ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE KEYTRUDA® (KEYTRUDA®)

Composizione:

Principio attivo: pembrolizumab;

1 ml di concentrato contiene 25 mg di pembrolizumab;

1 flaconcino (4 ml) di concentrato contiene 100 mg di pembrolizumab.

Eccipienti: L-istidina, cloridrato monoidrato di L-istidina, polisorbato 80, saccarosio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione da trasparente a leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro. Liquido praticamente privo di particelle visibili, pH 5,2–5,8.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Anticorpi monoclonali. Inibitori di PD-1/PDL-1 (proteina della morte cellulare programmata 1/ligando della morte 1). Pembrolizumab. Codice ATC L01FF02.

Proprietà farmacologiche

Pembrolizumab è un anticorpo che blocca il recettore della morte cellulare programmata 1 (PD-1). Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato di classe IgG4 kappa con un peso molecolare approssimativo di 149 kDa. Pembrolizumab viene prodotto in cellule ricombinanti delle ovaie del criceto cinese.

Farmacodinamica

Sulla base della relazione dose/effetto-esposizione e sicurezza, non sono state osservate differenze clinicamente significative di efficacia e sicurezza nell'uso di pembrolizumab alla dose di 200 mg o 2 mg/kg ogni 3 settimane, indipendentemente dal tipo di cancro. Nei pazienti adulti con melanoma e in pazienti con tumori solidi trattati con pembrolizumab alle dosi di 200 mg o 2 mg/kg ogni 3 settimane e 400 mg ogni 6 settimane, non sono state osservate differenze di efficacia e sicurezza sulla base della relazione dose/effetto-esposizione. La relazione dose/effetto-esposizione rispetto all'efficacia e alla sicurezza di pembrolizumab alla dose di 400 mg ogni 6 settimane nei pazienti con linfoma di Hodgkin classico o linfoma mediastinico B a grandi cellule non è stata sufficientemente caratterizzata.

Meccanismo d'azione

Il legame del ligando PD-1 (PD-L1 e PD-L2) con il recettore PD-1 presente sulle cellule T inibisce la proliferazione delle cellule T e la produzione di citochine. L'attivazione del ligando PD-1 avviene in alcuni tumori e la trasmissione del segnale attraverso questa via può contribuire all'inibizione del controllo attivo delle cellule T sul tumore. Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale che lega i recettori PD-1 e ne blocca l'interazione con PD-L1 e PD-L2, innescando l'inibizione della risposta immunitaria mediata da PD-1, compresa la risposta immunitaria antitumorale. In modelli di tumore su topi siringenici, il blocco dell'attività di PD-1 ha portato a una riduzione della crescita tumorale.

Farmacocinetica

La farmacocinetica (PK) di pembrolizumab è stata analizzata mediante un'analisi PK di popolazione utilizzando dati di concentrazione raccolti da 2993 pazienti con vari tumori maligni che avevano ricevuto pembrolizumab alle dosi da 1 a 10 mg/kg una volta ogni 2 settimane o da 2 a 10 mg/kg una volta ogni 3 settimane, oppure 200 mg una volta ogni 3 settimane.

Le concentrazioni di equilibrio di pembrolizumab vengono raggiunte alla 16ª settimana con somministrazioni ripetute ogni 3 settimane, con un'accumulo sistemico pari a 2,1 volte. La concentrazione massima (Cmax), la concentrazione minima (Cmin) e l'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo, rispetto alla curva tempo-dipendente allo stato stazionario (AUCss) di pembrolizumab, aumentano in modo proporzionale alla dose nell'intervallo da 2 a 10 mg/kg una volta ogni 3 settimane.

Distribuzione

Il valore medio geometrico (CV %) del volume di distribuzione allo stato stazionario è di 6,0 l (20 %).

Eliminazione

La clearance di pembrolizumab (CV %) è approssimativamente del 23 % inferiore [media geometrica, 195 ml/giorno (40 %)] allo stato stazionario rispetto a dopo la prima dose [252 ml/giorno (37 %)]; questa riduzione della clearance nel tempo non è considerata clinicamente rilevante. Il periodo di emivita terminale (t1/2) è di 22 giorni (32 %).

Gruppi di pazienti specifici

I seguenti fattori non hanno un impatto clinicamente significativo sulla clearance di pembrolizumab: età (intervallo: da 15 a 94 anni), sesso, razza (89 % di pazienti di razza caucasica), compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) ≥ 15 ml/min/1,73 m²), compromissione epatica da lieve a moderata (bilirubina totale ≤ 3 volte il limite superiore della norma (LSN) e qualsiasi livello di AST), o carico tumorale. L'impatto di una compromissione epatica grave (bilirubina totale > 3 volte il LSN o qualsiasi livello di AST) sulla farmacocinetica di pembrolizumab non è noto.

Pediatria: le concentrazioni di pembrolizumab alla dose basata sul peso corporeo di 2 mg/kg una volta ogni 3 settimane nei bambini (da 10 mesi a 17 anni) sono comparabili a quelle osservate negli adulti trattati con la stessa dose.

Immunogenicità

La frequenza osservata di anticorpi contro il farmaco (anti-drug antibodies, ADA) dipende fortemente dalla sensibilità e specificità del test. Le differenze nei metodi analitici rendono impossibile un confronto significativo della frequenza di ADA negli studi descritti in questa sezione con la frequenza di ADA in altri studi, inclusi quelli con Keytruda® o altri farmaci a base di pembrolizumab.

Poiché le concentrazioni minime di pembrolizumab possono influenzare i risultati dell'analisi elettrochemiluminescente (ECL), per l'analisi degli ADA è stata esaminata una sottogruppo di pazienti trattati con Keytruda® con concentrazioni di pembrolizumab inferiori al livello di tolleranza del farmaco.

Negli studi clinici con Keytruda® alla dose di 2 mg/kg una volta ogni 3 settimane, 200 mg una volta ogni 3 settimane o 10 mg/kg una volta ogni 2 o 3 settimane, in 27 (2,1 %) su 1289 pazienti valutati sono stati rilevati anticorpi anti-pembrolizumab indotti dal trattamento, di cui 6 (0,5 %) pazienti avevano anticorpi neutralizzanti. Non è stato osservato un impatto clinicamente significativo degli ADA sulla farmacocinetica di pembrolizumab o sul rischio di reazioni correlate all'infusione. A causa della bassa frequenza di formazione di ADA, il loro impatto sull'efficacia di Keytruda® non è noto.

Dati degli studi preclinici

Genotossicità, cancerogenesi e alterazione della fertilità

Non sono stati condotti studi sulla potenziale cancerogenicità o genotossicità di pembrolizumab.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di pembrolizumab sulla fertilità. Negli studi di tossicità con dosi ripetute di 1 e 6 mesi condotti su scimmie, non è stato osservato alcun effetto marcato sugli organi riproduttivi sia nei maschi che nelle femmine; tuttavia, la maggior parte degli animali in questi studi non era sessualmente matura.

Dati tossicologici e/o farmacologici sugli animali

Negli studi sugli animali, l'inibizione della via di segnalazione PD-1/PD-L1 ha portato a un aumento della gravità di alcune infezioni e delle risposte infiammatorie.

In topi infettati con Mycobacterium tuberculosis e con PD-1 bloccato, è stata osservata una marcata riduzione della sopravvivenza rispetto al gruppo di controllo di topi wild-type, correlata a un aumento della proliferazione batterica e della risposta infiammatoria in questi animali.

È stato inoltre dimostrato che il blocco di PD-1 mediante anticorpi anti-PD-1 nei primati aggravava l'infezione da M. tuberculosis nei macachi rhesus.

Nei topi con PD-1 e PD-L1 bloccati e nei topi trattati con un anticorpo bloccante PD-L1, è stata osservata una riduzione della sopravvivenza in seguito all'infezione con il virus della coriomeningite linfocitica.

L'uso di pembrolizumab in scimpanzé con infezione naturale da epatite B, in due su quattro animali, ha portato a un aumento significativo dei livelli sierici di ALT, AST e GGT, che sono rimasti elevati per almeno un mese dopo l'interruzione del trattamento con pembrolizumab.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Melanoma

Il medicinale Keytruda® è indicato per il trattamento di pazienti con melanoma non resecabile o metastatico.

Il medicinale Keytruda® è indicato per la terapia adiuvante in adulti e bambini (dai 12 anni di età) con melanoma allo stadio IIB, IIC o III dopo resezione completa.

Carcinoma non a piccole cellule del polmone

Il medicinale Keytruda® in combinazione con chemioterapia a base di pemetrexed e un agente a base di platino è indicato come trattamento di prima linea in pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone (non-small cell lung cancer, NSCLC) metastatico non squamocellulare in assenza di mutazioni nel gene del fattore di crescita epidermico (EGFR) o della chinasi della linfoma anaplastica (ALK).

Il medicinale Keytruda® in combinazione con carboplatino e paclitaxel o paclitaxel legato a proteine è indicato come trattamento di prima linea in pazienti con NSCLC metastatico squamocellulare.

Il medicinale Keytruda® come monoterapia è indicato come trattamento di prima linea in pazienti con NSCLC in cui le neoplasie esprimono PD-L1 [Tumor Proportion Score (TPS) ≥ 1 %], confermato da un test validato, in assenza di mutazioni nel gene EGFR o ALK e in caso di:

• stadio III, se non è indicata resezione chirurgica o chemioradioterapia definitiva, oppure
• malattia metastatica.

Il medicinale Keytruda® come monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con NSCLC metastatico in cui le neoplasie esprimono PD-L1 (TPS ≥ 1 %), confermato da un test validato, in caso di progressione della malattia durante o dopo chemioterapia a base di platino. Per i pazienti con alterazioni genomiche EGFR o ALK, Keytruda® può essere somministrato dopo progressione durante terapia mirata, in conformità agli standard terapeutici per tali alterazioni.

Il medicinale Keytruda® è indicato per il trattamento di pazienti con NSCLC resecabile (neoplasie ≥ 4 cm o con linfonodi positivi) in combinazione con chemioterapia a base di platino come trattamento neoadiuvante, seguito da prosecuzione come monoterapia per il trattamento adiuvante dopo intervento chirurgico.

Il medicinale Keytruda® come monoterapia è indicato per il trattamento adiuvante dopo resezione e chemioterapia a base di platino in adulti con NSCLC allo stadio IB (T2a ≥ 4 cm), II o IIIA.

Carcinoma squamocellulare della testa e del collo

Il medicinale Keytruda® in combinazione con platino e fluorouracile (FU) è indicato come terapia di prima linea in pazienti con carcinoma squamocellulare della testa e del collo (head and neck squamous cell cancer, HNSCC) metastatico o non resecabile ricorrente.

Il medicinale Keytruda® come monoterapia è indicato come trattamento di prima linea in pazienti con HNSCC metastatico o non resecabile ricorrente, quando le neoplasie esprimono PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) ≥ 1], confermato da un test validato.

Il medicinale Keytruda® come monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con HNSCC ricorrente o metastatico che progredisce durante o dopo chemioterapia a base di platino.

Linfoma di Hodgkin classico

Il medicinale Keytruda® è indicato per il trattamento di adulti con linfoma di Hodgkin classico (classical Hodgkin lymphoma, cHL) ricorrente o refrattario.

Il medicinale Keytruda® è indicato per il trattamento di bambini con cHL refrattario o con recidiva di cHL dopo almeno due linee di terapia.

Linfoma B a grandi cellule mediastinico primitivo

Il medicinale Keytruda® è indicato per il trattamento di adulti e bambini con linfoma B a grandi cellule mediastinico primitivo (primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL) refrattario o in recidiva dopo almeno due linee di terapia precedente.

Limitazioni d'uso: il medicinale Keytruda® non è raccomandato per il trattamento di pazienti con PMBCL che richiedono terapia citoreduktiva urgente.

Carcinoma uroteliale

Il medicinale Keytruda® in combinazione con enfortumab vedotin è indicato per il trattamento di adulti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico.

Il medicinale Keytruda® come monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico:

• nei quali non è indicata alcuna chemioterapia a base di platino oppure
• nei quali si verifica progressione della malattia durante o dopo completamento di chemioterapia a base di platino o entro 12 mesi da chemioterapia neoadiuvante o adiuvante a base di platino.

Il medicinale Keytruda® come monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma della vescica ad alto rischio non invasivo del muscolo in caso di fallimento della terapia con BCG (bacillo di Calmette-Guérin), con carcinoma in situ con o senza tumori papillari, che non sono candidati (o non accettano) la cistectomia.

Tumori con alta instabilità dei microsatelliti o difetto di riparazione del DNA

Il medicinale Keytruda® è indicato per il trattamento di adulti e bambini con tumori solidi non resecabili o metastatici con alta instabilità dei microsatelliti (microsatellite instability-high cancer, MSI-H) o difetto di riparazione del DNA (mismatch repair deficient, dMMR), confermato da un test validato, che progrediscono dopo trattamento precedente e in assenza di alternative terapeutiche disponibili.

Alta instabilità dei microsatelliti o difetto di riparazione del DNA in pazienti con carcinoma colorettale

Il medicinale Keytruda® è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma colorettale (colorectal cancer, CRC) non resecabile o metastatico con alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o difetto di riparazione del DNA (dMMR), confermato da un test validato.

Carcinoma gastrico

Il medicinale Keytruda® in combinazione con trastuzumab, fluoropirimidine e chemioterapia a base di platino è indicato come prima linea di trattamento in adulti con adenocarcinoma gastrico o del giunto gastroesofageo (gastroesophageal junction, GEJ) localmente avanzato non resecabile o metastatico HER2-positivo, quando le neoplasie esprimono PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) ≥ 1], confermato da un test validato.

Il medicinale Keytruda® in combinazione con fluoropirimidine e chemioterapia a base di platino è indicato come prima linea di trattamento in adulti con adenocarcinoma gastrico o del giunto gastroesofageo (GEJ) localmente avanzato non resecabile o metastatico HER2-negativo.

Carcinoma dell'esofago

Il medicinale Keytruda® è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma dell'esofago o del giunto gastroesofageo (GEJ) (centro del tumore localizzato a 1–5 cm sopra il GEJ) localmente avanzato o metastatico, non suscettibile di resezione chirurgica o di chemioradioterapia definitiva:

• in combinazione con chemioterapia a base di platino o fluoropirimidine oppure
• come monoterapia dopo una o più precedenti linee di terapia sistemica in pazienti con istologia squamocellulare, quando le neoplasie esprimono PD-L1 (CPS ≥ 10), confermato da un test validato.

Carcinoma del collo dell'utero

Il medicinale Keytruda® in combinazione con chemioradioterapia è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma del collo dell'utero allo stadio III–IVA secondo FIGO 2014.

Il medicinale Keytruda® in combinazione con chemioterapia, con o senza bevacizumab, è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma del collo dell'utero persistente, ricorrente o metastatico, in cui le neoplasie esprimono PD-L1 (CPS ≥ 1), confermato da un test validato.

Il medicinale Keytruda® come monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma del collo dell'utero ricorrente o metastatico che progredisce durante o dopo chemioterapia, quando le neoplasie esprimono PD-L1 (CPS ≥ 1), confermato da un test validato.

Carcinoma epatocellulare

Il medicinale Keytruda® è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma epatocellulare (hepatocellular carcinoma, HCC) secondario all'epatite B che hanno ricevuto una precedente terapia sistemica diversa da regimi contenenti PD-1/PD-L1.

Carcinoma delle vie biliari

Il medicinale Keytruda® in combinazione con gemcitabina e cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma delle vie biliari (biliary tract cancer, BTC) localmente avanzato non resecabile o metastatico.

Carcinoma delle cellule di Merkel

Il medicinale Keytruda® è indicato per il trattamento di adulti e bambini con carcinoma delle cellule di Merkel (Merkel cell carcinoma, MCC) ricorrente localmente avanzato o metastatico.

Carcinoma a cellule renali

Il medicinale Keytruda® in combinazione con axitinib è indicato come trattamento di prima linea per il trattamento di adulti con carcinoma a cellule renali (renal cell carcinoma, RCC) metastatico.

Il medicinale Keytruda® è indicato per la terapia adiuvante in pazienti con RCC a rischio moderatamente alto o alto di recidiva dopo nefrectomia o dopo nefrectomia e resezione delle lesioni metastatiche.

Carcinoma dell'endometrio

Il medicinale Keytruda® in combinazione con carboplatino e paclitaxel, seguito da somministrazione di Keytruda® come monoterapia, è indicato per il trattamento di adulti con carcinoma dell'endometrio primario avanzato o ricorrente.

Il medicinale Keytruda® come monoterapia è indicato per il trattamento di adulti con carcinoma dell'endometrio avanzato, MSI-H o dMMR, confermato da un test validato, che progredisce dopo precedente terapia sistemica in qualsiasi setting e che non sono candidati a intervento chirurgico o radioterapia (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Carcinoma con elevato carico mutazionale tumorale

Il medicinale Keytruda® è indicato per il trattamento di adulti e bambini con tumori solidi non resecabili o metastatici con elevato carico mutazionale tumorale (tumor mutational burden-high, TMB-H) [≥ 10 mutazioni per 1 megabase (mut/Mb)], confermato da un test validato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), in cui si verifica progressione dopo precedente trattamento e per i quali non sono disponibili adeguate alternative terapeutiche.

Limitazioni d'uso: la sicurezza e l'efficacia del medicinale Keytruda® in bambini con TMB-H in tumori del sistema nervoso centrale non sono state stabilite.

Carcinoma squamocellulare cutaneo

Il medicinale Keytruda® è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma squamocellulare cutaneo (cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC) ricorrente o metastatico o localmente avanzato che non è suscettibile di trattamento chirurgico o radioterapico.

Carcinoma mammario triplo negativo

Il medicinale Keytruda® è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario triplo negativo (triple-negative breast cancer, TNBC) in stadi precoci ad alto rischio, in combinazione con chemioterapia come terapia neoadiuvante e con prosecuzione successiva come monoterapia adiuvante dopo intervento chirurgico.

Il medicinale Keytruda® in combinazione con chemioterapia è indicato per il trattamento di pazienti con TNBC localmente ricorrente non resecabile o metastatico, quando le neoplasie esprimono PD-L1 (CPS ≥ 10), confermato da un test validato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Linfoma di Hodgkin classico negli adulti e linfoma B a grandi cellule mediastinico primitivo negli adulti: schema posologico aggiuntivo di 400 mg ogni 6 settimane

Il medicinale Keytruda® è indicato per l'uso con la dose raccomandata aggiuntiva di 400 mg ogni 6 settimane nel linfoma di Hodgkin classico e nel linfoma B a grandi cellule mediastinico primitivo negli adulti (vedi sezioni «Indicazioni», «Modalità di somministrazione e posologia»). Questa indicazione è stata approvata secondo una procedura di approvazione accelerata sulla base di dati farmacocinetici, rapporto esposizione/efficacia e rapporto esposizione/sicurezza (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). L'approvazione ulteriore di questa posologia potrebbe dipendere dalla verifica e dalla descrizione del beneficio clinico in studi confermativi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità grave all'ingrediente attivo (pembrolizumab) o a qualsiasi eccipiente del medicinale (vedi sezione «Composizione»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi formali di interazione farmacocinetica tra altri medicinali e pembrolizumab. Poiché pembrolizumab viene eliminato dal sistema circolatorio attraverso il catabolismo, interazioni metaboliche con altri farmaci non sono attese.

Si deve evitare l'uso di corticosteroidi sistemici o immunosoppressori prima dell'inizio del trattamento con pembrolizumab a causa del potenziale impatto sull'attività farmacodinamica e sull'efficacia di pembrolizumab. Tuttavia, corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori possono essere somministrati dopo l'inizio del trattamento con pembrolizumab per il trattamento di reazioni avverse immuno-mediate (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

I corticosteroidi possono inoltre essere utilizzati come premedicazione quando Keytruda® viene somministrato in combinazione con chemioterapia, per la prevenzione del vomito e/o per alleviare le reazioni avverse legate alla chemioterapia.

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazioni avverse immuno-mediate gravi e potenzialmente letali

Keytruda® è un anticorpo monoclonale che appartiene alla classe di farmaci che si legano al recettore della morte programmata 1 (PD-1) o al ligando PD-1 (PD-L1), bloccando la via PD-1/PD-L1, rimuovendo così l'inibizione della risposta immunitaria, potenzialmente alterando la tolleranza periferica e causando reazioni avverse immuno-mediate. Le reazioni avverse immuno-mediate importanti elencate nella sezione "Caratteristiche particolari di impiego" potrebbero non includere tutte le possibili reazioni avverse immuno-mediate gravi e potenzialmente letali.

Reazioni avverse immuno-mediate, che possono essere gravi o potenzialmente letali, possono verificarsi in qualsiasi sistema o tessuto organico e possono interessare più sistemi contemporaneamente. Tali reazioni possono manifestarsi in qualsiasi momento dopo l'inizio del trattamento con anticorpi che bloccano PD-1/PD-L1. Sebbene le reazioni avverse immuno-mediate si manifestino generalmente durante il trattamento con anticorpi che bloccano PD-1/PD-L1, possono anche verificarsi dopo l'interruzione del trattamento con questi anticorpi.

Il riconoscimento precoce e il trattamento delle reazioni avverse immuno-mediate sono fondamentali per garantire un uso sicuro degli anticorpi che bloccano PD-1/PD-L1. È necessario monitorare attentamente i pazienti per sintomi e segni che potrebbero indicare reazioni avverse immuno-mediate significative. È opportuno valutare gli enzimi epatici, la creatinina e la funzione tiroidea all'inizio e periodicamente durante il trattamento. Nei pazienti con TNBC che ricevono Keytruda® come terapia neoadiuvante, è opportuno monitorare i livelli ematici di cortisolo all'inizio del trattamento, prima dell'intervento chirurgico e in base alle indicazioni cliniche.

In caso di sospetta reazione avversa immuno-mediata, è necessario effettuare un'adeguata valutazione per escludere un'eziologia alternativa, inclusa un'infezione. È necessario garantire immediatamente un monitoraggio medico, compresa la consulenza di specialisti se necessario.

Il trattamento con Keytruda® deve essere sospeso o interrotto definitivamente in base alla gravità (vedi sezione "Modalità di somministrazione e posologia"). Se necessario interrompere o sospendere il trattamento con Keytruda®, si deve iniziare una terapia sistemica con corticosteroidi (1–2 mg/kg/die di prednisone o equivalente) fino al miglioramento della reazione avversa al grado 1 o inferiore. Dopo il miglioramento al grado 1 o inferiore, si deve iniziare la riduzione graduale dei corticosteroidi, che deve proseguire per almeno 1 mese. Si deve considerare l'uso di altri immunosoppressori sistemici nei pazienti in cui le reazioni avverse immuno-mediate non rispondono ai corticosteroidi.

Le raccomandazioni per il controllo delle tossicità delle reazioni avverse che non richiedono necessariamente corticosteroidi sistemici (ad esempio endocrinopatie e reazioni dermatologiche) sono discusse di seguito.

Pneumonite immuno-mediata

Keytruda® può causare pneumonite immuno-mediata. L'incidenza di pneumonite è maggiore nei pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia toracica. La pneumonite immuno-mediata è stata osservata nel 3,4 % (94/2799) dei pazienti trattati con Keytruda®, inclusi casi letali (0,1 %), di grado 4 (0,3 %), di grado 3 (0,9 %) e di grado 2 (1,3 %). I corticosteroidi sistemici sono stati necessari nel 67 % (63/94) dei pazienti con pneumonite. La pneumonite ha portato all'interruzione definitiva di Keytruda® nel 1,3 % (36) dei pazienti e alla sospensione temporanea nel 0,9 % (26) dei pazienti. Tutti i pazienti nei quali il trattamento è stato sospeso hanno ripreso Keytruda® dopo il miglioramento dei sintomi; tra questi, il 23 % ha avuto una recidiva di pneumonite. La pneumonite si è risolta nel 59 % dei 94 pazienti.

Negli studi clinici su 389 pazienti adulti con cHL trattati con Keytruda® come monoterapia, la pneumonite si è verificata nel 8 % (31) dei pazienti, inclusi casi di grado 3–4 nel 2,3 % dei pazienti. I pazienti hanno ricevuto alte dosi di corticosteroidi in media per 10 giorni (intervallo: da 2 giorni a 53 mesi). L'incidenza di pneumonite è stata simile nei pazienti con e senza precedente radioterapia toracica. La pneumonite ha portato all'interruzione di Keytruda® nel 5,4 % (21) dei pazienti. Tra i pazienti con pneumonite, il 42 % ha interrotto temporaneamente il trattamento con Keytruda®, il 68 % ha interrotto definitivamente e il 77 % si è risolto.

Colite immuno-mediata

Keytruda® può causare colite immuno-mediata, che può manifestarsi con diarrea. Sono stati riportati casi di infezione/riattivazione da citomegalovirus (CMV) in pazienti con colite immuno-mediata resistente ai corticosteroidi. In caso di colite refrattaria ai corticosteroidi, si deve considerare un'ulteriore valutazione infettiva per escludere un'eziologia alternativa. La colite immuno-mediata è stata osservata nell'1,7 % (48/2799) dei pazienti trattati con Keytruda®, inclusi eventi di grado 4 (< 0,1 %), di grado 3 (1,1 %) e di grado 2 (0,4 %). I corticosteroidi sistemici sono stati necessari nel 69 % (33/48) dei pazienti con colite. Un'ulteriore terapia immunosoppressiva è stata necessaria nel 4,2 % dei pazienti. La colite ha portato all'interruzione definitiva di Keytruda® nello 0,5 % (15) dei pazienti e alla sospensione nel 0,5 % (13) dei pazienti. Tutti i pazienti nei quali il trattamento è stato sospeso hanno ripreso Keytruda® dopo il miglioramento dei sintomi; tra questi, il 23 % ha avuto una recidiva di colite. La colite si è risolta nell'85 % dei 48 pazienti.

Epatotossicità ed epatite immuno-mediata

Keytruda® come monoterapia

Keytruda® può causare epatite immuno-mediata. L'epatite immuno-mediata è stata osservata nello 0,7 % (19/2799) dei pazienti trattati con Keytruda®, inclusi eventi di grado 4 (< 0,1 %), di grado 3 (0,4 %) e di grado 2 (0,1 %). I corticosteroidi sistemici sono stati necessari nel 68 % (13/19) dei pazienti con epatite. L'11 % di questi pazienti ha richiesto terapia immunosoppressiva aggiuntiva. L'epatite ha portato all'interruzione definitiva di Keytruda® nello 0,2 % (6) dei pazienti e alla sospensione nel 0,3 % (9) dei pazienti. Tutti i pazienti nei quali il trattamento è stato sospeso hanno ripreso Keytruda® dopo il miglioramento dei sintomi; nessuno ha avuto recidiva di epatite. L'epatite si è risolta nel 79 % dei 19 pazienti.

Keytruda® in combinazione con axitinib

L'uso di Keytruda® in combinazione con axitinib può causare tossicità epatica con un'incidenza più elevata del previsto di aumenti di grado 3 e 4 delle transaminasi (ALT e AST) rispetto all'uso di Keytruda® come monoterapia. È necessario monitorare i livelli degli enzimi epatici prima dell'inizio e periodicamente durante il trattamento. È richiesto un monitoraggio più frequente degli enzimi epatici rispetto alla monoterapia con i singoli farmaci. In caso di aumento degli enzimi epatici, si deve interrompere Keytruda® e axitinib e considerare l'uso di corticosteroidi se necessario (vedi sezione "Modalità di somministrazione e posologia").

Con l'uso di Keytruda® in combinazione con axitinib, si è osservato un aumento di grado 3 e 4 dei livelli di ALT (20 %) e AST (13 %). Il 59 % dei pazienti con aumento di ALT ha ricevuto corticosteroidi sistemici. Nel 94 % dei pazienti con ALT ≥ 3 volte il LSN (gradi 2–4, n=116), i livelli sono tornati al grado 0–1. Su 92 pazienti ai quali è stato ripreso Keytruda® (n = 3), axitinib (n = 34) o entrambi (n = 55), la recidiva di ALT ≥ 3 volte il LSN si è verificata in 1 paziente trattato con Keytruda®, in 16 pazienti trattati con axitinib e in 24 pazienti trattati con entrambi. Tutti i pazienti con recidiva di ALT ≥ 3 LSN si sono successivamente risolti.

Endocrinopatie immuno-mediate

Insufficienza surrenalica

Keytruda® può causare insufficienza surrenalica primaria o secondaria. Nell'insufficienza surrenalica di grado 2 o superiore, si deve iniziare un trattamento sintomatico, compresa la terapia sostitutiva ormonale in base alle indicazioni cliniche. Il trattamento con Keytruda® deve essere interrotto in base alla gravità (vedi sezione "Modalità di somministrazione e posologia").

L'insufficienza surrenalica è stata osservata nello 0,8 % (22/2799) dei pazienti trattati con Keytruda®, inclusi eventi di grado 4 (< 0,1 %), di grado 3 (0,3 %) e di grado 2 (0,3 %). I corticosteroidi sistemici sono stati necessari nel 77 % (17/22) dei pazienti con insufficienza surrenalica; la maggior parte è rimasta in terapia con corticosteroidi sistemici. L'insufficienza surrenalica ha portato all'interruzione definitiva di Keytruda® in < 0,1 % (1) dei pazienti e alla sospensione nel 0,3 % (8) dei pazienti. Tutti i pazienti nei quali il trattamento è stato sospeso hanno ripreso il trattamento dopo il miglioramento dei sintomi.

Ipofisite

Keytruda® può causare ipofisite immuno-mediata. L'ipofisite può manifestarsi con sintomi acuti legati all'effetto sistemico, come cefalea, fotofobia o deficit del campo visivo. L'ipofisite può causare ipopituitarismo. Si deve iniziare la terapia sostitutiva ormonale in base alle indicazioni. Il trattamento con Keytruda® deve essere sospeso o interrotto definitivamente in base alla gravità (vedi sezione "Modalità di somministrazione e posologia").

L'ipofisite è stata osservata nello 0,6 % (17/2799) dei pazienti trattati con Keytruda®, inclusi eventi di grado 4 (< 0,1 %), di grado 3 (0,3 %) e di grado 2 (0,2 %). I corticosteroidi sistemici sono stati necessari nel 94 % (16/17) dei pazienti con ipofisite; la maggior parte è rimasta in terapia con corticosteroidi sistemici. L'ipofisite ha portato all'interruzione definitiva di Keytruda® nello 0,1 % (4) dei pazienti e alla sospensione nel 0,3 % (7) dei pazienti. Tutti i pazienti nei quali il trattamento è stato sospeso hanno ripreso il trattamento dopo il miglioramento dei sintomi.

Disturbi della funzione tiroidea

Keytruda® può causare disturbi immuno-mediate della tiroide. La tiroidite può manifestarsi con o senza endocrinopatia. L'ipotiroidismo può seguire l'ipertiroidismo. Si deve iniziare la terapia ormonale in caso di ipotiroidismo o un trattamento medico per l'ipertiroidismo in base alle indicazioni cliniche. Il trattamento con Keytruda® deve essere sospeso o interrotto definitivamente in base alla gravità (vedi sezione "Modalità di somministrazione e posologia").

La tiroidite è stata osservata nello 0,6 % (16/2799) dei pazienti trattati con Keytruda®, inclusi casi di grado 2 (0,3 %). Nessun paziente ha interrotto definitivamente Keytruda® a causa di tiroidite. Il trattamento con Keytruda® è stato sospeso in < 0,1 % (1) dei pazienti.

L'ipertiroidismo è stato osservato nel 3,4 % (96/2799) dei pazienti trattati con Keytruda®, inclusi casi di grado 3 (0,1 %) e di grado 2 (0,8 %). L'ipertiroidismo ha portato all'interruzione definitiva di Keytruda® in < 0,1 % (2) dei pazienti e alla sospensione nel 0,3 % (7) dei pazienti. Tutti i pazienti nei quali il trattamento è stato sospeso hanno ripreso il trattamento dopo il miglioramento dei sintomi.

L'ipotiroidismo è stato osservato nell'8 % (237/2799) dei pazienti trattati con Keytruda®, inclusi casi di grado 3 (0,1 %) e di grado 2 (6,2 %). L'ipotiroidismo ha portato all'interruzione definitiva di Keytruda® in < 0,1 % (1) dei pazienti e alla sospensione nel 0,5 % (14) dei pazienti. Tutti i pazienti nei quali il trattamento è stato sospeso hanno ripreso il trattamento dopo il miglioramento dei sintomi. La maggior parte dei pazienti con ipotiroidismo ha richiesto una terapia sostitutiva ormonale a lungo termine.

L'incidenza di nuovi casi o peggioramento dell'ipotiroidismo è stata più elevata negli 1185 pazienti con HNSCC, nel 16 % dei pazienti trattati con Keytruda® come monoterapia o in combinazione con platino e 5-FU, inclusi casi di grado 3 (0,3 %). L'incidenza di nuovi casi o peggioramento dell'ipotiroidismo è stata più elevata nei 389 pazienti con cHL (17 %) trattati con Keytruda® come monoterapia, inclusi casi di grado 1 (6,2 %) e di grado 2 (10,8 %).

Diabete mellito di tipo 1, che può manifestarsi con chetoacidosi diabetica

Si deve monitorare lo sviluppo di iperglicemia o altri segni e sintomi di diabete. Si deve iniziare il trattamento con insulina in base alle indicazioni cliniche. Il trattamento con Keytruda® deve essere interrotto in base alla gravità (vedi sezione "Modalità di somministrazione e posologia").

Il diabete mellito di tipo 1 è stato osservato nello 0,2 % (6/2799) dei pazienti trattati con Keytruda®. Il diabete mellito di tipo 1 ha portato all'interruzione definitiva in < 0,1 % (1) dei pazienti e alla sospensione in < 0,1 % (1) dei pazienti. Tutti i pazienti nei quali il trattamento è stato sospeso hanno ripreso il trattamento dopo il miglioramento dei sintomi. Tutti i pazienti con diabete mellito di tipo 1 hanno richiesto terapia insulinica a lungo termine.

Nefrite immuno-mediata e alterazioni della funzione renale

Keytruda® può causare nefrite immuno-mediata. La nefrite immuno-mediata è stata osservata nello 0,3 % (9/2799) dei pazienti trattati con Keytruda®, inclusi eventi di grado 4 (< 0,1 %), di grado 3 (0,1 %) e di grado 2 (0,1 %). I corticosteroidi sistemici sono stati necessari nell'89 % (8/9) dei pazienti con nefrite. La nefrite ha portato all'interruzione definitiva di Keytruda® nello 0,1 % (3) dei pazienti e alla sospensione nello 0,1 % (3) dei pazienti. Tutti i pazienti nei quali il trattamento è stato sospeso hanno ripreso il trattamento dopo il miglioramento dei sintomi; nessuno ha avuto recidiva di nefrite. La nefrite si è risolta nel 56 % dei 9 pazienti.

Reazioni avverse dermatologiche immuno-mediate

Keytruda® può causare eruzioni cutanee o dermatite immuno-mediate. Dermatiti esfoliative, inclusi la sindrome di Stevens-Johnson, DRESS (reazione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) e necrolisi epidermica tossica (TEN), sono state riportate con l'uso di anticorpi che bloccano PD-1/PD-L1. Emollienti locali e/o corticosteroidi topici possono essere sufficienti per il trattamento di eruzioni non esfoliative lievi o moderate. Il trattamento con Keytruda® deve essere sospeso o interrotto in base alla gravità (vedi sezione "Modalità di somministrazione e posologia").

Le reazioni avverse dermatologiche immuno-mediate sono state osservate nell'1,4 % (38/2799) dei pazienti trattati con Keytruda®, inclusi eventi di grado 3 (1 %) e di grado 2 (0,1 %). I corticosteroidi sistemici sono stati necessari nel 40 % (15/38) dei pazienti con reazioni dermatologiche immuno-mediate. Tali reazioni hanno portato all'interruzione definitiva di Keytruda® nello 0,1 % (2) dei pazienti e alla sospensione nello 0,6 % (16) dei pazienti. Tutti i pazienti nei quali il trattamento è stato sospeso hanno ripreso il trattamento dopo il miglioramento dei sintomi; tra questi, il 6 % ha avuto recidiva. Le reazioni dermatologiche immuno-mediate si sono risolte nel 79 % dei 38 pazienti.

Altre reazioni avverse immuno-mediate

Di seguito sono riportate reazioni avverse immuno-mediate clinicamente significative osservate con frequenza < 1 % (salvo diversamente indicato) in pazienti trattati con Keytruda® o riportate con l'uso di altri anticorpi che bloccano PD-1/PD-L1. Alcune di queste reazioni sono state gravi o potenzialmente letali.

Sistema cardiaco/vascolare: miocardite, pericardite, vasculite.

Sistema nervoso: meningite, encefalite, mielite e demielinizzazione, sindrome miastenica/miastenia grave (inclusi peggioramenti), sindrome di Guillain-Barré, paralisi nervosa, neuropatia autoimmune.

Organi della vista: possono verificarsi uveite, iriti e altre tossicità infiammatorie oculari. Alcuni casi possono essere associati a distacco della retina. Possono verificarsi alterazioni visive di vario grado, inclusa la cecità. Se l'uveite si verifica in concomitanza con altre reazioni avverse immuno-mediate, si deve considerare una sindrome simile alla sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, poiché potrebbe richiedere un trattamento con corticosteroidi sistemici per ridurre il rischio di perdita visiva permanente.

Apparato gastrointestinale: pancreatite, inclusi aumenti di amilasi e lipasi sieriche, gastrite, duodenite, insufficienza pancreatica esocrina.

Sistema epatobiliare: colangite sclerosante.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: miosite/polimiosite, rabdomiolisi (e conseguenze correlate, inclusa insufficienza renale), artrite (1,5 %), polimialgia reumatica.

Sistema endocrino: ipoparatiroidismo.

Disturbi ematologici/immunitari: anemia emolitica, anemia aplastica, emofagocitosi linfistiocitica, sindrome da risposta infiammatoria sistemica, linfadenite necrotizzante istiocitaria (linfadenite di Kikuchi), sarcoidosi, purpura trombocitopenica immune, rigetto del trapianto di organo solido, rigetto di altri trapianti (incluso trapianto di cornea).

Complicazioni da trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT)

Complicazioni potenzialmente letali e gravi possono verificarsi in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) prima o dopo il trattamento con anticorpi che bloccano PD-1/PD-L1. Le complicazioni associate al trapianto includono reazioni di rigetto "trapianto contro ospite" (GvHD) iperacute, acute e croniche, malattia veno-occlusiva epatica (VOD) dopo condizionamento a intensità ridotta e sindrome febbrile che richiede terapia steroidea (senza causa infettiva identificata). Queste complicazioni possono verificarsi indipendentemente dal tempo trascorso tra il blocco di PD-1/PD-L1 e l'HSCT allogenico.

È necessario monitorare attentamente i pazienti per complicazioni associate al trapianto e intervenire immediatamente. Si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio del trattamento con anticorpi che bloccano PD-1/PD-L1 prima o dopo un HSCT allogenico.

Reazioni avverse correlate all'infusione

Keytruda® può causare reazioni avverse gravi o potenzialmente letali correlate all'infusione, inclusi ipersensibilità e anafilassi, riportate nello 0,2 % dei 2799 pazienti trattati con questo farmaco. Si deve monitorare lo sviluppo di segni e sintomi di reazioni correlate all'infusione, come brividi, respiro sibilante, prurito, iperemia, eruzione cutanea, ipotensione, ipossiemia e febbre. Si deve interrompere o ridurre la velocità di infusione in caso di reazioni lievi (grado 1) o moderate (grado 2). In caso di reazioni gravi (grado 3) o potenzialmente letali (grado 4), l'infusione deve essere interrotta e Keytruda® deve essere definitivamente sospeso (vedi sezione "Modalità di somministrazione e posologia").

Aumento della mortalità in pazienti con mieloma multiplo quando Keytruda® è aggiunto a un analogo della talidomide e desametasone

In due studi clinici randomizzati su pazienti con mieloma multiplo, l'aggiunta di Keytruda® a un analogo della talidomide più desametasone, per i quali l'uso di anticorpi che bloccano PD-1 o PD-L1 non è indicato, ha portato a un aumento della mortalità. Il trattamento di pazienti con mieloma multiplo con anticorpi che bloccano PD-1 o PD-L1 in combinazione con un analogo della talidomide e desametasone non è raccomandato al di fuori di studi clinici controllati.

Tossicità embrio-fetale

A causa del meccanismo d'azione, Keytruda® può avere effetti negativi sul feto se somministrato a donne in gravidanza. Nei modelli animali è stato dimostrato che la via di segnalazione PD-1/PD-L1 è importante per il mantenimento della gravidanza attraverso l'induzione della tolleranza immunitaria materna verso i tessuti fetali.

È necessario informare le donne del potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono essere consigliate di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento con Keytruda® e per 4 mesi dopo l'ultima dose.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Riepilogo dei rischi

A causa del meccanismo d'azione, Keytruda® può avere effetti negativi sul feto se somministrato a donne in gravidanza. Non sono disponibili dati umani riguardo al rischio di tossicità embrio-fetale. Nei modelli animali, la via PD-1/PD-L1 è fondamentale per il mantenimento della gravidanza attraverso l'induzione della tolleranza immunitaria materna verso i tessuti fetali. È noto che l'immunoglobulina umana IgG4 (immunoglobuline) attraversa la placenta; pertanto, è possibile il passaggio di pembrolizumab dalla madre al feto in via di sviluppo. È necessario informare le donne in gravidanza del potenziale rischio per il feto.

Nella popolazione generale statunitense, il rischio stimato di malformazioni congenite gravi e di aborto spontaneo in gravidanze clinicamente confermate è del 2–4 % e del 15–20 %, rispettivamente.

Dati

Dati degli studi sugli animali

Non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva sugli animali con Keytruda® per valutarne l'effetto sulla riproduzione cellulare e sullo sviluppo fetale. L'analisi dell'impatto della via PD-1 sulla funzione riproduttiva basata su dati pubblicati ha mostrato che la funzione centrale della via PD-1/PD-L1 è il mantenimento della gravidanza attraverso il sostegno della tolleranza immunitaria materna verso il feto. In un modello murino di gravidanza, il blocco della via PD-L1 ha alterato la tolleranza al feto e aumentato la perdita fetale; pertanto, i potenziali rischi dell'uso di Keytruda® durante la gravidanza includono un aumento degli aborti spontanei o dei feti morti. Secondo pubblicazioni, non sono state osservate malformazioni legate al blocco della via PD-1 nella prole di questi animali; tuttavia, disturbi immuno-mediate si sono verificati nei topi knockout PD-1. A causa del meccanismo d'azione, l'effetto di pembrolizumab sul feto potrebbe aumentare il rischio di disturbi immuno-mediate o alterare la normale risposta immunitaria.

Allattamento

Non sono disponibili dati sulla presenza di pembrolizumab nel latte materno né in animali né nell'uomo, né informazioni sul suo effetto sul bambino allattato o sulla produzione di latte. È noto che le IgG materne sono presenti nel latte materno. Le conseguenze di un effetto locale sul tratto gastrointestinale e di un limitato effetto sistemico di Keytruda® sul bambino allattato sono sconosciute. A causa del potenziale rischio di reazioni avverse gravi nei bambini allattati, alle donne si raccomanda di non allattare durante il trattamento con Keytruda® e per 4 mesi dopo l'ultima dose.

Potenziale riproduttivo di donne e uomini

Test di gravidanza

Le donne in età fertile devono effettuare un test di gravidanza prima dell'inizio del trattamento con Keytruda® (vedi sottosezione "Gravidanza").

Contraccezione

Keytruda® può danneggiare il feto se somministrato a una donna in gravidanza (vedi sezione "Caratteristiche particolari di impiego", sottosezione "Gravidanza"). Si raccomanda alle donne in età fertile di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con Keytruda® e per 4 mesi dopo l'ultima dose.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Pembrolizumab può avere un effetto minimo sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Dopo la somministrazione di pembrolizumab sono stati riportati casi di affaticamento.

Modalità di somministrazione e dosi

Il trattamento deve essere prescritto e monitorato esclusivamente da medici qualificati con esperienza nel trattamento dei tumori.

Selezione dei pazienti per la monoterapia

La selezione dei pazienti per il trattamento con Keytruda® come monoterapia si basa sulla positività dell'espressione di PD-L1 in:

• NSCLC allo stadio III, quando i pazienti non sono candidati a resezione chirurgica o a chemioradioterapia definitiva;
• NSCLC metastatico;
• terapia di prima linea per carcinoma HNSCC metastatico o localmente avanzato non resecabile, recidivante;
• carcinoma uroteliale metastatico;
• cancro esofageo recidivante localmente avanzato o metastatico precedentemente trattato;
• cancro del collo dell'utero recidivante o metastatico con progressione della malattia durante o dopo chemioterapia.

Lo stato MSI o MMR del tumore deve essere valutato mediante un test validato.

Per le indicazioni relative a MSI-H/dMMR, selezionare i pazienti per il trattamento con Keytruda® come monoterapia in base allo stato MSI-H/dMMR nei campioni tumorali.

Per l'indicazione relativa a TMB-H, selezionare i pazienti per il trattamento con Keytruda® come monoterapia in base allo stato TMB-H nei campioni tumorali.

Poiché mutazioni sottoclonali dMMR e instabilità dei microsatelliti possono svilupparsi nei gliomi ad alto grado durante il trattamento con temozolomide, si raccomanda di effettuare il test per TMB-H, MSI-H e dMMR sui campioni tumorali primari ottenuti prima dell'inizio della chemioterapia con temozolomide nei pazienti con gliomi ad alto grado.

Selezione dei pazienti per la terapia combinata

Per l'uso di Keytruda® in combinazione con chemioterapia e trastuzumab, i pazienti devono essere selezionati in base alla positività dell'espressione di PD-L1 (CPS ≥1) in caso di adenocarcinoma del corpo gastrico o della giunzione gastro-esofagea (GEJ) HER2-positivo, localmente avanzato non resecabile o metastatico.

Per l'uso di Keytruda® in combinazione con chemioterapia, con o senza bevacizumab, i pazienti devono essere selezionati in base alla positività dell'espressione di PD-L1 in caso di cancro del collo dell'utero persistente, recidivante o metastatico.

La selezione dei pazienti per l'uso di Keytruda® in combinazione con chemioterapia si basa sulla positività dell'espressione di PD-L1 in:

• TNBC localmente recidivante non resecabile o metastatico.

Dosi raccomandate

Tabella 1. Dosi raccomandate

* Infusione endovenosa di 30 minuti

† Si rimanda al foglio illustrativo dei medicinali utilizzati in combinazione con Keytruda® per informazioni sul dosaggio raccomandato, se necessario.

‡ Quando axitinib viene utilizzato in combinazione con Keytruda®, si può prendere in considerazione un aumento della dose di axitinib rispetto alla dose iniziale di 5 mg ogni sei settimane o più.

§ I pazienti con progressione della malattia o tossicità inaccettabile correlata a Keytruda® durante la terapia neoadiuvante in combinazione con chemioterapia non devono ricevere terapia adiuvante con monoterapia di Keytruda®.

Modificazione della dose

La riduzione della dose di Keytruda® non è raccomandata. In generale, si deve sospendere l'uso di Keytruda® in caso di reazioni avverse immuno-mediate gravi (grado 3). È necessario interrompere definitivamente l'uso di Keytruda® in caso di reazioni avverse immuno-mediate che mettono in pericolo la vita (grado 4), in caso di reazioni immuno-mediate gravi (grado 3) ricorrenti che richiedono un trattamento immunosoppressivo sistemico, o qualora non sia possibile ridurre la dose di corticosteroidi a 10 mg o meno di prednisone o equivalente al giorno entro 12 settimane dall'inizio del trattamento con steroidi.

Le modifiche al dosaggio di Keytruda® in caso di reazioni avverse che richiedono un trattamento diverso da queste raccomandazioni generali sono riportate nella Tabella 2.

Tabella 2. Modifiche di dose raccomandate in caso di reazioni avverse

* Basato sui criteri terminologici comuni per gli effetti avversi (CTCAE), versione 4.0

† Riprendere la somministrazione del farmaco nei pazienti con normalizzazione completa o parziale dello stato (grado da 0 a 1) dopo la riduzione dei corticosteroidi. Interrompere definitivamente il trattamento se entro 12 settimane dall'inizio della terapia steroidea non si verifica una scomparsa completa o parziale del fenomeno oppure non è possibile ridurre la dose di prednisone a 10 mg al giorno o meno (o equivalente) entro 12 settimane dall'inizio della terapia steroidea.

‡ Se AST e ALT sono inferiori o uguali al LSN al basale, interrompere o sospendere definitivamente l'uso di Keytruda® in base alle raccomandazioni per l'epatite in assenza di coinvolgimento epatico.

ALT – alanina aminotransferasi, AST – aspartato aminotransferasi, DRESS – reazione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, SJS – sindrome di Stevens-Johnson, TEN – necrolisi epidermica tossica, LSN – limite superiore della norma

La Tabella 3 riporta modifiche alla dose diverse da quelle descritte in precedenza per Keytruda® o nelle informazioni fornite sul farmaco somministrato in combinazione.

Tabella 3. Raccomandazioni per la modifica della dose in caso di effetti avversi indotti dalla combinazione con Keytruda®

* Valutare la terapia con corticosteroidi

† Basato sui criteri terminologici comuni per gli effetti avversi (CTCAE), versione 4.0.

Valutare la possibilità di riutilizzare un singolo farmaco o di riutilizzare in successione entrambi i farmaci dopo il recupero. In caso di riutilizzo di axitinib, considerare la possibilità di ridurre la dose in conformità con le informazioni riportate nel foglio illustrativo di axitinib.

ALT – alanina aminotransferasi, AST – aspartato aminotransferasi, LSN – limite superiore normale

Preparazione per l'infusione endovenosa

• Ispezionare visivamente il concentrato per soluzione per infusione alla ricerca di particelle solide e variazioni di colore. La soluzione deve essere da trasparente a leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro. Smaltire il flacone se sono presenti particelle visibili.
• Diluire il concentrato per soluzione del farmaco Keytruda® prima della somministrazione endovenosa.
• Aspirare il volume necessario (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio») del farmaco Keytruda® dal flacone e trasferirlo in una sacca o un flacone per infusione endovenosa contenente soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio per iniezione o soluzione glucosata al 5 % (destrosio) per iniezione. Mescolare la soluzione diluita ruotando delicatamente la sacca (o il flacone). Non agitare. La concentrazione finale della soluzione diluita deve essere compresa tra 1 mg/ml e 10 mg/ml.
• Smaltire qualsiasi parte non utilizzata del farmaco rimasta nel flacone.

Qualsiasi farmaco non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Conservazione della soluzione diluita

Il prodotto non contiene conservanti.

Conservare la soluzione diluita del farmaco Keytruda® 100 mg/4 ml nel flacone:

• A temperatura ambiente per non più di 6 ore a partire dal momento della diluizione. Questo periodo comprende il tempo di conservazione della soluzione diluita a temperatura ambiente e la durata dell'infusione.
• In frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C per non più di 96 ore a partire dal momento della diluizione.

Se la soluzione è stata raffreddata, portarla a temperatura ambiente prima della somministrazione. Non agitare.

Smaltire dopo 6 ore di conservazione a temperatura ambiente o dopo 96 ore di conservazione in frigorifero. Non congelare.

Modalità di somministrazione

• Somministrare la soluzione diluita per via endovenosa in 30 minuti, utilizzando un sistema per infusione contenente un filtro sterile, apirogeno, con bassa capacità di legame proteico, con pori da 0,2 a 5 micron.
• Non somministrare contemporaneamente altri medicinali attraverso lo stesso sistema per infusione.

Pazienti anziani.

Su 3781 pazienti con melanoma, NSCLC, HNSCC o carcinoma uroteliale trattati con il farmaco Keytruda® negli studi clinici, il 48 % aveva 65 anni o più e il 17 % aveva 75 anni o più. In generale, non sono state osservate differenze nella sicurezza o nell'efficacia dell'uso del farmaco tra i pazienti anziani e quelli più giovani.

Su 389 adulti con cHL trattati con il farmaco Keytruda® negli studi clinici, 46 (12 %) avevano 65 anni o più. Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, la frequenza di reazioni avverse gravi era più alta (50 %) rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni (24 %). Gli studi clinici con Keytruda® in cHL non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se l'efficacia del farmaco differisca rispetto a quella nei pazienti più giovani.

Su 506 adulti con NSCLC stadio IB (T2a ≥ 4 cm), II o IIIA dopo resezione completa e chemioterapia a base di platino, trattati con Keytruda® nello studio KEYNOTE-091, 242 (48 %) avevano 65 anni o più. In generale, non sono state osservate differenze negli indicatori di sicurezza o efficacia del trattamento tra i pazienti anziani e quelli più giovani.

Su 596 adulti con TNBC trattati con Keytruda® in combinazione con paclitaxel, paclitaxel legato a proteine o gemcitabina e carboplatino nello studio KEYNOTE-355, 137 (23 %) avevano 65 anni o più. In generale, non sono state osservate differenze nella sicurezza o nell'efficacia dell'uso del farmaco tra i pazienti anziani e quelli più giovani.

Su 564 pazienti con cancro uroteliale localmente avanzato o metastatico trattati con Keytruda® in combinazione con enfortumab vedotin, il 44 % (n = 247) aveva un'età compresa tra 65 e 74 anni e il 26 % (n = 144) aveva 75 anni o più. Non sono state osservate differenze generali nella sicurezza o nell'efficacia tra i pazienti di età pari o superiore a 65 anni e quelli più giovani. Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni trattati con Keytruda® in combinazione con enfortumab vedotin, si è osservata una frequenza più alta di reazioni avverse letali rispetto ai pazienti più giovani. La frequenza di reazioni avverse letali è stata del 4 % nei pazienti di età inferiore ai 75 anni e del 7 % in quelli di età pari o superiore a 75 anni.

Su 432 pazienti randomizzati al trattamento con Keytruda® in combinazione con axitinib nello studio KEYNOTE-426, il 40 % aveva 65 anni o più. Non sono state riportate differenze generali nella sicurezza o nell'efficacia nell'uso di questo medicinale tra i pazienti di età ≥ 65 anni e quelli più giovani.

Su 292 adulti con cancro del collo dell'utero stadio III–IVA secondo FIGO 2014, trattati con Keytruda® in combinazione con chemioradiotherapia (CRT) nello studio KEYNOTE-A18, 42 (14 %) avevano 65 anni o più. Non sono state osservate differenze generali nella sicurezza e nell'efficacia tra i pazienti anziani e quelli più giovani.

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia del farmaco Keytruda® come monoterapia sono state stabilite nei bambini con melanoma, cHL, PMBCL, MCC, tumori con MSI-H o dMMR e cancro con TMB-H. L'uso di Keytruda® nei bambini per queste indicazioni è supportato da evidenze di livello adeguato e da studi ben controllati sull'uso di Keytruda® negli adulti, integrati da dati aggiuntivi di farmacocinetica e sicurezza nei bambini (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche»).

Nello studio KEYNOTE-051, 173 bambini (65 bambini di età compresa tra 6 mesi e 12 anni e 108 bambini di età compresa tra 12 e 17 anni) con melanoma avanzato, linfoma o tumori solidi PD-L1-positivi hanno ricevuto Keytruda® alla dose di 2 mg/kg ogni 3 settimane. La mediana della durata del trattamento è stata di 2,1 mesi (intervallo: da 1 giorno a 25 mesi). Le reazioni avverse osservate nei bambini con una frequenza ≥ 10 % superiore rispetto agli adulti comprendevano febbre (33 %), vomito (29 %), cefalea (25 %), dolore addominale (23 %), riduzione del numero di linfociti (13 %) e riduzione del numero di leucociti (11 %). Le alterazioni dei parametri di laboratorio osservate nei bambini con una frequenza ≥ 10 % superiore rispetto agli adulti comprendevano leucopenia (31 %), neutropenia (28 %), trombocitopenia (22 %) e anemia di grado 3 (17 %).

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Keytruda® nei bambini per altre indicazioni registrate non sono state stabilite (vedere la sezione «Indicazioni»).

Sovradosaggio.

Non sono disponibili informazioni sul sovradosaggio con pembrolizumab.

In caso di sovradosaggio, monitorare attentamente il paziente per la comparsa di segni o sintomi di reazioni avverse e iniziare un trattamento sintomatico appropriato.

Effetti indesiderati

Poiché gli studi clinici sono stati condotti in condizioni diverse, la frequenza degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici non può essere direttamente confrontata con quella di altri farmaci né riflettere necessariamente la frequenza osservata nell’uso clinico del medicinale.

I dati della sezione "Proprietà farmacologiche" includono informazioni sull’esposizione a Keytruda® utilizzato come monoterapia in 2799 pazienti in tre studi clinici randomizzati, aperti, con controllo attivo (KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 e KEYNOTE-010), di cui 912 pazienti con melanoma e 682 con NSCLC, nonché in uno studio con singolo braccio (KEYNOTE-001), in cui 655 pazienti avevano melanoma e 550 pazienti avevano NSCLC.

Oltre a questi dati relativi ai 2799 pazienti, nella sezione "Proprietà farmacologiche" sono descritti ulteriori effetti indesiderati osservati con l’uso di Keytruda® come monoterapia in uno studio aperto, non randomizzato, multicoorte (KEYNOTE-012), in uno studio aperto non randomizzato con una singola coorte (KEYNOTE-055) e in due studi randomizzati, aperti, con controllo attivo (i gruppi di monoterapia di KEYNOTE-040 e KEYNOTE-048), che hanno coinvolto complessivamente 909 pazienti con HNSCC; in due studi aperti non randomizzati (KEYNOTE-013 e KEYNOTE-087) e in uno studio clinico randomizzato, aperto, con controllo attivo (KEYNOTE-204) che ha coinvolto 389 pazienti con cHL; nel braccio di terapia combinata dello studio randomizzato, aperto, con controllo attivo (KEYNOTE-048), con 276 pazienti con HNSCC; in combinazione con axitinib in uno studio randomizzato con controllo attivo (KEYNOTE-426) con 429 pazienti con RCC; e durante l’uso post-marketing.

In tutti gli studi, Keytruda® è stato somministrato alle dosi di 2 mg/kg per via endovenosa ogni 3 settimane, 10 mg/kg per via endovenosa ogni 2 settimane, 10 mg/kg per via endovenosa ogni 3 settimane oppure 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane. Il 41% dei 2799 pazienti ha ricevuto il trattamento per almeno 6 mesi e il 21% per almeno 12 mesi.

Melanoma

Melanoma in pazienti non precedentemente trattati con ipilimumab

La sicurezza di Keytruda® in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico, che non avevano precedentemente ricevuto trattamento con ipilimumab e che avevano ricevuto non più di un ciclo di terapia sistemica precedente, è stata valutata nello studio KEYNOTE-006. KEYNOTE-006 è uno studio multicentrico, aperto, con controllo attivo, in cui i pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a ricevere Keytruda® alla dose di 10 mg/kg ogni 2 settimane (n = 278) o alla dose di 10 mg/kg ogni 3 settimane (n = 277) fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile, oppure a ricevere ipilimumab alla dose di 3 mg/kg ogni 3 settimane per un massimo di 4 dosi, a meno che il trattamento non fosse interrotto prima per progressione della malattia o tossicità inaccettabile (n = 256). Non sono stati inclusi negli studi pazienti con malattie autoimmuni, condizioni che richiedevano l’uso di corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori; con malattia polmonare interstiziale anamnestica; con infezione attiva che richiedeva trattamento, inclusi HIV o epatite B o C.

La durata media di esposizione a Keytruda® è stata di 5,6 mesi (intervallo: da 1 giorno a 11,0 mesi) ed è stata simile in entrambi i gruppi di trattamento. Il 51% e il 46% dei pazienti hanno ricevuto Keytruda® alla dose di 10 mg/kg ogni 2 o ogni 3 settimane, rispettivamente, per almeno 6 mesi. Nessun paziente ha ricevuto trattamento per più di 1 anno.

Le caratteristiche dei partecipanti allo studio erano le seguenti: età media di 62 anni (intervallo: 18-89 anni); il 60% uomini; il 98% di razza caucasica; il 32% con livello basale elevato di lattato deidrogenasi (LDH); il 65% con stadio di malattia M1c; il 9% con metastasi cerebrali anamnestiche; circa il 36% dei pazienti aveva precedentemente ricevuto terapia sistemica, inclusi inibitori di BRAF (15%), chemioterapia (13%) e immunoterapia (6%).

Nello studio KEYNOTE-006, il profilo di effetti indesiderati è stato simile con la somministrazione ogni 2 settimane e ogni 3 settimane; pertanto, le conclusioni sulla sicurezza sono riportate in un’analisi combinata (n = 555) dei due gruppi trattati con Keytruda®. Gli effetti indesiderati che hanno portato all’interruzione definitiva di Keytruda® si sono verificati nel 9% dei pazienti. Gli effetti indesiderati che hanno portato all’interruzione definitiva di Keytruda® in più di un paziente sono stati: colite (1,4%), epatite autoimmune (0,7%), reazione allergica (0,4%), polineuropatia (0,4%) e insufficienza cardiaca (0,4%). Gli effetti indesiderati che hanno portato all’interruzione temporanea del trattamento si sono verificati nel 21% dei pazienti; l’effetto più comune (≥ 1%) è stata la diarrea (2,5%).

Nelle tabelle 4 e 5 sono riassunti rispettivamente gli effetti indesiderati specifici e le alterazioni dei parametri di laboratorio osservati nei pazienti trattati con Keytruda® nello studio KEYNOTE-006.

Tabella 4. Effetti indesiderati specifici* verificatisi in ≥ 10% dei pazienti trattati con Keytruda® nello studio KEYNOTE-006

* Reazioni avverse verificatesi con una frequenza uguale o superiore rispetto al gruppo trattato con ipilimumab

† Gradi secondo NCI CTCAE v4.0

‡ Include rash, rash eritematoso, rash follicolare, rash generalizzato, rash maculare, rash maculopapulare, rash papuloso, rash pruriginoso, rash esfoliativo

§ Include ipopigmentazione della cute

Altre reazioni avverse clinicamente importanti verificatesi in ≥ 10 % dei pazienti trattati con Keytruda®: diarrea (26 %), nausea (21 %) e prurito (17 %).

Tabella 5. Singole* alterazioni dei parametri di laboratorio rispetto ai valori basali, verificatesi in ≥ 20 % dei pazienti con melanoma trattati con Keytruda® nello studio KEYNOTE-006

*Effetti collaterali che si sono verificati con una frequenza uguale o superiore rispetto al gruppo trattato con ipilimumab

† Frequenza basata sul numero di pazienti con almeno un valore basale e almeno un risultato durante lo studio: Keytruda® (intervallo: da 520 a 546 pazienti) e ipilimumab (intervallo: da 237 a 247 pazienti); ipertrigliceridemia: Keytruda® n = 429 e ipilimumab n = 183; ipercolesterolemia: Keytruda® n = 484 e ipilimumab n = 205.

‡ Gradi secondo NCI CTCAE v4.0

Altre anomalie ematochimiche osservate in ≥ 20 % dei pazienti trattati con Keytruda®: peggioramento dell’ipoproteinemia (27 % tutti i gradi; 2,4 % gradi 3–4), aumento delle ALT (23 % tutti i gradi; 3,1 % gradi 3–4) e aumento della fosfatasi alcalina (21 % tutti i gradi; 2 % gradi 3–4).

Melanoma refrattario all’ipilimumab

La sicurezza dell’uso di Keytruda® in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico e progressione della malattia dopo trattamento con ipilimumab e, se positivo per mutazione BRAF V600, anche dopo inibitore di BRAF, è stata valutata nello studio KEYNOTE-002. KEYNOTE-002 è uno studio multicentrico, parzialmente "cieco" (rispetto al dosaggio di Keytruda®), randomizzato (1:1:1) con controllo attivo, che ha coinvolto 528 pazienti trattati con Keytruda® alla dose di 2 mg/kg (n = 178) o 10 mg/kg (n = 179) ogni 3 settimane oppure con chemioterapia a scelta dell’investigatore (n = 171), comprendente dacarbazina (26 %), temozolomide (25 %), paclitaxel e carboplatino (25 %), paclitaxel (16 %), carboplatino (8 %). I pazienti con malattie autoimmuni, con tossicità grave mediata dal sistema immunitario correlata all’uso di ipilimumab, definita come tossicità di grado 4 o tossicità di grado 3 che richiede l’uso di corticosteroidi (oltre 10 mg/die di prednisone o dose equivalente) per più di 12 settimane, con condizioni mediche che richiedono l’uso di corticosteroidi sistemici o di altri immunosoppressori, con malattia polmonare interstiziale anamnestica o infezione attiva che richiede trattamento, inclusi HIV o epatite B o C, non erano eleggibili allo studio.

La durata media del trattamento con Keytruda® alla dose di 2 mg/kg ogni 3 settimane è stata di 3,7 mesi (intervallo: da 1 a 16,6 mesi), mentre alla dose di 10 mg/kg ogni 3 settimane è stata di 4,8 mesi (intervallo: da 1 a 16,8 mesi). Il 36 % dei pazienti ha ricevuto Keytruda® alla dose di 2 mg/kg per almeno 6 mesi e il 4 % per almeno 12 mesi. Nel gruppo trattato con Keytruda® alla dose di 10 mg/kg, il 41 % dei pazienti ha ricevuto il farmaco per almeno 6 mesi e il 6 % per almeno 12 mesi.

Le caratteristiche dei partecipanti allo studio erano le seguenti: età media 62 anni (intervallo: da 15 a 89); il 61 % uomini; il 98 % di razza caucasica; il 41 % con livelli basali elevati di lattato deidrogenasi (LDH); l’83 % con stadio di malattia M1c; circa il 73 % dei pazienti aveva precedentemente ricevuto due o più cicli di terapia sistemica per progressione della malattia o metastasi (il 100 % aveva ricevuto ipilimumab e il 25 % un inibitore di BRAF) e il 15 % aveva metastasi cerebrali anamnestiche.

Nello studio KEYNOTE-002, il profilo di effetti collaterali è stato simile tra le dosi di 2 mg/kg e 10 mg/kg; pertanto, le conclusioni sulla sicurezza sono presentate in un’analisi combinata (n = 357) dei due gruppi trattati con Keytruda®.

Gli effetti collaterali che hanno portato alla sospensione definitiva di Keytruda® si sono verificati nel 12 % dei pazienti. Gli effetti più comuni (≥ 1 %) sono stati: peggioramento dello stato generale di salute (1 %), astenia (1 %), dispnea (1 %), pneumonite (1 %) ed edema generalizzato (1 %). Gli effetti collaterali che hanno portato all’interruzione del trattamento si sono verificati nel 14 % dei pazienti; i più comuni (≥ 1 %) sono stati: dispnea (1 %), diarrea (1 %) ed eruzione maculopapulare (1 %).

Nelle tabelle 6 e 7 sono riassunti rispettivamente gli effetti collaterali e le alterazioni dei parametri di laboratorio osservati nei pazienti trattati con Keytruda® nello studio KEYNOTE-002.

Tabella 6. Effetti collaterali singoli* osservati in ≥ 10 % dei pazienti trattati con Keytruda® nello studio KEYNOTE-002

* Reazioni avverse che si sono verificate con uguale o maggiore frequenza rispetto al gruppo trattato con chemioterapia

† Chemioterapia: dacarbazina, temozolomide, carboplatino più paclitaxel o carboplatino

‡ Gradi secondo NCI CTCAE v4.0

§ Include rash, rash eritematoso, rash generalizzato, rash maculare, rash maculopapulare, rash papulare, rash pruriginoso

Altre reazioni avverse clinicamente importanti osservate nei pazienti trattati con Keytruda®: affaticamento (43%), nausea (22%), riduzione dell'appetito (20%), vomito (13%) e neuropatia periferica (1,7%).

Tabella 7. Singole* alterazioni dei parametri di laboratorio rispetto al valore basale, verificatesi in ≥ 20% dei pazienti con melanoma trattati con Keytruda® nello studio KEYNOTE-002

* Reazioni avverse che si sono verificate con uguale o maggiore frequenza rispetto al gruppo chemioterapia

† La frequenza si basa sul numero di pazienti con valutazione basale e almeno un risultato durante lo studio: Keytruda® (intervallo: da 320 a 325 pazienti) e chemioterapia (intervallo: da 154 a 161 pazienti); ipertrigliceridemia: Keytruda® n = 247 e chemioterapia n = 116; riduzione dei livelli di bicarbonato: Keytruda® n = 263 e chemioterapia n = 123.

‡ Gradi secondo NCI CTCAE v4.0

Altre alterazioni patologiche nei parametri di laboratorio osservate in ≥ 20 % dei pazienti trattati con Keytruda®: anemia (44 % tutti i gradi; 10 % gradi 3–4), linfopenia (40 % tutti i gradi; 9 % gradi 3–4).

Terapia adiuvante del melanoma stadio IIB o IIC dopo resezione

Nel caso di 969 pazienti con melanoma stadio IIB o IIC inclusi nello studio KEYNOTE-716 e trattati con Keytruda®, la durata media di esposizione a Keytruda® è stata di 9,9 mesi (intervallo: da 0 a 15,4 mesi). Non sono stati inclusi pazienti con malattie autoimmuni o condizioni mediche che richiedevano soppressione immunitaria, né pazienti con melanoma mucosale o oculare. Le reazioni avverse osservate nei pazienti con melanoma stadio IIB o IIC sono state simili a quelle osservate nei 1011 pazienti con melanoma stadio III dello studio KEYNOTE-054 o nei 2799 pazienti con melanoma o NSCLC trattati con Keytruda® come monoterapia.

Terapia adiuvante del melanoma stadio III dopo resezione

La sicurezza di Keytruda® come monoterapia è stata valutata in uno studio randomizzato (1:1), in doppio cieco, denominato KEYNOTE-054, in cui 1019 pazienti sottoposti a resezione completa di melanoma stadio IIIA (metastasi nei linfonodi > 1 mm), IIIB o IIIC hanno ricevuto 200 mg di Keytruda® per infusione endovenosa ogni 3 settimane (n = 509) oppure placebo (n = 502) per un anno. Non sono stati inclusi nello studio pazienti con malattia autoimmune attiva o condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione, né pazienti con melanoma mucosale o oculare. Il 76 % dei pazienti ha ricevuto Keytruda® per almeno 6 mesi.

Le caratteristiche dei partecipanti allo studio erano le seguenti: età media 54 anni (intervallo: da 19 a 88 anni); il 25 % aveva 65 anni o più; il 62 % erano uomini; il 94 % aveva un ECOG PS 0 e il 6 % un ECOG PS 1. Il 16 % aveva stadio IIIA, il 46 % stadio IIIB, il 18 % stadio IIIC (coinvolgimento di 1–3 linfonodi) e il 20 % stadio IIIC (coinvolgimento di ≥ 4 linfonodi).

Due pazienti trattati con Keytruda® sono deceduti per cause diverse dalla progressione della malattia; le cause di morte sono state reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici e miosite autoimmune con insufficienza respiratoria. Reazioni avverse gravi sono state osservate nel 25 % dei pazienti trattati con Keytruda®. Reazioni avverse che hanno portato all'interruzione definitiva del trattamento si sono verificate nel 14 % dei pazienti trattati con Keytruda®; le più comuni (≥ 1 %) sono state: pneumonite (1,4 %), colite (1,2 %) e diarrea (1 %). Reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del trattamento con Keytruda® si sono verificate nel 19 % dei pazienti; le reazioni più comuni (≥ 1 %) sono state: diarrea (2,4 %), pneumonite (2 %), aumento dell'ALT (1,4 %), artralgia (1,4 %), aumento dell'AST (1,4 %), dispnea (1 %) e affaticamento (1 %).

Nelle tabelle 8 e 9 sono riassunte rispettivamente le reazioni avverse e le alterazioni dei parametri di laboratorio osservate nei pazienti trattati con Keytruda® nello studio KEYNOTE-054.

Tabella 8. Singole* reazioni avverse verificatesi in ≥ 10 % dei pazienti trattati con Keytruda® nello studio KEYNOTE-054

* Effetti collaterali verificatisi con uguale o maggiore frequenza rispetto al gruppo placebo

† Gradi secondo NCI CTCAE v4.03

Tabella 9. Alterazioni ematochimiche singole* rispetto ai valori basali, verificatesi nel ≥ 20% dei pazienti con melanoma trattati con Keytruda® nello studio KEYNOTE-054

* Abnormalità di laboratorio verificatesi con uguale o maggiore frequenza rispetto al gruppo placebo

† La frequenza si basa sul numero di pazienti con risultati basali del test e almeno un risultato durante lo studio: Keytruda® (range: da 503 a 507 pazienti) e placebo (range: da 492 a 498 pazienti).

‡ Gradi secondo NCI CTCAE v4.03

NSCLC

Prima linea di trattamento del NSCLC non a piccole cellule metastatico in combinazione con chemioterapia a base di pemetrexed e un agente a base di platino

La sicurezza dell'uso di Keytruda® in combinazione con pemetrexed e un agente a base di platino (carboplatino o cisplatino) è stata valutata nello studio KEYNOTE-189, uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato (rapporto 2:1), controllato con farmaco attivo, condotto su pazienti con NSCLC non a piccole cellule metastatico non precedentemente trattato e privo di aberrazioni genomiche EGFR o ALK nelle lesioni tumorali. In totale, 607 pazienti hanno ricevuto Keytruda® 200 mg, pemetrexed e un agente a base di platino ogni 3 settimane per 4 cicli, seguiti da Keytruda® e pemetrexed (n = 405), oppure placebo, pemetrexed e un agente a base di platino ogni 3 settimane per 4 cicli, seguiti da placebo e pemetrexed (n = 202). Non sono stati inclusi nello studio pazienti con malattie autoimmuni che richiedevano terapia sistemica nei 2 anni precedenti l'inizio del trattamento nello studio; pazienti con condizioni patologiche che richiedevano terapia immunosoppressiva; o pazienti che avevano ricevuto più di 30 Gy di radioterapia al torace nei 26 settimane precedenti.

La durata media di trattamento con Keytruda® 200 mg ogni 3 settimane è stata di 7,2 mesi (range: da 1 giorno a 20,1 mesi). Nel gruppo trattato con Keytruda®, il 60% dei pazienti ha ricevuto Keytruda® per ≥ 6 mesi. Il carboplatino è stato somministrato al 72% dei pazienti.

Le caratteristiche dei partecipanti allo studio erano le seguenti: età media di 64 anni (range: da 34 a 84); il 49% aveva un'età ≥ 65 anni; il 59% erano uomini; il 94% era di razza caucasica e il 3% dei pazienti era di origine asiatica; l'18% aveva avuto metastasi cerebrali in anamnesi.

Il trattamento con Keytruda® è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 20% dei pazienti. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione definitiva di Keytruda® sono state pneumonite (3%) e insufficienza renale acuta (2%). Le reazioni avverse che hanno portato alla sospensione temporanea di Keytruda® si sono verificate nel 53% dei pazienti; le reazioni avverse o le alterazioni dei parametri di laboratorio più comuni che hanno portato alla sospensione di Keytruda® (≥ 2% dei pazienti) sono state neutropenia (13%), astenia/stanchezza (7%), anemia (7%), trombocitopenia (5%), diarrea (4%), pneumonite (4%), aumento della creatininemia (3%), dispnea (2%), neutropenia febbrile (2%), infezione delle vie respiratorie superiori (2%), aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) (2%) e piressia (2%).

Le tabelle 10 e 11 riassumono rispettivamente le reazioni avverse e le alterazioni dei parametri di laboratorio osservate nei pazienti trattati con Keytruda® nello studio KEYNOTE-189.

Tabella 10. Reazioni avverse verificatesi in ≥ 20% dei pazienti nello studio KEYNOTE-189

* Definizione della gravità secondo i criteri NCI CTCAE, v4.03

† Include astenia e affaticamento

‡ Include eruzione genitale, eruzione cutanea, eruzione generalizzata, eruzione maculare, eruzione maculopapulare, eruzione papulosa, eruzione pruriginosa ed eruzione pustolosa

Tabella 11. Alterazioni dei parametri di laboratorio, rispetto al valore basale, verificatesi in ≥ 20% dei pazienti nello studio KEYNOTE-189

* La frequenza si basa sul numero di pazienti con risultati basali del test e almeno un risultato durante lo studio: Keytruda®/chemioterapia con pemetrexed e un agente a base di platino (intervallo: da 381 a 401 pazienti) e placebo/chemioterapia con pemetrexed e un agente a base di platino (intervallo: da 184 a 197 pazienti).

† Gradi secondo NCI CTCAE v4.03

Prima linea di trattamento del NSCLC metastatico a cellule squamose con chemioterapia a base di carboplatino e paclitaxel o paclitaxel legato a proteine

La sicurezza dell’uso di Keytruda® in combinazione con carboplatino e paclitaxel o paclitaxel legato a proteine, a scelta dell’investigatore, è stata valutata nello studio KEYNOTE-407, uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato (1:1), controllato con placebo, su 558 pazienti con NSCLC metastatico a cellule squamose precedentemente non trattato. I dati di sicurezza sono stati raccolti nei primi 203 pazienti che hanno ricevuto Keytruda® più chemioterapia (n = 101) o placebo più chemioterapia (n = 102).

Nello studio non era consentita la partecipazione a pazienti con malattia autoimmune che richiedeva terapia sistemica se trattati negli ultimi 2 anni; pazienti con condizioni patologiche che richiedevano terapia immunosoppressiva; o pazienti sottoposti a radioterapia toracica con dosi superiori a 30 Gy nei precedenti 26 settimane.

La durata media del trattamento con Keytruda® è stata di 7 mesi (intervallo: da 1 giorno a 12 mesi). Nel gruppo trattato con Keytruda®, il 61% dei pazienti ha ricevuto Keytruda® per almeno 6 mesi. In totale, 139 su 203 pazienti (68%) hanno ricevuto paclitaxel e 64 pazienti (32%) hanno ricevuto paclitaxel legato a proteine, in combinazione con carboplatino.

Le caratteristiche dei partecipanti allo studio erano le seguenti: età media di 65 anni (intervallo: da 40 a 83 anni); il 52% aveva 65 anni o più; il 78% erano uomini; l’83% erano di razza caucasica e il 9% aveva anamnesi di metastasi cerebrali.

L’uso di Keytruda® è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 15% dei pazienti, senza che nessun tipo specifico di reazione avversa fosse predominante. Le reazioni avverse che hanno portato all’interruzione di Keytruda® si sono verificate nel 43% dei pazienti; le più comuni (≥ 2%) sono state trombocitopenia (20%), neutropenia (11%), anemia (6%), astenia (2%) e diarrea (2%). Le reazioni avverse serie più comuni (≥ 2%) sono state neutropenia febbrile (6%), polmonite (6%) e infezione delle vie urinarie (3%).

Le reazioni avverse osservate nello studio KEYNOTE-407 erano simili a quelle documentate nello studio KEYNOTE-189, con l’eccezione che nello studio KEYNOTE-407 il gruppo trattato con Keytruda® più chemioterapia ha mostrato un maggior numero di casi di alopecia (47% rispetto al 36%) e neuropatia periferica (31% rispetto al 25%) rispetto al gruppo placebo più chemioterapia.

NSCLC precedentemente non trattato

La sicurezza dell’uso di Keytruda® è stata valutata nello studio KEYNOTE-042, uno studio multicentrico, aperto, randomizzato (1:1), con controllo attivo, su 1251 pazienti con espressione di PD-L1, con NSCLC di stadio III precedentemente non trattato, se non candidati a resezione chirurgica o a chemio-radioterapia radicali, o con NSCLC metastatico. I pazienti hanno ricevuto 200 mg di Keytruda® ogni 3 settimane (n = 636) oppure chemioterapia a scelta dell’investigatore (n = 615), costituita da pemetrexed e carboplatino seguiti da pemetrexed facoltativo (n = 312) o paclitaxel e carboplatino seguiti da pemetrexed facoltativo (n = 303), ogni 3 settimane. I pazienti con mutazioni nel gene EGFR o ALK; pazienti con malattia autoimmune che richiedeva terapia sistemica negli ultimi 2 anni; pazienti il cui stato clinico richiedeva immunosoppressione o che avevano ricevuto più di 30 Gy di radioterapia toracica nei precedenti 26 settimane, non sono stati inclusi nello studio.

La durata media di esposizione a Keytruda® è stata di 5,6 mesi (intervallo: da 1 giorno a 27,3 mesi). Il 48% dei pazienti nel gruppo trattato con Keytruda® 200 mg ha ricevuto il farmaco per almeno 6 mesi.

Le caratteristiche dei partecipanti allo studio erano le seguenti: età media di 63 anni (intervallo: da 25 a 90 anni); il 45% aveva 65 anni o più; il 71% erano uomini; il 64% erano di razza caucasica; il 30% di razza asiatica e il 2% di razza nera. Il 19% era di origine ispanica o latinoamericana.

L’87% aveva metastasi (stadio IV), il 13% aveva malattia di stadio III (2% stadio IIIA e 11% stadio IIIB), e il 5% aveva metastasi cerebrali trattate all’inizio dello studio.

L’uso di Keytruda® è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 19% dei pazienti. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione definitiva di Keytruda® sono state pneumonite (3,0%), morte per cause sconosciute (1,6%), polmonite (1,4%). Le reazioni avverse che hanno portato alla sospensione temporanea di Keytruda® si sono verificate nel 33% dei pazienti; le reazioni avverse o alterazioni di laboratorio più comuni che hanno portato alla sospensione (≥ 2%) sono state pneumonite (3,1%), polmonite (3,0%), ipotiroidismo (2,2%) e aumento dell’ALT (2,0%). Le reazioni avverse serie più comuni (≥ 2%) sono state polmonite (7%), pneumonite (3,9%), embolia polmonare (2,4%) ed effusione pleurica (2,2%).

Nelle tabelle 12 e 13 sono riassunte rispettivamente le reazioni avverse e le alterazioni di laboratorio osservate nei pazienti trattati con Keytruda® nello studio KEYNOTE-042.

Tabella 12. Reazioni avverse verificatesi in ≥ 10% dei pazienti nello studio KEYNOTE-042

* Gradi secondo NCI CTCAE v4.03

† Include affaticamento e astenia

‡ Include eruzioni cutanee, eruzione generalizzata, eruzione maculare, eruzione maculopapulare, eruzione papulare, eruzione pruriginosa ed eruzione pustolosa

Tabella 13. Alterazioni dei parametri di laboratorio rispetto al valore basale, verificatesi nel ≥ 20% dei pazienti nello studio KEYNOTE-042

* La frequenza si basa sul numero di pazienti con almeno un valore basale e un risultato successivo durante lo studio: Keytruda® (intervallo: da 598 a 610 pazienti) e chemioterapia (intervallo: da 588 a 597 pazienti); aumento del valore di INR del protrombina: Keytruda® n = 203 e chemioterapia n = 173.

† Gradi secondo NCI CTCAE v4.03

Pazienti con NSCLC precedentemente trattati

La sicurezza di Keytruda® è stata valutata nello studio KEYNOTE-010 (studio multicentrico, aperto, randomizzato (1:1:1) con controllo aperto), in pazienti con NSCLC avanzato in cui era stata documentata una progressione della malattia dopo chemioterapia a base di platino e, in caso di positività per aberrazioni genetiche di EGFR o ALK, dopo terapia mirata specifica per tali aberrazioni. In totale, 991 pazienti hanno ricevuto Keytruda® alla dose di 2 mg/kg (n = 339) o 10 mg/kg (n = 343) ogni 3 settimane oppure docetaxel (n = 309) alla dose di 75 mg/m² ogni 3 settimane.

Non sono stati inclusi nello studio i pazienti con malattie autoimmuni, condizioni mediche che richiedevano l'uso di corticosteroidi sistemici o di altri immunosoppressori, oppure pazienti che avevano ricevuto una radioterapia toracica superiore a 30 Gy negli ultimi 26 settimane.

La durata media di trattamento con Keytruda® alla dose di 2 mg/kg ogni 3 settimane è stata di 3,5 mesi (intervallo: da 1 giorno a 22,4 mesi) e alla dose di 10 mg/kg ogni 3 settimane è stata di 3,5 mesi (intervallo: da 1 giorno a 20,8 mesi).

I dati riportati di seguito riflettono l'esposizione a Keytruda® alla dose di 2 mg/kg nel 31% dei pazienti trattati per ≥ 6 mesi. Nel gruppo trattato con Keytruda® alla dose di 10 mg/kg, il 34% dei pazienti ha ricevuto il trattamento per ≥ 6 mesi.

Le caratteristiche dei partecipanti allo studio erano le seguenti: età media di 63 anni (intervallo: da 20 a 88 anni); il 42% aveva 65 anni o più; il 61% erano uomini; il 72% erano di razza caucasica; il 21% di razza mongoloide; l'8% aveva malattia localmente avanzata; il 91% aveva malattia metastatica e il 15% aveva avuto metastasi cerebrali in anamnesi. Il 29% aveva ricevuto due o più precedenti linee di trattamento per malattia avanzata o metastatica.

Nello studio KEYNOTE-010, il profilo di reazioni avverse era simile con le dosi di 2 mg/kg e 10 mg/kg; pertanto, i risultati sulla sicurezza sono riportati in un'analisi combinata (n = 682). L'8% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse. La reazione più comune che ha portato all'interruzione definitiva di Keytruda® è stata la pneumonite (1,8%). Reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del trattamento con Keytruda® si sono verificate nel 23% dei pazienti; le reazioni avverse più comuni (≥ 1%) sono state: diarrea (1%), affaticamento (1,3%), polmonite (1%), aumento degli enzimi epatici (1,2%), riduzione dell'appetito (1,3%) e pneumonite (1%).

Le tabelle 14 e 15 riassumono rispettivamente le reazioni avverse e le alterazioni dei parametri di laboratorio osservate nei pazienti trattati con Keytruda® nello studio KEYNOTE-010.

Tabella 14. Singole reazioni avverse* verificatesi in ≥ 10% dei pazienti trattati con Keytruda® nello studio KEYNOTE-010

* Effetti collaterali che si sono verificati con una frequenza uguale o maggiore rispetto al gruppo docetaxel

† Gradi secondo NCI CTCAE v4.0

‡ Include rash, rash eritematoso, rash maculare, rash maculopapulare, rash papulare, rash pruriginoso

Altri effetti collaterali clinicamente importanti osservati nei pazienti trattati con Keytruda®: affaticamento (25%), diarrea (14%), astenia (11%) e piressia (11%).

Tabella 15. Alterazioni ematochimiche* rispetto al valore basale, verificatesi in ≥ 20% dei pazienti con NSCLC trattati con Keytruda® nello studio KEYNOTE-010

*Effetti collaterali che si sono verificati con una frequenza uguale o superiore rispetto al gruppo docetaxel.

† La frequenza si basa sul numero di pazienti con risultati basali e almeno un risultato durante lo studio: Keytruda® (intervallo: da 631 a 638 pazienti) e docetaxel (intervallo: da 274 a 277 pazienti).

‡ Gradi secondo NCI CTCAE v4.0

Altri alterazioni patologiche nei parametri di laboratorio osservate in ≥ 20 % dei pazienti durante il trattamento con Keytruda®: iperglicemia (44 % di tutti i gradi; 4,1 % gradi 3–4), anemia (37 % di tutti i gradi; 3,8 % gradi 3–4), ipertrigliceridemia (36 % di tutti i gradi; 1,8 % gradi 3–4), linfopenia (35 % di tutti i gradi; 9 % gradi 3–4), ipoalbuminemia (34 % di tutti i gradi; 1,6 % gradi 3–4) e ipercolesterolemia (20 % di tutti i gradi; 0,7 % gradi 3–4).

Terapia neoadiuvante e adiuvante nel NSCLC resecabile

La sicurezza dell’uso di Keytruda® in combinazione con chemioterapia neoadiuvante a base di platino, seguita da intervento chirurgico e prosecuzione della terapia adiuvante con Keytruda® come monoterapia dopo l’intervento chirurgico, è stata valutata in uno studio multicentrico, randomizzato (1:1), in doppio cieco, controllato con placebo, KEYNOTE-671, su pazienti con NSCLC in stadio II, IIIA o IIIB (N2) non precedentemente trattato e resecabile secondo la classificazione AJCC 8ª edizione. Non sono stati inclusi nello studio pazienti con malattia autoimmune che richiedeva terapia sistemica negli ultimi 2 anni di trattamento o con condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione.

La mediana della durata di esposizione a Keytruda® 200 mg ogni 3 settimane è stata di 10,9 mesi (intervallo: da 1 giorno a 18,6 mesi). Caratteristiche della popolazione studiata: età media 64 anni (intervallo: da 26 a 83 anni), 45 % con età ≥ 65 anni, 7 % con età ≥ 75 anni, 71 % uomini, 61 % pazienti di razza caucasica, 31 % di razza asiatica, 2 % di razza afroamericana, 4 % razza non specificata, 9 % pazienti di origine ispanica o latinoamericana.

Gli effetti collaterali osservati nei pazienti con NSCLC resecabile che hanno ricevuto Keytruda® in combinazione con chemioterapia a base di platino come terapia neoadiuvante e prosecuzione di Keytruda® come monoterapia adiuvante sono stati in generale simili a quelli osservati in altri studi clinici su pazienti con diversi tipi di tumore trattati con Keytruda® in combinazione con chemioterapia.

Fase neoadiuvante dello studio KEYNOTE-671

In totale, 396 pazienti hanno ricevuto almeno una dose di Keytruda® in combinazione con chemioterapia a base di platino come terapia neoadiuvante e 399 pazienti hanno ricevuto almeno una dose di placebo in combinazione con chemioterapia a base di platino come terapia neoadiuvante.

Effetti collaterali gravi sono stati osservati nel 34 % dei pazienti che hanno ricevuto Keytruda® in combinazione con chemioterapia a base di platino come terapia neoadiuvante; gli effetti collaterali gravi più comuni (≥ 2 %) sono stati polmonite (4,8 %), tromboembolia venosa (3,3 %) e anemia (2 %). Sono stati osservati effetti collaterali letali nell’1,3 % dei pazienti, inclusa morte per causa sconosciuta (0,8 %), sepsi (0,3 %) e malattia polmonare immuno-mediata (0,3 %).

L’interruzione completa di qualsiasi farmaco in studio a causa di effetti collaterali è stata registrata nel 18 % dei pazienti che hanno ricevuto Keytruda® in combinazione con chemioterapia a base di platino come terapia neoadiuvante; gli effetti collaterali più comuni (≥ 1 %) che hanno portato all’interruzione completa di qualsiasi farmaco in studio sono stati insufficienza renale acuta (1,8 %), malattia polmonare interstiziale (1,8 %), anemia (1,5 %), neutropenia (1,5 %) e polmonite (1,3 %).

Tra i 396 pazienti trattati con terapia neoadiuvante con Keytruda® e i 399 pazienti trattati con placebo, rispettivamente il 6 % (n = 25) e il 4,3 % (n = 17) non hanno ricevuto l’intervento chirurgico a causa di effetti collaterali. L’effetto collaterale più comune (≥ 1 %) che ha portato all’annullamento dell’intervento chirurgico nel gruppo Keytruda® è stata la malattia polmonare interstiziale (1 %).

Tra i 325 pazienti trattati con Keytruda® e sottoposti a intervento chirurgico, nel 3,1 % (n = 10) l’intervento è stato ritardato (intervento chirurgico oltre 8 settimane dopo l’ultimo ciclo di terapia neoadiuvante, se il paziente aveva ricevuto meno di 4 cicli di terapia neoadiuvante, o oltre 20 settimane dopo la prima dose di terapia neoadiuvante, se il paziente aveva ricevuto 4 cicli di terapia neoadiuvante) a causa di effetti collaterali. Tra i 317 pazienti trattati con placebo e sottoposti a intervento chirurgico, nel 2,5 % (n = 8) l’intervento è stato ritardato a causa di effetti collaterali.

Tra i 325 pazienti trattati con Keytruda® e sottoposti a intervento chirurgico, il 7 % (n = 22) non ha ricevuto la terapia adiuvante a causa di effetti collaterali. Tra i 317 pazienti trattati con placebo, il 3,2 % (n = 10) non ha ricevuto la terapia adiuvante a causa di effetti collaterali.

Fase adiuvante dello studio KEYNOTE-671

In totale, 290 pazienti nel gruppo Keytruda® e 267 pazienti nel gruppo placebo hanno ricevuto almeno una dose di terapia adiuvante.

Nel 14 % dei pazienti che hanno ricevuto monoterapia con Keytruda® come terapia adiuvante si sono verificati effetti collaterali gravi; l’effetto collaterale grave più comune è stata la polmonite (3,4 %). Si è verificato un evento collaterale letale, emorragia polmonare. La terapia adiuvante con Keytruda® è stata interrotta completamente a causa di effetti collaterali nel 12 % dei pazienti; gli effetti collaterali più comuni (≥ 1 %) che hanno portato all’interruzione completa della terapia adiuvante con Keytruda® sono stati diarrea (1,7 %), malattia polmonare interstiziale (1,4 %), aumento dei livelli di AST (1 %) e dolore muscoloscheletrico (1 %).

Terapia adiuvante nel NSCLC resecabile

La sicurezza dell’uso di Keytruda® come monoterapia è stata studiata nello studio KEYNOTE-091, uno studio multicentrico, randomizzato (1:1), triplo cieco, controllato con placebo, su pazienti sottoposti a resezione completa di NSCLC in stadio IB (T2a ≥ 4 cm), II o IIIA; la chemioterapia adiuvante fino a 4 cicli era opzionale. In totale, 1161 pazienti hanno ricevuto Keytruda® 200 mg (n = 580) o placebo (n = 581) ogni 3 settimane. I pazienti non sono stati inclusi nello studio se avevano malattia autoimmune attiva, assumevano immunosoppressori in modo continuativo o avevano anamnesi di malattia polmonare interstiziale o polmonite.

La durata media di trattamento con Keytruda® è stata di 11,7 mesi (intervallo: da 1 giorno a 18,9 mesi). Il 68 % dei pazienti nel gruppo Keytruda® ha ricevuto Keytruda® per ≥ 6 mesi.

Gli effetti collaterali osservati nello studio KEYNOTE-091 sono stati in generale simili a quelli osservati in altri pazienti con NSCLC trattati con Keytruda® come monoterapia, ad eccezione di ipotiroidismo (21 %) e ipertiroidismo (11 %). Si sono verificati due eventi collaterali letali dovuti a miocardite.

HNSCC

Terapia di prima linea per HNSCC metastatico o non resecabile, recidivante

La sicurezza dell’uso di Keytruda® come monoterapia e in combinazione con platino (cisplatino o carboplatino) e chemioterapia con fluorouracile è stata studiata nello studio KEYNOTE-048. Si tratta di uno studio multicentrico, aperto, randomizzato (1:1:1), con controllo attivo, su pazienti con HNSCC recidivante o metastatico non precedentemente trattato. I pazienti con malattia autoimmune o condizioni mediche che richiedevano l’uso di corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori non sono stati inclusi nello studio. In totale, 576 pazienti hanno ricevuto Keytruda® 200 mg una volta ogni 3 settimane come monoterapia (n = 300) o in combinazione con platino e 5-FU (n = 276) ogni 3 settimane per 6 cicli, seguiti da Keytruda®, rispetto a 287 pazienti che hanno ricevuto cetuximab settimanalmente in combinazione con platino e 5-FU ogni 3 settimane per 6 cicli, seguiti da cetuximab.

La durata media di esposizione a Keytruda® è stata di 3,5 mesi (intervallo: da 1 giorno a 24,2 mesi) nel gruppo monoterapia e di 5,8 mesi (intervallo: da 3 giorni a 24,2 mesi) nel gruppo combinato. Il 17 % dei pazienti nel gruppo monoterapia e l’18 % nel gruppo combinato hanno ricevuto il farmaco per ≥ 12 mesi. Il 57 % dei pazienti che hanno ricevuto Keytruda® in combinazione con chemioterapia ha iniziato il trattamento con carboplatino.

L’uso di Keytruda® è stato interrotto a causa di effetti collaterali nel 12 % dei pazienti nel gruppo monoterapia. Gli effetti collaterali più comuni che hanno portato all’interruzione completa di Keytruda® sono stati sepsi (1,7 %) e polmonite (1,3 %). Gli effetti collaterali che hanno portato alla sospensione temporanea di Keytruda® si sono verificati nel 31 % dei pazienti; gli effetti collaterali più comuni che hanno portato alla sospensione (≥ 2 %) sono stati polmonite (2,3 %), polmonite (2,3 %) e iponatriemia (2 %).

L’uso di Keytruda® è stato interrotto a causa di effetti collaterali nel 16 % dei pazienti nel gruppo combinato. Gli effetti collaterali più comuni che hanno portato all’interruzione completa di Keytruda® sono stati polmonite (2,5 %), polmonite (1,8 %), shock settico (1,4 %). Gli effetti collaterali che hanno portato alla sospensione di Keytruda® si sono verificati nel 45 % dei pazienti; gli effetti collaterali più comuni che hanno portato alla sospensione (≥ 2 %) sono stati neutropenia (14 %), trombocitopenia (10 %), anemia (6 %), polmonite (4,7 %) e neutropenia febbrile (2,9 %).

Nelle tabelle 16 e 17 sono riassunti gli effetti collaterali e le alterazioni dei parametri di laboratorio osservati nei pazienti trattati con Keytruda® nello studio KEYNOTE-048.

Tabella 16. Effetti collaterali verificatisi in ≥ 10 % dei pazienti trattati con Keytruda® nello studio KEYNOTE-048