia lub zmniejszenia dawki aktybiny to hepatotoksyczność (21 %), biegunka (19 %) i nadciśnienie tętnicze (18 %).

Najczęstsze działania niepożądane (≥ 20 %) u pacjentów otrzymujących preparat Keytruda® i aktybinę to biegunka, zmęczenie/astenia, nadciśnienie tętnicze, hipotyreozę, zmniejszenie apetytu, hepatotoksyczność, erytrodysestezję podeszwowo-palczastą, nudności, stomatyt/zapalenie błony śluzowej, dysfonię, wysypkę, kaszel, zaparcia.

Dwadzieścia siedem procent (27 %) pacjentów otrzymujących preparat Keytruda® w połączeniu z aktybinem otrzymywało dawki doustnego prednizolułu odpowiadające ≥ 40 mg dziennie w celu leczenia działania niepożądanego o podłożu immunologicznym.

W tabelach 45 i 46 podsumowano działania niepożądane oraz odchylenia wyników badań laboratoryjnych występujące u co najmniej 20 % pacjentów otrzymujących preparat Keytruda® i aktybinę w badaniu KEYNOTE-426.

Tabela 45. Działania niepożądane występujące u ≥ 20 % pacjentów otrzymujących preparat Keytruda® i aktybinę w badaniu KEYNOTE-426

* Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

† W tym: biegunka, zapalenie okrężnicy, zapalenie jelita cienkiego i grubego, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie jelita cienkiego, krwotoczne zapalenie jelita cienkiego i grubego

‡ W tym: nadciśnienie tętnicze, podwyższone ciśnienie tętnicze, kryz nadciśnieniowy, niestabilne nadciśnienie tętnicze

§ W tym: podwyższenie poziomu ALT, podwyższenie poziomu AST, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, podwyższony poziom bilirubiny we krwi, uszkodzenie wątroby spowodowane lekami, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, zaburzenia funkcji wątroby, zapalenie wątroby, zaawansowane zapalenie wątroby, uszkodzenie hepatocytów, hepatotoksyczność, hiperbilirubinemia, zapalenie wątroby o pośrednictwie immunologicznym, podwyższenie badań wątrobowych, uszkodzenie wątroby, podwyższenie transaminaz

¶ W tym: wysypka, wysypka w kształcie motyla, zapalenie skóry, zapalenie skóry typu trądzikowatego, zapalenie skóry atopowe, zapalenie pęcherzowe skóry, zapalenie kontaktowe skóry, wysypka odspajająca, wysypka okolica narządów płciowych, wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa, swędząca wysypka, zapalenie skóry seboreiczne, przebarwienie skóry, złuszczanie się skóry, wysypka okołoodbytowa

Tabela 46. Odchylenia wyników badań laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową, występujące u ≥ 20 % pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® i aksytynibu w badaniu KEYNOTE-426

* Częstotliwość oparta na liczbie pacjentów z wynikami wyjściowymi testu i co najmniej jednym wynikiem testu w badaniu: Keytruda®/aksytybin (zakres: od 342 do 425 pacjentów) lub sunitynib (zakres: od 345 do 422 pacjentów).

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

‡ Skorygowany dla albuminy

§ U dwóch pacjentów ze stopniem ciężkości 3 i podwyższonym aktywowanym częściowym czasem tromboplastynowym (aPTT) zgłaszano również skutki uboczne hepatotoksyczności.

Leczenie uzupełniające RCC

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® jako monoterapii oceniano w badaniu KEYNOTE-564. Było to randomizowane (1:1), podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie z udziałem 984 pacjentów, którzy przeszli nefrektomię z powodu RCC i otrzymywali 200 mg leku Keytruda® w infuzji dożyłnej co 3 tygodnie (n = 488) lub placebo (n = 496) przez okres do jednego roku. Średnia długość stosowania leku Keytruda® wyniosła 11,1 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 14,3 miesiąca). Pacjentów z aktywnym schorzeniem autoimmunologicznym lub stanem medycznym wymagającym immunosupresji nie dopuszczano do udziału w badaniu. Ciężkie reakcje niepożądane wystąpiły u 20% pacjentów otrzymujących lek Keytruda®. Ciężkimi reakcjami niepożądanymi (≥1%) były ostra niewydolność nerek, niewydolność nadnerczy, zapalenie płuc, zapalenie okrężnicy oraz kwasica ketonowa cukrzycowa (każda u 1%). Śmiertelne reakcje niepożądane wystąpiły u 0,2% pacjentów leczonych lekiem Keytruda®, w tym jeden przypadek zapalenia płuc. Przestanie stosowania leku Keytruda® z powodu reakcji niepożądanych zaobserwowano u 21% pacjentów; najczęstsze (≥1%) to podwyższenie ALAT (1,6%), zapalenie okrężnicy (1%) oraz niewydolność nadnerczy (1%). Przerwanie stosowania leku Keytruda® z powodu reakcji niepożądanych zaobserwowano u 26% pacjentów; najczęstsze (≥1%) to podwyższenie ASAT (2,3%), ból stawów (1,6%), niedoczynność tarczycy (1,6%), biegunka (1,4%), podwyższenie ALAT (1,4%), zmęczenie (1,4%), wysypka, utrata apetytu oraz wymioty (po 1%).

W tabelach 47 i 48 wymieniono odpowiednio reakcje niepożądane oraz zmiany wyników badań laboratoryjnych obserwowane u pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-564.

Tabela 47. Poszczególne* reakcje niepożądane występujące u ≥10% pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-564

* Efekty uboczne występujące z taką samą lub wyższą częstością niż w grupie placebo

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

‡ W tym: artrodynię, ból pleców, mięśniowy ból, artretyzm, ból kończyn, ból szyi, ból mięśniowo-szkieletowy, sztywność mięśniowo-szkieletową, ból kręgosłupa, ból mięśniowo-szkieletowy klatki piersiowej, ból kości, dyskomfort mięśniowo-szkieletowy

§ W tym: osłabienie, zmęczenie

¶ W tym: wysypkę, wysypkę makulopapularną, wysypkę grudkową, choroby skórne z odłamywaniem się nabłonka, łuszczycę płaską, wysypkę rumieniową, zespół Stevensa-Johnsona, ekgemę asteatyczną, zespół czerwieni dłoni i stóp

W tym: biegunkę, zapalenie okrężnicy, zapalenie jelit i okrężnicy, częste wypróżnienia, zapalenie jelita

Þ W tym: ból brzucha, ból dolnego brzucha, ból górnego brzucha, dyskomfort brzuszny, ból przewodu pokarmowego

ß W tym: kaszel górnych dróg oddechowych, kaszel produktywny, kaszel

à W tym: ból głowy napięciowy, ból głowy, ból głowy zatokowy, migrenę z aureą

è W tym: podwyższone stężenie alaninotransaminazy, podwyższone stężenie asparaginianotransaminazy, podwyższone stężenie bilirubiny we krwi, uszkodzenie wątroby spowodowane lekiem, podwyższone enzymy wątrobowe, zaburzenia funkcji wątroby, uszkodzenie hepatocytów, hepatotoksyczność, hiperbilirubinemię, zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym, podwyższone wskaźniki funkcji wątroby, podwyższone stężenie transaminaz, podwyższone stężenie gamma-glutamylotransferazy, podwyższone stężenie sprzężonej bilirubiny

ð W tym: ostre uszkodzenie nerek, podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi, niewydolność nerek, zaburzenia funkcji nerek, oligurię, zmniejszenie szybkości filtracji kłębuszkowej, toksyczną nefropatię

Tabela 48. Odchylenia pojedynczych* parametrów laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową, występujące u ≥ 20 % pacjentów z czerniakiem podczas leczenia lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-564

* Zmiany laboratoryjne występujące z taką samą lub wyższą częstością w porównaniu z grupą placebo

† Częstość oparta na liczbie pacjentów, u których uzyskano wyniki badań laboratoryjnych przed leczeniem oraz co najmniej jeden wynik w trakcie badania: Keytruda® (zakres: od 440 do 449 pacjentów) oraz placebo (zakres: od 461 do 469 pacjentów); podwyższenie PT: Keytruda® n = 228 i placebo n = 254.

‡ Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

Rak endometrium

Pierwotnie zaawansowany lub nawracający rak endometrium

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® w połączeniu z chemioterapią (paklitaksel i karboplatyna) oceniano w badaniu KEYNOTE-868, randomizowanym (1:1), wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym, w którym uczestniczyli pacjenci z zaawansowanym lub nawracającym rakiem endometrium. Ogółem 759 pacjentów otrzymywało lek Keytruda® w dawce 200 mg raz na 3 tygodnie oraz chemioterapię przez 6 cykli, a następnie lek Keytruda® w dawce 400 mg co 6 tygodni przez 14 cykli (n = 382) lub placebo i chemioterapię przez 6 cykli, a następnie placebo przez 14 cykli (n = 377). Mediana czasu ekspozycji na lek Keytruda® wynosiła 5,6 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 24,0 miesiąca).

Poważne działania niepożądane występowały u 35% pacjentów otrzymujących lek Keytruda® w połączeniu z chemioterapią, w porównaniu z 19% pacjentów otrzymujących placebo w połączeniu z chemioterapią.

U 1,6% pacjentów otrzymujących lek Keytruda® w połączeniu z chemioterapią wystąpiły działania niepożądane zakończone śmiercią, w tym COVID-19 (0,5%) i zatrzymanie krążenia (0,3%).

U 14% pacjentów stosowanie leku Keytruda® zostało całkowicie zakończone z powodu działań niepożądanych. U 29% pacjentów otrzymujących lek Keytruda® w połączeniu z chemioterapią konieczne było zmniejszenie dawki chemioterapii, w porównaniu do 23% pacjentów otrzymujących placebo w połączeniu z chemioterapią. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic dotyczących zakończenia lub wstrzymania chemioterapii pomiędzy grupami badawczymi.

Działania niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących lek Keytruda® i chemioterapię były ogólnie podobne do tych obserwowanych przy monoterapii lekiem Keytruda® lub samą chemioterapią, z wyjątkiem wysypki (33% wszystkich stopni; 2,9% stopni 3–4).

Jako monoterapia w leczeniu zaawansowanego raka endometrium z MSI-H lub dMMR

W 90 pacjentach z rakiem endometrium z MSI-H lub dMMR, włączonych do badania KEYNOTE-158 i otrzymujących lek Keytruda® jako monoterapię, średnia długość stosowania leku Keytruda® wynosiła 8,3 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 26,9 miesiąca). Działania niepożądane występujące u pacjentów z rakiem endometrium były podobne do tych, które występowały u 2799 pacjentów z czerniakiem lub NSCLC, otrzymujących lek Keytruda® jako monoterapię.

Rak z wysokim obciążeniem mutacjami (TMB-H)

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® oceniano u 105 pacjentów z rakiem z wysokim obciążeniem mutacjami (TMB-H), włączonych do badania KEYNOTE-158. Średnia długość stosowania leku Keytruda® wynosiła 4,9 miesiąca (zakres: od 0,03 do 35,2 miesiąca). Działania niepożądane występujące u pacjentów z rakiem TMB-H były podobne do tych u pacjentów z innymi nowotworami litymi, którzy otrzymywali lek Keytruda® jako monoterapię.

Rak płaskonabłonkowy skóry (cSCC)

U 159 pacjentów z zaawansowanym cSCC (nawracający, przerzutowy lub lokalnie zaawansowany stan choroby), włączonych do badania KEYNOTE-629 i otrzymujących lek Keytruda®, średnia długość stosowania leku Keytruda® wynosiła 6,9 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 28,9 miesiąca). Pacjenci z chorobą autoimmunologiczną lub stanem medycznym wymagającym systemowego stosowania kortykosteroidów lub innej terapii immunosupresyjnej nie byli włączani do badania. Działania niepożądane występujące u pacjentów z nawracającym lub przerzutowym cSCC lub lokalnie zaawansowanym cSCC były podobne do tych u 2799 pacjentów z czerniakiem lub NSCLC, którzy otrzymywali lek Keytruda® jako monoterapię. Patologiczne odchylenia wyników badań laboratoryjnych (stopień 3–4) występujące często obejmowały limfopenię (10%) i obniżenie stężenia sodu (10%).

Trójkrotnie negatywny rak piersi (TNBC)

Neoadiuwantowe i adiuwantowe leczenie wczesnych stadiów TNBC o wysokim ryzyku

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® w połączeniu z neoadiuwantową chemioterapią (karboplatyna i paklitaksel, a następnie doksorubicyna lub epirubicyna i cyklofosfamid), po której nastąpiła interwencja chirurgiczna i kontynuacja leczenia adiuwantowego lekiem Keytruda® jako monoterapią, oceniano w badaniu KEYNOTE-522. Było to wieloośrodkowe, randomizowane (2:1), podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie kliniczne z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowanym, wcześniej nieleczonym, wczesnym stadiem TNBC o wysokim ryzyku.

Ogółem 778 pacjentów w grupie leczenia lekiem Keytruda® otrzymało co najmniej jedną dawkę leku Keytruda® w połączeniu z neoadiuwantową chemioterapią, a następnie lek Keytruda® jako leczenie adiuwantowe po interwencji chirurgicznej, w porównaniu do 389 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę placebo w połączeniu z neoadiuwantową chemioterapią, a następnie placebo jako leczenie adiuwantowe po interwencji chirurgicznej.

Średnia długość działania leku Keytruda® w dawce 200 mg co 3 tygodnie wynosiła 13,3 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 21,9 miesiąca).

Działania niepożądane zakończone śmiercią występowały u 0,9% pacjentów otrzymujących lek Keytruda®, w tym po jednym przypadku ostrej niewydolności nadnerczy, autoimmunologicznego zapalenia mózgu, zapalenia wątroby, zapalenia płuc, zapalenia płuc, zakrzepicy płucnej i sepsy w połączeniu z zespołem wielonarządowej niewydolności oraz zawału mięśnia sercowego. Poważne działania niepożądane występowały u 44% pacjentów otrzymujących lek Keytruda®.

Poważne działania niepożądane u ≥2% pacjentów otrzymujących lek Keytruda® obejmowały neutropenię febrilną (15%), gorączkę (3,7%), anemię (2,6%) i neutropenię (2,2%).

Stosowanie leku Keytruda® zostało zakończone z powodu działań niepożądanych u 20% pacjentów. Najczęstsze działania niepożądane (≥1%), które prowadziły do całkowitego zakończenia stosowania leku Keytruda®, to podwyższenie ALAT (2,7%), podwyższenie ASPAT (1,5%) i wysypka (1%). Działania niepożądane prowadzące do odstawienia leku Keytruda® występowały u 57% pacjentów. Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do przerwania stosowania leku Keytruda® (≥2%) to neutropenia (26%), trombocytopenia (6%), podwyższenie ALAT (6%), podwyższenie ASPAT (3,7%), anemia (3,5%), wysypka (3,2%), neutropenia febrilna (2,8%), leukopenia (2,8%), infekcja dróg oddechowych górnych (2,6%), gorączka (2,2%) i zmęczenie (2,1%).

W tabelach 49 i 50 podsumowano działania niepożądane oraz zmiany wyników badań laboratoryjnych, odpowiednio, obserwowane u pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-522.

Tabela 49. Działania niepożądane występujące u ≥20% pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-522

* Chemioterapia: karboplatyna i paklitaksel z kolejnym stosowaniem doksorubicyny lub epirubicyny i cyklofosfamidu

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

‡ Obejmuje osłabienie, zmęczenie

§ Obejmuje owrzodzenie jamy ustnej, cheilit, ból warg, owrzodzenie warg, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, wysypka błony śluzowej jamy ustnej, ból w jamie ustnej, stomatyt, pęcherze na języku, owrzodzenie języka

¶ Obejmuje dyskomfort brzuszny, ból brzucha, ból w dolnej części brzucha, ból w górnej części brzucha, uczucie wrażliwości w okolicy brzucha

Obejmuje zapalenie skóry, zapalenie skóry typu trądzikowatego, zapalenie skóry alergiczne, zapalenie skóry bąblowe, zapalenie skóry egfoliatywne uogólnione, wysypkę wywołaną lekiem, egzemę, wysypkę w miejscu cięcia, wysypkę w miejscu wstrzyknięcia, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę dołkową, wysypkę makularną, wysypkę makulopapularną, wysypkę przypominającą różnice, wysypkę grudkową, wysypkę swędzącą, wysypkę pęcherzykową, wysypkę przypominającą różyczkę, zapalenie skóry egfoliatywne, toksyczne działanie na skórę, toksyczną wysypkę skórną, pokrzywkę, wysypkę naczyniową, wysypkę wirusową

Þ Obejmuje neuropatię obwodową, neuropatię obwodową ruchową, neuropatię obwodową czuciowo-ruchową, neuropatię obwodową czuciową

ß Obejmuje kaszel, kaszel produktywny, zespół kaszlu w górnych drogach oddechowych

Tabela 50. Odchylenia wyników badań laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową występujące u ≥ 20 % pacjentów stosujących lek Keytruda® w badaniu KEYNOTE-522

* Częstotliwość oparta na liczbie pacjentów, u których wynik testu był dostępny przed leczeniem oraz co najmniej jeden wynik podczas badania: Keytruda® w połączeniu z chemioterapią, a następnie Keytruda® jako lek monoterapii (zakres: od 759 do 777 pacjentów) oraz placebo w połączeniu z chemioterapią, a następnie placebo (zakres: od 378 do 389 pacjentów).

† Chemioterapia: karboplatyna i paklitaksel, po czym doksorubicyna lub epirubicyna oraz cyklofosfamid

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

Miejscowo nawracający nerezekcyjny lub przerzutowy TNBC

Bezpieczeństwo stosowania Keytruda® w połączeniu z paklitakselem, albuminą związanym paklitakselem lub gemcytabiną i karboplatyną oceniano w wieloośrodkowym, podwójnie ślepy, randomizowanym (2:1), kontrolowanym placebo badaniu KEYNOTE-355 u pacjentów z miejscowo nawracającym nerezekcyjnym lub przerzutowym TNBC, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu przerzutów. Łącznie 596 pacjentów (w tym 34 pacjentów z okresu wstępnego oceny bezpieczeństwa) otrzymywało Keytruda® w dawce 200 mg co 3 tygodnie w połączeniu z paklitakselem, albuminą związanym paklitakselem lub gemcytabiną i karboplatyną.

Mediana czasu trwania leczenia Keytruda® wynosiła 5,7 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 33,0 miesiąca).

U 2,5% pacjentów otrzymujących Keytruda® w połączeniu z chemioterapią zaobserwowano śmiertelne działania niepożądane, w tym zatrzymanie krążenia i oddychania (0,7%) oraz szok septyczny (0,3%).

Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 30% pacjentów otrzymujących Keytruda® w połączeniu z paklitakselem, albuminą związanym paklitakselem lub gemcytabiną i karboplatyną. Ciężkie działania niepożądane u ≥2% pacjentów obejmowały zapalenie płuc (2,9%), anemię (2,2%) oraz trombocytopenię (2%).

Stosowanie Keytruda® zostało zakończone z powodu działań niepożądanych u 11% pacjentów. Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do całkowitego zakończenia leczenia Keytruda® (≥1%) obejmowały podwyższenie poziomu ALT (2,2%), podwyższenie poziomu AST (1,5%) oraz zapalenie płuc (1,2%). Działania niepożądane, które doprowadziły do przerwania leczenia Keytruda®, wystąpiły u 50% pacjentów. Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia Keytruda® (≥2%) to neutropenia (22%), trombocytopenia (14%), anemia (7%), podwyższenie poziomu ALT (6%), leukopenia (5%), podwyższenie poziomu AST (5%), zmniejszenie liczby białych krwinek (3,9%) oraz biegunka (2%).

W tabelach 51 i 52 podsumowano działania niepożądane oraz odchylenia wyników badań laboratoryjnych u pacjentów otrzymujących Keytruda® w badaniu KEYNOTE-355.

Tabela 51. Działania niepożądane występujące u ≥20% pacjentów otrzymujących Keytruda® w połączeniu z chemioterapią w badaniu KEYNOTE-355

* Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

† Obejmuje zmęczenie i osłabienie

‡ Obejmuje wysypkę, wysypkę makularną, wysypkę swędzącą, wysypkę pustulową, wysypkę plamisto-płaską, wysypkę grudkową, wysypkę w kształcie motyla, wysypkę rumieniową, wysypkę powiek

§ Obejmuje kaszel, kaszel produktywny, kaszel górnych dróg oddechowych

¶ Obejmuje ból głowy, migrenę, ból głowy napięciowy

Tabela 52. Odchylenia parametrów laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową występujące u ≥ 20 % pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w połączeniu z chemioterapią w badaniu KEYNOTE-355

* Częstotliwość każdego testu oparta jest na liczbie pacjentów, u których uzyskano wyniki testu podstawowego i co najmniej jeden wynik testu w badaniu Keytruda® + chemioterapia (zakres: od 566 do 592 pacjentów) oraz placebo + chemioterapia (zakres: od 269 do 280 pacjentów).

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

Reakcje niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych lub znane z doświadczenia pogwarancyjnego

W trakcie badań klinicznych lub w okresie pogwarancyjnym zgłaszano następujące reakcje niepożądane: eozynofilia, immunologiczna małopłytkowość samoistna, przysadkowe zapalenie przysadki, niewydolność kory nadnerczy, zapalenie tarczycy, cukrzyca, padaczka, letarg, zespół Guillaina-Barrego, zespół miasteniczny, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (aseptyczne), uczucie suchości oczu, nadciśnienie, suchość w ustach, zapalenie trzustki, perforacja jelita cienkiego, zmiana koloru włosów, suchość skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz, zapalenie stawów, zespół Vogta-Koyanagi-Harady, hemofagocytowy limfohistiocytoza, zapalenie ścięgna i pochwy ścięgna, choroba grypopodobna, dreszcze, podwyższenie poziomu amylazy, owrzodzenie przewodu pokarmowego, zapalenie kłębuszków nerkowych, zapalenie naczyń, zwłókniające zapalenie dróg żółciowych, nieinfekcyjny zapalenie pęcherza, zapalenie żołądka, zapalenie nerwu wzrokowego oraz celiakia.

Raportowanie reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownikom medycznym i farmaceutycznym, a także pacjentom lub ich prawnym przedstawicielom należy zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Niezgodność.

Ponieważ nie przeprowadzono badań zgodności z innymi lekami, preparatu Keytruda® nie wolno mieszać z innymi lekami, z wyjątkiem tych wskazanych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Okres ważności.

Nieotwarty flakon

2 lata.

Przechowywanie rozcieńczonego roztworu

Rozcieńczony preparat należy użyć natychmiast. Rozcieńczonego roztworu nie wolno zamrażać.

Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, rozcieńczone roztwory preparatu Keytruda® mogą być przechowywane w temperaturze pokojowej przez łączny czas do 6 godzin.

Rozcieńczone roztwory preparatu Keytruda® mogą również być przechowywane w lodówce w temperaturze od 2 do 8 °C; jednak całkowity czas od rozcieńczenia preparatu Keytruda® do zakończenia infuzji nie powinien przekraczać 96 godzin.

W przypadku przechowywania w lodówce przed zastosowaniem flakony i/lub worki do infuzji dożylnych należy pozostawić do osiągnięcia przez preparat temperatury pokojowej.

Nie należy stosować preparatu po dacie podanej na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w lodówce w temperaturze od 2 do 8 °C. Nie zamrażać. Przechowywać we wkładce oryginalnej opakowania, w miejscu chronionym przed światłem i niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

4 ml koncentratu do roztworu do infuzji w 10 ml fiolce z bezbarwnego szkła typu I, zawierającej 100 mg pembrolizumabu.

1 fiolka z preparatem w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Merck Sharp & Dohme B.V., Holandia/

Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Holandia/

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.

INSTRUKCJA

do użytku medycznego leku

Keytruda®

(KEYTRUDA®)

Skład:

substancja czynna: pembrolizumab;

1 ml stężenia zawiera 25 mg pembrolizumabu;

1 fiolka (4 ml) stężenia zawiera 100 mg pembrolizumabu.

Substancje pomocnicze: L-histydyna, L-histydyna monohydrochloran monohydrat, polisorbat 80, sacharoza, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Stężenie do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przejrzysty, lekko opalescencyjny roztwór o barwie od bezbarwnej do jasnożółtej. Ciecz niemal pozbawiona widocznych cząstek, pH 5,2–5,8.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Przeciwciała monoklonalne. Inhibitory PD-1/PDL-1 (białko zaprogramowanej śmierci komórek 1/ligand śmierci 1). Pembrolizumab. Kod ATC L01FF02.

Właściwości farmakologiczne.

Pembrolizumab to przeciwciało blokujące receptor zaprogramowanej śmierci komórek 1 (PD-1). Pembrolizumab jest humanizowanym monoklonalnym przeciwciałem klasy IgG4 kappa o masie cząsteczkowej około 149 kDa. Pembrolizumab jest wytwarzany w rekombinowanych komórkach jajnika chomika chińskiego.

Farmakodynamika

Na podstawie stosunku dawka/ekspozycja-efektywność oraz bezpieczeństwo nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w skuteczności i bezpieczeństwie stosowania pembrolizumabu w dawce 200 mg lub 2 mg/kg co 3 tygodnie, niezależnie od typu nowotworu. Wyniki obserwacji u dorosłych pacjentów z melanomą oraz stosowania pembrolizumabu w dawkach 200 mg lub 2 mg/kg co 3 tygodnie i 400 mg co 6 tygodni u pacjentów z nowotworami litymi nie wykazały różnic w skuteczności i bezpieczeństwie na podstawie stosunku dawka/ekspozycja-efektywność. Stosunek dawka/ekspozycja-efektywność w odniesieniu do skuteczności i bezpieczeństwa stosowania pembrolizumabu w dawce 400 mg co 6 tygodni u pacjentów z klasycznym chłoniakiem Hodgkina lub z dużokomórkowym chłoniakiem B z lokalizacją w przełyku nie został wystarczająco scharakteryzowany.

Mechanizm działania

Wiązanie liganda PD-1 (PD-L1 i PD-L2) z receptorem PD-1 znajdującym się na limfocytach T hamuje proliferację komórek T oraz produkcję cytokin. Aktywacja liganda PD-1 występuje w niektórych nowotworach, a przekazywanie sygnału tym szlakiem może sprzyjać hamowaniu aktywnej kontroli guzów przez limfocyty T. Pembrolizumab jest monoklonalnym przeciwciałem wiążącym receptory PD-1 i blokującym ich interakcję z PD-L1 i PD-L2, co inicjuje hamowanie odpowiedzi immunologicznej zależnej od PD-1, w tym odpowiedzi immunologicznej przeciwko guzom. W modelach guzów u myszy syngenicznych blokowanie aktywności PD-1 prowadziło do zmniejszenia wzrostu guzów.

Farmakokinetyka

Farmakokinetykę (FK) pembrolizumabu analizowano za pomocą analizy populacyjnej FK na podstawie danych stężeń zebranych od 2993 pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali pembrolizumab w dawkach od 1 do 10 mg/kg raz na 2 tygodnie lub od 2 do 10 mg/kg raz na 3 tygodnie, albo 200 mg raz na 3 tygodnie.

Stężenia stacjonarne pembrolizumabu osiągane są w 16. tygodniu przy powtarzanym stosowaniu co 3 tygodnie, a kumulacja systemowa wzrasta 2,1-krotnie. Maksymalne stężenie (Cmax), minimalne stężenie (Cmin) oraz pole pod krzywą „stężenie w osoczu–czas” w porównaniu z krzywą zależności od czasu w stanie stacjonarnym (AUCss) pembrolizumabu wzrasta proporcjonalnie do dawki w zakresie od 2 do 10 mg/kg raz na 3 tygodnie.

Rozkład

Średnia geometryczna wartość (CV %) objętości rozkładu w stanie stacjonarnym wynosi 6,0 l (20 %).

Eliminacja

Clirens pembrolizumabu (CV %) w stanie stacjonarnym jest o około 23 % niższy [średnia geometryczna, 195 ml/dobę (40 %)] niż po podaniu pierwszej dawki [252 ml/dobę (37 %)]; takie zmniejszenie clirensu w czasie nie jest uważane za klinicznie istotne. Okres półtrwania końcowego (t1/2) wynosi 22 dni (32 %).

Osobne grupy pacjentów

Nie wykazano klinicznie istotnego wpływu na clirens pembrolizumabu takich czynników jak: wiek (zakres: od 15 do 94 lat), płeć, rasa (89 % białych), zaburzenia funkcji nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥ 15 ml/min/1,73 m2), zaburzenia funkcji wątroby o lekkim do umiarkowanego nasilenia (całkowity bilirubina ≤ 3 razy od górnej granicy normy (UGN) i dowolny poziom AST, lub obciążenie nowotworowe. Wpływ ciężkich zaburzeń funkcji wątroby (całkowity bilirubina > 3 razy od UGN lub dowolny poziom AST) na farmakokinetykę pembrolizumabu jest nieznany.

Dzieci: stężenia pembrolizumabu przy dawce obliczonej wg masy ciała, 2 mg/kg raz na 3 tygodnie u dzieci (od 10 miesięcy do 17 lat) są porównywalne z tymi u dorosłych przy stosowaniu tej samej dawki.

Imunogenność

Obserwowana częstość powstawania przeciwciał przeciw lekowi (anti-drug antibodies (ADA)) w znacznym stopniu zależy od czułości i specyficzności testu. Różnice w metodach analizy uniemożliwiają informacyjne porównanie częstości ADA w badaniach opisanych w niniejszym rozdziale z częstością występowania ADA w innych badaniach, w tym z badaniami preparatu Keytruda® lub innych preparatów pembrolizumabu.

Minimalne stężenia pembrolizumabu wpływają na wyniki analizy elektrochemiluminescencyjnej (ECL), dlatego analizę ADA przeprowadzono w podgrupie pacjentów otrzymujących leczenie preparatem Keytruda® i u których stężenie pembrolizumabu było niższe od poziomu tolerancji leku.

W badaniach klinicznych stosowania preparatu Keytruda® w dawce 2 mg/kg raz na 3 tygodnie, 200 mg raz na 3 tygodnie lub 10 mg/kg raz na 2 lub 3 tygodnie u 27 (2,1 %) spośród 1289 ocenianych pacjentów wykryto pozytywne wyniki przeciwciał przeciwko pembrolizumabowi wywołanych leczeniem, z których u 6 (0,5 %) pacjentów stwierdzono przeciwciała neutralizujące przeciwko pembrolizumabowi. Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu ADA na farmakokinetykę pembrolizumabu ani na ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją. Ze względu na niską częstość powstawania ADA wpływ ten na skuteczność preparatu Keytruda® jest nieznany.

Dane badań przedklinicznych.

Nowotworzenie, mutageneza, zaburzenia płodności

Nie przeprowadzono badań potencjalnej kancerogenności ani genotoksyczności pembrolizumabu.

Badania wpływu pembrolizumabu na płodność nie były prowadzone. W 1-miesięcznych i 6-miesięcznych badaniach toksyczności wielokrotnej dawki przeprowadzonych na małpach nie zaobserwowano wyraźnego wpływu na narządy rozrodcze u samców i samic; jednak większość zwierząt w tych badaniach nie była dojrzała płciowo.

Dane badań toksykologicznych i/lub farmakologicznych na zwierzętach

W badaniach na zwierzętach hamowanie szlaku sygnałowego PD-1/PD-L1 prowadziło do nasilenia ciężkości niektórych infekcji i odpowiedzi zapalnej.

U myszy zakażonych Mycobacterium tuberculosis z zablokowanym PD-1 zaobserwowano wyraźne zmniejszenie przeżywalności w porównaniu z grupą kontrolną myszy typu dzikiego, co koreluje ze wzrostem proliferacji bakterii i odpowiedzi zapalnej u tych zwierząt.

Wykazano również, że blokada PD-1 za pomocą przeciwciał anty-PD-1 u małp nasilała infekcję M. tuberculosis u makaków rezus.

U myszy z zablokowanymi PD-1 i PD-L1 oraz u myszy otrzymujących blokujące PD-L1 przeciwciało zaobserwowano również zmniejszenie przeżywalności po zakażeniu wirusem limfocytarnego choriomeningituis.

Stosowanie pembrolizumabu u szympansów z naturalną infekcją wirusem zapalenia wątroby typu B u dwóch z czterech zwierząt doprowadziło do istotnego wzrostu stężeń ALAT, ASPAT i GGTP w surowicy, które utrzymywały się przez co najmniej 1 miesiąc po odstawieniu pembrolizumabu.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Melanoma

Preparat Keytruda® jest wskazany w leczeniu pacjentów z nierezekowalną lub przerzutową melanoma.

Preparat Keytruda® jest wskazany w terapii adjuwantnej dorosłych i dzieci (od 12. roku życia) z melanoma w stopniu IIB, IIC lub III po całkowitej resekcji.

Nowotwór plucy niejakościowy

Preparat Keytruda® w połączeniu z chemioterapią pemetreksedem i lekiem platynowym jest wskazany jako lek pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym niejakościowym nowotworem plucy (non-small cell lung cancer, NSCLC) bez mutacji w genie receptora czynnika wzrostu nabłonkowego (EGFR) ani kinazy anaplastycznej limfom (ALK).

Preparat Keytruda® w połączeniu z karboplatyną i paklitakselem lub paklitakselem związany z białkiem jest wskazany jako lek pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym płaskokomórkowym NSCLC.

Preparat Keytruda® w monoterapii jest wskazany jako lek pierwszej linii u pacjentów z NSCLC, w których komórki nowotworowe wykazują ekspresję PD-L1 [Tumor Proportion Score (TPS) ≥ 1 %], potwierdzoną za pomocą walidowanego testu, bez mutacji w genie EGFR ani ALK oraz w przypadku:

• stadium III, gdy pacjentom nie wskazano zabiegu chirurgicznego ani ostatecznej chemioterapii skojarzonej z radioterapią, lub
• choroby przerzutowej.

Preparat Keytruda® w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z przerzutowym NSCLC, w których komórki nowotworowe wykazują ekspresję PD-L1 (TPS ≥ 1 %), potwierdzoną za pomocą walidowanego testu, gdy choroba postępuje w trakcie lub po chemioterapii zawierającej platynę. U pacjentów z aberracjami genetycznymi EGFR lub ALK preparat Keytruda® może być stosowany po progresji podczas terapii celowanej zgodnie z obowiązującymi standardami leczenia tych aberracji.

Preparat Keytruda® jest wskazany w leczeniu pacjentów z resekowalnym NSCLC (guzy ≥ 4 cm lub z dodatnim stanem węzłów chłonnych) w połączeniu z chemioterapią zawierającą platynę jako leczenie neoadjuwantowe, a następnie kontynuowany jako monoterapia w terapii adjuwantowej po zabiegu chirurgicznym.

Preparat Keytruda® w monoterapii jest wskazany w terapii adjuwantowej po resekcji i chemioterapii zawierającej platynę u dorosłych pacjentów z NSCLC w stopniu IB (T2a ≥ 4 cm), II lub IIIA.

Nowotwór płaskokomórkowy głowy i szyi

Preparat Keytruda® w połączeniu z platyną i fluorouracylem (FU) jest wskazany jako terapia pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym lub nierezekowalnym, nawracającym nowotworem płaskokomórkowym głowy i szyi (head and neck squamous cell cancer, HNSCC).

Preparat Keytruda® w monoterapii jest wskazany jako lek pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym lub nierezekowalnym, nawracającym HNSCC, w których komórki nowotworowe wykazują ekspresję PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) ≥ 1], potwierdzoną za pomocą walidowanego testu.

Preparat Keytruda® w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z nawracającym lub przerzutowym HNSCC, który postępuje podczas lub po chemioterapii z lekami platynowymi.

Klasyczny chłoniak Hodgkina

Preparat Keytruda® jest wskazany w leczeniu dorosłych z nawracającym lub opornym klasycznym chłoniakiem Hodgkina (classical Hodgkin lymphoma, cHL).

Preparat Keytruda® jest wskazany w leczeniu dzieci z opornym cHL lub z nawrotem cHL po 2 lub więcej liniach terapii.

Pierwotny przerostowy limfom B z przestrzeni międzyłojowej

Preparat Keytruda® jest wskazany w leczeniu dorosłych i dzieci z opornym pierwotnym przerostowym limfomem B z przestrzeni międzyłojowej (primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL) lub z nawrotem PMBCL po 2 lub więcej liniach wcześniejszego leczenia.

Ograniczenia stosowania: preparat Keytruda® nie jest zalecany w leczeniu pacjentów z PMBCL wymagających natychmiastowej terapii cytoradykalnej.

Nowotwór urotelialny

Preparat Keytruda® w połączeniu z enfortumabem wedotinem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym nowotworem urotelialnym.

Preparat Keytruda® w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym:

• u których nie wskazano żadnej chemioterapii zawierającej platynę, lub
• u których choroba postępuje podczas lub po zakończeniu chemioterapii zawierającej platynę lub w ciągu 12 miesięcy po neoadjuwantowej lub adjuwantowej chemioterapii zawierającej platynę.

Preparat Keytruda® w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z wysokim ryzykiem raka pęcherza moczowego bez inwazji mięśnia, u których nieskuteczna była terapia BCG (bakterią Calmette’a-Guérina), z rakiem in situ z guzami brodawkowatymi lub bez nich, którzy nie poddają się (lub nie zgadzają się na) cystektomii.

Nowotwór z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną lub defektem mechanizmów naprawy

Preparat Keytruda® jest wskazany w leczeniu dorosłych i dzieci z nierezekowalnymi lub przerzutowymi nowotworami stałymi z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (microsatellite instability-high cancer, MSI-H) lub defektem mechanizmów naprawy (mismatch repair deficient, dMMR), potwierdzonym walidowanym testem, które postępowały po wcześniejszym leczeniu, a także w przypadku braku dostępnych alternatywnych metod leczenia.

Wysoka niestabilność mikrosatelitarna lub defekt mechanizmów naprawy u pacjentów z rakiem jelita grubego

Preparat Keytruda® jest wskazany w leczeniu pacjentów z nierezekowalnym lub przerzutowym rakiem jelita grubego (colorectal cancer, CRC) z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H) lub defektem mechanizmów naprawy (dMMR), potwierdzonym walidowanym testem.

Rak żołądka

Preparat Keytruda® w połączeniu z trastuzumabem, fluoropirydyną i chemioterapią zawierającą platynę jest wskazany jako pierwsza linia leczenia dorosłych z lokalnie zaawansowanym nierezekowalnym lub przerzutowym rakiem gruczołowym żołądka lub złącza przełykowo-żołądkowego (gastroesophageal junction, GEJ) HER2-pozatywnym, w których komórki nowotworowe wykazują ekspresję PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) ≥ 1], potwierdzoną walidowanym testem.

Preparat Keytruda® w połączeniu z fluoropirydyną i chemioterapią zawierającą platynę jest wskazany jako pierwsza linia leczenia dorosłych z lokalnie zaawansowanym nierezekowalnym lub przerzutowym rakiem gruczołowym żołądka lub złącza przełykowo-żołądkowego (GEJ) HER2-negatywnym.

Rak przełyku

Preparat Keytruda® jest wskazany w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem przełyku lub złącza przełykowo-żołądkowego (GEJ) (środek guza znajduje się w odległości 1–5 cm powyżej GEJ), który nie poddaje się resekcji chirurgicznej ani ostatecznemu leczeniu skojarzonemu z radioterapią:

• w połączeniu z chemioterapią opartą na platynie lub fluoropirydynie, lub
• w monoterapii po jednej lub kilku poprzednich liniach terapii systemowej u pacjentów z histologią guza płaskokomórkowego, w których komórki nowotworowe wykazują ekspresję PD-L1 (CPS ≥ 10), potwierdzoną walidowanym testem.

Rak szyjki macicy

Preparat Keytruda® w połączeniu z chemioterapią skojarzoną z radioterapią jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem szyjki macicy w stopniu III–IVA wg FIGO 2014.

Preparat Keytruda® w połączeniu z chemioterapią, z bevacizumabem lub bez niego, jest wskazany w leczeniu pacjentów z trwającym, nawracającym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy, u których komórki nowotworowe wykazują ekspresję PD-L1 (CPS ≥ 1), potwierdzoną walidowanym testem.

Preparat Keytruda® w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z nawracającym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy w przypadku postępu choroby podczas lub po chemioterapii, gdy komórki nowotworowe wykazują ekspresję PD-L1 (CPS ≥ 1), potwierdzoną walidowanym testem.

Hepatokarcynoma

Preparat Keytruda® jest wskazany w leczeniu pacjentów z hepatokarcynoma (hepatocellular carcinoma, HCC) wtórną w przebiegu zapalenia wątroby typu B, którzy otrzymali wcześniejszą terapię systemową inną niż schemat zawierający PD-1/PD-L1.

Rak dróg żółciowych

Preparat Keytruda® w połączeniu z gemcytabiną i cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym nierezekowalnym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych (biliary tract cancer, BTC).

Rak komórek Merkel

Preparat Keytruda® jest wskazany w leczeniu dorosłych i dzieci z nawracającym lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem komórek Merkel (Merkel cell carcinoma, MCC).

Rak komórkowy nerek

Preparat Keytruda® w połączeniu z aksytynibem jest wskazany jako lek pierwszej linii w leczeniu dorosłych z rozsianym rakiem komórkowym nerek (renal cell carcinoma, RCC).

Preparat Keytruda® jest wskazany w terapii adjuwantnej pacjentów z RCC o umiarkowanym lub wysokim ryzyku nawrotu po niefrektomii lub po niefrektomii i resekcji zmian przerzutowych.

Rak gruczołowy endometrium

Preparat Keytruda® w połączeniu z karboplatyną i paklitakselem, z późniejszym stosowaniem Keytruda® w monoterapii, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwotnie zaawansowanym lub nawracającym rakiem gruczołowym endometrium.

Preparat Keytruda® w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołowym endometrium, który jest MSI-H lub dMMR, potwierdzonym walidowanym testem, u których obserwuje się postęp choroby po poprzedniej terapii systemowej w dowolnych warunkach i którzy nie poddają się leczeniu chirurgicznemu ani radioterapii (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rak z wysokim obciążeniem mutacyjnym guza

Preparat Keytruda® jest wskazany w leczeniu dorosłych i dzieci z nierezekowalnymi lub przerzutowymi nowotworami stałymi z wysokim obciążeniem mutacyjnym guza (tumor mutational burden-high, TMB-H) [≥ 10 mutacji na 1 megabazę (mut/Mb)], potwierdzonym walidowanym testem (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”), u których obserwuje się postęp po poprzednim leczeniu i u których brakuje odpowiednich alternatywnych metod leczenia.

Ograniczenia stosowania: bezpieczeństwo i skuteczność stosowania preparatu Keytruda® u dzieci z TMB-H z nowotworami układu nerwowego centralnego nie zostały ustalone.

Rak płaskokomórkowy skóry

Preparat Keytruda® jest wskazany w leczeniu pacjentów z nawracającym lub przerzutowym rakiem płaskokomórkowym skóry (cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC) lub lokalnie postępującym cSCC, który nie poddaje się leczeniu chirurgicznemu ani radioterapii.

Trójjak negatywny rak piersi

Preparat Keytruda® jest wskazany w leczeniu pacjentów z trójjak negatywnym rakiem piersi (triple-negative breast cancer, TNBC) wczesnych stadiów o wysokim ryzyku w połączeniu z chemioterapią jako terapii neoadjuwantowej oraz z późniejszym stosowaniem jako monoterapii adjuwantowej po zabiegu chirurgicznym.

Preparat Keytruda® w połączeniu z chemioterapią jest wskazany w leczeniu pacjentów z lokalnie nawracającym nierezekowalnym lub przerzutowym TNBC, w których komórki nowotworowe wykazują ekspresję PD-L1 (CPS ≥ 10), potwierdzoną walidowanym testem (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Klasyczny chłoniak Hodgkina u dorosłych i pierwotny przerostowy limfom B z przestrzeni międzyłojowej u dorosłych: dodatkowa zalecana dawka 400 mg co 6 tygodni

Preparat Keytruda® jest wskazany do stosowania w dodatkowej zalecanej dawce 400 mg co 6 tygodni w klasycznym chłoniaku Hodgkina i pierwotnym przerostowym limfomie B z przestrzeni międzyłojowej u dorosłych (patrz sekcje „Wskazania”, „Sposób stosowania i dawki”). To wskazanie zostało zatwierdzone w ramach procedury przyśpieszonego zatwierdzenia na podstawie danych farmakokinetycznych, stosunku ekspozycji/skuteczności oraz stosunku ekspozycji/bezpieczeństwa (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dalsze zatwierdzenie tej dawki może zależeć od potwierdzenia i opisu korzyści klinicznej w badaniach potwierdzających.

Przeciwwskazania.

Ciężka nadwrażliwość na substancję czynną (pembrolizumab) lub którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu (patrz sekcja „Skład”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Oficjalne badania farmakokinetycznej interakcji innych leków z pembrolizumabem nie były prowadzone. Ponieważ pembrolizumab jest wydalany z krążenia poprzez katabolizm, nie oczekuje się interakcji metabolicznych z innymi lekami.

Należy unikać stosowania kortykosteroidów systemowych lub innych leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem leczenia pembrolizumabem ze względu na potencjalny wpływ na aktywność farmakodynamiczną i skuteczność pembrolizumabu. Jednak kortykosteroidy systemowe lub inne leki immunosupresyjne mogą być stosowane po rozpoczęciu terapii pembrolizumabem w celu leczenia reakcji niepożądanych związanych z układem odpornościowym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Kortykosteroidy mogą również być stosowane jako premedykacja, gdy preparat Keytruda® jest stosowany w połączeniu z chemioterapią, w celu zapobiegania wymiotom i/lub złagodzenia reakcji niepożądanych związanych z chemioterapią.

Szczególne środki ostrożności.

Ciężkie i ciężko przebiegające reakcje towarzyszące, związane z działaniem immunologicznym

Keytruda® to przeciwciało monoklonalne należące do grupy leków wiążących się z zaprogramowanym receptorem śmierci 1 (PD-1) lub z ligandem PD-L1, blokujących ścieżkę PD-1/PD-L1, co prowadzi do usunięcia hamowania odpowiedzi immunologicznej, potencjalnie naruszając tolerancję obwodową i powodując reakcje towarzyszące o podłożu immunologicznym. Ważne reakcje towarzyszące o podłożu immunologicznym wymienione w sekcji „Szczególne środki ostrożności” mogą nie obejmować wszystkich możliwych ciężkich i ciężko przebiegających reakcji towarzyszących o podłożu immunologicznym.

Reakcje towarzyszące o podłożu immunologicznym, które mogą być ciężkie lub ciężko przebiegające, mogą wystąpić w dowolnym układzie narządów lub tkankach i mogą objąć więcej niż jeden układ narządów jednocześnie. Reakcje towarzyszące o podłożu immunologicznym mogą wystąpić w dowolnym czasie po rozpoczęciu leczenia przeciwciałami blokującymi PD-1/PD-L1. Chociaż reakcje towarzyszące o podłożu immunologicznym zazwyczaj pojawiają się podczas leczenia przeciwciałami blokującymi PD-1/PD-L1, mogą również pojawić się po zakończeniu przyjmowania tych przeciwciał.

Wczesne wykrycie i leczenie reakcji towarzyszących o podłożu immunologicznym jest ważne dla zapewnienia bezpiecznego stosowania przeciwciał blokujących PD-1/PD-L1. Należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem objawów i oznak, które mogą być przejawami klinicznymi istotnych reakcji towarzyszących o podłożu immunologicznym. Należy ocenić enzymy wątrobowe, kreatyninę oraz funkcję tarczycy na początku i okresowo podczas leczenia. U pacjentek z TNBC, które otrzymują Keytruda® jako terapię neoadiuwantyczną, należy kontrolować poziom kortyzolu we krwi na początku leczenia, przed zabiegiem chirurgicznym oraz wskazaniach klinicznych.

W przypadku podejrzenia reakcji towarzyszących o podłożu immunologicznym należy przeprowadzić odpowiednie badania, aby wykluczyć alternatywną etiologię, w tym infekcję. Należy zapewnić natychmiastową opiekę medyczną, w tym konsultację specjalistyczną, jeśli jest to konieczne.

Leczenie Keytruda® należy wstrzymać lub całkowicie zakończyć w zależności od nasilenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). W przypadku konieczności wstrzymania lub zakończenia leczenia Keytruda® należy podać terapię ogólnoustrojową kortykosteroidami (1–2 mg/kg/dobę prednizolu lub równowartość) do poprawy reakcji towarzyszących do stopnia 1 lub niższego. Po poprawie do stopnia 1 lub niższego należy rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów, które należy kontynuować przez co najmniej 1 miesiąc. Należy rozważyć możliwość zastosowania innych immunosupresyjnych leków u pacjentów, u których reakcje towarzyszące o podłożu immunologicznym nie są kontrolowane przez kortykosteroidy.

Rekomendacje dotyczące kontroli toksyczności reakcji towarzyszących, które niekoniecznie wymagają sterydów ogólnoustrojowych (np. endokrynopatie i reakcje dermatologiczne), omówiono poniżej.

Pneumonit o podłożu immunologicznym

Keytruda® może powodować rozwój pneumonitu o podłożu immunologicznym. Częstość występowania pneumonitu jest wyższa u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali napromienianie klatki piersiowej. Pneumonit o podłożu immunologicznym zaobserwowano u 3,4 % (94/2799) pacjentów leczonych Keytruda®, w tym przypadki śmiertelne (0,1 %), stopnia 4 (0,3 %), stopnia 3 (0,9 %) i stopnia 2 (1,3 %). Systemowe kortykosteroidy były konieczne u 67 % (63/94) pacjentów z pneumonitem. Pneumonit doprowadził do całkowitego zakończenia leczenia Keytruda® u 1,3 % (36) pacjentów i wstrzymania leczenia Keytruda® u 0,9 % (26) pacjentów. Wszyscy pacjenci, u których leczenie zostało wstrzymane, wznowili terapię Keytruda® po złagodzeniu objawów; u 23 % z nich wystąpiła nawroty pneumonitu. Pneumonit uleczono u 59 % z 94 pacjentów.

W badaniach klinicznych z udziałem 389 dorosłych pacjentów z cHL, którzy otrzymywali Keytruda® jako monoterapię, pneumonit wystąpił u 31 (8 %) pacjentów, w tym pneumonit stopnia 3–4 u 2,3 % pacjentów. Pacjenci otrzymywali wysokie dawki kortykosteroidów średnio przez 10 dni (zakres: od 2 dni do 53 miesięcy). Częstość występowania pneumonitu była podobna u pacjentów z wcześniejszym napromienianiem klatki piersiowej i bez niego. Pneumonit doprowadził do zakończenia leczenia Keytruda® u 21 (5,4 %) pacjentów. Spośród pacjentów, u których rozwinął się pneumonit, 42 % wstrzymało leczenie Keytruda®, 68 % zakończyło leczenie Keytruda®, a 77 % zostało wyleczonych.

Kolit o podłożu immunologicznym

Keytruda® może powodować rozwój kolitu o podłożu immunologicznym, który może towarzyszyć biegunką. Zgłaszano infekcję/reaktywację cytomegalowirusa (CMV) u pacjentów z kolitem o podłożu immunologicznym opornym na kortykosteroidy. W przypadku kolitu opornego na kortykosteroidy należy rozważyć możliwość ponownego badania infekcyjnego, aby wykluczyć alternatywną etiologię. Kolit o podłożu immunologicznym zaobserwowano u 1,7 % (48/2799) pacjentów leczonych Keytruda®, w tym reakcje towarzyszące stopnia 4 (< 0,1 %), stopnia 3 (1,1 %) i stopnia 2 (0,4 %). Systemowe kortykosteroidy były konieczne u 69 % (33/48) pacjentów z kolitem. Dodatkowa terapia immunosupresyjna była potrzebna u 4,2 % pacjentów. Kolit doprowadził do całkowitego zakończenia leczenia Keytruda® u 0,5 % (15) pacjentów i wstrzymania leczenia Keytruda® u 0,5 % (13) pacjentów. Wszyscy pacjenci, u których leczenie zostało wstrzymane, wznowili terapię Keytruda® po złagodzeniu objawów; u 23 % z nich wystąpiły nawroty kolitu. Kolit uleczono u 85 % z 48 pacjentów.

Toksykość wątroby i zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym

Keytruda® jako monoterapia

Keytruda® może powodować rozwój zapalenia wątroby o podłożu immunologicznym. Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym zaobserwowano u 0,7 % (19/2799) pacjentów leczonych Keytruda®, w tym reakcje towarzyszące stopnia 4 (< 0,1 %), stopnia 3 (0,4 %) i stopnia 2 (0,1 %). Systemowe kortykosteroidy były konieczne u 68 % (13/19) pacjentów z zapaleniem wątroby. 11 % tych pacjentów wymagało dodatkowej terapii immunosupresyjnej. Zapalenie wątroby doprowadziło do całkowitego zakończenia leczenia Keytruda® u 0,2 % (6) pacjentów i wstrzymania leczenia Keytruda® u 0,3 % (9) pacjentów. Wszyscy pacjenci, u których leczenie zostało wstrzymane, wznowili terapię tym lekiem po złagodzeniu objawów; u żadnego z nich nie odnotowano nawrotu zapalenia wątroby. Zapalenie wątroby uleczono u 79 % z 19 pacjentów.

Keytruda® w połączeniu z aksetynibem

Stosowanie Keytruda® w połączeniu z aksetynibem może powodować toksyczność wątrobową z wyższą niż oczekiwano częstością podwyższenia poziomu ALAT i ASPAT stopnia 3 i 4 w porównaniu z monoterapią Keytruda®. Należy kontrolować poziom enzymów wątrobowych przed rozpoczęciem i okresowo podczas całego okresu leczenia. Wymagana jest częstsza kontrola poziomu enzymów wątrobowych w porównaniu z monoterapią tymi lekami. W przypadku podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych należy przerwać leczenie Keytruda® i aksetynibem oraz rozważyć możliwość podania kortykosteroidów, jeśli jest to konieczne (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W przypadku stosowania Keytruda® w połączeniu z aksetynibem zaobserwowano podwyższenie poziomu ALAT (20 %) i ASPAT (13 %) stopnia 3 i 4. 59 % pacjentów z podwyższonym poziomem ALAT otrzymywało systemowe kortykosteroidy. U 94 % pacjentów z ALAT ≥ 3-krotnie WSP (stopnie 2–4, n=116) poziom ten spadł do stopnia 0–1. Spośród 92 pacjentów, u których ponownie podano Keytruda® (n = 3) lub aksetynib (n = 34) jako monoterapię lub w połączeniu (n = 55), nawrót ALAT ≥ 3-krotnie WSP zaobserwowano u 1 pacjenta leczonego Keytruda®, u 16 pacjentów leczonych aksetynibem i u 24 pacjentów leczonych zarówno Keytruda®, jak i aksetynibem. Wszyscy pacjenci z nawrotem ALAT ≥ 3-krotnie WSP w końcu wyzdrowieli.

Endokrynopatie o podłożu immunologicznym

Niewydolność nadnerczy

Keytruda® może powodować pierwotną lub wtórną niewydolność nadnerczy. W przypadku niewydolności nadnerczy stopnia 2 lub wyższego należy rozpocząć leczenie objawowe, w tym terapię hormonalną zastępczą wskazaną klinicznie. Leczenie Keytruda® należy przerwać w zależności od nasilenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy zaobserwowano u 0,8 % (22/2799) pacjentów leczonych Keytruda®, w tym reakcje towarzyszące stopnia 4 (< 0,1 %), stopnia 3 (0,3 %) i stopnia 2 (0,3 %). Systemowe kortykosteroidy były konieczne u 77 % (17/22) pacjentów z niewydolnością nadnerczy; większość z nich pozostała na terapii systemowymi kortykosteroidami. Niewydolność nadnerczy doprowadziła do całkowitego zakończenia leczenia Keytruda® u < 0,1 % (1) pacjenta i rezygnacji z dalszego stosowania Keytruda® u 0,3 % (8) pacjentów. Wszyscy pacjenci, u których leczenie zostało wstrzymane, wznowili je po złagodzeniu objawów.

Hipofizyt

Keytruda® może powodować hipofizyt o podłożu immunologicznym. Hipofizyt może objawiać się ostrymi objawami ogólnoustrojowymi, takimi jak ból głowy, fotofobia lub zaburzenia pola widzenia. Hipofizyt może prowadzić do hipopituitarizmu. Należy rozpocząć terapię hormonalną zastępczą wskazaną klinicznie. Leczenie Keytruda® należy przerwać lub całkowicie zakończyć w zależności od nasilenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Hipofizyt zaobserwowano u 0,6 % (17/2799) pacjentów leczonych Keytruda®, w tym reakcje towarzyszące stopnia 4 (< 0,1 %), stopnia 3 (0,3 %) i stopnia 2 (0,2 %). Systemowe kortykosteroidy były konieczne u 94 % (16/17) pacjentów z hipofizytem; większość z nich pozostała na terapii systemowymi kortykosteroidami. Hipofizyt doprowadził do całkowitego zakończenia leczenia Keytruda® u 0,1 % (4) pacjentów i wstrzymania leczenia Keytruda® u 0,3 % (7) pacjentów. Wszyscy pacjenci, u których leczenie zostało wstrzymane, wznowili je po złagodzeniu objawów.

Zaburzenia funkcji tarczycy

Keytruda® może powodować zaburzenia tarczycy o podłożu immunologicznym. Zapalenie tarczycy może występować z endokrynopatią lub bez niej. Hipotyreozę może poprzedzać nadczynność tarczycy. Należy rozpocząć terapię hormonalną w przypadku hipotyreozy lub leczenie farmakologiczne w przypadku nadczynności tarczycy wskazane klinicznie. Leczenie Keytruda® należy przerwać lub całkowicie zakończyć w zależności od nasilenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zapalenie tarczycy zaobserwowano u 0,6 % (16/2799) pacjentów leczonych Keytruda®, w tym przypadki stopnia 2 (0,3 %). Żaden pacjent nie zakończył leczenia Keytruda® z powodu zapalenia tarczycy. Stosowanie Keytruda® zostało wstrzymane u < 0,1 % (1) pacjenta.

Nadczynność tarczycy zaobserwowano u 3,4 % (96/2799) pacjentów leczonych Keytruda®, w tym stopnia 3 (0,1 %) i stopnia 2 (0,8 %). Nadczynność tarczycy doprowadziła do całkowitego zakończenia leczenia Keytruda® u < 0,1 % (2) pacjentów i wstrzymania leczenia Keytruda® u 0,3 % (7) pacjentów. Wszyscy pacjenci, u których leczenie zostało wstrzymane, wznowili je po złagodzeniu objawów.

Hipotyreozę zaobserwowano u 8 % (237/2799) pacjentów leczonych Keytruda®, w tym przypadki stopnia 3 (0,1 %) i stopnia 2 (6,2 %). Hipotyreozę doprowadziła do całkowitego zakończenia leczenia Keytruda® u < 0,1 % (1) pacjenta i wstrzymania leczenia Keytruda® u 0,5 % (14) pacjentów. Wszyscy pacjenci, u których leczenie zostało wstrzymane, wznowili je po złagodzeniu objawów. Większość pacjentów z hipotyreozą wymagała długotrwałej terapii hormonalnej zastępczej tarczycy.

Częstość nowych przypadków lub pogorszenia hipotyreozy była wyższa u 1185 pacjentów z HNSCC, występujących u 16 % pacjentów leczonych Keytruda® jako monoterapią lub w połączeniu z platyną i 5-FU, w tym hipotyreozę stopnia 3 (0,3 %). Częstość nowych przypadków lub pogorszenia hipotyreozy była wyższa u 389 pacjentów z cHL (17 %), którzy otrzymywali Keytruda® jako monoterapię, w tym hipotyreozę stopnia 1 (6,2 %) i stopnia 2 (10,8 %).

Cukrzyca typu 1, która może objawiać się kwasocukrzycą

Należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia hiperglikemii lub innych objawów i oznak cukrzycy. Należy rozpocząć leczenie insuliną wskazane klinicznie. Leczenie Keytruda® należy przerwać w zależności od nasilenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Cukrzycę typu 1 zaobserwowano u 0,2 % (6/2799) pacjentów leczonych Keytruda®. Cukrzyca typu 1 doprowadziła do całkowitego zakończenia u < 0,1 % (1) pacjenta i wstrzymania leczenia Keytruda® u < 0,1 % (1) pacjenta. Wszyscy pacjenci, u których leczenie zostało wstrzymane, wznowili je po złagodzeniu objawów. Wszyscy pacjenci z cukrzycą typu 1 wymagali długotrwałej terapii insuliną.

Nefryt i zaburzenia funkcji nerek o podłożu immunologicznym

Keytruda® może powodować nefryt o podłożu immunologicznym. Nefryt o podłożu immunologicznym zaobserwowano u 0,3 % (9/2799) pacjentów leczonych Keytruda®, w tym reakcje towarzyszące stopnia 4 (< 0,1 %), stopnia 3 (0,1 %) i stopnia 2 (0,1 %). Systemowe kortykosteroidy były konieczne u 89 % (8/9) pacjentów z nefrytem. Nefryt doprowadził do całkowitego zakończenia leczenia Keytruda® u 0,1 % (3) pacjentów i wstrzymania leczenia Keytruda® u 0,1 % (3) pacjentów. Wszyscy pacjenci, u których leczenie zostało wstrzymane, wznowili je po złagodzeniu objawów; u żadnego z nich nie odnotowano nawrotu nefrytu. Nefryt uleczono u 56 % z 9 pacjentów.

Dermatologiczne reakcje towarzyszące o podłożu immunologicznym

Keytruda® może powodować wysypkę lub zapalenie skóry o podłożu immunologicznym. Zespół Stevensa-Johnsona, DRESS (reakcja skórna lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi) i toksyczny epidermalny nekroliz (TEN) wystąpiły podczas stosowania przeciwciał blokujących PD-1/PD-L1. Lekarstwa miejscowe i/lub kortykosteroidy miejscowe mogą być wystarczające do leczenia łagodnych i umiarkowanych wysypek nieeksfoliatywnych. Leczenie Keytruda® należy wstrzymać lub zakończyć w zależności od nasilenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dermatologiczne reakcje towarzyszące o podłożu immunologicznym zaobserwowano u 1,4 % (38/2799) pacjentów leczonych Keytruda®, w tym reakcje towarzyszące stopnia 3 (1 %) i stopnia 2 (0,1 %). Systemowe kortykosteroidy były konieczne u 40 % (15/38) pacjentów z dermatologicznymi reakcjami towarzyszącymi o podłożu immunologicznym. Dermatologiczne reakcje towarzyszące o podłożu immunologicznym doprowadziły do całkowitego zakończenia leczenia Keytruda® u 0,1 % (2) pacjentów i wstrzymania leczenia Keytruda® u 0,6 % (16) pacjentów. Wszyscy pacjenci, u których leczenie zostało wstrzymane, wznowili je po złagodzeniu objawów; 6 % z nich miało nawroty dermatologicznych reakcji towarzyszących. Dermatologiczne reakcje towarzyszące o podłożu immunologicznym ustąpiły u 79 % z 38 pacjentów.

Inne reakcje towarzyszące o podłożu immunologicznym

Poniżej wymieniono klinicznie istotne reakcje towarzyszące o podłożu immunologicznym, które zaobserwowano z częstością < 1 % (chyba że wskazano inaczej) u pacjentów leczonych Keytruda® lub o których zgłaszano przy stosowaniu innych przeciwciał blokujących PD-1/PD-L1. Zgłaszano, że niektóre z tych reakcji towarzyszących były ciężkie lub ciężko przebiegające.

Układ sercowo-naczyniowy: zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia, zapalenie naczyń.

Układ nerwowy: zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu, zapalenie rdzenia i demielinizacja, zespół miasteniczny/miażdżyca (w tym nasilenie), zespół Guillaina-Barré, porażenie nerwu, neuropatia autoimmunologiczna.

Oczy: mogą wystąpić zapalenie tęczówki, zapalenie tęczówki i inne zapalne toksyczne uszkodzenia oczu. Niektóre przypadki mogą być związane z odwarstwieniem siatkówki. Mogą występować różne stopnie zaburzeń wzroku, w tym ślepotę. W przypadku wystąpienia zapalenia tęczówki w połączeniu z innymi reakcjami towarzyszącymi o podłożu immunologicznym należy rozważyć możliwość zespołu przypominającego zespół Vogta-Koyanagi-Harady, ponieważ może to wymagać leczenia sterydami ogólnoustrojowymi w celu zmniejszenia ryzyka trwałej utraty wzroku.

Układ pokarmowy: zapalenie trzustki, w tym podwyższenie poziomu amylazy i lipazy we krwi, zapalenie żołądka, zapalenie dwunastnicy, niewydolność trzustki wydzielniczej.

Układ wątrobowo-żółciowy: zapalenie dróg żółciowych z włóknieniem.

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanki łącznej: zapalenie mięśni/zapalenie wielomięśniowe, rabdomioliza (i powiązane skutki, w tym niewydolność nerek), zapalenie stawów (1,5 %), reumatyczna polimialgia.

Układ endokrynny: hipoparatyreozę.

Zaburzenia hematologiczne/immunologiczne: anemia hemolityczna, anemia aplastyczna, hemofagocytowy limfohistiocytoza, zespół zapalny ogólnoustrojowy, limfadenit histiocyto-nekrotyczny (zapalenie węzłów chłonnych Kikuchi), gruźlica, immunologiczna zespół małopłytkowy purpuryczny, odrzucenie przeszczepu narządu stałego, odrzucenie innego przeszczepu (w tym przeszczep rogówki).

Powikłania po alogenicznej przeszczepie komórek macierzystych (TKM)

Powikłania śmiertelne i inne poważne powikłania mogą wystąpić u pacjentów, którzy otrzymali alogeniczną przeszczep komórek macierzystych (TKM) przed lub po leczeniu przeciwciałami blokującymi PD-1/PD-L1. Powikłania związane z przeszczepem obejmują hiperostre reakcje „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (RTG), ostrą RTG, przewlekłą RTG, chorobę wątrobowo-żylną (PWZ) po kondycjonowaniu o zmniejszonej intensywności oraz gorączkę wymagającą sterydów (bez ustalonej przyczyny infekcyjnej). Te powikłania mogą wystąpić niezależnie od czasu między blokadą PD-1/PD-L1 a alogeniczną TKM.

Należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem powikłań związanych z przeszczepem i natychmiast interweniować. Należy rozważyć korzyści i ryzyko leczenia przeciwciałami blokującymi PD-1/PD-L1 przed lub po alogenicznej TKM.

Reakcje towarzyszące związane z podaniem infuzji

Keytruda® może powodować ciężkie lub zagrożone dla życia reakcje towarzyszące związane z podaniem infuzji, w tym nadwrażliwość i anafilaksję, o których zgłaszano u 0,2 % z 2799 pacjentów leczonych tym lekiem. Należy obserwować pacjentów pod kątem objawów i oznak reakcji towarzyszących związanych z podaniem infuzji, takich jak dreszcze, świsty oddechowe, swędzenie, zaczerwienienie, wysypka, hipotensja, hipoksemia i gorączka. Należy przerwać lub spowolnić tempo infuzji w przypadku łagodnych (stopień 1) lub umiarkowanych (stopień 2) reakcji związanych z infuzją. W przypadku wystąpienia ciężkich (stopień 3) lub zagrożonych dla życia (stopień 4) reakcji towarzyszących związanych z podaniem infuzji należy przerwać infuzję i całkowicie zakończyć leczenie Keytruda® (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zwiększona śmiertelność u pacjentów z szpiczakiem mnogim, gdy Keytruda® jest dodawane do analogu talidomidu i dexametazonu

W dwóch randomizowanych badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim dodanie Keytruda® do analogu talidomidu i dexametazonu, dla których stosowanie przeciwciał blokujących PD-1 lub PD-L1 nie jest wskazane, prowadziło do zwiększonej śmiertelności. Leczenie pacjentów ze szpiczakiem mnogim za pomocą przeciwciał blokujących PD-1 lub PD-L1 w połączeniu z analogiem talidomidu i dexametazonem nie jest zalecane poza kontrolowanymi badaniami klinicznymi.

Toksykość dla płodu

Ze względu na mechanizm działania Keytruda® może negatywnie wpływać na płód podczas stosowania u ciężarnych kobiet. W modelach zwierzęcych stwierdzono związek między ścieżkami sygnałowymi PD-1/PD-L1 a utrzymaniem ciąży poprzez indukcję tolerancji immunologicznej matki do tkanek płodu.

Należy skonsultować się z kobietą w sprawie potencjalnego ryzyka dla płodu. Należy skonsultować kobietę w wieku rozrodczym w sprawie stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych w czasie leczenia Keytruda® i przez 4 miesiące po podaniu ostatniej dawki.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Podsumowanie ryzyka

Ze względu na mechanizm działania Keytruda® może negatywnie wpływać na płód podczas stosowania u ciężarnych kobiet. Brak dostępnych danych u ludzi dotyczących ryzyka toksyczności dla embrionu i płodu. W modelach zwierzęcych ścieżka sygnałowa PD-1/PD-L1 była ważna dla utrzymania ciąży poprzez indukcję tolerancji immunologicznej matki do tkanek płodu. Wiadomo, że ludzki immunoglobulina IgG4 (immunoglobuliny) przenika przez łożysko; dlatego możliwe jest przekazanie pembrolizumabu od matki do rozwijającego się płodu. Należy konsultować ciężarne kobiety w sprawie potencjalnego ryzyka dla płodu.

W ogólnej populacji USA szacowane ryzyko wystąpienia poważnych wad wrodzonych i poronień w potwierdzonej klinicznie ciąży wynosi odpowiednio 2–4 % i 15–20 %.

Dane

Dane z badań na zwierzętach

Badania toksyczności reprodukcyjnej na zwierzętach nie były prowadzone z Keytruda® w celu oceny wpływu na rozmnażanie i rozwój płodu. Ocena wpływu ścieżki PD-1 na funkcję rozrodczą na podstawie opublikowanych danych wykazała, że główną funkcją ścieżki PD-1/PD-L1 jest utrzymanie ciąży poprzez utrzymanie tolerancji immunologicznej matki do płodu. W modelu ciąży u myszy wykazano, że blokada ścieżki sygnałowej PD-L1 zaburza tolerancję dla płodu i prowadzi do zwiększonej liczby utraty ciąży; zatem potencjalne ryzyko stosowania Keytruda® w czasie ciąży obejmuje zwiększoną częstość poronień lub poronień martwych. Jak donoszono w publikacjach, nie zaobserwowano wad rozwojowych związanych z blokadą ścieżki sygnałowej PD-1 u potomstwa tych zwierząt; jednak zaburzenia o podłożu immunologicznym występowały u myszy z nokaoutem PD-1. Ze względu na mechanizm działania wpływ pembrolizumabu na płód może zwiększyć ryzyko rozwoju zaburzeń o podłożu immunologicznym lub zmiany normalnej odpowiedzi immunologicznej.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących obecności pembrolizumabu w mleku matki zarówno u zwierząt, jak i u ludzi, jak również informacji o jego wpływie na dziecko karmione piersią i produkcję mleka. Wiadomo, że IgG matki występuje w mleku matki. Skutki lokalnego wpływu na przewód pokarmowy i ograniczonego wpływu ogólnoustrojowego Keytruda® na dziecko karmione piersią są nieznane. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych reakcji towarzyszących u dzieci karmionych piersią, kobietom zaleca się nie karmić piersią w czasie leczenia Keytruda® i przez 4 miesiące po podaniu ostatniej dawki.

Wpływ na płodność kobiet i mężczyzn

Test ciążowy

Kobietom w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia Keytruda® (patrz podsekcja „Ciąża”).

Antykoncepcja

Keytruda® może szkodzić płodowi podczas podania ciężarnej kobiecie (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”, podsekcja „Ciąża”). Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia Keytruda® i przez 4 miesiące po podaniu ostatniej dawki.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Pembrolizumab może minimalnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Po podaniu pembrolizumabu zgłaszano uczucie zmęczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Stosowanie i nadzór nad leczeniem powinien wykonywać wyłącznie wykwalifikowany lekarz z doświadczeniem w leczeniu nowotworów.

Wybór pacjentów do monoterapii

Wybór pacjentów do stosowania leku Keytruda® w monoterapii opiera się na obecności pozytywnej ekspresji PD-L1 w:

• zaawansowaniu III stadia NSCLC, jeśli pacjenci nie są kandydatami do resekcji chirurgicznej lub ostatecznej chemioterapii i radioterapii;
• NSCLC uogólnionym;
• pierwszej linii terapii uogólnionego lub nierozłącznego, nawracającego HNSCC;
• uogólnionym raku urotelialnym;
• wcześniejszym leczeniu nawracającego, lokalnie zaawansowanego lub uogólnionego raka przełyku;
• nawracającym lub uogólnionym raku szyjki macicy z postępem choroby podczas lub po chemioterapii.

Stan MSI lub MMR guza należy ocenić za pomocą zwalidowanego testu.

W przypadku wskazań MSI-H/dMMR należy dobierać pacjentów do leczenia lekiem Keytruda® w monoterapii na podstawie statusu MSI-H/dMMR w próbkach guza.

W przypadku wskazania TMB-H należy dobierać pacjentów do leczenia lekiem Keytruda® w monoterapii na podstawie statusu TMB-H w próbkach guza.

Ponieważ subklonalne mutacje dMMR i niestabilność mikrosatelitarna mogą występować w glejakach o wysokim stopniu złośliwości podczas terapii temozolomidem, zaleca się przeprowadzenie testowania TMB-H, MSI-H i dMMR w pierwotnych próbkach guza uzyskanych przed rozpoczęciem chemioterapii temozolomidem u pacjentów z glejakami o wysokim stopniu złośliwości.

Wybór pacjentów do terapii skojarzonej

Do stosowania leku Keytruda® w połączeniu z chemioterapią i trastuzumabem pacjentów dobiera się na podstawie obecności pozytywnej ekspresji PD-L1 (CPS ≥1) w lokalnie zaawansowanym nierozłącznym lub uogólnionym raku jelita gruczołowego HER2-pozatywnym lub w połączeniu żołądkowo-przełykowym (GEJ).

Do stosowania leku Keytruda® w połączeniu z chemioterapią, z bevacizumabem lub bez niego, pacjentów dobiera się na podstawie obecności pozytywnej ekspresji PD-L1 w przypadku trwającego, nawracającego lub uogólnionego raka szyjki macicy.

Wybór pacjentów do stosowania leku Keytruda® w połączeniu z chemioterapią opiera się na obecności pozytywnej ekspresji PD-L1 w przypadku:

• lokalnie nawracającego nierozłącznego lub uogólnionego TNBC.

Zalecane dawki

Tabela 1. Zalecane dawki

* 30-minutowa infuzja dożylna

† Zapoznaj się z instrukcjami lekarskimi dotyczącymi leków stosowanych w połączeniu z Keytruda®, aby uzyskać informacje dotyczące zalecanych dawek w razie potrzeby.

‡ W przypadku stosowania aksytynibu w połączeniu z Keytruda®, można rozważyć zwiększenie dawki aksytynibu powyżej początkowej dawki 5 mg co sześć tygodni lub rzadziej.

§ Pacjenci, u których wystąpił postęp choroby lub nieznośna toksyczność związana z Keytruda® podczas terapii neoadjuwantowej w połączeniu z chemioterapią, nie powinni otrzymywać adjuwantowej monoterapii lekiem Keytruda®.

Dostosowanie dawki

Nie zaleca się zmniejszania dawki leku Keytruda®. Ogólnie należy wstrzymać się od stosowania Keytruda® w przypadku ciężkich (stopnia 3) reakcji towarzyszących pośrednich przez układ odpornościowy. Należy całkowicie przerwać stosowanie Keytruda® w przypadku reakcji towarzyszących zagrożeniem życia (stopnia 4), nawracających ciężkich (stopnia 3) reakcji pośrednich przez układ odpornościowy wymagających leczenia immunosupresyjnego systemowego, lub jeśli nie można zmniejszyć dawki kortykosteroidów do 10 mg lub mniej dnia prednizony lub jej równowartości w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia stosowania sterydów.

Zmiany dawkowania leku Keytruda® w przypadku wystąpienia działań niepożądanych wymagających leczenia innego niż te ogólne zalecenia, przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Zalecane zmiany dawek w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

* Oparto na Ogólnych Kryteriach Terminologicznych dotyczących Efektów Niepożądanych (CTCAE), wersja 4.0

† Wznowienie podawania leku pacjentom z pełną lub częściową normalizacją stanu (stopień od 0 do 1) po zmniejszeniu dawki kortykosteroidów. Pełne zakończenie leczenia, jeśli w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania steroidów nie nastąpi pełne lub częściowe ustąpienie objawów lub niemożliwe będzie zmniejszenie dawki prednizonu do 10 mg na dobę lub mniej (lub równowartości) w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania steroidów.

‡ Jeśli AST i ALT są niższe lub równe GGN na poziomie wyjściowym, przerwać lub całkowicie zakończyć stosowanie leku Keytruda® na podstawie zaleceń dotyczących zapalenia wątroby bez zaangażowania wątroby.

ALT – alanina aminotransferaza, AST – asparaginianowa aminotransferaza, DRESS – lekowa reakcja skórna towarzysząca eozynofilia i objawami ogólnymi, SJS – zespół Stevensa-Johnsona, TEN – toksyczny epidermalny nekrolioza, GGN – górna granica normy

W tabeli 3 przedstawiono zmiany dawkowania różniące się od opisanych powyżej dla leku Keytruda® lub w dostarczonych informacjach dotyczących leku stosowanego w kombinacji.

Tabela 3. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych wywołanych stosowaniem kombinacji z lekiem Keytruda®

* Rozważyć terapię kortykosteroidami

† Oparto na Ogólnych Kryteriach Terminologii Reakcji Niepożądanych (CTCAE), wersja 4.0.

Rozważyć możliwość ponownego zastosowania jednego leku lub kolejnego ponownego zastosowania obu leków po wyzdrowieniu. W przypadku ponownego leczenia aksytybinem należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zgodnie z informacjami dotyczącymi stosowania aksytybinu.

ALT – alaninotransaminaza, AST – asparaginianotransaminaza, UGN – górna granica normy

Przygotowanie do dożylnej infuzji

• Wizualnie sprawdzić stężony roztwór do infuzji pod kątem obecności cząstek stałych i zmiany barwy. Roztwór powinien być od przezroczystego do lekko opalescencyjnego, bezbarwnego do jasnożółtego. Usunąć butelkę, jeśli widoczne są cząstki.
• Rozcieńczyć stężony roztwór leku Keytruda® przed podaniem dożylnym.
• Odmierzyć niezbędną objętość (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) leku Keytruda® z butelki i przenieść do worka/ lub butelki do infuzji dożylnej zawierającego 0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5 % roztwór glukozy (dekstrozy) do wstrzykiwań. Rozcieńczony roztwór wymieszać delikatnie przez obracanie worka (lub butelki). Nie wstrząsać. Ostateczne stężenie rozcieńczonego roztworu powinno wynosić od 1 mg/ml do 10 mg/ml.
• Zniszczyć każdą niewykorzystaną część leku pozostałą w butelce.

Każdy niewykorzystany lek lub odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Przechowywanie rozcieńczonego roztworu

Lek nie zawiera substancji konserwujących.

Przechowywać rozcieńczony roztwór leku Keytruda® 100 mg/4 ml w butelce:

• W temperaturze pokojowej nie dłużej niż 6 godzin od momentu rozcieńczenia. Czas ten obejmuje przechowywanie rozcieńczonego roztworu w temperaturze pokojowej oraz czas trwania infuzji.
• W lodówce w temperaturze od 2 do 8 °C nie dłużej niż 96 godzin od momentu rozcieńczenia.

Jeśli roztwór został schłodzony, należy go doprowadzić do temperatury pokojowej przed podaniem. Nie wstrząsać.

Zniszczyć po 6 godzinach przechowywania w temperaturze pokojowej lub po 96 godzinach chłodzenia. Nie zamrażać.

Sposób stosowania

• Podawać rozcieńczony roztwór dożylne w ciągu 30 minut, stosując system infuzyjny zawierający sterylny, apirogenny, o niskim powinowactwie do białek, filtr przejściowy lub rozszerzalny o wielkości od 0,2 do 5 mikronów.
• Nie podawać jednocześnie innych leków przez ten sam system infuzyjny.

Pacjenci starsi.

Spośród 3781 pacjentów z czerniakiem, NSCLC, HNSCC lub rakiem urotelialnym, którzy otrzymywali lek Keytruda® w badaniach klinicznych, 48 % miało 65 lat lub więcej, a 17 % miało 75 lat lub więcej. Ogólnie nie zaobserwowano różnic w bezpieczeństwie ani skuteczności stosowania leku między pacjentami starszymi a młodymi.

Spośród 389 dorosłych pacjentów z cHL, którzy otrzymywali lek Keytruda® w badaniach klinicznych, 46 (12 %) miało 65 lat lub więcej. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych częstość poważnych reakcji niepożądanych była wyższa (50 %) niż u pacjentów poniżej 65 roku życia (24 %). Badania kliniczne leku Keytruda® w przypadku cHL nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby można było określić, czy skuteczność leku różni się od tej u młodszych pacjentów.

Spośród 506 dorosłych pacjentów z NSCLC stadium IB (T2a ≥ 4 cm), II lub IIIA po całkowitej resekcji i chemioterapii zawierającej platynę, którzy otrzymywali leczenie lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-091, 242 (48 %) miało 65 lat lub więcej. Ogólnie nie zaobserwowano różnic w bezpieczeństwie ani skuteczności leczenia między pacjentami starszymi a młodymi.

Spośród 596 dorosłych pacjentów z TNBC, którzy otrzymywali lek Keytruda® w połączeniu z paklitakselem, paklitakselem związanym z białkiem lub gemcytabiną i karboplatyną w badaniu KEYNOTE-355, 137 (23 %) miało 65 lat lub więcej. Ogólnie nie zaobserwowano różnic w bezpieczeństwie ani skuteczności stosowania leku między pacjentami starszymi a młodymi.

Spośród 564 pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym, którzy otrzymywali leczenie lekiem Keytruda® w połączeniu z enfortumabem vedotinem, 44 % (n = 247) miało od 65 do 74 lat, a 26 % (n = 144) – 75 lat lub więcej. Ogólnie nie zaobserwowano różnic w bezpieczeństwie ani skuteczności między pacjentami w wieku 65 lat i starszymi a młodymi. U pacjentów w wieku 75 lat i starszych, którzy otrzymywali leczenie lekiem Keytruda® w połączeniu z enfortumabem vedotinem, zaobserwowano wyższą częstość śmiertelnych reakcji niepożądanych niż u młodszych pacjentów. Częstość śmiertelnych reakcji niepożądanych wyniosła 4 % u pacjentów poniżej 75 roku życia i 7 % u pacjentów w wieku 75 lat i starszych.

Spośród 432 pacjentów, randomizowanych do leczenia lekiem Keytruda® w połączeniu z aksytybinem w badaniu KEYNOTE-426, 40 % miało 65 lat lub więcej. Nie zgłoszono ogólnych różnic w bezpieczeństwie ani skuteczności stosowania tego leku między pacjentami w wieku ≥ 65 lat a młodymi pacjentami.

Spośród 292 dorosłych pacjentów z rakiem szyjki macicy stadium III–IVA wg FIGO 2014, którzy otrzymywali leczenie lekiem Keytruda® w połączeniu z chemioterapią napromieniania (CHT) w ramach badania KEYNOTE-A18, 42 (14 %) miało 65 lat lub więcej. Ogólnie nie zaobserwowano różnic w bezpieczeństwie ani skuteczności między pacjentami starszymi a młodymi.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Keytruda® jako monoterapii potwierdzono u dzieci z czerniakiem, cHL, PMBCL, MCC, guzem z MSI-H lub dMMR oraz rakiem z wysokim TMB. Stosowanie leku Keytruda® dzieciom w tych wskazaniach jest potwierdzone dowodami odpowiedniego poziomu i dobrze kontrolowanymi badaniami stosowania leku Keytruda® u dorosłych oraz dodatkowymi danymi farmakokinetyki i bezpieczeństwa u dzieci (patrz sekcje „Reakcje niepożądane” i „Właściwości farmakologiczne”).

W badaniu KEYNOTE-051 173 dzieci (65 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat oraz 108 dzieci w wieku od 12 do 17 lat) z zaawansowanym czerniakiem, chłoniakiem lub PD-L1-pozzytywnymi guzami stałymi otrzymywało lek Keytruda® w dawce 2 mg/kg co 3 tygodnie. Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 2,1 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 25 miesięcy). Reakcje niepożądane obserwowane u dzieci z częstością o ≥ 10 % wyższą niż u dorosłych obejmowały gorączkę (33 %), wymioty (29 %), ból głowy (25 %), ból brzucha (23 %), zmniejszenie liczby limfocytów (13 %) oraz zmniejszenie liczby leukocytów (11 %). Odchylenia wyników badań laboratoryjnych obserwowane u dzieci z częstością o ≥ 10 % wyższą niż u dorosłych obejmowały leukopenię (31 %), neutropenię (28 %), trombocytopenię (22 %) oraz anemię stopnia 3 (17 %).

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Keytruda® dzieciom w innych zarejestrowanych wskazaniach nie zostały ustalone (patrz sekcja „Wskazania”).

Przedawkowanie.

Nie ma informacji o przedawkowaniu pembrolizumabu.

W przypadku przedawkowania należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów lub objawów reakcji niepożądanych i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe.

Efekty uboczne.

Ponieważ badania kliniczne przeprowadzono w różnych warunkach, częstość efektów ubocznych obserwowanych w badaniach klinicznych nie może być bezpośrednio porównywana z częstością w badaniach innych leków, a także może nie odzwierciedlać częstości reakcji podczas stosowania leku w praktyce klinicznej.

Dane zawarte w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” obejmują informacje dotyczące ekspozycji na lek Keytruda®, stosowany jako monoterapia u 2799 pacjentów w trzech randomizowanych, otwartych badaniach klinicznych z aktywnym kontrolowaniem (KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 i KEYNOTE-010), z których 912 pacjentów miało melanoma, a 682 – NSCLC, oraz w jednym badaniu z jedną grupą (KEYNOTE-001), w którym uczestniczyło 655 pacjentów z melanoma i 550 pacjentów z NSCLC.

Dodatkowo do tych danych dotyczących 2799 pacjentów, w odpowiednich podsekcjach sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” opisano efekty uboczne obserwowane podczas stosowania leku Keytruda® jako monoterapii w nierywalizowanym, otwartym, wielokohortowym badaniu (KEYNOTE-012), w nierywalizowanym, otwartym badaniu z jedną kohortą (KEYNOTE-055) oraz w dwóch randomizowanych, otwartych badaniach z aktywnym kontrolowaniem (grupy stosowania leku jako monoterapii w KEYNOTE-040 i KEYNOTE-048), które obejmowały 909 pacjentów z HNSCC; w dwóch nierywalizowanych, otwartych badaniach (KEYNOTE-013 i KEYNOTE-087) oraz w jednym randomizowanym, otwartym, z aktywnym kontrolowaniem badaniu klinicznym (KEYNOTE-204) z udziałem 389 pacjentów z cHL; w randomizowanym, otwartym, z aktywnym kontrolowaniem badaniu (grupa terapii kombinowanej KEYNOTE-048) z udziałem 276 pacjentów z HNSCC; w połączeniu z aksołtinibem w randomizowanym, z aktywnym kontrolowaniem badaniu (KEYNOTE-426) z udziałem 429 pacjentów z RCC oraz w okresie po wprowadzeniu na rynek.

We wszystkich badaniach lek Keytruda® podawano w dawkach: 2 mg/kg dożylnie raz na 3 tygodnie, 10 mg/kg dożylnie raz na 2 tygodnie, 10 mg/kg dożylnie raz na 3 tygodnie lub 200 mg dożylnie raz na 3 tygodnie. 41 % spośród 2799 pacjentów stosowało lek przez 6 miesięcy lub dłużej, a 21 % – przez 12 miesięcy lub dłużej.

Melanoma

Melanoma, u której nie stosowano wcześniej ipilimumabu

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® u pacjentów z nierezektywną lub przerzutową melanoma, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia ipilimumabem i którzy otrzymali nie więcej niż jeden cykl poprzedniej terapii systemowej, badano w badaniu KEYNOTE-006. KEYNOTE-006 to wieloośrodkowe, otwarte badanie z aktywnym kontrolowaniem, w którym pacjenci byli randomizowani (1:1:1) i otrzymywali lek Keytruda® w dawce 10 mg/kg co 2 tygodnie (n = 278) lub w dawce 10 mg/kg co 3 tygodnie (n = 277) aż do postępu choroby lub rozwoju nieakceptowalnej toksyczności, albo otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg co 3 tygodnie do 4 dawek, jeśli lek nie został wcześniej odstawiony z powodu postępu choroby lub rozwoju nieakceptowalnej toksyczności (n = 256). Do badań nie włączano pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, stanami wymagającymi stosowania kortykosteroidów systemowych lub innych leków immunosupresyjnych; z chorobą interpłuczną w wywiadzie; z aktywną infekcją wymagającą leczenia, w tym HIV lub wirusowym zapaleniem wątroby B lub C.

Średni czas ekspozycji na lek Keytruda® wynosił 5,6 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 11,0 miesiąca) i był taki sam w obu grupach leczenia. 51 % i 46 % pacjentów otrzymywało lek Keytruda® w dawce 10 mg/kg co 2 lub co 3 tygodnie odpowiednio przez ≥ 6 miesięcy. Żaden z pacjentów nie otrzymywał leczenia dłużej niż przez 1 rok.

Uczestnicy badania mieli następujące charakterystyki: średni wiek – 62 lata (zakres: 18–89 lat); 60 % to mężczyźni; 98 % to osoby rasy europejskiej; u 32 % stwierdzono podwyższony wyjściowy poziom dehydrogenazy mleczanowej (LDH); 65 % miało stadium choroby M1c; 9 % miało przerzuty do mózgu w wywiadzie; około 36 % pacjentów wcześniej otrzymywało terapię systemową, w tym inhibitor BRAF (15 %), chemioterapię (13 %) i immunoterapię (6 %).

W badaniu KEYNOTE-006 profil efektów ubocznych był podobny przy stosowaniu co 2 tygodnie i co 3 tygodnie, dlatego wnioski dotyczące bezpieczeństwa przedstawiono w analizie połączonej (n = 555) obu grup stosowania leku Keytruda®. Efekty uboczne prowadzące do całkowitego odstawienia leku Keytruda® występowały u 9 % pacjentów. Efektami ubocznymi prowadzącymi do całkowitego odstawienia leku Keytruda® u więcej niż jednego pacjenta były: zapalenie jelita (1,4 %), autoimmunologiczne zapalenie wątroby (0,7 %), reakcja alergiczna (0,4 %), polineuropatia (0,4 %) i niewydolność serca (0,4 %). Efekty uboczne prowadzące do przerwania stosowania leku Keytruda® występowały u 21 % pacjentów; najczęstszym efektem ubocznym (≥ 1 %) była biegunka (2,5 %).

W tabelach 4 i 5 podsumowano pojedyncze efekty uboczne oraz odchylenia wyników badań laboratoryjnych, odpowiednio, obserwowane u pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-006.

Tabela 4. Pojedyncze* efekty uboczne występujące u ≥ 10 % pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-006

* Niepożądane reakcje występujące z taką samą lub wyższą częstością w porównaniu z grupą otrzymującą ipilimumab

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

‡ Obejmuje wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę grzybiastą, wysypkę uogólnioną, wysypkę plamistą, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę grudkową, wysypkę swędzącą, wysypkę egfoliatywną

§ Obejmuje przebarwienia skóry

Inne klinicznie istotne niepożądane reakcje występujące u ≥ 10 % pacjentów otrzymujących Keytruda®: biegunka (26 %), nudności (21 %) i świąd (17 %).

Tabela 5. Poszczególne* odchylenia wyników badań laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową, występujące u ≥ 20 % pacjentów z czerniakiem leczonych lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-006

*Niepożądane reakcje występujące z taką samą lub wyższą częstością w porównaniu z grupą leczoną ipilimumabem

† Częstość oparta na liczbie pacjentów, u których wyniki testów wyjściowych były dostępne oraz co najmniej jeden wynik w trakcie badania: Keytruda® (zakres: od 520 do 546 pacjentów) i ipilimumab (zakres: od 237 do 247 pacjentów); hipertriglicerydemia: Keytruda® n = 429 i ipilimumab n = 183; hipercholesterolemia: Keytruda® n = 484 i ipilimumab n = 205.

‡ Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

Inne laboratoryjne zaburzenia patologiczne obserwowane u ≥ 20 % pacjentów leczonych Keytrudą®: nasilenie hipohypoalbuminemia (27 % wszystkich stopni; 2,4 % stopni 3–4), podwyższenie poziomu ALT (23 % wszystkich stopni; 3,1 % stopni 3–4) oraz podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej (21 % wszystkich stopni; 2 % stopni 3–4).

Melanoma oporna na ipilimumab

Bezpieczeństwo stosowania Keytrudy® u pacjentów z nierezektywną lub przerzutową melanoma i progresją choroby po leczeniu ipilimumabem oraz, jeśli mutacja BRAF V600 była pozytywna, inhibitorami BRAF oceniano w badaniu KEYNOTE-002. KEYNOTE-002 to badanie wieloośrodkowe, częściowo „ślepe” (pod względem dawki Keytrudy®), randomizowane (1:1:1) z aktywnym kontrolowaniem, w którym wzięło udział 528 pacjentów, którzy otrzymywali Keytrudę® w dawce 2 mg/kg (n = 178) lub 10 mg/kg (n = 179) raz na 3 tygodnie albo chemioterapię według wyboru badacza (n = 171), obejmującą dacarbazyn (26 %), temozolomid (25 %), paklitaksel i karboplatyna (25 %), paklitaksel (16 %), karboplatyna (8 %). Pacjenci z chorobą autoimmunologiczną, ciężką toksycznością immunomediacjonowaną związaną z leczeniem ipilimumabem, zdefiniowaną jako toksyczność stopnia 4 lub toksyczność stopnia 3 wymagająca stosowania kortykosteroidów (powyżej 10 mg/dobę prednizolu lub dawka równoważna) przez ponad 12 tygodni; stanami medycznymi wymagającymi stosowania kortykosteroidów systemowych lub innych leków immunosupresyjnych; z przewlekłą chorobą śródmiąższową płuc w wywiadzie lub aktywną infekcją wymagającą leczenia, w tym HIV lub zapaleniem wątroby typu B lub C, nie spełniali kryteriów włączenia do badania.

Średnia długość działania Keytrudy® w dawce 2 mg/kg co 3 tygodnie wynosiła 3,7 miesiąca (zakres: od 1 do 16,6 miesiąca), a w dawce 10 mg/kg co 3 tygodnie – 4,8 miesiąca (zakres: od 1 do 16,8 miesiąca). Dawkę 2 mg/kg Keytrudy® otrzymywało 36 % pacjentów przez ≥ 6 miesięcy i 4 % przez ≥ 12 miesięcy. W grupie leczonej dawką 10 mg/kg – 41 % pacjentów otrzymywało lek przez ≥ 6 miesięcy i 6 % pacjentów – przez ≥ 12 miesięcy.

Uczestnicy badania charakteryzowali się następującymi cechami: średni wiek – 62 lata (zakres: od 15 do 89); 61 % mężczyzn; 98 % rasy kaukaskiej; u 41 % podwyższony wyjściowy poziom dehydrogenazy mleczanowej (LDH); 83 % z etapem choroby M1c; około 73 % pacjentów wcześniej otrzymało 2 lub więcej cykli terapii systemowej z powodu progresji choroby lub przerzutów (100 % otrzymało ipilimumab i 25 % inhibitor BRAF) oraz 15 % miało w wywiadzie przerzuty do mózgu.

W badaniu KEYNOTE-002 profil niepożądanych reakcji był podobny przy stosowaniu dawek 2 mg/kg i 10 mg/kg, dlatego wnioski dotyczące bezpieczeństwa przedstawiono w połączonym analizie (n = 357) obu grup leczonych Keytrudą®.

Niepożądane reakcje, które doprowadziły do całkowitego zaprzestania stosowania Keytrudy®, wystąpiły u 12 % pacjentów. Najczęstsze reakcje (≥ 1 %) to pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (1 %), osłabienie (1 %), duszność (1 %), zapalenie płuc (1 %) i obrzęk ogólny (1 %). Niepożądane reakcje prowadzące do przerwania leczenia obserwowano u 14 % pacjentów; najczęściej (≥ 1 %) były to: duszność (1 %), biegunka (1 %) i wysypka makulopapularna (1 %).

W tabeli 6 i 7 podsumowano odpowiednio niepożądane reakcje oraz odchylenia wyników badań laboratoryjnych obserwowane u pacjentów leczonych Keytrudą® w badaniu KEYNOTE-002.

Tabela 6. Poszczególne* niepożądane reakcje występujące u ≥ 10 % pacjentów leczonych Keytrudą® w badaniu KEYNOTE-002

* Reakcje niepożądane występujące z taką samą lub większą częstością w porównaniu z grupą leczenia chemioterapią

† Chemioterapia: dakerbazyyna, temozolomid, karboplatyna plus paklitaksel lub karboplatyna

‡ Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

§ Obejmuje wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę uogólnioną, wysypkę makularną, wysypkę makulopapularną, wysypkę grudkową, swędzącą wysypkę

Inne klinicznie istotne reakcje niepożądane występujące u pacjentów podczas leczenia lekiem Keytruda®: zmęczenie (43%), nudności (22%), zmniejszony apetyt (20%), wymioty (13%) i neuropatia obwodowa (1,7%).

Tabela 7. Poszczególne* odchylenia wyników badań laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową, występujące u ≥ 20% pacjentów z czerniakiem podczas leczenia lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-002

* Niepożądane reakcje występujące z taką samą lub większą częstością w porównaniu z grupą chemioterapii

† Częstość oparta na liczbie pacjentów, u których uzyskano wyniki wyjściowe oraz co najmniej jeden wynik w trakcie badania: Keytruda® (zakres: od 320 do 325 pacjentów) i chemioterapia (zakres: od 154 do 161 pacjentów); hipertriglicerydemia: Keytruda® n = 247 i chemioterapia n = 116; obniżenie stężenia bikarbonianu: Keytruda® n = 263 i chemioterapia n = 123.

‡ Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

Inne patologiczne odchylenia wyników badań laboratoryjnych obserwowane u ≥ 20 % pacjentów leczonych lekiem Keytruda®: anemia (44 % wszystkich stopni; 10 % stopni 3–4), limfopenia (40 % wszystkich stopni; 9 % stopni 3–4).

Terapia uzupełniająca czerniaka stadium IIB lub IIC po resekcji

W badaniu KEYNOTE-716 w 969 pacjentach z czerniakiem stadium IIB lub IIC, otrzymujących lek Keytruda®, średnia długość ekspozycji na lek Keytruda® wynosiła 9,9 miesiąca (zakres: od 0 do 15,4 miesiąca). Pacjenci z autoimmunologicznymi chorobami lub stanem medycznym wymagającym immunosupresji, oraz ci z czerniakiem błony śluzowej lub oka nie byli włączani. Niepożądane reakcje występujące u pacjentów z czerniakiem stadium IIB lub IIC były podobne do tych obserwowanych u 1011 pacjentów z czerniakiem stadium III z badania KEYNOTE-054 lub u 2799 pacjentów z czerniakiem lub NSCLC, którzy otrzymywali lek Keytruda® jako monoterapię.

Terapia uzupełniająca czerniaka stadium III po resekcji

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® jako monoterapii oceniano w randomizowanym (1:1), podwójnie ślepym badaniu KEYNOTE-054, w którym 1019 pacjentów po pełnej resekcji czerniaka stadium IIIA (przerzuty do węzłów chłonnych > 1 mm), IIIB lub IIIC otrzymywało 200 mg leku Keytruda® w formie dożylnej infuzji raz na 3 tygodnie (n = 509) lub placebo (n = 502) przez okres jednego roku. Pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną lub stanem medycznym wymagającym immunosupresji, oraz ci z czerniakiem błony śluzowej lub oka nie byli włączani do badania. 76 % pacjentów otrzymywało lek Keytruda® przez 6 miesięcy lub dłużej.

Uczestnicy badania charakteryzowali się następującymi cechami: średni wiek – 54 lata (zakres: od 19 do 88); 25 % w wieku 65 lat i starsi; 62 % to mężczyźni; 94 % miało ECOG PS 0, a 6 % – ECOG PS 1. 16 % miało stadium IIIA, 46 % – stadium IIIB, 18 % – stadium IIIC (pozytywny wynik w 1–3 węzłach chłonnych), a 20 % – stadium IIIC (pozytywny wynik w ≥ 4 węzłach chłonnych).

U dwóch pacjentów otrzymujących lek Keytruda® doszło do zgonu z innych przyczyn niż postępowanie choroby; przyczynami śmierci były reakcja na lek z eozynofilią i objawami systemowymi oraz autoimmunologiczny miączek z niewydolnością oddechową. Ciężkie niepożądane reakcje wystąpiły u 25 % pacjentów otrzymujących lek Keytruda®. Niepożądane reakcje prowadzące do całkowitego zaprzestania leczenia wystąpiły u 14 % pacjentów otrzymujących lek Keytruda®; najczęstsze (≥ 1 %) to: zapalenie płuc (1,4 %), zapalenie jelita (1,2 %) i biegunka (1 %). Niepożądane reakcje prowadzące do przerwania stosowania leku Keytruda® wystąpiły u 19 % pacjentów; najczęstsze reakcje (≥ 1 %) to: biegunka (2,4 %), zapalenie płuc (2 %), podwyższenie ALAT (1,4 %), artrologia (1,4 %), podwyższenie ASAT (1,4 %), duszność (1 %) i zmęczenie (1 %).

W tabelach 8 i 9 podsumowano odpowiednio niepożądane reakcje oraz odchylenia wyników badań laboratoryjnych obserwowane u pacjentów leczonych lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-054.

Tabela 8. Poszczególne* niepożądane reakcje występujące u ≥ 10 % pacjentów leczonych lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-054

* Reakcje niepożądane występujące z taką samą lub wyższą częstością niż w grupie placebo

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

Tabela 9. Poszczególne* odchylenia wyników badań laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową, występujące u ≥ 20 % pacjentów z czerniakiem podczas leczenia lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-054

* Odchylenia parametrów laboratoryjnych występujące z taką samą lub wyższą częstością w porównaniu z grupą placebo

† Częstość oparta na liczbie pacjentów, u których istniały wyniki testu wyjściowego i co najmniej jeden wynik w trakcie badania: Keytruda® (zakres: od 503 do 507 pacjentów) i placebo (zakres: od 492 do 498 pacjentów).

‡ Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

NSCLC

Leczenie pierwszoliniowe metastatycznego niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) w kombinacji z chemioterapią pemetreksedem i lekiem zawierającym platynę

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® w kombinacji z pemetreksedem oraz lekiem zawierającym platynę (karboplatyna lub cisplatyna) oceniano w badaniu KEYNOTE-189, które było wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, randomizowanym (w stosunku 2:1), kontrolowanym aktywnym lekiem badawczym, z udziałem pacjentów z wcześniej nielеченym metastatycznym niedrobnokomórkowym NSCLC, u których w guzach nie stwierdzono aberracji genomowych EGFR ani ALK. Ogółem 607 pacjentów otrzymywało lek Keytruda® w dawce 200 mg, pemetreksed oraz lek zawierający platynę co 3 tygodnie przez 4 cykle, a następnie lek Keytruda® oraz pemetreksed (n = 405) albo placebo, pemetreksed oraz lek zawierający platynę co 3 tygodnie przez 4 cykle, a następnie placebo i pemetreksed (n = 202). Do badania nie włączano pacjentów z autoimmunologicznym schorzeniem wymagającym terapii systemowej w ciągu 2 lat poprzedzających rozpoczęcie leczenia w ramach tego badania; pacjentów z chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego; ani pacjentów, którzy otrzymali więcej niż 30 Gy napromienienia narządów klatki piersiowej w ciągu poprzednich 26 tygodni.

Średnia długość stosowania leku Keytruda® w dawce 200 mg co 3 tygodnie wynosiła 7,2 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 20,1 miesiąca). W grupie leczonej lekiem Keytruda® 60 % pacjentów otrzymywało lek Keytruda® przez ≥ 6 miesięcy. Karboplatynę otrzymało 72 % pacjentów.

Uczestnicy badania charakteryzowali się następującymi cechami: średni wiek – 64 lata (zakres: od 34 do 84); 49 % miało 65 lat i więcej; 59 % to mężczyźni; 94 % to osoby rasy europejskiej, a 3 % pacjentów to Azjaci; u 18 % pacjentów w wywiadzie stwierdzono przerzuty do mózgu.

Leczenie lekiem Keytruda® przerwano z powodu działań niepożądanych u 20 % pacjentów. Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do całkowitego zaprzestania stosowania leku Keytruda® to zapalenie płuc (3 %) i ostre uszkodzenie nerek (2 %). Działania niepożądane, które prowadziły do przerwania stosowania leku Keytruda®, wystąpiły u 53 % pacjentów; najczęstsze działania niepożądane lub odchylenia parametrów laboratoryjnych prowadzące do przerwania stosowania leku Keytruda® (≥ 2 % pacjentów) to neutropenia (13 %), osłabienie/uczucie zmęczenia (7 %), anemia (7 %), trombocytopenia (5 %), biegunka (4 %), zapalenie płuc (4 %), podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi (3 %), duszność (2 %), neutropenia febrylna (2 %), infekcja dróg oddechowych górnych (2 %), podwyższenie stężenia alaninotransaminazy (ALT) (2 %) oraz gorączka (2 %).

W tabelach 10 i 11 podsumowano odpowiednio działania niepożądane oraz odchylenia parametrów laboratoryjnych obserwowane u pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-189.

Tabela 10. Działania niepożądane występujące u ≥ 20 % pacjentów w badaniu KEYNOTE-189

* Określenie stopnia nasilenia według kryteriów NCI CTCAE, v4.03

† Obejmuje osłabienie i zmęczenie

‡ Obejmuje wysypkę na narządach płciowych, wysypkę, wysypkę uogólnioną, wysypkę makularną, wysypkę makulopapularną, wysypkę pęcherzykową, wysypkę z świądem i wysypkę pustulopodobną

Tabela 11. Odchylenia parametrów laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową występujące u ≥ 20 % pacjentów w badaniu KEYNOTE-189

* Częstotliwość oparta na liczbie pacjentów, u których uzyskano wyniki testu wyjściowego i co najmniej jeden wynik w trakcie badania: Keytruda®/chemioterapia pemetreksedem/preparat platyny (zakres: od 381 do 401 pacjentów) oraz placebo/chemioterapia pemetreksedem/preparat platyny (zakres: od 184 do 197 pacjentów).

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

Leczenie pierwszej linii metastatycznego niedrobnokomórkowego raka płuc typu płaskokomórkowego z zastosowaniem chemioterapii z karboplatyną i paklitakselem lub paklitakselem związanym z białkiem

Bezpieczeństwo stosowania Keytruda® w połączeniu z karboplatyną i paklitakselem lub paklitakselem związanym z białkiem, według wyboru badacza, oceniano w badaniu KEYNOTE-407, wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, randomizowanym (1:1), kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 558 pacjentów z wcześniej nielеченym metastatycznym niedrobnokomórkowym rakiem płuc typu płaskokomórkowego. Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskano już dla pierwszych 203 pacjentów, którzy otrzymywali Keytruda® i chemioterapię (n = 101) lub placebo i chemioterapię (n = 102).

W badaniu nie dopuszczono pacjentów z autoimmunologicznym schorzeniem wymagającym terapii systemowej, jeśli od takiego leczenia minęło mniej niż 2 lata; pacjentów z chorobą wymagającą leczenia immunosupresyjnego; lub pacjentów, którzy otrzymali radioterapię klatki piersiowej w dawce przekraczającej 30 Gy w ciągu ostatnich 26 tygodni.

Średnia długość leczenia Keytruda® wynosiła 7 miesięcy (zakres: od 1 dnia do 12 miesięcy). W grupie stosowania Keytruda® u 61 % pacjentów długość leczenia Keytruda® wynosiła ≥ 6 miesięcy. Ogółem 139 z 203 pacjentów (68 %) otrzymywało paklitaksel, a 64 pacjentów (32 %) otrzymywało paklitaksel związany z białkiem, w połączeniu z karboplatyną.

Uczestnicy badania charakteryzowali się następującymi cechami: średni wiek – 65 lat (zakres: od 40 do 83 lat); 52 % w wieku 65 lat i więcej; 78 % mężczyzn; 83 % osób rasy europejskiej i 9 % pacjentów miało w wywiadzie przerzuty do mózgu.

Stosowanie Keytruda® przerwano z powodu działań niepożądanych u 15 % pacjentów, przy czym żaden typ działania niepożądanego nie występował u większości pacjentów. Działania niepożądane prowadzące do przerwania stosowania Keytruda® wystąpiły u 43 % pacjentów; najczęściej (≥ 2 %) były to: trombocytopenia (20 %), neutropenia (11 %), anemia (6 %), osłabienie (2 %) i biegunka (2 %). Najczęstsze (≥ 2 %) działania niepożądane ciężkie to: neutropenia febrilna (6 %), zapalenie płuc (6 %) i infekcja dróg moczowych (3 %).

Działania niepożądane obserwowane w badaniu KEYNOTE-407 były podobne do tych, które odnotowano w badaniu KEYNOTE-189, z wyjątkiem większej liczby przypadków łysienia (47 % w porównaniu do 36 %) i neuropatii obwodowej (31 % w porównaniu do 25 %) w grupie stosowania Keytruda® i chemioterapii w porównaniu z grupą placebo i chemioterapii.

Wcześniej nielеченiony NSCLC

Bezpieczeństwo stosowania Keytruda® oceniano w badaniu KEYNOTE-042. Było to wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane (1:1), kontrolowane aktywnie badanie z udziałem 1251 pacjentów z ekspresją PD-L1, z wcześniej nielеченym rakiem płuc niemalokomórkowym (NSCLC) w stadium III, jeśli pacjenci nie byli kandydatami do resekcji chirurgicznej lub radykalnej chemioterapii i radioterapii, lub z metastatycznym NSCLC. Pacjenci otrzymywali 200 mg Keytruda® co 3 tygodnie (n = 636) lub chemioterapię według wyboru badacza (n = 615), składającą się z pemetreksedu i karboplatyny z późniejszym opcjonalnym pemetreksedem (n = 312) lub paklitakselu i karboplatyny z późniejszym opcjonalnym pemetreksedem (n = 303), raz na 3 tygodnie. Pacjentów z mutacjami w genie EGFR lub ALK; pacjentów z chorobą autoimmunologiczną wymagającą terapii systemowej w ciągu 2 lat leczenia; pacjentów, których stan zdrowia wymagał immunosupresji lub którzy otrzymali więcej niż 0 Gy podczas napromieniania klatki piersiowej w ciągu ostatnich 26 tygodni, nie włączano do badania.

Średnia długość ekspozycji na Keytruda® wynosiła 5,6 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 27,3 miesiąca). 48 % pacjentów w grupie stosowania Keytruda® 200 mg otrzymywało ten lek przez ≥ 6 miesięcy.

Uczestnicy badania charakteryzowali się następującymi cechami: średni wiek – 63 lata (zakres: od 25 do 90); 45 % w wieku 65 lat i więcej; 71 % mężczyzn; 64 % osób rasy europejskiej; 30 % osób rasy azjatyckiej i 2 % osób rasy czarnej. 19 % miało pochodzenie hiszpańskie lub latynoamerykańskie.

87 % miało przerzuty (etap IV), 13 % miało chorobę w stadium III (2 % stadium IIIA i 11 % stadium IIIB), a 5 % otrzymywało leczenie przerzutów do mózgu na początku badania.

Stosowanie Keytruda® przerwano z powodu wystąpienia działań niepożądanych u 19 % pacjentów. Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do całkowitego przerwania stosowania Keytruda® to: zapalenie płuc (3,0 %), śmierć z nieznanej przyczyny (1,6 %), zapalenie płuc (1,4 %). Działania niepożądane prowadzące do przerwania stosowania Keytruda® występowały u 33 % pacjentów; najczęściej występujące działania niepożądane lub odchylenia laboratoryjne prowadzące do przerwania stosowania Keytruda® (≥ 2 %) to: zapalenie płuc (3,1 %), zapalenie płuc (3,0 %), niedoczynność tarczycy (2,2 %) i podwyższenie ALAT (2,0 %). Najczęstsze (≥ 2 %) działania niepożądane ciężkie to: zapalenie płuc (7 %), zapalenie płuc (3,9 %), zakrzepica płucna (2,4 %) i wylew do opłucnej (2,2 %).

W tabelach 12 i 13 podsumowano działania niepożądane oraz odchylenia wyników badań laboratoryjnych, odpowiednio, obserwowane u pacjentów stosujących Keytruda® w badaniu KEYNOTE-042.

Tabela 12. Działania niepożądane występujące u ≥ 10 % pacjentów w badaniu KEYNOTE-042

* Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

† Obejmuje zmęczenie i osłabienie

‡ Obejmuje wysypkę, wysypkę uogólnioną, wysypkę makularną, wysypkę makulopapularną, wysypkę grudkową, wysypkę swędzącą i wysypkę pęcherzykową

Tabela 13. Odchylenia parametrów laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową występujące u ≥ 20 % pacjentów w badaniu KEYNOTE-042

* Częstotliwość oparta na liczbie pacjentów, u których wynik badania był dostępny i którzy mieli co najmniej jeden wynik w trakcie badania: Keytruda® (zakres: od 598 do 610 pacjentów) i chemioterapia (zakres: od 588 do 597 pacjentów); podwyższone wartości protrombiny MNO: Keytruda® n = 203 oraz chemioterapia n = 173.

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

Pacjenci z uprzednio leczonym NSCLC

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® oceniano w badaniu KEYNOTE-010 (wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane (1:1:1) badanie z otwartym kontrolowaniem), w którym uczestniczyli pacjenci z zaawansowanym NSCLC, u których stwierdzono postęp choroby po chemioterapii z zastosowaniem leku platynowego oraz, jeśli występowała dodatnia aberracja genetyczna EGFR lub ALK, pacjenci otrzymywali odpowiednie leczenie wobec tych aberracji. Ogółem 991 pacjentów otrzymywało lek Keytruda® w dawce 2 mg/kg (n = 339) lub 10 mg/kg (n = 343) raz na 3 tygodnie lub dousetaksel (n = 309) w dawce 75 mg/m² raz na 3 tygodnie.

Do badania nie włączano pacjentów z autoimmunologicznymi chorobami, stanami medycznymi wymagającymi stosowania systemowych kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych, ani pacjentów, którzy otrzymali więcej niż 30 Gy napromienienia klatki piersiowej w ciągu ostatnich 26 tygodni.

Średnia długość stosowania leku Keytruda® w dawce 2 mg/kg raz na 3 tygodnie wynosiła 3,5 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 22,4 miesiąca), a w dawce 10 mg/kg raz na 3 tygodnie – 3,5 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 20,8 miesiąca).

Poniższe dane odzwierciedlają ekspozycję na lek Keytruda® w dawce 2 mg/kg u 31% pacjentów, którzy otrzymywali lek przez ≥ 6 miesięcy. W grupie leczenia lekiem Keytruda® w dawce 10 mg/kg, 34% pacjentów otrzymywało lek przez ≥ 6 miesięcy.

Uczestnicy badania charakteryzowali się następującymi cechami: średni wiek – 63 lata (zakres: od 20 do 88 lat); 42% w wieku 65 lat i starszych; 61% mężczyzn; 72% rasy europejskiej; 21% rasy mongolskiej; 8% z chorobą lokalnie zaawansowaną; 91% z przerzutami oraz 15% z przerzutami do mózgu w wywiadzie. 29% pacjentów otrzymało dwie lub więcej poprzednich linii leczenia zaawansowanej lub uogólnionej choroby.

W badaniu KEYNOTE-010 profil działań niepożądanych był podobny przy stosowaniu dawek 2 mg/kg i 10 mg/kg, dlatego wnioski dotyczące bezpieczeństwa przedstawiono w połączonym analizie (n = 682). 8% pacjentów przerwało leczenie z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Najczęstszym działaniem prowadzącym do całkowitego przerwania stosowania leku Keytruda® był zapalenie płuc (1,8%). Działania niepożądane, które prowadziły do przerwania leczenia lekiem Keytruda®, zaobserwowano u 23% pacjentów; najczęstsze (≥ 1%) działania niepożądane to: biegunka (1%), zmęczenie (1,3%), zapalenie płuc (1%), wzrost poziomu enzymów wątrobowych (1,2%), osłabienie apetytu (1,3%) oraz zapalenie płuc (1%).

W tabelach 14 i 15 podsumowano działania niepożądane oraz odchylenia wyników badań laboratoryjnych, odpowiednio, obserwowane u pacjentów leczonych lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-010.

Tabela 14. Pojedyncze* działania niepożądane występujące u ≥ 10% pacjentów leczonych lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-010

* Niepożądane reakcje występujące z taką samą lub wyższą częstością w porównaniu z grupą otrzymującą doksytaksel

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

‡ Obejmuje wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę makularną, wysypkę makulopapularną, wysypkę grudkową, swędzącą wysypkę

Inne klinicznie istotne niepożądane reakcje obserwowane u pacjentów leczonych lekiem Keytruda®: zmęczenie (25%), biegunka (14%), osłabienie (11%) i gorączka (11%).

Tabela 15. Pojedyncze* odchylenia parametrów laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową, występujące u ≥ 20% pacjentów z NSCLC podczas leczenia lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-010

*Niepożądane reakcje występujące z taką samą lub większą częstością w porównaniu z grupą otrzymującą doksorubicynę.

† Częstość oparta na liczbie pacjentów, u których uzyskano wyniki wyjściowe testu i co najmniej jeden wynik w trakcie badania: Keytruda® (zakres: od 631 do 638 pacjentów) i doksorubicyna (zakres: od 274 do 277 pacjentów).

‡ Stopnie według NCI CTCAE v4.0

Inne patologiczne odchylenia wyników badań laboratoryjnych obserwowane u ≥ 20 % pacjentów podczas leczenia lekiem Keytruda®: hiperglikemia (44 % wszystkich stopni; 4,1 % stopni 3–4), anemia (37 % wszystkich stopni; 3,8 % stopni 3–4), hipertriglicerydemia (36 % wszystkich stopni; 1,8 % stopni 3–4), limfopenia (35 % wszystkich stopni; 9 % stopni 3–4), hiponatremia (34 % wszystkich stopni; 1,6 % stopni 3–4) i hipercholesterolemia (20 % wszystkich stopni; 0,7 % stopni 3–4).

Terapia neoadiuwantowa i adiuwantowa w przypadku resektowalnego NSCLC

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® w połączeniu z chemioterapią neoadiuwantową zawierającą platynę, a następnie z interwencją chirurgiczną i kontynuacją terapii adiuwantowej lekiem Keytruda® jako monoterapii po zabiegu chirurgicznym, oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym (1:1), podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu KEYNOTE-671 z udziałem pacjentów z wcześniej nielеченym i resektowalnym NSCLC stadium II, IIIA lub IIIB (N2) według klasyfikacji AJCC wydanie 8. Pacjenci z autoimmunologicznym schorzeniem wymagającym terapii systemowej w ciągu 2 lat leczenia lub z stanem medycznym wymagającym immunosupresji nie brali udziału w badaniu.

Mediana czasu ekspozycji na lek Keytruda® 200 mg co 3 tygodnie wynosiła 10,9 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 18,6 miesiąca). Charakterystyka badanej populacji: średni wiek 64 lat (zakres: od 26 do 83 lat), 45 % w wieku 65 lat i starszych, 7 % w wieku 75 lat i starszych, 71 % mężczyzn, 61 % osób pochodzenia europejskiego, 31 % osób pochodzenia azjatyckiego, 2 % osób pochodzenia czarnoskórego, 4 % nieokreślona rasa, 9 % pacjentów pochodzenia hiszpańskiego lub latynoamerykańskiego.

Niepożądane reakcje występujące u pacjentów z resektowalnym NSCLC, którzy otrzymywali lek Keytruda® w połączeniu z chemioterapią zawierającą platynę jako terapię neoadiuwantową oraz kontynuację leku Keytruda® jako terapii adiuwantowej, były ogólnie podobne do tych, które występowały w innych badaniach klinicznych u pacjentów z różnymi typami nowotworów podczas stosowania leku Keytruda® w połączeniu z chemioterapią.

Faza neoadiuwantowa badania KEYNOTE-671

Łącznie 396 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę leku Keytruda® w połączeniu z chemioterapią zawierającą platynę jako terapię neoadiuwantową oraz 399 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę placebo w połączeniu z chemioterapią zawierającą platynę jako terapię neoadiuwantową.

Ciężkie niepożądane reakcje obserwowano u 34 % pacjentów, którzy otrzymywali lek Keytruda® w połączeniu z chemioterapią zawierającą platynę jako terapię neoadiuwantową; najczęstsze (≥ 2 %) ciężkie niepożądane reakcje to zapalenie płuc (4,8 %), zatorowość żył głębokich (3,3 %) oraz anemia (2 %). Śmiertelne niepożądane reakcje obserwowano u 1,3 % pacjentów, w tym śmierć z nieznanej przyczyny (0,8 %), sepsa (0,3 %) oraz choroba płuc pośrednictwem immunologicznym (0,3 %).

Pełne zakończenie stosowania dowolnego leku badawczego z powodu niepożądanej reakcji odnotowano u 18 % pacjentów, którzy otrzymywali lek Keytruda® w połączeniu z chemioterapią zawierającą platynę jako terapię neoadiuwantową; najczęstsze (≥ 1 %) niepożądane reakcje prowadzące do pełnego zakończenia stosowania dowolnego leku badawczego to ostre uszkodzenie nerek (1,8 %), choroba śródmiąższowa płuc (1,8 %), anemia (1,5 %), neutropenia (1,5 %) i zapalenie płuc (1,3 %).

Spośród 396 pacjentów, którzy otrzymywali terapię neoadiuwantową lekiem Keytruda®, oraz 399 pacjentów, którzy otrzymywali placebo, odpowiednio u 6 % (n = 25) i 4,3 % (n = 17) zabiegu chirurgicznego nie przeprowadzono z powodu niepożądanych reakcji. Najczęstszą (≥ 1 %) niepożądaną reakcją prowadzącą do odwołania zabiegu operacyjnego w grupie Keytruda® była choroba śródmiąższowa płuc (1 %).

Spośród 325 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Keytruda® i u których przeprowadzono operację, u 3,1 % (n = 10) operację odłożono (leczenie chirurgiczne ponad 8 tygodni po ostatnim cyklu terapii neoadiuwantowej, jeśli pacjent otrzymał mniej niż 4 cykle terapii neoadiuwantowej, lub ponad 20 tygodni po pierwszej dawce terapii neoadiuwantowej, jeśli pacjent otrzymał 4 cykle terapii neoadiuwantowej) z powodu niepożądanych reakcji. Spośród 317 pacjentów, którzy otrzymywali placebo i u których przeprowadzono operację, u 2,5 % (n = 8) operację odłożono z powodu niepożądanych reakcji.

Spośród 325 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Keytruda® i u których przeprowadzono operację, 7 % (n = 22) nie otrzymało terapii adiuwantowej z powodu niepożądanych reakcji. Spośród 317 pacjentów, którzy otrzymywali placebo, 3,2 % (n = 10) nie otrzymało terapii adiuwantowej z powodu niepożądanych reakcji.

Faza adiuwantowa badania KEYNOTE-671

Łącznie 290 pacjentów w grupie leku Keytruda® oraz 267 pacjentów w grupie placebo otrzymało co najmniej jedną dawkę terapii adiuwantowej.

U 14 % pacjentów, którzy otrzymywali monoterapię lekiem Keytruda® jako terapię adiuwantową, wystąpiły ciężkie niepożądane reakcje; najczęstszą ciężką niepożądaną reakcją było zapalenie płuc (3,4 %). Zanotowano jedną śmiertelną niepożądaną reakcję w postaci krwawienia płucnego. Terapię adiuwantową lekiem Keytruda® całkowicie zakończono z powodu niepożądanej reakcji u 12 % pacjentów; najczęstsze (≥ 1 %) niepożądane reakcje prowadzące do pełnego zakończenia terapii adiuwantowej lekiem Keytruda® to biegunka (1,7 %), choroba śródmiąższowa płuc (1,4 %), podwyższenie poziomu AST (1 %) i ból mięśniowo-szkieletowy (1 %).

Terapia adiuwantowa w przypadku resektowalnego NSCLC

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® jako monoterapii badano w badaniu KEYNOTE-091. Było to wieloośrodkowe, randomizowane (1:1), potrójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie z udziałem pacjentów, u których wykonano całkowitą resekcję NSCLC stadium IB (T2a ≥ 4 cm), II lub IIIA; terapia adiuwantowa z do 4 cykli była opcjonalna. Łącznie 1161 pacjentów otrzymało Keytruda® 200 mg (n = 580) lub placebo (n = 581) co 3 tygodnie. Pacjentów nie włączono do badania, jeśli mieli aktywne schorzenie autoimmunologiczne, stale przyjmowali leki immunosupresyjne lub mieli w wywiadzie chorobę śródmiąższową płuc lub zapalenie płuc.

Średni czas stosowania leku Keytruda® wynosił 11,7 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 18,9 miesiąca). Sześćdziesiąt osiem procent pacjentów w grupie stosowania leku Keytruda® przyjmowało Keytruda® przez ≥ 6 miesięcy.

Niepożądane reakcje obserwowane w badaniu KEYNOTE-091 były ogólnie podobne do tych, które występowały u innych pacjentów z NSCLC, którzy otrzymywali lek Keytruda® jako monoterapię, z wyjątkiem hipotyreozu (21 %), nadczynności tarczycy (11 %). Zanotowano dwie śmiertelne niepożądane reakcje w postaci zapalenia mięśnia sercowego.

HNSCC

Leczenie pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym lub nieresektowalnym, nawracającym HNSCC

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® jako monoterapii i w połączeniu z platyną (cisplatyna lub karboplatyna) i chemioterapią fluorouracylem badano w badaniu KEYNOTE-048. Było to wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane (1:1:1) badanie z aktywnym kontrolowaniem z udziałem pacjentów z wcześniej nielеченym, nawracającym lub przerzutowym HNSCC. Pacjentów z autoimmunologicznym schorzeniem, stanami medycznymi wymagającymi stosowania kortykosteroidów systemowych lub innych leków immunosupresyjnych, nie włączano do badania. Łącznie 576 pacjentów otrzymało lek Keytruda® 200 mg raz na 3 tygodnie jako monoterapię (n = 300) lub w połączeniu z platyną i FU (n = 276) raz na 3 tygodnie przez 6 cykli, a następnie lek Keytruda® w porównaniu z 287 pacjentami, którzy otrzymywali cetuksymab co tydzień w połączeniu z platyną i FU raz na 3 tygodnie przez 6 cykli, a następnie cetuksymab.

Średni czas ekspozycji na lek Keytruda® wynosił 3,5 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 24,2 miesiąca) w grupie stosowania leku Keytruda® jako monoterapii i 5,8 miesiąca (zakres: od 3 dni do 24,2 miesiąca) w grupie terapii kombinowanej. Siedemnaście procent pacjentów w grupie stosowania leku Keytruda® jako monoterapii i 18 % pacjentów w grupie terapii kombinowanej otrzymywało ten lek przez ≥ 12 miesięcy. Pięćdziesiąt siedem procent pacjentów, którzy otrzymywali lek Keytruda® w połączeniu z chemioterapią, rozpoczęło leczenie karboplatyną.

Stosowanie leku Keytruda® zakończono z powodu wystąpienia niepożądanych reakcji u 12 % pacjentów w grupie stosowania leku Keytruda® jako monoterapii. Najczęstsze niepożądane reakcje prowadzące do pełnego zakończenia stosowania leku Keytruda® to sepsa (1,7 %) i zapalenie płuc (1,3 %). Niepożądane reakcje prowadzące do przerwania stosowania leku Keytruda® obserwowano u 31 % pacjentów; najczęściej występujące niepożądane reakcje prowadzące do przerwania stosowania leku Keytruda® (≥ 2 %) to zapalenie płuc (2,3 %), zapalenie płuc (2,3 %) i hiponatremia (2 %).

Stosowanie leku Keytruda® zakończono z powodu wystąpienia niepożądanych reakcji u 16 % pacjentów w grupie leczenia kombinowanego. Najczęstsze niepożądane reakcje prowadzące do pełnego zakończenia stosowania leku Keytruda® to zapalenie płuc (2,5 %), zapalenie płuc (1,8 %), szok septyczny (1,4 %). Niepożądane reakcje prowadzące do przerwania stosowania leku Keytruda® obserwowano u 45 % pacjentów; najczęściej występujące niepożądane reakcje prowadzące do przerwania stosowania leku Keytruda® to neutropenia (14 %), trombocytopenia (10 %), anemia (6 %), zapalenie płuc (4,7 %) i gorączkowa neutropenia (2,9 %).

W tabelach 16 i 17 podsumowano niepożądane reakcje i odchylenia wyników badań laboratoryjnych odpowiednio, obserwowane u pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-048.

Tabela 16. Niepożądane reakcje występujące u ≥ 10 % pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-048

* Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

† Obejmuje osłabienie, wyczerpanie

‡ Obejmuje biegunkę, zapalenie okrężnicy, biegunkę krwistą, zapalenie okrężnicy mikroskopowe

§ Obejmuje zapalenie skóry, zapalenie skóry trądzikowe, zapalenie skóry alergiczne, zapalenie skóry bąblowe, zapalenie skóry kontaktowe, zapalenie skóry egzfoliatywne, wysypkę wywołaną lekiem, rumień, rumień wielopostaciowy, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę ogólną, wysypkę plamistą, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę swędzącą, zapalenie skóry seboroiczne

¶ Obejmuje kaszel, kaszel produktywny

Obejmuje duszność, duszność przy obciążeniu

Ϸ Obejmuje zapalenie płuc, zapalenie płuc atypowe, zapalenie płuc bakteryjne, zapalenie płuc spowodowane przez paciorkowce, zapalenie płuc aspiracyjne, infekcję dolnych dróg oddechowych, infekcję płuc, infekcję płuc spowodowaną przez pałeczki Pseudomonas

β Obejmuje obwodową neuropatię sensoryczną, neuropatię obwodową, hipestezję, dizestezję

α Obejmuje ból pleców, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból mięśniowo-szkieletowy, mialgię

Tabela 17. Odchylenia wyników badań laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową, występujące u ≥ 20 % pacjentów przyjmujących lek Keytruda® w badaniu KEYNOTE-048

* Częstotliwość oparta na liczbie pacjentów, u których uzyskano wyniki badań wyjściowych i co najmniej jeden wynik w trakcie badania: Keytruda®/chemioterapia (zakres: od 235 do 266 pacjentów), Keytruda® (zakres: od 241 do 288 pacjentów), cetuksymab/chemioterapia (zakres: od 249 do 282 pacjentów).

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

Wcześniej leczony nawracający lub przerzutowy HNSCC

W badaniu KEYNOTE-012 wzięło udział 192 pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi. Średnia długość stosowania leku Keytruda® wynosiła 3,3 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 27,9 miesiąca). Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi lub stanami medycznymi wymagającymi stosowania leków immunosupresyjnych nie byli włączani do badania KEYNOTE-012.

Charakterystyka uczestników badania: średnia wieku – 60 lat (zakres: od 20 do 84 lat); 35 % w wieku 65 lat i więcej; 83 % mężczyzn; 77 % rasy białej; 15 % rasy mongolskiej; 5 % Afroamerykanów. 61 % pacjentów otrzymywało dwa lub więcej rodzajów leczenia z powodu nawrotu lub przerzutów, 95 % wcześniej otrzymywało radioterapię. Wyjściowy wskaźnik ECOG PS wynosił 0 (30 %) lub 1 (70 %), a u 86 % stwierdzono stadium M1 choroby.

Lek Keytruda® został odstawiony u 17 % pacjentów z powodu działań niepożądanych. Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 45 % pacjentów otrzymujących lek Keytruda®. Najczęstsze działania niepożądane, występujące u co najmniej 2 % pacjentów, to: zapalenie płuc, duszność, dezorientacja, wymioty, wylew do opłucnej i niewydolność oddechowa. Częstotliwość działań niepożądanych, w tym ciężkich działań niepożądanych, była podobna w grupach dawkowania (10 mg/kg co 2 tygodnie lub 200 mg co 3 tygodnie); w związku z tym ogólne wyniki dotyczące bezpieczeństwa przedstawiono w analizie połączonej. Najczęstsze działania niepożądane (obserwowane u ≥ 20 % pacjentów) to: zmęczenie, osłabienie apetytu i duszność.

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów z HNSCC były zazwyczaj podobne do tych występujących u 2799 pacjentów z czerniakiem lub NSCLC, którzy otrzymywali lek Keytruda® jako monoterapię. Z wyjątkiem większej częstości obrzęku twarzy (10 % wszystkich stopni; 2,1 % stopni 3–4) oraz wystąpienia nadczynności tarczycy lub pogorszenia stanu przy niedoczynności tarczycy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Nawracający lub oporny cHL

KEYNOTE-204

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® oceniano w badaniu KEYNOTE-204. Dorosłym z nawracającym lub opornym cHL podawano lek Keytruda® w dawce 200 mg dożylnie co 3 tygodnie (n = 148) lub brentuksymab vedotin (BV) w dawce 1,8 mg/kg dożylnie co 3 tygodnie (n = 152). Badanie wymagało spełnienia następujących kryteriów: AKN (bezwzględna liczba neutrofili) ≥ 1000/μl, liczba płytek krwi ≥ 75 000/μl, transaminazy wątrobowe ≤ 2,5 razy wyższe od górnej granicy normy (GGN), bilirubina ≤ 1,5 razy wyższa od GGN oraz stan ogólny wg ECOG 0 lub 1. Z badania wykluczono pacjentów z aktywnym niezakaźnym zapaleniem płuc, wcześniejszym zapaleniem płuc wymagającym leczenia steroidami, aktywną chorobą autoimmunologiczną, stanem medycznym wymagającym immunosupresji lub allogeniczną przeszczepką komórek macierzystych krwi (allo-HCT) w ciągu ostatnich 5 lat. Mediana czasu trwania leczenia lekiem Keytruda® wynosiła 10 miesięcy (zakres: od 1 dnia do 2,2 roku), przy czym 68 % pacjentów otrzymywało leczenie przez co najmniej 6 miesięcy, a 48 % – przez co najmniej 1 rok.

Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 30 % pacjentów otrzymujących lek Keytruda®. Ciężkie działania niepożądane u ≥ 1 % pacjentów obejmowały zapalenie płuc, zapalenie płuc, gorączkę, zapalenie mięśnia sercowego, ostre uszkodzenie nerek, gorączkową neutropenię i sepsę. Trzech pacjentów (2 %) zmarło z innych przyczyn niż postępowanie choroby: dwóch z powikłań po allogenicznym allo-HCT i jeden z nieznanej przyczyny.

Pełne odstawienie leku Keytruda® z powodu działania niepożądanego miało miejsce u 14 % pacjentów; 7 % pacjentów odstawiono leczenie z powodu zapalenia płuc. U 30 % pacjentów leczenie lekiem Keytruda® zostało tymczasowo przerwane z powodu działania niepożądanego. Działania niepożądane wymagające przerwania leczenia u ≥ 3 % pacjentów obejmowały infekcję dróg oddechowych górnych, zapalenie płuc, podwyższenie poziomu transaminaz i zapalenie płuc.

U 38 % pacjentów wystąpiło działanie niepożądane wymagające terapii systemowej kortykosteroidami.

W tabeli 18 podsumowano działania niepożądane w badaniu KEYNOTE-204.

Tabela 18. Działania niepożądane występujące u ≥ 10 % pacjentów z cHL, którzy otrzymywali lek Keytruda® w badaniu KEYNOTE-204

* Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

† Reakcje niepożądane w grupie BV występowały tylko w stopniu 3

‡ Obejmuje zapalenie zatok nosowych, zapalenie gardła i nosa, zapalenie gardła, zapalenie gardła i migdałków, katar, zapalenie zatok, bakteryjne zapalenie zatok, zapalenie migdałków, infekcję górnych dróg oddechowych, wirusową infekcję górnych dróg oddechowych

§ Obejmuje artralgię, ból pleców, ból kości, dyskomfort mięśniowo-szkieletny, ból mięśniowo-szkieletny w klatce piersiowej, ból mięśniowo-szkieletny, mięsakię, ból szyi, ból w klatce piersiowej niekardiogennego pochodzenia, ból kończyn

¶ Obejmuje biegunkę, gastroenterit, zapalenie jelita, zapalenie jelita i okrężnicy

Obejmuje dyskomfort brzucha, ból brzucha, ból w górnej i dolnej części brzucha

Þ Obejmuje zmęczenie, osłabienie

β Obejmuje trądzik, zapalenie skóry atopowe, zapalenie skóry alergiczne, zapalenie skóry kontaktowe, zapalenie skóry eksfoliatywne, zmiany skórne przypominające łuszczycę, zaostrzenie egzemy, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę pęcherzykową, wysypkę plamisto-płatek, wysypkę pęcherzykową, swędzącą wysypkę, toksyczną wysypkę skórną

à Obejmuje kaszel, kaszel produktywny

è Obejmuje zapalenie płuc, chorobę płuc międzywistowatą

ð Obejmuje duszność, duszność pod obciążeniem, świsty

ø Obejmuje dyszestezję, znieczulicę, neuropatię obwodową, mrowienie, neuropatię ruchową obwodową, neuropatię czuciowo-ruchową obwodową, neuropatię czuciową obwodową, polineuropatię

ý Obejmuje ból głowy, migrenę, ból głowy napięciowy

Klinicznie istotne reakcje niepożądane u < 10 % pacjentów leczonych lekiem Keytruda®, obejmowały infekcję opryszczkową (9 %), zapalenie płuc (8 %), ból gardła i jamy ustnej (8 %), nadczynność tarczycy (5 %), nadwrażliwość (4,1 %), reakcje podczas infuzji (3,4 %), dezorientację (2,7 %) oraz takie reakcje niepożądane jak zapalenie tuniczki naczyniowej oka (uveitis), zapalenie mięśnia sercowego (myokarditis), zapalenie tarczycy (thyroiditis), neutropenię febrilną, sepsę oraz nasilenie objawów choroby nowotworowej (każda z nich 1,4 %).

W tabeli 19 podsumowano odchylenia wyników badań laboratoryjnych w badaniu KEYNOTE-204.

Tabela 19. Odchylenia wyników badań laboratoryjnych (≥ 15 %) w porównaniu z wartością wyjściową występujące u pacjentów z sHL w badaniu KEYNOTE-204

* Częstotliwość każdego testu oparta jest na liczbie pacjentów, u których dostępne były zarówno wyniki wyjściowe, jak i co najmniej jedno pomiar laboratoryjny w badaniu Keytruda® (zakres: od 143 do 148 pacjentów) oraz BV (zakres: od 146 do 152 pacjentów); hipomagnezemia: Keytruda® n = 53 oraz BV n = 50.

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

KEYNOTE-087

W badaniu KEYNOTE-087 mediana czasu trwania leczenia Keytruda®, otrzymywanego przez łącznie 210 pacjentów, wynosiła 8,4 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 15,2 miesiąca). Ciężkie działania niepożądane zaobserwowano u 16% pacjentów leczonych Keytruda®. Ciężkie działania niepożądane występujące u ≥1% pacjentów obejmowały zapalenie płuc, pneumonit, gorączkę, duszność, reakcję „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (GvHD) oraz opryszcz zoster. Dwóch pacjentów zmarło z innych przyczyn niż postępowanie choroby; jeden z powodu GvHD po kolejnej allogenicznej SCT, a drugi z powodu wstrząsu septycznego.

Pełne zakończenie leczenia Keytruda® z powodu działania niepożądanego miało miejsce u 5% pacjentów, a przerwanie leczenia z powodu działania niepożądanego – u 26%. U 15% pacjentów wystąpiło działanie niepożądane wymagające systemowego leczenia kortykosteroidami. Tabele 20 i 21 podsumowują odpowiednio działania niepożądane oraz odchylenia wyników badań laboratoryjnych w badaniu KEYNOTE-087.

Tabela 20. Działania niepożądane (≥10%), występujące u pacjentów z cHL, którzy otrzymywali Keytruda® w badaniu KEYNOTE-087

* Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

† W tym zmęczenie, osłabienie

‡ W tym kaszel, kaszel produktywny

§ W tym duszność, duszność podczas wysiłku, świsty

¶ W tym ból pleców, mialgię, ból kości, ból mięśniowo-szkieletowy, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, dyskomfort mięśniowo-szkieletowy, ból szyi

W tym biegunkę, gastroenterit, zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita cienkiego i grubego

Þ W tym wysypkę, wysypkę makularną, wysypkę lekową, zaostrzenie egzemy, egzemę astematyczną, zapalenie skóry, zapalenie skóry typu trądzikowatego, kontaktowe zapalenie skóry, wysypkę rumieniową, wysypkę plamisto-plamkową, wysypkę plamkową, swędzącą wysypkę, seborrheiczną dermatopatię, dermatopatię w przebiegu łuszczycy

β W tym neuropatię obwodową, neuropatię czuciową obwodową, hipestezję, parestezje, dysestezje, polineuropatię

Klinicznie istotne działania niepożądane u < 10 % pacjentów leczonych lekiem Keytruda® obejmowały: reakcje podczas wlewu (9 %), nadczynność tarczycy (3 %), zapalenie płuc (3 %), zapalenie błony naczyniowej oka (uveitis) i zapalenie mięśni (1 %), a także mielitę i zapalenie mięśnia sercowego (każde z nich 0,5 %).

Tabela 21. Indywidualne odchylenia wyników badań laboratoryjnych (≥ 15 %) w porównaniu z wartością wyjściową, występujące u pacjentów z cHL podczas leczenia lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-087

* Częstotliwość oparta na liczbie pacjentów, u których wynik testu był dostępny w chwili rozpoczęcia badania oraz co najmniej jeden wynik podczas badania: Keytruda® (zakres: od 208 do 209 pacjentów).

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

‡ Obejmuje podwyższenie poziomu ALT lub AST

Hiperglobulinemia występowała u mniej niż 15 % pacjentów biorących udział w badaniu KEYNOTE-087 (10 % wszystkich stopni, 2,4 % stopni 3–4).

PMBCL

W badaniu KEYNOTE-170, w którym wzięło udział 53 pacjentów z PMBCL, średnia długość leczenia lekiem Keytruda® wynosiła 3,5 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 22,8 miesiąca). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 26 % pacjentów. Ciężkie działania niepożądane obserwowane u 2 % pacjentów obejmowały: zaburzenia rytmu serca (4 %), tamponadę serca (2 %), zawał mięśnia sercowego (2 %), wydzielenie wydzieliny do worka osierdzia (2 %) i zapalenie osierdzia (2 %). Sześć (11 %) pacjentów zmarło w ciągu 30 dni od rozpoczęcia leczenia.

Pełne zakończenie leczenia lekiem Keytruda® z powodu działania niepożądanego miało miejsce u 8 % pacjentów, a przerwanie przyjmowania leku – u 15 %. U 25 % pacjentów wystąpiło działanie niepożądane wymagające systemowego leczenia kortykosteroidami.

W tabelach 22 i 23 podsumowano działania niepożądane oraz odchylenia wyników badań laboratoryjnych, odpowiednio, występujące u pacjentów podczas leczenia lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-170.

Tabela 22. Działania niepożądane (≥ 10 %) występujące u pacjentów z PMBCL otrzymujących lek Keytruda® w badaniu KEYNOTE-170

* Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

† Obejmuje artralgię, ból pleców, mięsakgrię, ból układu mięśniowo-szkieletowego, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy klatki piersiowej, ból kości, ból szyi, ból niekardiologiczny w klatce piersiowej

‡ Obejmuje zapalenie gardła i nosa, zapalenie gardła, rzężenie, katar, zapalenie zatok, infekcję dróg oddechowych górnych

§ Obejmuje zmęczenie, osłabienie

¶ Obejmuje kaszel alergiczny, kaszel, kaszel produktywny

Obejmuje biegunkę, zapalenie żołądka i jelit

Þ Obejmuje ból brzucha, ból w górnej części brzucha

βObejmuje migotanie przedsionków, tachykardię zatokową, nadkomorową tachykardię, tachykardię

Klinicznie istotne działania niepożądane u < 10 % pacjentów otrzymujących Keytruda® w badaniu KEYNOTE-170 obejmowały hipotyreozę (8 %), nadciśnienie tarczycy i zapalenie osierdzia (każde 4 %), a także zapalenie tarczycy, wypływ do worka osierdziowego, zapalenie płuc, zapalenie stawów i ostre uszkodzenie nerek (każde 2 %).

Tabela 23. Odchylenia wyników badań laboratoryjnych (≥ 15 %) w porównaniu z wartością wyjściową występujące u pacjentów z PMBCL podczas leczenia Keytruda® w badaniu KEYNOTE-170

* Częstotliwość zaburzeń każdego parametru obliczano na podstawie liczby pacjentów, u których przeprowadzono odpowiedni badanie laboratoryjne zarówno na początku badania, jak i co najmniej raz podczas badania: grupa leczenia lekiem Keytruda® (zakres: od 44 do 48 pacjentów).

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

‡ Obejmuje podwyższenie stężenia AST lub ALT

Nowotwór nabłonkowy

Pacjenci z nowotworem nabłonkowym, w połączeniu z enfortumabem wedotinem

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® w połączeniu z enfortumabem wedotinem oceniano w badaniu KEYNOTE-A39 u pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym nowotworem nabłonkowym. Ogółem 440 pacjentów otrzymywało 200 mg leku Keytruda® w dniu 1 oraz 1,25 mg/kg enfortumabu wedotinu w dniu 1 i 8 każdego 21-dniowego cyklu, w porównaniu z 433 pacjentami, którzy otrzymywali gemcytabinę w dniu 1 i 8 oraz cisplatynę lub karboplatynę do wyboru badacza w dniu 1 każdego 21-dniowego cyklu. U pacjentów otrzymujących lek Keytruda® i enfortumab wedotin mediana czasu ekspozycji na lek Keytruda® wynosiła 8,5 miesiąca (zakres: od 9 dni do 28,5 miesiąca).

U 3,9% pacjentów otrzymujących lek Keytruda® w połączeniu z enfortumabem wedotinem wystąpiły powikłania śmiertelne, w tym ostre niedodmy oddychania (0,7%), zapalenie płuc (0,5%) oraz zapalenie płuc/choroba zakładcza (0,2%).

Poważne działania niepożądane wystąpiły u 50% pacjentów otrzymujących lek Keytruda® w połączeniu z enfortumabem wedotinem. Poważnymi działaniami niepożądanymi u ≥2% pacjentów otrzymujących lek Keytruda® w połączeniu z enfortumabem wedotinem były wysypka (6%), ostra niewydolność nerek (5%), zapalenie płuc/choroba zakładcza (4,5%), infekcja dróg moczowych (3,6%), biegunka (3,2%), zapalenie płuc (2,3%), gorączka (2%) oraz hiperglikemia (2%).

Stosowanie leku Keytruda® zostało całkowicie zakończone u 27% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥2%), które prowadziły do całkowitego zakończenia leczenia lekiem Keytruda®, były zapalenie płuc/choroba zakładcza (4,8%) i wysypka (3,4%).

Stosowanie leku Keytruda® zostało przerwane u 61% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥2%), które prowadziły do przerwania leczenia lekiem Keytruda®, były wysypka (17%), neuropatia obwodowa (7%), COVID-19 (5%), biegunka (4,3%), zapalenie płuc/choroba zakładcza (3,6%), neutropenia (3,4%), zmęczenie (3%), podwyższenie poziomu alaninotransferazy (2,7%), hiperglikemia (2,5%), zapalenie płuc (2%) oraz świąd (2%).

W tabelach 24 i 25 podsumowano odpowiednio działania niepożądane oraz zmiany parametrów laboratoryjnych występujące u pacjentów leczonych lekiem Keytruda® w połączeniu z enfortumabem wedotinem w badaniu KEYNOTE-A39.

Tabela 24. Działania niepożądane (≥20%, wszystkie stopnie), występujące u pacjentów otrzymujących lek Keytruda® w połączeniu z enfortumabem wedotinem w badaniu KEYNOTE-A39

* Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

† Obejmuje wiele terminów

Klinicznie istotne działania niepożądane (< 20 %) obejmują gorączkę (18 %), suchość skóry (17 %), wymioty (12 %), zapalenie płuc/interstycjalne uszkodzenie płuc (10 %), hipotyreozę (10 %), nieostre widzenie (6 %), ekstrawazację w miejscu infuzji (2 %) oraz miążdżycę (0,5 %).

Tabela 25. Indywidualne zmiany wyników badań laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową występujące u ≥ 20 % pacjentów w badaniu KEYNOTE-A39

* Częstotliwość występowania zmian dla każdego parametru oparta jest na liczbie pacjentów, dla których dostępne były zarówno wyniki wyjściowe testu, jak i co najmniej jeden wynik w trakcie badania leku Keytruda® (zakres: od 407 do 439 pacjentów)

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

Pacjenci z rakiem urotelialnym, u których nie wskazane jest leczenie cisplatyną, w połączeniu z enfortumabem vedotinem

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® w połączeniu z enfortumabem vedotinem oceniano w badaniu KEYNOTE-869 u pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym, u których nie wskazano chemioterapii opartej na cisplatynie. Ogółem 121 pacjentów otrzymywało 200 mg leku Keytruda® w dniu 1 oraz 1,25 mg/kg enfortumabu vedotinu w dniu 1. i 8. każdego 21-dniowego cyklu. Średnia długość ekspozycji na lek Keytruda® wyniosła 6,9 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 29,6 miesiąca). U 5 % pacjentów otrzymujących lek Keytruda® w połączeniu z enfortumabem vedotinem wystąpiły powikłania śmiertelne, w tym sepsa (1,6 %), zapalenie skóry pęcherzowe (0,8 %), miastenia gravis (0,8 %) i zapalenie płuc (0,8 %). Ciężkie niepożądane reakcje wystąpiły u 50 % pacjentów otrzymujących lek Keytruda® i enfortumab vedotin. Ciężkie niepożądane reakcje u ≥ 2 % pacjentów otrzymujących lek Keytruda® w połączeniu z enfortumabem vedotinem obejmowały ostre uszkodzenie nerek (7 %), infekcję dróg moczowych (7 %), urosepsę (5 %), krwiomocz (3,3 %), zapalenie płuc (3,3 %), zapalenie płuc (3,3 %), sepsę (3,3 %), anemię (2,5 %), biegunkę (2,5 %), hipotensję (2,5 %), miastenię gravis (2,5 %), miozyt (2,5 %) oraz zatrzymanie moczu (2,5 %). U 32 % pacjentów stosowanie leku Keytruda® zostało całkowicie przerwane. Najczęstsze niepożądane reakcje (≥ 2 %), które prowadziły do całkowitego przerwania stosowania leku Keytruda®, obejmowały zapalenie płuc (5 %), neuropatię obwodową (5 %), wysypkę (3,3 %) oraz miastenię gravis (2,5 %). Stosowanie leku Keytruda® zostało przerwane u 69 % pacjentów. Najczęstsze niepożądane reakcje (≥ 2 %), które prowadziły do przerwania stosowania leku Keytruda®, obejmowały neuropatię obwodową (22 %), wysypkę (17 %), neutropenię (7 %), zmęczenie (6 %), biegunkę (5 %), podwyższenie poziomu lipazy (5 %), ostre uszkodzenie nerek (3,3 %), podwyższenie poziomu ALT (2,5 %) oraz COVID-19 (2,5 %).

W tabelach 26 i 27 podsumowano odpowiednio niepożądane reakcje oraz zmiany parametrów laboratoryjnych występujące u pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w połączeniu z enfortumabem vedotinem w badaniu KEYNOTE-869.

Tabela 26. Niepożądane reakcje występujące u ≥ 20 % pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w połączeniu z enfortumabem vedotinem w badaniu KEYNOTE-869

* Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

† W tym zapalenie pęcherzy, zapalenie spojówek, zapalenie skóry, bólonyczne zapalenie skóry, uogólnione odłupujące się zapalenie skóry, zaczerwienienie, zespół wielopostaciowego rumienia, odłupujące się wysypki, zespół rumieniowy dłoniowo-stopy, pęcherzyca, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka makularna, wysypka makulopapularna, wysypka papularna, wysypka z świądem, wysypka pęcherzykowa, odłupowanie się skóry oraz zapalenie jamy ustnej

‡ W tym dyszestezję, zanik czucia, osłabienie mięśni, mrowienie, obwodową neuropatię ruchową, obwodową neuropatię czuciowo-ruchową, obwodową neuropatię czuciową oraz zaburzenia chodu

Klinicznie istotne działania niepożądane (< 20 %) obejmują wymioty (19,8 %), gorączkę (18 %), niedoczynność tarczycy (11 %), zapalenie płuc/interstycjalne uszkodzenie płuc (10 %), mięśnie (3,3 %), miastenię poszczególną (2,5 %) oraz ekstrawazację w miejscu wlewu (0,8 %).

Tabela 27. Indywidualne zmiany wyników badań laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową występujące u ≥ 20 % pacjentów w badaniu KEYNOTE-869

* Częstotliwość występowania zmian w poszczególnych badaniach laboratoryjnych oparta jest na liczbie pacjentów, u których dostępne były zarówno wyniki badań wyjściowych, jak i co najmniej jeden wynik pomiaru laboratoryjnego uzyskany podczas leczenia lekiem Keytruda® (zakres: od 114 do 121 pacjentów)

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

Pacjenci z rakiem urotelialnym, u których nie wskazano cisplatyny

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® oceniano w badaniu KEYNOTE-052 z udziałem jednej grupy 370 pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym, u których nie wskazano chemioterapii zawierającej cisplatynę. Pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi lub stanami wymagającymi stosowania ogólnoustrojowych steroidów lub innych leków immunosupresyjnych nie włączano do badania.

Pacjenci otrzymywali lek Keytruda® w dawce 200 mg raz na 3 tygodnie, aż do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub postępu choroby (klinicznego lub radiologicznego).

Średnia długość stosowania leku Keytruda® wynosiła 2,8 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 15,8 miesiąca).

Lek Keytruda® został odstawiony u 11 % pacjentów z powodu wystąpienia działań niepożądanych. U 18 pacjentów (5 %) stwierdzono zgon z przyczyn niezwiązanych z postępem choroby. U 5 pacjentów (1,4 %) leczonych lekiem Keytruda® rozwinął się sepsa prowadząca do zgonu, u 3 pacjentów (0,8 %) rozwinęła się zapalenie płuc prowadzące do zgonu. Działania niepożądane, które doprowadziły do przerwania stosowania leku Keytruda®, wystąpiły u 22 % pacjentów; najczęściej występujące (≥ 1 %) to: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, biegunka, infekcja dróg moczowych, ostra niewydolność nerek, zmęczenie, ból stawów i zapalenie płuc. Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 42 % pacjentów. Najczęstsze ciężkie działania niepożądane (≥ 2 %) to: infekcja dróg moczowych, hematuria, ostra niewydolność nerek, zapalenie płuc i urosepsa.

Działania niepożądane o podłożu immunologicznym wymagające stosowania ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów wystąpiły u 8 % pacjentów; 8 % pacjentów przyjmowało leki hormonalne z powodu działań niepożądanych o podłożu immunologicznym, a 5 % pacjentów wymagało co najmniej jednej dawki ≥ 40 mg leku steroidowego (równoważnik doustny prednizolu).

W Tabeli 28 podsumowano działania niepożądane występujące u pacjentów podczas leczenia lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-052.

Tabela 28. Działania niepożądane występujące u ≥ 10 % pacjentów leczonych lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-052

* Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

† Wlicza zmęczenie, osłabienie

‡ Wlicza ból pleców, ból kości, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból mięśniowo-szkieletowy, mialgię, ból szyi, ból kończyn, ból kręgosłupa

§ Wlicza biegunkę, zapalenie okrężnicy, zapalenie jelita cienkiego i grubego, zapalenie żołądka i jelit, częste parcie na stolec

¶ Wlicza ból brzucha, ból w miednicy, ból boczny, ból w dolnej części brzucha, ból guza, ból pęcherza moczowego, ból w wątrobie, ból w nadłonowej części brzucha, dyskomfort brzuszny, ból w górnej części brzucha

Wlicza autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie wątroby, podwyższenie poziomu transaminaz, hiperbilirubinemię, podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi, podwyższenie poziomu ALT, podwyższenie poziomu AST, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, podwyższenie wyników testów czynności wątroby

Þ Wlicza zapalenie skóry, zapalenie skóry bąblowe, zespół, zaczerwienienie, wysypkę, wysypkę makularną, wysypkę makulopapularną, swędzącą wysypkę, wysypkę pustularną, reakcję skórną, zapalenie skóry typu trądzikowatego, zapalenie skóry seborozowe, zespół czerwonopłotkowy i czerwonopodeszwienny, ogólnoustrojową wysypkę

β Wlicza obrzęk obwodowy, obrzęk obwodowy

Zapalenie urotelialne, wcześniej leczone

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® badano w badaniu KEYNOTE-045 wśród pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym, którzy otrzymywali chemioterapię z lekiem zawierającym platynę. Badanie KEYNOTE-045 było wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym (1:1), z aktywnym kontrolowaniem, przeprowadzonym wśród 266 pacjentów, którzy otrzymywali lek Keytruda® w dawce 200 mg raz na 3 tygodnie lub chemioterapię według wyboru badacza (n = 255), obejmującą paklitaksel (n = 84), doksetaksel (n = 84) lub winfluninę (n = 87). Pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi lub stanami wymagającymi stosowania kortykosteroidów doustnych lub innych leków immunosupresyjnych nie włączano do badania. Średni czas ekspozycji wynosił 3,5 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 20 miesięcy) u pacjentów otrzymujących lek Keytruda® oraz 1,5 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 14 miesięcy) u pacjentów otrzymujących chemioterapię.

Lek Keytruda® został odstawiony u 8 % pacjentów z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Najczęstszym działaniem niepożądany, które prowadziło do całkowitego odstawienia leku Keytruda®, był zapalenie płuc (1,9 %). Działania niepożądane, które prowadziły do przerwania stosowania leku Keytruda®, zaobserwowano u 20 % pacjentów; najbardziej częste (≥ 1 %) działania niepożądane to: infekcja dróg moczowych (1,5 %), biegunka (1,5 %) i zapalenie okrężnicy (1,1 %).

Ciężkie działania niepożądane zaobserwowano u 39 % pacjentów otrzymujących lek Keytruda®. Najczęstsze ciężkie działania niepożądane (≥ 2 %) u pacjentów leczonych lekiem Keytruda® to: infekcja dróg moczowych, zapalenie płuc, anemia i zapalenie płuc.

W tabelach 29 i 30 podsumowano działania niepożądane oraz odchylenia wyników badań laboratoryjnych, które występowały u pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-045.

Tabela 29. Działania niepożądane występujące u ≥ 10 % pacjentów otrzymujących lek Keytruda® w badaniu KEYNOTE-045

* Chemioterapia: paklitaksel, doksetaksel lub winflunina

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

‡ Obejmuje osłabienie, zmęczenie, niedobytność, wiotkość

§ Obejmuje ból pleców, mięśniowy ból, ból kości, ból mięśniowo-szkieletowy, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy klatki piersiowej, dyskomfort mięśniowo-szkieletowy, ból szyi

¶ Obejmuje wysypkę makularną, wysypkę pęcherzykową, wysypkę w okolicy narządów płciowych, wysypkę rumieniową, wysypkę grudkową, wysypkę pęcherzykową, zaczerwienienie, wysypkę lekową, egzemę, egzemę z odwodnieniem skóry, zapalenie skóry kontaktowe, zapalenie skóry typu trądzikowatego, zapalenie skóry, łagodne brodawki starcze, brodawki starcze typu plackowatego

Obejmuje biegunkę, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie okrężnicy, zapalenie jelit i okrężnicy

Þ Obejmuje kaszel, kaszel produktywny

ß Obejmuje duszność, duszność podczas wysiłku, świsty

à Obejmuje obecność krwi w moczu, hematurię, zabarwienie moczu

Tabela 30. Odchylenia wyników badań laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową występujące u ≥ 20 % pacjentów z rakiem urotelialnym leczonych lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-045

* Częstotliwość oparta na liczbie pacjentów, u których wynik testu był dostępny i którzy mieli co najmniej jeden wynik w trakcie badania: Keytruda® (zakres: od 240 do 248 pacjentów) i chemioterapia (zakres: od 238 do 244 pacjentów); obniżenie poziomu fosforanów: Keytruda® n = 232 i chemioterapia n = 222.

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

Rak pęcherza moczowego wysokiego ryzyka bez inwazji mięśnia, w przypadku nieskuteczności terapii BCG

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® oceniano w wieloośrodkowym, otwartym, jednogrupowym badaniu KEYNOTE-057 z udziałem 148 pacjentów z rakiem pęcherza moczowego wysokiego ryzyka bez inwazji mięśnia, w tym 96 pacjentów z rakiem in situ z towarzyszącymi guzami brodawkowatymi lub bez, u których nie stwierdzono odpowiedzi na terapię BCG. Pacjenci otrzymywali lek Keytruda® w dawce 200 mg raz na 3 tygodnie do wystąpienia nietolerancji toksyczności, trwałej lub nawrotowej postaci raka pęcherza moczowego wysokiego ryzyka bez inwazji mięśnia, progresji choroby lub do 24 miesięcy bez progresji choroby.

Średnia długość ekspozycji na lek Keytruda® wynosiła 4,3 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 25,6 miesiąca).

Stosowanie leku Keytruda® przerwano u 11% pacjentów z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Najczęstszym (>1%) działaniem niepożądanym, które doprowadziło do całkowitego przerwania leczenia, był zapalenie płuc (1,4%). Działania niepożądane, które prowadziły do tymczasowego przerwania leczenia lekiem Keytruda®, zaobserwowano u 22% pacjentów; najbardziej częste (≥2%) to biegunka (4%) i infekcja dróg moczowych (2%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 28% pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Keytruda®. Najczęstsze ciężkie działania niepożądane (≥2%) u pacjentów leczonych lekiem Keytruda® to zapalenie płuc (3%), choroba wieńcowa serca (2%), zapalenie jelita (2%), zakrzepica płucna (2%), zakażenie (2%) i infekcja dróg moczowych (2%).

W tabelach 31 i 32 podsumowano działania niepożądane oraz odchylenia wyników badań laboratoryjnych u odpowiednich pacjentów leczonych lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-057.

Tabela 31. Działania niepożądane występujące u ≥10% pacjentów leczonych lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-057

* Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

† Obejmuje osłabienie, zwiększone zmęczenie, niedomagania

‡ Obejmuje obrzęk obwodowy, obrzęk obwodowy

§ Obejmuje biegunkę, gastroenteryt, zapalenie okrężnicy

¶ Obejmuje wysypkę makularną, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę świądową, wysypkę pęcherzykową, rumień, zespół rumieniowy, egzemę, egzemę astetyczną, keratosis lichenoides, pokrzywkę, zapalenie skóry

Obejmuje ból pleców, mialgię, ból mięśniowo-szkieletowy, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból szyi

Þ Obejmuje kaszel, kaszel produktywny

Tabela 32. Odchylenia wyników badań laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową występujące u ≥ 20% pacjentów z wysokim ryzykiem raka pęcherza moczowego bez inwazji mięśnia, którzy nie odpowiadali na leczenie BCG i otrzymywali lek Keytruda® w badaniu KEYNOTE-057

* Częstotliwość każdego testu ustalono na podstawie liczby pacjentów, u których przeprowadzono badania laboratoryjne wyjściowe oraz co najmniej jedno badanie w trakcie badania: Keytruda® (zakres: od 124 do 147 pacjentów).

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

Rak z wysokim poziomem niestabilności mikrosatelitarnej lub niedoborem mechanizmów naprawy (MSI-H/dMMR)

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® oceniano u 504 pacjentów z rakiem MSI-H lub dMMR, włączonych do badań KEYNOTE-158, KEYNOTE-164 oraz KEYNOTE-051. Mediana czasu ekspozycji na lek Keytruda® wynosiła 6,2 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 53,5 miesiąca). Reakcje niepożądane występujące u pacjentów z rakiem MSI-H lub dMMR były podobne do tych obserwowanych u pacjentów z innymi nowotworami litymi, którzy otrzymywali lek Keytruda® jako monoterapię.

Wysoka niestabilność mikrosatelitarna lub niedobór mechanizmów naprawy u pacjentów z rakiem jelita grubego

U 153 pacjentów z MSI-H lub dMMR CRC, włączonych do badania KEYNOTE-177 i otrzymujących lek Keytruda®, średnia długość stosowania leku Keytruda® wynosiła 11,1 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 30,6 miesiąca). Pacjenci z chorobą autoimmunologiczną lub stanem medycznym wymagającym immunosupresji nie byli dopuszczani do udziału w badaniu. Reakcje niepożądane występujące u pacjentów z MSI-H lub dMMR CRC były podobne do tych obserwowanych u 2799 pacjentów z czerniakiem lub NSCLC, którzy otrzymywali lek Keytruda® jako monoterapię.

Rak żołądka

Leczenie pierwszej linii lokalnie zaawansowanego, nieroztoczalnego lub przerzutowego raka żołądka lub połączenia żołądkowo-jelitowego (GEJ) HER2-pozycyjnego

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® oceniano u 433 pacjentów z HER2-pozycyjnym rakiem żołądka lub połączenia żołądkowo-jelitowego (GEJ), uczestniczących w badaniu KEYNOTE-811, w tym 217 pacjentów otrzymujących lek Keytruda® w dawce 200 mg, trastuzumab oraz CAPOX (n = 189) lub FP (n = 28) co 3 tygodnie, w porównaniu do 216 pacjentów otrzymujących placebo, trastuzumab oraz CAPOX (n = 187) lub FP (n = 29) co 3 tygodnie. Mediana czasu ekspozycji na lek Keytruda® wynosiła 5,8 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 17,7 miesiąca). Charakterystyka populacji badawczej: mediana wieku 63 lata (zakres: od 19 do 84 lat), 43 % pacjentów miało 65 lat i więcej; 81 % stanowili mężczyźni; 58 % to osoby rasy europejskiej, 35 % – Azjaci, 0,9 % – osoby rasy czarnej; 44 % pacjentów miało ogólny stan według ECOG 0, a 56 % – według ECOG 1. Stosowanie leku Keytruda® i placebo zostało zakończone z powodu reakcji niepożądanych u 6 % pacjentów w każdej grupie. Najczęstszą reakcją niepożądaną prowadzącą do całkowitego zakończenia leczenia lekiem Keytruda® był zapalenie płuc (1,4 %). Reakcje niepożądane prowadzące do przerwania leczenia lekiem Keytruda® wystąpiły u 58 % pacjentów; najbardziej powszechnymi reakcjami niepożądanymi lub zmianami w wynikach badań laboratoryjnych prowadzącymi do przerwania leczenia lekiem Keytruda® (≥ 2 %) były: neutropenia (18 %), trombocytopenia (12 %), biegunka (6 %), anemia (3,7 %), hipokaliemia (3,7 %), zmęczenie/astenia (3,2 %), utrata apetytu (3,2 %), wzrost AST (2,8 %), wzrost bilirubiny we krwi (2,8 %), zapalenie płuc (2,8 %), wzrost ALT (2,3 %) i wymioty (2,3 %). W grupie leku Keytruda® w porównaniu do placebo zaobserwowano różnicę ≥ 5 % w częstości występowania biegunki (53 % vs. 44 %) oraz nudności (49 % vs. 44 %) u pacjentów otrzymujących lek Keytruda® w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali standardowe metody leczenia. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic między grupami w częstości występowania toksyczności stopnia 3–4. Zaobserwowano różnicę ≥ 5 % w częstości wzrostu poziomu ALT (34 % vs. 29 %) oraz wzrostu poziomu kreatyniny (20 % vs. 10 %) u pacjentów otrzymujących lek Keytruda® w porównaniu z pacjentami otrzymującymi standardowe leczenie. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic między grupami w częstości występowania toksyczności stopnia 3–4.

Leczenie pierwszej linii lokalnie zaawansowanego, nieroztoczalnego lub przerzutowego raka żołądka lub połączenia żołądkowo-jelitowego (GEJ) HER2-negatywnego

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® oceniano u 1572 pacjentów z HER2-negatywnym rakiem żołądka lub połączenia żołądkowo-jelitowego (GEJ), uczestniczących w badaniu KEYNOTE-859, w tym 785 pacjentów otrzymujących lek Keytruda® w dawce 200 mg oraz FP (n = 106) lub CAPOX (n = 674) co 3 tygodnie, w porównaniu do 787 pacjentów otrzymujących placebo oraz FP (n = 107) lub CAPOX (n = 679) co 3 tygodnie.

Mediana czasu ekspozycji na lek Keytruda® wynosiła 6,2 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 33,7 miesiąca).

Ciężkie reakcje niepożądane wystąpiły u 45 % pacjentów otrzymujących lek Keytruda®. Ciężkie reakcje niepożądane u > 2 % pacjentów obejmowały zapalenie płuc (4,1 %), biegunkę (3,9 %), krwawienia (3,9 %) oraz wymioty (2,4 %). U 8 % pacjentów otrzymujących lek Keytruda® zaobserwowano śmiertelne reakcje niepożądane, w tym infekcje (2,3 %) oraz zakrzepicę (1,3 %).

U 15 % pacjentów stosowanie leku Keytruda® zostało całkowicie zakończone z powodu reakcji niepożądanych. Reakcjami niepożądanymi prowadzącymi do całkowitego zakończenia leczenia lekiem Keytruda® u ≥ 1 % pacjentów były infekcje (1,8 %) oraz biegunka (1,0 %).

U 65 % pacjentów stosowanie leku Keytruda® zostało przerwane z powodu reakcji niepożądanej. Reakcje niepożądane lub zmiany w wynikach badań laboratoryjnych prowadzące do przerwania stosowania leku Keytruda® (≥ 2 %) obejmowały neutropenię (21 %), trombocytopenię (13 %), biegunkę (5,5 %), zmęczenie (4,8 %), infekcję (4,8 %), anemię (4,5 %), wzrost AST (4,3 %), wzrost ALT (3,8 %), wzrost poziomu bilirubiny we krwi (3,3 %), obniżenie liczby białych krwinek (2,2 %), nudności (2 %), zespół rumień płasko-podeszwowy (2 %) oraz wymioty (2 %).

W tabelach 33 i 34 podsumowano odpowiednio reakcje niepożądane oraz zmiany wyników badań laboratoryjnych występujące u pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-859.

Tabela 33. Reakcje niepożądane występujące u ≥ 20 % pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-859

Tabela 34. Zmiany parametrów laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową, występujące u ≥ 20 % pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-859

Rak przełyku

Terapia pierwszej linii w leczeniu lokalnie zaawansowanego nieoperacyjnego lub przerzutowego raka przełyku/łącza przełykowo-żołądkowego

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® w kombinacji z cisplatyną i chemioterapią z zastosowaniem fluorouracylu (FU) oceniano w badaniu KEYNOTE-590. Było to wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, randomizowane (1:1), kontrolowane placebo badanie terapii pierwszej linii u pacjentów z rakiem przełyku lub łącza przełykowo-żołądkowego (ośrodek guza zlokalizowany 1–5 cm powyżej łącza przełykowo-żołądkowego) w stadium przerzutów lub lokalnie zaawansowanym, u których nie rozważano resekcji chirurgicznej ani ostatecznej chemioterapii napromieniowej. Ogółem 740 pacjentów otrzymywało lek Keytruda® w dawce 200 mg (n = 370) lub placebo (n = 370) co 3 tygodnie przez okres do 35 cykli, zarówno w kombinacji z cisplatyną – do 6 cykli, jak i z FU – do 35 cykli.

Średni czas ekspozycji na lek Keytruda® wynosił 5,7 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 26 miesięcy) w grupie leczenia kombinowanego z Keytruda®, oraz 5,1 miesiąca (zakres: od 3 dni do 27 miesięcy) w grupie chemioterapii.

Pełne zakończenie stosowania leku Keytruda® z powodu działań niepożądanych miało miejsce u 15 % pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które prowadziły do całkowitego odstawienia leku Keytruda® (≥ 1 %), były zapalenie płuc (1,6 %), ostra niewydolność nerek (1,1 %) i zapalenie płuc (1,1 %). Działania niepożądane, które prowadziły do przerw w stosowaniu leku Keytruda®, wystąpiły u 67 % pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które prowadziły do odstawienia leku Keytruda® (≥ 2 %), były neutropenia (19 %), zmęczenie/astenia (8 %), obniżenie liczby białych krwinek (5 %), zapalenie płuc (5 %), utrata apetytu (4,3 %), anemia (3,2 %), podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi (3,2 %), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (3,2 %), niedobór samopoczucia (3,0 %), trombocytopenia (3 %), zapalenie płuc (2,7 %), biegunka (2,4 %), dysfagia (2,2 %) oraz nudności (2,2 %).

W tabelach 35 i 36 podsumowano odpowiednio działania niepożądane oraz zmiany w badaniach laboratoryjnych obserwowane u pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-590.

Tabela 35. Działania niepożądane występujące u ≥ 20 % pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-590

* Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

† Zgłoszono jeden przypadek biegunki zakończonej śmiercią w każdej grupie.

‡ Obejmuje osłabienie, zmęczenie

Tabela 36. Odchylenia wyników badań laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową występujące u ≥ 20 % pacjentów z rakiem przełyku stosujących lek Keytruda® w badaniu KEYNOTE-590

* Częstotliwość oparta na liczbie pacjentów, u których dostępne były wyniki badań laboratoryjnych wyjściowych oraz co najmniej jeden wynik w trakcie badania: Keytruda®/cisplatyna/5-FU (zakres: od 345 do 365 pacjentów) oraz placebo/cisplatyna/5-FU (zakres: od 330 do 358 pacjentów).

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

Wcześniej leczony nawrotowy lokalnie zaawansowany lub przerzutowy rak przełyku

Wśród 314 pacjentów z rakiem przełyku włączonych do badania KEYNOTE-181 i leczonych Keytrudą® średnia długość ekspozycji na Keytrudę® wynosiła 2,1 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 24,4 miesiąca). Pacjentów z chorobą autoimmunologiczną lub stanem medycznym wymagającym immunosupresji nie włączano do badania. Reakcje niepożądane występujące u pacjentów z rakiem przełyku były podobne do tych obserwowanych u 2799 pacjentów z czerniakiem lub NSCLC leczonych Keytrudą® jako monoterapią.

Rak szyjki macicy

Rak szyjki macicy w stopniu III–IVA wg FIGO 2014 w połączeniu z chemioterapią promieniową

Bezpieczeństwo stosowania Keytrudy® w połączeniu z chemioterapią promieniową (cisplatyna plus zewnętrzna terapia promieniowaniem [EBRT] oraz kolejna terapia wewnątrzjamowa [BT]) oceniano w badaniu KEYNOTE-A18, randomizowanym, podwójnie ślepym, wieloośrodkowym badaniu z grupą kontrolną (1:1), w którym wzięło udział 594 pacjentki z rakiem szyjki macicy w stopniu III–IVA wg FIGO 2014. Dwieście dziewięćdziesiąt dwie pacjentki otrzymywały Keytrudę® w połączeniu z chemioterapią promieniową, a 302 pacjentki otrzymywały placebo w połączeniu z chemioterapią promieniową.

Mediana czasu ekspozycji na Keytrudę® wynosiła 12,1 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 27 miesięcy).

U 1,4% pacjentek, które otrzymywały Keytrudę® w połączeniu z chemioterapią promieniową, zaobserwowano śmiertelne reakcje niepożądane, w tym po jednym przypadku (0,3%) perforacji okrężnicy, urosepsyki, sepsyki oraz krwawienia waginalnego.

Poważne reakcje niepożądane zaobserwowano u 30% pacjentek, które otrzymywały Keytrudę® w połączeniu z chemioterapią promieniową. Poważne reakcje niepożądane występujące u ≥1% pacjentek obejmowały infekcję dróg moczowych (2,7%), urosepsę (1,4%) oraz sepse (1%).

Stosowanie Keytrudy® zostało przerwane z powodu reakcji niepożądanych u 7% pacjentek. Najczęstszą reakcją niepożądaną (≥1%), która prowadziła do całkowitego przerwania leczenia, była biegunka (1%).

Reakcje niepożądane, które prowadziły do przerwania stosowania Keytrudy®, zaobserwowano u 43% pacjentek; najczęściej występujące reakcje niepożądane prowadzące do przerwania leczenia Keytrudą® (≥2%) obejmowały anemię (8%), COVID-19 (6%), dodatni wynik testu na SARS-CoV-2 (3,1%), obniżenie liczby neutrofili (2,7%), biegunkę (2,7%), infekcję dróg moczowych (2,7%) oraz podwyższenie poziomu ALT (2,4%).

Tabele 37 i 38 podsumowują odpowiednio reakcje niepożądane oraz zmiany wyników badań laboratoryjnych obserwowane u pacjentek podczas stosowania Keytrudy® w badaniu KEYNOTE-A18.

Tabela 37. Reakcje niepożądane występujące u ≥10% pacjentek z rakiem szyjki macicy w stopniu III–IVA wg FIGO 2014 podczas stosowania Keytrudy® w badaniu KEYNOTE-A18

* Stopnie wg NCI CTCAE v5.0

† Obejmuje infekcję dróg moczowych, infekcję dróg moczowych wywołaną przez Pseudomonas, ostre zapalenie nerek, zapalenie pęcherza, infekcję dróg moczowych wywołaną przez Escherichia coli

‡ Obejmuje osłabienie, wyczerpanie

§ Obejmuje niedoczynność tarczycy, autoimmunologiczną niedoczynność tarczycy

¶ Obejmuje wielopostaciową rumień, zapalenie skóry, wysypkę lekową, egzemę, wysyp, odspajanie się skóry, zapalenie skóry bąblowe, wysyp makularny i grudkowy, rumień płaski, egzemę dysiđrytyczną, zapalenie skóry typu trądzikowatego

Tabela 38. Wskaźniki laboratoryjne, które pogorszyły się w porównaniu z poziomem wyjściowym u ≥ 20% pacjentek z rakiem szyjki macicy w stopniu III–IVA wg FIGO 2014, otrzymujących lek Keytruda® w badaniu KEYNOTE-A18

* Częstotliwość występowania zmian parametrów laboratoryjnych oparta jest na liczbie pacjentów, którzy przeszli zarówno pomiar podstawowy, jak i co najmniej jeden pomiar laboratoryjny po ustaleniu wartości podstawowej dla każdego parametru: Keytruda® + chemioterapia skojarzona z radioterapią (zakres: od 286 do 291 pacjentów) oraz placebo + chemioterapia skojarzona z radioterapią (zakres: od 298 do 300 pacjentów)

† Stopnie wg NCI CTCAE v5.0

Nowotwór szyjki macicy uogólniony, nawracający lub przerzutowy

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® w połączeniu z paklitakselą i cisplatyną lub paklitakselą i karboplatyną, z bevacyzumabem lub bez niego, oceniano w badaniu KEYNOTE-826. Było to wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, randomizowane (1:1), kontrolowane placebo badanie leczenia pierwszej linii u pacjentów z uogólnionym, nawracającym lub przerzutowym nowotworem szyjki macicy, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii, z wyjątkiem przypadków jednoczesnego stosowania chemioterapii jako środka wrażliwego na działanie promieniowania. Ogółem 616 pacjentów, niezależnie od ekspresji PD-L1 w guzie, otrzymywało lek Keytruda® 200 mg i chemioterapię z bevacyzumabem lub bez niego (n = 307) co 3 tygodnie lub placebo i chemioterapię z bevacyzumabem lub bez niego (n = 309) co 3 tygodnie. Średnia długość ekspozycji na lek Keytruda® wynosiła 9,9 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 26 miesięcy). Reakcje niepożądane zakończone śmiercią wystąpiły u 4,6% pacjentów otrzymujących lek Keytruda® w połączeniu z chemioterapią z bevacyzumabem lub bez niego, w tym 3 przypadki krwawienia, 2 przypadki sepsy, 2 przypadki z nieznanej przyczyny oraz po 1 przypadku ostrego zawału mięśnia sercowego, autoimmunologicznego encefalitu, zatrzymania akcji serca, zaburzenia krążenia mózgowego, złamania kości udowej z zakrzepem płucnym w okresie okołochirurgicznym, perforacji jelita i infekcji miednicy mniejszej. Ciężkie reakcje niepożądane zaobserwowano u 50% pacjentów otrzymujących lek Keytruda® i chemioterapię z bevacyzumabem lub bez niego. Ciężkie reakcje niepożądane u ≥3% pacjentów obejmowały gorączkową neutropenię (6,8%), infekcję dróg moczowych (5,2%), anemię (4,6%), ostre uszkodzenie nerek (3,3%) i sepsę (3,3%). Stosowanie leku Keytruda® zostało przerwane z powodu reakcji niepożądanych u 15% pacjentów. Najczęstszą reakcją niepożądaną, która doprowadziła do całkowitego przerwania stosowania leku Keytruda® (≥1%), był kolitis (1%). Reakcje niepożądane prowadzące do przerwania stosowania leku Keytruda® wystąpiły u 66% pacjentów; najczęstsze reakcje niepożądane lub zmiany parametrów laboratoryjnych prowadzące do przerwania stosowania leku Keytruda® (≥2%) to: trombocytopenia (15%), neutropenia (14%), anemia (11%), podwyższenie poziomu ALAT (6%), leukopenia (5%), zmęczenie/astenia (4,2%), infekcja dróg moczowych (3,6%), podwyższenie ASAT (3,3%), pierksja (3,3%), biegunka (2,6%), ostre uszkodzenie nerek (2,6%), podwyższenie kreatyniny we krwi (2,6%), kolitis (2,3%), utrata apetytu (2%) i kaszel (2%). U pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Keytruda®, chemioterapię i bevacyzumab (n = 196), najczęstszymi (≥20%) reakcjami niepożądanymi były: neuropatia obwodowa (62%), alopecia (58%), anemia (55%), zmęczenie/astenia (53%), nudności (41%), neutropenia (41%), biegunka (39%), nadciśnienie tętnicze (35%), trombocytopenia (35%), zaparcia (31%), artrologia (31%), wymioty (30%), infekcja dróg moczowych (27%), wysypka (26%), leukopenia (24%), hipotyreozę (22%) i utrata apetytu (21%).

W tabelach 39 i 40 podsumowano odpowiednio reakcje niepożądane oraz zmiany parametrów laboratoryjnych obserwowane u pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-826.

Tabela 39. Reakcje niepożądane występujące u ≥20% pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-826

* Chemioterapia (paklitaksel i cisplatyna lub paklitaksel i karboplatyna)

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

‡ Obejmuje neuropatię obwodową, neuropatię czuciową obwodową, neuropatię ruchową obwodową, neuropatię czucioruchową obwodową, parestezje

§ Obejmuje wysypkę, wysypkę makulopapularną, wysypkę rumieniową, wysypkę makularną, wysypkę pęcherzykową, swędzącą wysypkę, pęcherzykową wysypkę

¶ Obejmuje zmęczenie, osłabienie

Tabela 40. Odchylenia wyników badań laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową występujące u ≥ 20 % pacjentów stosujących lek Keytruda® w badaniu KEYNOTE-826

* Częstotliwość oparta na liczbie pacjentów z wynikami wyjściowymi badań laboratoryjnych i co najmniej jednym wynikiem w trakcie badania: Keytruda® plus chemioterapia (zakres: od 297 do 301 pacjentów) oraz placebo plus chemioterapia (zakres: od 299 do 302 pacjentów).

† Chemioterapia (pacytaksel i cisplatyna lub pacytaksel i karboplatyna)

‡ Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

Wcześniej leczony nawracający lub przerzutowy rak szyjki macicy

W 98 pacjentkach z rakiem szyjki macicy, które włączono do kohorty E badania KEYNOTE-158, średnia długość stosowania leku Keytruda® wynosiła 2,9 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 22,1 miesiąca). Pacjentów z chorobą autoimmunologiczną lub stanem medycznym wymagającym immunosupresji nie włączano do badań.

Leczenie lekiem Keytruda® przerwano u 8% pacjentów z powodu działań niepożądanych. Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 39% pacjentów otrzymujących lek Keytruda®. Najczęstszymi zgłoszonymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: anemia (7%), przetoka (4,1%), krwawienie (4,1%) oraz infekcje [z wyłączeniem infekcji dróg moczowych (UTI)] (4,1%).

W tabelach 41 i 42 podsumowano działania niepożądane oraz odchylenia wyników badań laboratoryjnych u pacjentów leczonych lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-158.

Tabela 41. Działania niepożądane występujące u ≥10% pacjentów z rakiem szyjki macicy w badaniu KEYNOTE-158

* Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

† W tym zmęczenie, osłabienie, senność, niedobój

‡ W tym ból w klatce piersiowej, ból nowotworowy, dyzestezję, dyzurię, ból ucha, ból dziąseł, ból pachwinowy, ból węzła chłonnego, ból gardła i jamy ustnej, ból ogólny, ból skóry, ból miednicy, ból korzeniowy, ból w miejscu stomii, ból zęba

§ W tym obrzęk obwodowy, obrzęk obwodowy

¶ W tym artralgię, ból pleców, ból układu mięśniowo-szkieletowego, ból mięśniowo-szkieletowy, mialgię, mięśnienie, ból szyi, ból niekardiologiczny w klatce piersiowej, ból kończyn

W tym zapalenie jelita, biegunkę, zapalenie żołądka i jelit

Þ W tym dyskomfort brzucha, wzdęcia, ból brzucha, ból w dolnej części brzucha, ból w górnej części brzucha

ß W tym krwawienie z nosa, krwiomocz, krwawe odkrztuszanie, krwawienie macicy, krwawienie z odbytu, krwawienie macicy, krwawienie pochwy

à W tym bakteryjny zapalenie nerek, ostre zapalenie nerek, infekcję dróg moczowych, bakteryjną infekcję dróg moczowych, infekcję dróg moczowych spowodowaną pałeczką ropy błękitnej, urosepsę

è W tym zapalenie skóry, infekcję spowodowaną Clostridium difficile, infekcję związaną z użyciem urządzenia, zapalenie opłucnej ropne, zapalenie beztymusowe, infekcję spowodowaną wirusem herpes, infekcję nowotworu, infekcję, grypę, zapalenie dolnych dróg oddechowych, infekcję płuc, kandydozę jamy ustnej, grzybiczą infekcję jamy ustnej, zapalenie kości, infekcję spowodowaną pałeczką ropy błękitnej, infekcję dróg oddechowych, zębiaka, infekcję górnych dróg oddechowych, ropień macicy, kandydozę pochwy i warg sromowych

ð W tym zapalenie skóry, wysypkę lekową, egzemę, zaczerwienienie, zespół czerwonej dłoni i stóp, wysypkę, wysypkę uogólnioną, wysypkę makularną i grudkową

Tabela 42. Odchylenia wyników badań laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową występujące u ≥ 20 % pacjentek z rakiem szyjki macicy w badaniu KEYNOTE-158

* Częstotliwość zaburzeń dla każdego parametru obliczano na podstawie liczby pacjentów, u których przeprowadzono odpowiedni badanie laboratoryjne zarówno na początku badania, jak i co najmniej raz podczas badania: grupa leczona lekiem Keytruda® (zakres: od 76 do 79 pacjentów).

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

Inne odchylenia wyników badań laboratoryjnych występujące u ≥ 10 % pacjentów podczas leczenia lekiem Keytruda®, obejmowały hipofosfatemię (19 % wszystkich stopni; 6 % stopni 3–4), wydłużenie czasu protrombinowego (INR) (19 % wszystkich stopni; 0 % stopni 3–4), hiperkalcemię (14 % wszystkich stopni; 2,6 % stopni 3–4), zmniejszenie liczby płytek krwi (14 % wszystkich stopni; 1,3 % stopni 3–4), wydłużenie czasu częściowego zakrzepienia krwi (APTT) (14 % wszystkich stopni; 0 % stopni 3–4), hipoglikemię (13 % wszystkich stopni; 1,3 % stopni 3–4), zmniejszenie liczby leukocytów (13 % wszystkich stopni; 2,6 % stopni 3–4) oraz hiperkaliemię (13 % wszystkich stopni; 1,3 % stopni 3–4).

Cholangiocellularny rak wątroby (HCC)

Wcześniej leczony HCC

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® oceniano w wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu KEYNOTE-394, w którym wzięli udział pacjenci z wcześniejszym leczeniem HCC. Pacjenci zostali zrandomizowani (2:1) i otrzymywali lek Keytruda® w dawce 200 mg (n = 299) lub placebo (n = 153) dożylnie co 3 tygodnie do 35 cykli.

Mediana czasu ekspozycji wynosiła 3,3 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 27,3 miesiąca) w grupie Keytruda® oraz 2,2 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 15,5 miesiąca) w grupie placebo. U 13 % pacjentów leczenie lekiem Keytruda® zostało całkowicie przerwane z powodu działań niepożądanych. Najczęstszym działaniem niepożądany, które prowadziło do całkowitego przerwania leczenia lekiem Keytruda®, był wyciek (2,3 %). Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia lekiem Keytruda® występowały u 26 % pacjentów; najczęściej występującymi działaniami niepożądane lub zmianami w wynikach badań laboratoryjnych, które prowadziły do przerwania leczenia lekiem Keytruda® (≥ 2 %), były podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi (9 %), podwyższenie AST (5 %) i podwyższenie ALT (2 %).

W tabelach 43 i 44 podsumowano odpowiednio działania niepożądane oraz zmiany wyników badań laboratoryjnych obserwowane u pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-394.

Tabela 43. Działania niepożądane występujące u ≥ 10 % pacjentów z HCC podczas leczenia lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-394

* Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

† Obejmuje zapalenie skóry, zapalenie skóry alergiczne, zapalenie skóry bąblowe, wysypkę, zaczerwienienie, wysypkę makularną i plamkowo-guzkową, wysypkę pęcherzykową i pęcherze.

Tabela 44. Zmiany parametrów laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową występujące u ≥ 20 % pacjentów z HCC podczas leczenia lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE‑394

* Częstotliwość występowania zmian w poszczególnych parametrach oparta jest na liczbie pacjentów, u których dostępne były zarówno wyniki wyjściowe, jak i co najmniej jeden wynik laboratoryjny uzyskany podczas leczenia lekiem Keytruda® (zakres: od 223 do 297 pacjentów) oraz placebo (zakres: od 144 do 151 pacjentów).

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

Nowotwór przewodów żółciowych (BTC)

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® w połączeniu z gemcytabiną i cisplatyną oceniano w wieloośrodkowym, podwójnie ślepy, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu KEYNOTE-966 z udziałem pacjentów z lokalnie zaawansowanym nieroztwarzalnym lub przerzutowym BTC, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia systemowego na zaawansowanym etapie choroby. Ogółem 1063 pacjentów otrzymywało lek Keytruda® w dawce 200 mg plus chemioterapię gemcytabiną i cisplatyną (n = 529) lub placebo plus chemioterapię gemcytabiną i cisplatyną (n = 534) co 3 tygodnie.

Mediana czasu ekspozycji na lek Keytruda® wynosiła 6 miesięcy (zakres: od 1 dnia do 28 miesięcy).

U 15% pacjentów stosowanie leku Keytruda® zostało zakończone z powodu działań niepożądanych. Najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do całkowitego odstawienia leku Keytruda® (≥ 1%) był zapalenie płuc (1,3%).

Działania niepożądane prowadzące do przerwania stosowania leku Keytruda® zaobserwowano u 55% pacjentów. Najczęstsze działania niepożądane lub zmiany parametrów laboratoryjnych prowadzące do przerwania stosowania leku Keytruda® (≥ 2%) to: obniżenie liczby neutrofili (18%), obniżenie liczby płytek krwi (10%), anemia (6%), obniżenie liczby leukocytów (4%), gorączka (3,8%), zmęczenie (3,0%), zapalenie dróg żółciowych (2,8%), wzrost stężenia ALAT (2,6%), wzrost stężenia ASAT (2,5%) oraz obturacja dróg żółciowych (2,3%).

W grupie leku Keytruda® plus chemioterapia w porównaniu z grupą placebo plus chemioterapia zaobserwowano różnicę ≥ 5% w częstości występowania działań niepożądanych między pacjentami otrzymującymi lek Keytruda® a pacjentami otrzymującymi placebo w przypadku następujących działań niepożądanych: gorączka (26% vs 20%), wysypka (21% vs 13%), świąd (15% vs 10%) oraz hipotyreozę (9% vs 2,6%). Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w częstości występowania toksyczności stopnia 3–4 między grupami.

Zaobserwowano różnicę ≥ 5% w częstości zmian parametrów laboratoryjnych między pacjentami otrzymującymi lek Keytruda® plus chemioterapię a pacjentami otrzymującymi placebo plus chemioterapię w przypadku obniżenia liczby limfocytów (69% vs 61%). Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w częstości występowania toksyczności stopnia 3–4 między grupami.

Nowotwór komórek Merkel (MCC)

Średni czas leczenia lekiem Keytruda® u 150 pacjentów z MCC zarejestrowanych w badaniach KEYNOTE-017 i KEYNOTE-913 wynosił 6,3 miesiąca (od 1 dnia do 28 miesięcy).

Pacjentów z chorobą autoimmunologiczną lub stanem medycznym wymagającym immunosupresji nie włączano do badań. Działania niepożądane występujące u pacjentów z nowotworem komórek Merkel były podobne do tych obserwowanych u 2799 pacjentów z czerniakiem lub NSCLC, którzy otrzymywali lek Keytruda® jako monoterapię. Zmiany laboratoryjne (stopnia 3–4) występujące częściej obejmowały wzrost lipazy (17%).

Chłoniak komórkowy nerek (RCC)

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® w połączeniu z aksytynibem oceniano w badaniu KEYNOTE-426. Pacjentów z chorobami wymagającymi leczenia systemowymi kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi lub z ciężkimi chorobami autoimmunologicznymi w wywiadzie, z wyjątkiem cukrzycy typu 1, witrażu, zespołu Sjögrena i hipotyreozę stabilnej pod kątem terapii hormonalnej zastępczej, nie włączano do badania. Pacjenci otrzymywali lek Keytruda® w dawce 200 mg dożylnie raz na 3 tygodnie oraz aksytynib 5 mg doustnie dwa razy dziennie lub sunitynib 50 mg raz dziennie przez 4 tygodnie, po czym przerwano leczenie na 2 tygodnie. Średni czas trwania terapii kombinowanej lekiem Keytruda® i aksytynibem wynosił 10,4 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 21,2 miesiąca).

Uczestnicy badania charakteryzowali się następującymi parametrami: średni wiek – 62 lata (zakres: od 30 do 89); 40% miało 65 lat i więcej; 71% stanowili mężczyźni; 80% rasy europejskiej i 80% z indeksem Karnofsky’ego (KPS) 90–100 oraz 20% z KPS 70–80.

Działania niepożądane prowadzące do zgonu zaobserwowano u 3,3% pacjentów otrzymujących lek Keytruda® w połączeniu z aksytynibem. Do nich należały 3 przypadki zatrzymania krążenia, 2 przypadki zakrzepicy płucnej oraz po 1 przypadku niewydolności serca, śmierci z nieznanej przyczyny, miastenii posocznicowej, zapalenia mięśnia sercowego, gangreny Fourniera, szpiczaka mnogiego, wypływu do opłucnej, zapalenia płuc i niewydolności oddechowej.

Ciężkie działania niepożądane zaobserwowano u 40% pacjentów otrzymujących lek Keytruda® w połączeniu z aksytynibem. Ciężkie działania niepożądane występujące u ≥ 1% pacjentów otrzymujących lek Keytruda® w połączeniu z aksytynibem to: hepatotoksyczność (7%), biegunka (4,2%), ostre uszkodzenie nerek (2,3%), odwodnienie (1%), zapalenie płuc (1%).

Z powodu działań niepożądanych na lek Keytruda® lub aksytynib leczenie całkowicie odstawiono u 31% pacjentów: u 13% pacjentów otrzymujących wyłącznie lek Keytruda®, u 13% pacjentów otrzymujących wyłącznie aksytynib oraz u 8% pacjentów otrzymujących oba leki. Najczęstsze ciężkie działania niepożądane (> 1%), które doprowadziły do całkowitego odstawienia leku Keytruda®, aksytynibu lub ich kombinacji, to: hepatotoksyczność (13%), biegunka/colitis (1,9%), ostre uszkodzenie nerek (1,6%) oraz udar (1,2%).

Działania niepożądane prowadzące do tymczasowego odstawienia lub zmniejszenia dawki, z wyjątkiem tymczasowego odstawienia leku Keytruda® z powodu reakcji związanych z infuzją, zaobserwowano u 76% pacjentów otrzymujących lek Keytruda® w połączeniu z aksytynibem, w tym u 50% pacjentów odstawiono lek Keytruda®. Stosowanie aksytynibu odstawiono u 64% pacjentów, a dawkę zmniejszono u 22% pacjentów. Najczęstsze działania niepożądane (> 10%), które doprowadziły do odstawienia leku Keytruda®, to: hepatotoksyczność (14%) i biegunka (11%), a najczęstsze działania niepożądane (> 10%), które doprowadziły do odstawienia leczenia lub zmniejszenia dawki aksytynibu, to: hepatotoksyczność (21%), biegunka (19%) i nadciśnienie (18%).

Najczęstsze działania niepożądane (≥ 20%) u pacjentów otrzymujących lek Keytruda® i aksytynib to: biegunka, zmęczenie/astenia, nadciśnienie tętnicze, hipotyreozę, osłabienie apetytu, hepatotoksyczność, erytromelalgia podeszwowa i dłoniowa, nudności, stomatyt/zapalenie błony śluzowej, dysfonię, wysypkę, kaszel, zaparcia.

Dwadzieścia siedem procent (27%) pacjentów otrzymujących lek Keytruda® w połączeniu z aksytynibem otrzymywało doustne dawki prednizolu odpowiadające co najmniej 40 mg dziennie w celu leczenia działania niepożądanego o podłożu immunologicznym.

W tabelach 45 i 46 podsumowano działania niepożądane oraz odchylenia parametrów laboratoryjnych występujące u co najmniej 20% pacjentów otrzymujących lek Keytruda® i aksytynib w badaniu KEYNOTE-426.

Tabela 45. Działania niepożądane występujące u ≥ 20% pacjentów otrzymujących lek Keytruda® i aksytynib w badaniu KEYNOTE-426

* Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

† W tym: biegunka, zapalenie okrężnicy, zapalenie jelita cienkiego i grubego, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie jelita cienkiego, krwotoczne zapalenie jelita cienkiego i grubego

‡ W tym: nadciśnienie tętnicze, podwyższone ciśnienie tętnicze, kryz nadciśnieniowy, niestabilne nadciśnienie tętnicze

§ W tym: podwyższenie poziomu ALAT, podwyższenie poziomu ASAT, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, podwyższony poziom bilirubiny we krwi, uszkodzenie wątroby spowodowane lekami, podwyższone stężenie enzymów wątrobowych, zaburzenia funkcji wątroby, zapalenie wątroby, zapalenie wątroby o przebiegu fulminantnym, uszkodzenie hepatocytów, hepatotoksyczność, hiperbilirubinemia, zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym, podwyższone stężenie testów wątrobowych, uszkodzenie wątroby, podwyższenie stężenia transaminaz

¶ W tym: wysypka, wysypka w kształcie motyla, zapalenie skóry, zapalenie skóry typu trądzikowatego, zapalenie skóry atopowe, pęcherzowe zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, wysypka egfoliatywna, wysypka narządów płciowych, wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, wysypka makularna, wysypka makulopapularna, wysypka grudkowa, swędząca wysypka, zapalenie skóry tłuszczowego, przebarwienie skóry, odłamywanie się skóry, wysypka okolice odbytu

Tabela 46. Odchylenia wyników badań laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową występujące u ≥ 20% pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® i aksytynibu w badaniu KEYNOTE-426

* Częstotliwość oparta na liczbie pacjentów z wynikami wyjściowymi i co najmniej jednym wynikiem testu w badaniu: Keytruda®/aksytybin (zakres: od 342 do 425 pacjentów) lub sunytybin (zakres: od 345 do 422 pacjentów).

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

‡ Skorygowany dla albuminy

§ U dwóch pacjentów ze stopniem ciężkości 3 i podwyższonym czasem częściowego tromboplastynowego (aPTT) zgłaszano również reakcję niepożądaną hepatotoksyczności.

Leczenie uzupełniające RCC

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® jako monoterapii oceniano w badaniu KEYNOTE-564. Było to randomizowane (1:1), podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie z udziałem 984 pacjentów, którzy przeszli nefrektomię z powodu RCC i otrzymywali 200 mg leku Keytruda® w formie wlewów dożylnych co 3 tygodnie (n = 488) lub placebo (n = 496) przez okres do jednego roku. Średnia długość stosowania leku Keytruda® wynosiła 11,1 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 14,3 miesiąca). Pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną lub stanem medycznym wymagającym immunosupresji nie byli dopuszczani do badania. Reakcje niepożądane ciężkie wystąpiły u 20% pacjentów otrzymujących lek Keytruda®. Reakcjami niepożądanymi ciężkimi (≥ 1%) były ostra niewydolność nerek, niewydolność nadnerczy, zapalenie płuc, zapalenie okrężnicy oraz kwasica ketonowa cukrzycowa (po 1%). Reakcje niepożądane śmiertelne wystąpiły u 0,2% pacjentów leczonych lekiem Keytruda®, w tym jeden przypadek zapalenia płuc. Przerwanie stosowania leku Keytruda® z powodu reakcji niepożądanych zaobserwowano u 21% pacjentów; najczęstsze (≥ 1%) to podwyższenie ALAT (1,6%), zapalenie okrężnicy (1%) i niewydolność nadnerczy (1%). Przerwanie przyjmowania leku Keytruda® z powodu reakcji niepożądanych zaobserwowano u 26% pacjentów; najczęstsze (≥ 1%) to podwyższenie ASPAT (2,3%), bóle stawów (1,6%), niedoczynność tarczycy (1,6%), biegunka (1,4%), podwyższenie ALAT (1,4%), zmęczenie (1,4%), wysypka, utrata apetytu i wymioty (po 1%).

W tabelach 47 i 48 wymieniono odpowiednio reakcje niepożądane oraz zmiany wyników badań laboratoryjnych obserwowane u pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-564.

Tabela 47. Pojedyncze* reakcje niepożądane występujące u ≥ 10% pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-564

* Reakcje niepożądane występujące z taką samą lub wyższą częstością niż w grupie placebo

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

‡ W tym: artrologię, ból pleców, mięśniowy ból, artretyzm, ból kończyn, ból szyi, ból mięśniowo-szkieletowy, sztywność mięśniowo-szkieletową, ból kręgosłupa, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból kości, dyskomfort mięśniowo-szkieletowy

§ W tym: osłabienie, zmęczenie

¶ W tym: wysypkę, wysypkę makularną, wysypkę makulopapularną, wysypkę papularną, choroby skóry o charakterze exfoliativum, łuszczycę płaską, wysypkę rumieniową, egzemę, wysypkę makularną, zapalenie skóry typu trądzikowatego, zapalenie skóry, swędzącą wysypkę, zespół Stevensa-Johnsona, egzemę astenotyczną, zespół rumień zapalny stóp i dłoni

W tym: biegunkę, zapalenie okrężnicy, zapalenie jelit i okrężnicy, częste wypróżnienia, zapalenie jelita

Þ W tym: ból brzucha, ból dolnej części brzucha, ból górnej części brzucha, dyskomfort brzuszny, ból przewodu pokarmowego

ß W tym: kaszel górnych dróg oddechowych, kaszel produktywny, kaszel

à W tym: ból głowy napięciowy, ból głowy, ból głowy z zatok, migrenę z aureą

è W tym: podwyższone stężenie alaninotransaminazy, podwyższone stężenie asparaginianotransaminazy, podwyższone stężenie bilirubiny we krwi, uszkodzenie wątroby spowodowane lekiem, podwyższone enzymy wątrobowe, zaburzenia funkcji wątroby, uszkodzenie hepatocytarne, hepatotoksyczność, hiperbilirubinemię, zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym, podwyższone parametry funkcji wątroby, podwyższone stężenie transaminaz, podwyższone stężenie gamma-glutamylotransferazy, podwyższone stężenie bilirubiny sprzężonej

ð W tym: ostre uszkodzenie nerek, podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi, niewydolność nerek, zaburzenia funkcji nerek, oligurię, obniżenie szybkości filtracji kłębuszkowej, toksyczne zapalenie nerek

Tabela 48. Odchylenia pojedynczych* parametrów laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową, występujące u ≥ 20 % pacjentów z czerniakiem podczas leczenia lekiem Keytruda® w badaniu KEYNOTE-564

* Zmiany parametrów laboratoryjnych występujące z taką samą lub wyższą częstością w porównaniu z grupą placebo

† Częstość oparta na liczbie pacjentów, u których uzyskano wyniki badań laboratoryjnych w punkcie wyjściowym i co najmniej jeden wynik w trakcie badania: Keytruda® (zakres: od 440 do 449 pacjentów) oraz placebo (zakres: od 461 do 469 pacjentów); podwyższenie ALP: Keytruda® n = 228 i placebo n = 254.

‡ Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

Nowotwór gruczołowy endometrium

Pierwotny uogólniony lub nawracający nowotwór gruczołowy endometrium

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® w połączeniu z chemioterapią (paklitaksel i karboplatyna) oceniano w badaniu KEYNOTE-868, randomizowanym (1:1), wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z uogólnionym lub nawracającym nowotworem gruczołowym endometrium. Ogółem 759 pacjentów otrzymywało lek Keytruda® w dawce 200 mg raz na 3 tygodnie oraz chemioterapię przez 6 cykli, a następnie lek Keytruda® w dawce 400 mg co 6 tygodni przez 14 cykli (n = 382) lub placebo i chemioterapię przez 6 cykli, a następnie placebo przez 14 cykli (n = 377). Mediana czasu ekspozycji na lek Keytruda® wyniosła 5,6 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 24,0 miesiąca).

Ciężkie reakcje niepożądane wystąpiły u 35% pacjentów otrzymujących lek Keytruda® w połączeniu z chemioterapią w porównaniu do 19% pacjentów otrzymujących placebo w połączeniu z chemioterapią.

U 1,6% pacjentów otrzymujących lek Keytruda® w połączeniu z chemioterapią wystąpiły reakcje niepożądane zakończone śmiercią, w tym COVID-19 (0,5%) i zatrzymanie krążenia (0,3%).

U 14% pacjentów stosowanie leku Keytruda® zostało całkowicie zakończone z powodu reakcji niepożądanych. Dawkę chemioterapii trzeba było zmniejszyć u 29% pacjentów otrzymujących lek Keytruda® w połączeniu z chemioterapią, w porównaniu do 23% pacjentów otrzymujących placebo w połączeniu z chemioterapią. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w odstępowaniu lub wstrzymywaniu chemioterapii między grupami badawczymi.

Reakcje niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących lek Keytruda® i chemioterapię były ogólnie podobne do tych obserwowanych przy monoterapii lekiem Keytruda® lub samej chemioterapii, z wyjątkiem wysypek (33% wszystkich stopni; 2,9% stopni 3–4).

Jako monoterapia w leczeniu uogólnionego nowotworu gruczołowego endometrium z MSI-H lub dMMR

W 90 pacjentach z nowotworem gruczołowym endometrium z MSI-H lub dMMR, włączonych do badania KEYNOTE-158 i otrzymujących lek Keytruda® jako monoterapię, średnia długość stosowania leku Keytruda® wyniosła 8,3 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 26,9 miesiąca). Reakcje niepożądane występujące u pacjentów z nowotworem gruczołowym endometrium były podobne do tych obserwowanych u 2799 pacjentów z czerniakiem lub NSCLC otrzymujących lek Keytruda® jako monoterapię.

Nowotwór z wysokim obciążeniem mutacjami (TMB-H)

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® oceniano u 105 pacjentów z nowotworem z wysokim obciążeniem mutacjami (TMB-H), włączonych do badania KEYNOTE-158. Średnia długość stosowania leku Keytruda® wyniosła 4,9 miesiąca (zakres: od 0,03 do 35,2 miesiąca). Reakcje niepożądane występujące u pacjentów z nowotworem TMB-H były podobne do tych u pacjentów z innymi nowotworami litymi otrzymujących lek Keytruda® jako monoterapię.

Grzybiak płaskokomórkowy skóry (cSCC)

W 159 pacjentach z uogólnionym cSCC (nawracające, przerzutowe lub lokalnie zaawansowane schorzenie), włączonych do badania KEYNOTE-629 i otrzymujących lek Keytruda®, średnia długość stosowania leku Keytruda® wyniosła 6,9 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 28,9 miesiąca). Pacjenci z chorobą autoimmunologiczną lub stanem medycznym wymagającym systemowego stosowania kortykosteroidów lub innej terapii immunosupresyjnej nie byli włączani do badania. Reakcje niepożądane występujące u pacjentów z nawracającym lub przerzutowym cSCC lub lokalnie zaawansowanym cSCC były podobne do tych u 2799 pacjentów z czerniakiem lub NSCLC otrzymujących lek Keytruda® jako monoterapię. Patologiczne odchylenia parametrów laboratoryjnych (stopnie 3–4) obserwowane często obejmowały limfopenię (10%) i obniżenie stężenia sodu (10%).

Trójpodwójnie negatywny rak piersi (TNBC)

Leczenie neoadiuwantowe i adiuwantowe wczesnych stadiów TNBC o wysokim ryzyku

Bezpieczeństwo stosowania leku Keytruda® w połączeniu z chemioterapią neoadiuwantową (karboplatyna i paklitaksel, a następnie doksorubicyna lub epirubicyna i cyklofosfamid), po której nastąpiła interwencja chirurgiczna i kontynuacja leczenia adiuwantowego lekiem Keytruda® jako monoterapią, oceniano w badaniu KEYNOTE-522. Było to wieloośrodkowe, randomizowane (2:1), podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowanym, wcześniej nieleczonym, wczesnym stadiem TNBC o wysokim ryzyku.

Ogółem 778 pacjentów w grupie otrzymującej lek Keytruda® otrzymało co najmniej jedną dawkę leku Keytruda® w połączeniu z chemioterapią neoadiuwantową, a następnie lek Keytruda® jako leczenie adiuwantowe po interwencji chirurgicznej, w porównaniu do 389 pacjentów otrzymujących co najmniej jedną dawkę placebo w połączeniu z chemioterapią neoadiuwantową, a następnie placebo jako leczenie adiuwantowe po interwencji chirurgicznej.

Średni czas działania leku Keytruda® w dawce 200 mg co 3 tygodnie wyniósł 13,3 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 21,9 miesiąca).

Reakcje niepożądane zakończone śmiercią wystąpiły u 0,9% pacjentów otrzymujących lek Keytruda®, w tym po jednym przypadku ostrej niewydolności nadnerczy, autoimmunologicznego zapalenia mózgu, zapalenia wątroby, zapalenia płuc, zapalenia płuc, zakrzepicy tętnicy płucnej oraz sepsy w połączeniu z zespołem wielonarządowej niewydolności i zawałem mięśnia sercowego. Ciężkie reakcje niepożądane zaobserwowano u 44% pacjentów otrzymujących lek Keytruda®.

Ciężkie reakcje niepożądane u ≥ 2% pacjentów otrzymujących lek Keytruda® obejmowały neutropenię febrilną (15%), gorączkę (3,7%), anemię (2,6%) i neutropenię (2,2%).

Stosowanie leku Keytruda® zostało zakończone z powodu reakcji niepożądanych u 20% pacjentów. Najczęstsze reakcje niepożądane (≥ 1%), które doprowadziły do całkowitego zakończenia stosowania leku Keytruda®, to podwyższenie ALP (2,7%), podwyższenie AST (1,5%) i wysypka (1%). Reakcje niepożądane prowadzące do odstawienia leku Keytruda® wystąpiły u 57% pacjentów. Najczęstsze reakcje niepożądane prowadzące do przerwania stosowania leku Keytruda® (≥ 2%) to neutropenia (26%), trombocytopenia (6%), podwyższenie ALP (6%), podwyższenie AST (3,7%), anemia (3,5%), wysypka (3,2%), neutropenia febrilna (2,8%), leukopenia (2,8%), infekcja dróg oddechowych górnych (2,6%), gorączka (2,2%) i zmęczenie (2,1%).

W tabelach 49 i 50 podsumowano odpowiednio reakcje niepożądane i zmiany parametrów laboratoryjnych obserwowane u pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-522.

Tabela 49. Reakcje niepożądane występujące u ≥ 20% pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w badaniu KEYNOTE-522

* Chemioterapia: karboplatyna i paklitaksel z następującym zastosowaniem doksorubicyny lub epirubicyny i cyklofosfamidu

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

‡ Obejmuje osłabienie, zmęczenie

§ Obejmuje owrzodzenie jamy ustnej, cheilit, ból warg, owrzodzenie warg, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, wysypkę na błonie śluzowej jamy ustnej, ból w jamie ustnej, stomatytę, pęcherze na języku, owrzodzenie języka

¶ Obejmuje dyskomfort brzuszny, ból brzucha, ból w dolnej części brzucha, ból w górnej części brzucha, uczucie wrażliwości w okolicy brzucha

Obejmuje zapalenie skóry, dermatyt akniformny, dermatyt alergicznego, dermatyt pęcherzowy, dermatyt egzfoliatywny uogólniony, wysypkę wywołaną lekiem, egzamę, wysypkę w miejscu cięcia, wysypkę w miejscu wstrzyknięcia, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę dołkową, wysypkę makularną, wysypkę makulopapularną, wysypkę przypominającą różnice, wysypkę grudkową, wysypkę swędzącą, wysypkę ropniakową, wysypkę przypominającą różyczkę, dermatyt egzfoliatywny, toksyczne działanie na skórę, toksyczną wysypkę skórną, pokrzywkę, wysypkę naczyniową, wysypkę wirusową

Þ Obejmuje neuropatię obwodową, neuropatię ruchową obwodową, neuropatię czuciowo-ruchową obwodową, neuropatię czuciową obwodową

ß Obejmuje kaszel, kaszel produktywny, zespół kaszlu dróg oddechowych górnych

Tabela 50. Odchylenia wyników badań laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową występujące u ≥ 20 % pacjentów stosujących lek Keytruda® w badaniu KEYNOTE-522

* Częstotliwość oparta jest na liczbie pacjentów, u których wynik testu był dostępny oraz którzy mieli co najmniej jeden wynik w trakcie badania: Keytruda® w kombinacji z chemioterapią, a następnie jako monoterapia (zakres: od 759 do 777 pacjentów) oraz placebo w kombinacji z chemioterapią, a następnie placebo (zakres: od 378 do 389 pacjentów).

† Chemioterapia: karboplatyna i paklitaksel, po czym doksorubicyna lub epirubicyna oraz cyklofosfamid

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.0

Recurrent lokalnie zaawansowany nieresekowalny lub przerzutowy TNBC

Bezpieczeństwo stosowania Keytruda® w połączeniu z paklitakselem, albuminą związanym paklitakselem lub gemcytabiną i karboplatyną oceniano w wieloośrodkowym, podwójnie ślepy, randomizowanym (2:1), kontrolowanym placebo badaniu KEYNOTE-355 u pacjentów z lokalnie nawracającym, nieresekowalnym lub przerzutowym TNBC, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu choroby przerzutowej. Łącznie 596 pacjentów (w tym 34 pacjentów z okresu wstępnego oceny bezpieczeństwa) otrzymywało Keytruda® w dawce 200 mg co 3 tygodnie w połączeniu z paklitakselem, albuminą związanym paklitakselem lub gemcytabiną i karboplatyną.

Mediana czasu trwania leczenia Keytruda® wynosiła 5,7 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 33,0 miesiąca).

U 2,5% pacjentów otrzymujących Keytruda® w połączeniu z chemioterapią zaobserwowano ciężkie działania niepożądane prowadzące do śmierci, w tym zatrzymanie krążenia i oddychania (0,7%) oraz szok septyczny (0,3%).

Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 30% pacjentów otrzymujących Keytruda® w połączeniu z paklitakselem, albuminą związanym paklitakselem lub gemcytabiną i karboplatyną. Ciężkie działania niepożądane u ≥2% pacjentów obejmowały zapalenie płuc (2,9%), anemię (2,2%) oraz trombocytopenię (2%).

Stosowanie Keytruda® zostało zakończone z powodu działań niepożądanych u 11% pacjentów. Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do całkowitego odstawienia Keytruda® (≥1%) obejmowały podwyższenie poziomu ALT (2,2%), podwyższenie poziomu AST (1,5%) oraz zapalenie płuc (1,2%). Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia Keytruda® występowały u 50% pacjentów. Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia Keytruda® (≥2%) to: neutropenia (22%), trombocytopenia (14%), anemia (7%), podwyższenie poziomu ALT (6%), leukopenia (5%), podwyższenie poziomu AST (5%), zmniejszenie liczby białych krwinek (3,9%) oraz biegunka (2%).

W tabelach 51 i 52 podsumowano działania niepożądane oraz odchylenia wyników badań laboratoryjnych u pacjentów otrzymujących Keytruda® w badaniu KEYNOTE-355.

Tabela 51. Działania niepożądane występujące u ≥20% pacjentów otrzymujących Keytruda® w połączeniu z chemioterapią w badaniu KEYNOTE-355

* Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

† Obejmuje zmęczenie i osłabienie

‡ Obejmuje wysypkę, wysypkę makulopapularną, wysypkę swędzącą, wysypkę grzybiczą, wysypkę plamistą, wysypkę grudkową, wysypkę w kształcie motyla, wysypkę rumieniową, wysypkę powiek

§ Obejmuje kaszel, kaszel produktywny, zespół kaszlu dróg oddechowych górnych

¶ Obejmuje ból głowy, migrenę, ból głowy typu napięciowego

Tabela 52. Odchylenia parametrów laboratoryjnych w porównaniu z wartością wyjściową występujące u ≥ 20 % pacjentów podczas stosowania leku Keytruda® w połączeniu z chemioterapią w badaniu KEYNOTE-355

* Częstotliwość każdego testu oparta jest na liczbie pacjentów, u których uzyskano wyniki wyjściowe testu oraz co najmniej jeden wynik testu w badaniu Keytruda® + chemioterapia (zakres: od 566 do 592 pacjentów) oraz placebo + chemioterapia (zakres: od 269 do 280 pacjentów).

† Stopnie wg NCI CTCAE v4.03

Reakcje niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych lub znane z doświadczenia z okresu pogwarancyjnego

W trakcie badań klinicznych lub w okresie pogwarancyjnym zgłaszano następujące reakcje niepożądane: eozynofilia, immunologiczna plamica małopłytkowa, przysadkowica, niewydolność kory nadnerczy, zapalenie tarczycy, cukrzyca, padaczka, letargia, zespół Guillaina-Barrégo, zespół miasteniczny, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (azotowe), uczucie suchości oczu, nadciśnienie tętnicze, suchość w ustach, zapalenie trzustki, perforacja jelita cienkiego, zmiana koloru włosów, suchość skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się nabłonka (TEN), zapalenie stawów, zespół Vogta-Koyanagiego-Harady, hemofagocytowy limfohistiocytoza, zapalenie okostnej ścięgna, choroba grypopodobna, dreszcze, podwyższenie poziomu amylazy, owrzodzenie przewodu pokarmowego, nefropatia ogniskowa, zapalenie naczyń, zwłókniające zapalenie dróg żółciowych, nieinfekcyjny zapalenie pęcherza, zapalenie żołądka, zapalenie nerwu wzrokowego oraz celiakia.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem zautomatyzowanego systemu informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Niezgodność.

Ponieważ nie przeprowadzono badań zgodności z innymi lekami, preparatu Keytruda® nie wolno mieszać z innymi lekami, z wyjątkiem tych wskazanych w sekcji „Sposób dawkowania i stosowania”.

Okres ważności.

Nieotwarty flakon

2 lata.

Przechowywanie rozcieńczonego roztworu

Rozcieńczony preparat należy użyć natychmiast. Rozcieńczonego roztworu nie wolno zamrażać.

Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, rozcieńczone roztwory preparatu Keytruda® mogą być przechowywane w temperaturze pokojowej przez łączny czas do 6 godzin.

Rozcieńczone roztwory preparatu Keytruda® mogą również być przechowywane w lodówce w temperaturze od 2 do 8 °C; jednak całkowity czas od rozcieńczenia preparatu Keytruda® do zakończenia infuzji nie powinien przekraczać 96 godzin.

W przypadku przechowywania w lodówce przed zastosowaniem flakony i/lub worki do infuzji dożylnych należy pozostawić do osiągnięcia przez preparat temperatury pokojowej.

Nie należy stosować preparatu po dacie wskazanej na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w lodówce w temperaturze od 2 do 8 °C. Nie zamrażać. Przechowywać we wstępnej opakowaniu, w miejscu chronionym przed światłem i niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 4 ml koncentratu do roztworu do infuzji w fiolce o pojemności 10 ml z bezbarwnego szkła typu I, zawierającej 100 mg pembrolizumabu.

Po 1 fiolce z preparatem w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Organon Heist bv, Belgia / Organon Heist bv, Belgium

Miejsce produkcji oraz adres siedziby prowadzącej działalność.

Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgia / Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium.